Способ очистки тиосемикарбазона гуанилгидразона 1,4-бензохинона (амбазона) - RU2333905C2
Код документа: RU2333905C2
Описание
Настоящее изобретение относится к способу очистки гуанилгидразона 1,4-бензохинона (амбазона) формулы I для получения вещества с фармацевтическим качеством. Амбазон применяют в качестве активного фармацевтического начала для получения лекарственного продукта FARINGOSEPT®.
В неочищенном амбазоне идентифицировано несколько примесей, являющихся результатом химического синтеза. Данные примеси представляют собой промежуточные соединения синтеза, вторичные продукты синтеза и продукты разложения.
Примеси, присутствующие в амбазоне, выделяют и характеризуют современными физико-химическими методами (спектры ЯМР, масс-спектры, ИК-спектры, спектры УФ-видимой области).
В продукте амбазона представлены следующие примеси:
а) гуанилгидразона 1,4-бензохинона (II);
b) бис-гуанилгидразона 1,4-бензохинона (III);
c) гуанилсемикарбазона 1,4-бензохинона (IV);
d) элементарная сера.
Предлагаемое техническое решение представляет собой способ очистки неочищенного амбазона, полученного в результате химического синтеза, в две стадии.
На первой стадии неочищенный амбазон мацерируют неполярным растворителем (бензолом, н-гексаном, толуолом или ксилолом) для удаления серы.
На второй стадии амбазон перекристаллизовывают из смеси N,N-диметилформамида и низших алифатических спиртов (С1-С4) при температурах в интервале 50-80°С для удаления примесей (II), (III) и (IV).
Способы из литературы указывают на способы очистки неочищенного амбазона посредством растворения в N,N-диметилформамиде и далее осаждения водой [1], соответственно растворением нитрата амбазона в N,N-диметилформамиде и воде с последующей нейтрализацией соли раствором аммиака [2, 3].
Данные способы очистки имеют тот недостаток, что они не удаляют серу из продукта, и примеси (II), (III) и (IV) присутствуют в высоких концентрациях. Это создает проблемы при использовании полученного амбазона в производстве лекарства.
В предложенном способе удаления серы из амбазона применяется мацерация амбазона в неполярных растворителях (бензоле, н-гексане, толуоле или ксилоле). В нем используется отношение амбазон:растворитель=1:(1-5) (мас./об.) и температур в интервале 20-60°С. Предпочтительно применять отношение, равное 1:3, и температуру 40°С.
На стадии перекристаллизации амбазона (I) используют отношение амбазон:N,N-диметилформамид:низшие спирты (С1-С4)=1:(1-3):(2-5) (мас./об./об.) и температур в интервале 55-60°С. Предпочтительно использовать отношение, равное 1:2:4, и температур 55-60°С.
Аналитическое определение содержания серы в амбазоне осуществляют гравиметрическим способом, посредством экстракции серы н-гексаном с последующим испарением растворителя на водяной бане.
Анализ амбазона (I) и примесей из амбазона определяют посредством высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).
Некоторые примеры осуществления изобретения представлены ниже:
Пример 1.
22 г неочищенного амбазона мацерируют при перемешивании в 66 мл толуола в течение одного часа при 40°С и отфильтровывают. Выделяют 20 г амбазона. Полученный в результате амбазон растворяют в 40 мл N,N-диметилформамида, повторно нагревают при 60°С и добавляют к нему 80 мл метанола. Температура раствора не должна быть ниже 55°С во время добавления метанола. Раствор амбазона в смеси N,N-диметилформамид:метанол охлаждают и поддерживают два часа при 5-10°С. Выделяют 17 г чистого амбазона с минимальным содержанием по анализу ВЭЖХ, равным 99,5%.
Пример 2.
22 г неочищенного амбазона мацерируют при перемешивании с 66 мл толуола в течение одного часа при 45°С. Выделенный фильтрованием амбазон (20,1 г) растворяют при 60-65°С в 40 мл N,N-диметилформамида и далее медленно добавляют 80 мл этанола. После охлаждения и выдержки в течение двух часов при 5-10°С получают в результате 16,8 г амбазона с минимальным содержанием по анализу ВЭЖХ, равным 99,5%.
Пример 3.
30 г неочищенного амбазона мацерируют с 90 мл толуола в течение одного часа при 40°С, и к амбазону, выделенному фильтрованием (27,75 г), добавляют 55 мл N,N-диметилформамида и 110 мл метанола и далее нагревают при перемешивании при 60-65°С. После выдержки в течение приблизительно 15 минут при этой температуре, его охлаждают и выдерживают в течение двух часов при 5-10°С. В результате получают 25 г амбазона с минимальным содержанием по анализу ВЭЖХ, равным 99,5%.
Библиография
1. RO81168 (1983), Appl. RO19800103016, December 30, 1980.
2. GB 77494 (1957), Appl. DE 195300774794, June 16, 1953.
3. DE 965723 (1957), Appl. 195300010975, January 31, 1953.
Реферат
Способ очистки тиосемикарбазона гуанилгидразона 1,4-бензохинона (амбазона), согласно которому очистке подвергают непосредственно неочищенный амбазон, включающий стадию экстракции серы, присутствующей в неочищенном амбазоне, неполярными растворителями, такими как бензол, н-гексан, толуол или ксилол, при соотношении амбазон:растворитель 1:(1-5) (мас/об.), при температурах в интервале 20-60°С, фильтрование и последующую вторую стадию очистки добавлением смеси растворителей, состоящей из N,N-диметилформамида и низших алифатических спиртов (С1-C4) при соотношении амбазон : N,N-диметилформамид: низший алифатический спирт 1:(1-3):(2-5) (мас/об./об.) при температурах в интервале 50-80°С, с получением чистого продукта. Амбазон используется в качестве активного начала для получения лекарственного продукта FARIGOSEPT. Способ позволяет получать продукт высокого качества непосредственно из неочищенного амбазона и не содержит серы.
