Сложноэфирные производные аспартилдипептидов и подслащивающие вещества - RU2179979C1

Чертежи

Описание

Изобретение относится к принципиально новым сложноэфирным производным аспартилдипептидов и к подслащивающему веществу, а также к продуктам, таким как продукты питания, обладающим сладким вкусом, содержащим то же самое подслащивающее вещество в качестве активного ингредиента.

В последние годы, когда обычаи, связанные с едой, развились до высокой степени, как результат возникла тучность, вызванная чрезмерным потреблением сахара, и болезни, сопутствующие тучности. Следовательно, образовался спрос на создание низкокалорийного подслащивающего вещества, заменяющего сахар. В качестве подслащивающего вещества, широко используемого в настоящее время, известен аспартам, превосходный по безопасности и вкусовым качествам. Однако существует некоторая проблема с его устойчивостью. В Международном патенте 94/11391 установлено, что у производных, в которых алкильная группа введена в аминогруппу аспарагиновой кислоты, образуя аспартам, заметно улучшается подслащивающая способность и немного возрастает устойчивость. Утверждается, что самым лучшим соединением, описанным в этом документе, является 1-метиловый эфир N-[N-(3, 3-диметилбутил)-L-α-acnapтил] -L-фенилаланина с 3,3-диметилбутильной группой в качестве алкильной группы, и его подслащивающая способность составляет 10000 единиц. В этом патенте приводятся производные аспартама с введенными в их структуру 20-ю типами заместителей, отличных от диметилбутильной группы, и их указанная подслащивающая способность составляет менее чем 2500 единиц. Также приведены производные с 3-(замещенный фенил)пропильной группой в качестве алкильной группы. Однако указывается, что подслащивающая способность 1-метилового эфира N-[N-(3-фенилпропил)-L-α -аспартил] -L-фенилаланина составляет 1500 единиц, а 1-метилового эфира N-[N-(3-метокси-4-гидроксифенил)пропил] -L-α-аспартил] -L-фенилаланина составляет 2500 единиц. Таким образом, это значительно меньше, чем способность (10000 единиц) 1-метилового эфира N-[N-(3,3-диметилбутил)-L-α-аспартил]-L-фенилаланина.

Целью настоящего изобретения является создание принципиально новых сложноэфирных производных аспартилдипептидов, превосходных по своей безопасности и с подслащивающей способностью, равной или более высокой, чем у 1-метилового эфира N-[N-(3, 3-диметилбутил)-L-α-аспартил]-L-фенилаланина, и создание низкокалорийного подслащивающего вещества, содержащего эти производные в качестве активного ингредиента.

Для решения указанных проблем авторы настоящего изобретения синтезировали несколько производных аспартама, в которых разные 3-(замещенный фенил)пропильные группы были введены в аминогруппу аспарагиновой кислоты, образуя производные аспартама посредством использования коричного альдегида с различными заместителями у 3-фенилпропионового альдегидного фрагмента, имеющего различные заместители, такими, что их можно легко удалить из предшественника альдегида, и была проведена оценка их подслащивающей способности. Далее было установлено, что в отношении подслащивающей способности эти новые соединения обнаруживают такие свойства, что далеко превосходят не только 1-метиловый эфир N-[N-(3-фенилпропил)-L-α-аспартил] -L-фенилаланина, для которого в Международном патенте 94/11391 указана подслащивающая способность в 1500 единиц, но также и 1-метиловый эфир N-[N-(3,3-диметилбутил)-L-α-аспартил] -L-фенилаланина, для которого там же указана подслащивающая способность в 10000 единиц, и, что особенно важно, что соединения, представленные формулой (1), обладают прекрасными свойствами в качестве подслащивающего вещества. Эти выводы завершили настоящее изобретение.

Настоящее изобретение (п.1 формулы изобретения) обращено к новым сложноэфирным производным аспартилдипептидов (включая те из них, которые находятся в виде солей), представленных общей формулой (1):

в которой R₁, R₂, R₃ R₄ и R₅ независимо друг от друга обозначают заместитель, выбранный из атома водорода (H), гидроксильной группы (ОН), алкоксигруппы (OR; метоксигруппа, этоксигруппа, пропоксигруппа или им подобные), содержащей от 1 до 3 атомов углерода, алкильной группы (R; метильная группа, этильная группа, пропильная группа или им подобные), содержащей от 1 до 3 атомов углерода, и гидроксилалкилалкоксигруппы (например, O(СН₂)₂OН или ОСН₂СН(ОН)СН₃) с 2-мя или 3-мя атомами углерода, или R₁ и R₂, или R₂ и R₃, которые вместе образуют метилендиоксигруппу (ОСН₂O), где R₄, R₅ и R₁ или R₃, не образующие метилендиоксигруппы в качестве их части независимо друг от друга являются любыми заметителями, как это указано выше для R₁, R₃, R₄ и R₅ соответственно, R₆ означает атом водорода или гидроксильную группу и R₇ означает заместитель, выбранный из метильной группы (СН₃), этильной группы (СН₂СН₃), изопропильной группы (СН(СН₃)₂), н-пропильной группы (СН₂СН₂СН₃) и трет-бутильной группы (С(СН₃)₃), при условии, что производные, в которых заместители от R₁ до R₅ все являются атомами водорода, и производные, в которых R₂ или R₄ является метоксигруппой а, R₃ является гидроксильной группой, исключаются.

Новые сложноэфирные производные аспартилдипептида настоящего изобретения включают соединения, представленные формулой (1), и их соли.

Аминокислоты, образующие эти производные, предпочтительно являются L-изомерами, так как в этой форме они присутствуют в природе.

Что касается соединений настоящего изобретения, то предпочтительно включены следующие соединения.

[1] Соединения формулы (1), в которых R₃ означает заместитель, выбранный из гидроксильной группы, алкоксигруппы, содержащей от 1 до 3 атомов углерода в цепи, алкильной группы, содержащей от 1 до 3 атомов углерода в цепи, и гидроксиалкоксильной группы с 2-мя или 3-мя атомами углерода, R₁, R₃, R₄ и R₅ независимо друг от друга каждая означает заместитель, выбранный из атома водорода, гидроксильной группы, алкоксигруппы с числом атомов углерода в цепи от 1 до 3, алкильной группы, содержащей в цепи от 1 до 3 атомов углерода, и гидроксиалкоксигруппой с 2-мя или 3-мя атомами углерода, или R₁ и R₂, или R₂ и R₃, которые вместе образуют метилендиоксигруппу (ОСН₂O), где R₄, R₅ и R₁ или R₃, не образующие метилендиоксигруппы как их часть, независимо друг от друга являются любыми заместителями, как это указано выше для R₁, R₃, R₄, a R₅, R₆ означает атом водорода или гидроксильную группу, и R₇ означает заместитель, выбранный из метильной группы, этильной группы, изопропильной группы, н-пропильной группы и трет-бутильной группы.

[2] Соединения формулы (1), в которых R₃ является атомом водорода, группы R₁, R₃, R₄ и R₅ независимо друг от друга каждая означает заместитель, выбранный из гидроксильной группы, алкоксигруппы, содержащей в цепи от 1 до 3 атомов углерода, алкильной группы с числом атомов углерода в цепи от 1 до 3 и гидроксиалкоксигруппы с 2-мя или 3-мя атомами углерода, или R₁ и R₂, или R₂ и R₃, которые вместе образуют метилендиоксигруппу (OCH₂O), где R₄, R₅ и R₁ или R₃, не образующие метилендиоксигрупп как их часть, независимо друг от друга принимают значения, указанные выше для R₁, R₃, R₄ и R₅ соответственно, R₆ означает атом водорода или гидроксильную группу и R₇ означает заместитель, выбранный из метильной группы, этильной группы, изопропильной группы, н-пропильной группы и трет-бутильной группы.

[3] Соединения формулы (1), в которых R₃ является гидроксильной группой, R₁, R₂, R₄ и R₅ каждая означает заместитель, выбранный из атома водорода, гидроксильной группы, алкоксигруппы с числом атомов углерода в цепи от 1 до 3, алкильной группы с числом атомов углерода в цепи от 1 до 3 и гидроксиалкоксигруппой с 2-мя или 3-мя атомами углерода, или R₁ и R₂, или R₂ и R₃, которые вместе образуют метилендиоксигруппу (ОСН₂O), где R₄, R₅ и R₁ или R₃, не образующие метилендиоксигрупп как их часть, независимо друг от друга принимают значения, как это указано выше, любого из заместителей, указанных для R₁, R₃, R₄ и R₅ соответственно, R₆ означает атом водорода или гидроксильную группу и R₇ означает заместитель, выбранный из метильной группы, этильной группы, изопропильной группы, н-пропильной группы и трет-бутильной группы.

[4] Соединения формулы (1), в которых R₂ является гидроксильной группой, R₃ является метоксигруппой, R₁, R₄, R₅ и R₆ каждая означает атом водорода и R₇ является метильной группой.

[5] Соединения формулы (1), в которых группы R₂ и R₃ каждая означают метоксигруппу, R₁, R₄, R₅ и R₆ каждая означает атом водорода и R₇ является метильной группой.

[6] Соединения формулы (1), в которых группы R₂ и R₃ вместе образуют метилендиоксигруппу, R₁, R₄, R₅ и R₆ каждая означает атом водорода и R₇ является метильной группой.

[7] Соединения формулы (1), в которых R₃ означает гидроксильную группу, R₁, R₂, R₄, R₅ и R₆ каждая означает атом водорода и R₇ является метильной группой.

[8] Соединения формулы (1), в которых R₃ означает метоксигруппу, R₁, R₂, R₄, R₅ и R₆ каждая означает атом водорода и R₇ является метильной группой.

[9] Соединения формулы (1), в которых R₃ означает этоксигруппу, R₁, R₂, R₄, R₅ и R₆ каждая означает атом водорода и R₇ является метильной группой.

[10] Соединения формулы (1), в которых R₂ означает гидроксильную группу, R₁, R₃, R₄, R₅ и R₆ каждая означает атом водорода и R₇ является метильной группой.

[11] Соединения формулы (1), в которых R₂ означает метоксигруппу, R₁, R₃, R₄, R₅ и R₆ каждая означает атом водорода и R₇ означает метильную группу.

[12] Соединения формулы (1), в которых R₃ означает метоксигруппу, R₂ и R₆ каждая означает гидроксильную группу, R₁, R₄ и R₅ каждая означает атом водорода и R₇ означает метильную группу.

[13] Соединения формулы (1), в которых R₁ означает гидроксильную группу, R₃ означает метоксигруппу, R₂, R₄, R₅ и R₆ каждая означает атом водорода и R₇ означает метильную группу.

[14] Соединения формулы (1), в которых R₁ означает гидроксильную группу, R₂ означает метоксигруппу, R₃, R₄, R₅ и R₆ каждая означает атом водорода и R₇ означает метильную группу.

[15] Соединения формулы (1), в которых R₁ означает гидроксильную группу, R₄ означает метоксигруппу, R₂, R₃, R₅ и R₆ каждая означает атом водорода и R₇ означает метильную группу.

[16] Соединения формулы (1), в которых R₁ означает гидроксильную группу, R₃ и R₇ каждая означает метильную группу и R₂, R₄, R₅ и R₆ каждая означает атом водорода.

[17] Соединения формулы (1), в которых R₁ и R₃ каждая означает метоксигруппу, R₂, R₄, R₅ и R₆ каждая означает атом водорода и R₇ означает метильную группу.

[18] Соединения формулы (1), в которых R₁ означает этоксигруппу, R₃ означает метоксигруппу, R₂, R₄, R₅ и R₆ каждая означает атом водорода и R₇ означает метильную группу.

[19] Соединения формулы (1), в которых R₂ и R₇ каждая означает метильную группу, R₃ означает гидроксильную группу и R₁, R₄, R₅ и R₆ каждая означает атом водорода.

[20] Соединения формулы (1), в которых группа R₂ означает гидроксильную группу, каждая группа R₃ и R₇ означает метильную группу и каждая группа R₁, R₄, R₅ и R₆ означает атом водорода.

[21] Соединения формулы (1), в которых каждая из групп R₂ и R₇ означает метильную группу, R₃ означает метоксигруппу и каждая группа R₁, R₄, R₅ и R₆ означает атом водорода.

[22] Соединения формулы (1), в которых каждая из групп R₂ и R₄ означает метоксигруппу и каждая из групп R₁, R₃, R₅ и R₆ означает атом водорода, и R₇ означает метильную группу.

[23] Соединения формулы (1), в которых R₃ означает 2-гидроксиэтоксильную группу и R₁, R₂, R₄, R₅ и R₆ каждая означает атом водорода, и R₇ означает метильную группу.

[24] Соединения формулы (1), в которых каждая из групп R₃ и R₇ означает метильную группу и R₁, R₂, R₄, R₅ и R₆ каждая означает атом водорода.

Примеры солей соединений настоящего изобретения включают соли щелочных металлов, таких как натрий и калий; соли щелочноземельных металлов, таких как кальций и магний; аммониевые соли с аммиаком; соли с аминокислотами, такими как лизин и аргинин; соли неорганических кислот, таких как соляная и серная кислота; и соли органических кислот, таких как лимонная кислота и уксусная кислота. Эти соли включены в производные соединений изобретения, как это описано выше.

Сложноэфирные производные аспартилдипептида данного изобретения легко образуются при восстановительном алкилировании производных аспартама и коричного альдегида с различными заместителями при действии восстанавливающего агента (например, водород/катализатор: палладий на угле). Альтернативно эти производные могут быть получены из собственно производных аспартама (например, метилового эфира β-О-бензил-α-L-аспартил-L-фенилаланина) с защищенной карбоксильной группой в β-положении, производные которых могут быть получены способом обычного пептидного синтеза (Izumiya с сотр. Basis of Peptide Synthesis and Experiments Thereof, Maruzen, издано 20 января 1985 года) с последующим восстановительным алкилированием коричных альдегидов с различными заместителями действием восстанавливающего агента (например, NаВ(ОАс)₃Н) (A.F. Abdel-Magid et al., Tetrahedron Letters, 31, 5595 (1990)), с последующим удалением защитной группы. Однако способ построения соединений данного изобретения этим не ограничивается. Вместо коричных альдегидов с различными заместителями восстановительным алкилированием безусловно могут быть получены 3-фенилпропионовые альдегиды с различными заместителями или их ацетальные производные как предшественники альдегидов.

После сенсорной оценки для соединений (и их солей) настоящего изобретения было найдено, что они обладают сильной подслащивающей способностью и вкусовыми свойствами, подобными свойствам сахара. Например, подслащивающая способность 1-метилового эфира N-[N-[3-(3-метил-4-гидроксифенил)пропил]-L-α-аспартил] -L-фенилаланина составляла примерно 35000 единиц (относительно сахара), подслащивающая способность 1-метилового эфира N-[N-[3-(2-гидрокси-4-метилфенил)пропил] -L-α-аспартил] -L-α-фенилаланина составляла примерно 30000 единиц (относительно сахара), 1-метилового эфира N-[N-[3-(3-гидрокси-4-метоксифенил) пропил]-L-α-аспартил]-L-фенилаланина составляла примерно 20000 единиц, 1-метилового эфира N-[N-[3-(2-гидрокси-4-метилоксифенил) пропил] -L-α-аспартил] -L-фенилаланина составляла примерно 20000 единиц (относительно сахара), 1-метилового эфира N-[N-[3-(3-гидрокси-4-метилфенил)-пропил] -L-α-аспартил] -L-фенилаланина составляла примерно 15000 единиц (относительно сахара), 1-метилового эфира N-[N-[3-(3-гидроксифенил)пропил] -L-α-аспартил] -L-фенилаланина составляла примерно 8000 единиц, 1-метилового эфира N-[N-[3-(4-метоксифенил) пропил] -L-α-аспартил] -L-фенилаланина составляла примерно 6500 единиц (относительно сахара) и 1-метилового эфира N-[N-[3-(3-гидрокси-4-метоксифенил)пропил]-L-α-аспартил]-L-тирозина составляла примерно 16000 единиц (относительно сахара).

В таблице представлены структуры и результаты сенсорной оценки, полученные в отношении производных аспартилдипептидов, которым соответствует формула (2).

По результатам в таблице понятно, что подслащивающая способность новых производных является превосходной.

При применении этих соединений (включая соединения в форме солей) настоящего изобретения в качестве подслащивающего вещества они, безусловно, могут применяться в сочетании с другими подслащивающими веществами без возникновения каких-либо дополнительных трудностей.

При применении производных настоящего изобретения в качестве подслащивающего вещества, если это необходимо, может быть использован подходящий носитель и/или агент, увеличивающий объем. Например, приемлем носитель, используемый до настоящего времени.

Производные настоящего изобретения могут быть использованы в качестве подслащивающего вещества или в качестве его ингредиента, и, кроме того, в качестве подслащивающего вещества в таких продуктах, как пищевые продукты и им подобные, которым должна быть придана сладость, например в кондитерских изделиях, жевательной резинке, гигиенических продуктах, туалетных принадлежностях, косметике, фармацевтических продуктах и ветеринарных продуктах для животных. Кроме того, они могут быть использованы в способе придания сладости определенным продуктам. Этот способ может быть, например, обычным способом для использования подслащивающего ингредиента для подслащивающего вещества в подслащивающих композициях или способом придания сладости.

Предпочтительные признаки изобретения
Настоящее изобретение, в частности, проиллюстрировано описанием следующих примеров.

Пример 1. Синтез 1-метилового эфира N-[N-[3-(3-гидрокси-4-метоксифенил)пропил]-L-α-аспартил]-L-фенилаланина
К 485 мг (1,0 ммоль) метилового эфира N-трет-бутокси-карбонил-β-O-бензил-α-L-аспартил-L-фенилаланина добавляют пять миллилитров раствора 4 н. НСl и диоксан и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор упаривают под пониженным давлением. К остатку добавляют тридцать миллилитров 5%-ного водного раствора гидрокарбоната натрия и экстрагируют смесь 30 мл этилацетата. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Затем сульфат натрия удаляют фильтрованием и фильтрат упаривают под пониженным давлением, получая 385 мг метилового эфира β-О-бензил-α-L-аспартил-L-фенилаланина в виде вязкого масла.

Метиловый эфир β-О-бензил-α-L-аспартил-L-фенилаланина (385 мг, 1,0 ммоль) растворяют в 15 мл ТГФ и раствор выдерживают при 0^oС. К нему добавляют 268 мг (1,0 ммоль) 3-бензилокси-4-метоксикоричного альдегида, 0,060 мл (1,0 ммоль) уксусной кислоты и 318 мг (1,5 ммоль) NаВ(ОАс)₃Н. Смесь перемешивают при 0^oС в течение 1 часа и оставляют на ночь при комнатной температуре. К реакционному раствору прибавляют 50 мл насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, смесь дважды экстрагируют 30 мл этилацетата. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Затем сульфат натрия удаляют фильтрованием и фильтрат упаривают под уменьшенным давлением. Остаток очищают препаративной ТСХ, получая 523 мг (0,82 ммоль) 1-метилового эфира N-[N-[3-(3-бензилокси-4-метоксифенил)-пропенил] -β-О-бензил-L-α-аспартил] -L-фенилаланина в виде вязкого масла.

1-Метиловый эфир N-[N-[3-(3-бензилокси-4-метоксифенил)-пропенил] -β-О-бензил-L-α-аспартил] -L-фенилаланина (523 мг, 0,82 ммоль) растворяют в смеси растворителей из 30 мл метанола и 1 мл воды, туда же прибавляют 200 мг 10%-ного палладия на угле (содержание воды 50%). Смесь восстанавливают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 3 часов. Катализатор удаляют фильтрованием, фильтрат упаривают под уменьшенным давлением. Для удаления адсорбированного запаха остаток очищают препаративной ТСХ, получая 228 мг (0,48 ммоль) 1-метилового эфира N-[N-[3-(3-гидрокси-4-метоксифенил)пропил]-L-α-аспартил]-L-фенилаланина в виде твердого вещества.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,50-1,60(м, 2Н), 2,15-2,40(м, 6Н), 2,87-2,97(дд, 1H), 3,05-3,13(дд, 1Н), 3,37-3,43(м, 1Н), 3,62 (с, 3Н), 3,71(с, 3Н), 4,50-4,60(м, 1H), 6,52(д, 1H), 6,60 (с, 1H), 6,79(д, 1H), 7,18-7,30(м, 5Н), 8,52(д, 1H), 8,80 (уш.с, 1H).

Масс-спектр (ионизация электронным распылением) 459,2 (МН⁺).

Подслащивающая способность (относительно сахара): 20000 единиц.

Пример 2. Синтез 1-метилового эфира N-[N-[3-(3,4-диметоксифенил)пропил] -L-α-аспартил]-L-фенилаланина
Повторяют процедуру примера 1 за исключением того, что используют 3,4-диметоксикоричный альдегид вместо 3-бензилокси-4-метоксикоричного альдегида, получая 1-метиловый эфир N-[N-[3-(3,4-диметоксифенил)пропил]-L-α-аспартил] -L-фенилаланина с общим выходом 48,7% в виде твердого вещества.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,52-1,62(м, 2Н), 2,18-2,50(м, 6Н), 2,86-2,76(дд, 1H), 3,04-3,12(дд, 1H), 3,37-3,44(м, 1H), 3,62 (с, 3Н), 3,71(с, 3Н), 3,73(с, 3Н), 4,52-4, 62(м, 1H), 6,66 (д, 1H), 6,76(с, 1H), 6,83(д, 1H), 7,18-7,30(м, 5Н), 8,50 (д, 1H).

Масс-спектр (ионизация электронным распылением) 473,2 (МН⁺).

Подслащивающая способность (относительно сахара): 2500 единиц.

Пример 3. Синтез 1-метилового эфира N-[N-[3-(3,4-метилендиоксифенил) пропил] -L-α-аспартил] -L-фенилаланина.

Повторяют процедуру примера 1 за исключением того, что используют метилендиоксикоричный альдегид вместо 3-бензил-окси-4-метоксикоричного альдегида, получая 1-метиловый эфир N-[N-[3-(3, 4-метилендиоксифенил)пропил]-L-α-аспартил] -L-фенил-аланина с общим выходом 42,1% в виде твердого вещества.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,48-1,60 (м, 2Н), 2, 14-2,48 (м, 6Н), 2,86-2,96(дд, 1Н), 3,03-3,12(дд, 1Н), 3,37-3,43(м, 1Н), 3,62(с, 3Н), 4,54-4,59(м, 1Н), 5,94(с, 1Н), 5,95(с, 1Н), 6,61(д, 1Н), 6,74(с, 1Н), 6,78(д, 1Н), 7,15-7,30(м, 5Н), 8,47(д, 1Н).

Масс-спектр (ионизация электронным распылением) 457,2 (МН⁺).

Подслащивающая способность (относительно сахара): 5000 единиц.

Пример 4. Синтез 1-метилового эфира N-[N-[3-(4- гидроксифенил)пропил]-L-α-аспартил]-L-фенилаланина
Повторяют процедуру примера 1 за исключением того, что используют 4-бензилоксикоричный альдегид вместо 3-бензилокси-4-метоксикоричного альдегида, получая 1-метиловый эфир N-[N-[3-(4-гидроксифенил)пропил]-L-α-аспартил]-L-фенилаланина с общим выходом 40,6% в виде твердого вещества.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,48-1,60(м, 2Н), 2,14-2,43(м, 6Н), 2,86-2,96(дд, 1Н), 3,04-3,14(дд, 1Н), 3,37-3,42(м, 1Н), 3,62 (с, 3Н), 4,52-4,62(м, 1Н), 6,65(д, 2Н), 6, 93(д, 2Н), 7,16-7,29(м, 5Н), 8,49(д, 1Н), 9,12(уш.с, 1Н).

Масс-спектр (ионизация электронным распылением) 429,2 (МН⁺).

Подслащивающая способность (относительно сахара): 5000 единиц.

Пример 5. Синтез 1-метилового эфира N-[N-[3-(4- метоксифенил)пропил]-L-α-аспартил]-L-фенилаланина (1)
Повторяют процедуру примера 1 за исключением того, что используют 4-метоксикоричный альдегид вместо 3-бензилокси-4-метоксикоричного альдегида, получая 1-метиловый эфир N-[N-[3-(4-метоксифенил)пропил]-L-α -аспартил]-L-фенилаланина с общим выходом 50,0% в виде твердого вещества
¹H ЯМР (ДМСО-d₆)

1,50-1,62(м, 2Н), 2,16-2,48(м, 6Н), 2,84-2,94(дд, 1Н), 3,04-3,12(дд, 1Н), 3,38-3,44(м,1Н), 3,62(с, 3Н), 3,71(с, 3Н), 4,52-4,62(м, 1Н), 6,83(д, 2Н), 7,08(д, 2Н), 7,17-7,29 (м, 5Н), 8,50(д, 1Н).

Масс-спектр (ионизация электронным распылением) 443,3 (МН⁺).

Подслащивающая способность (относительно сахара): 6500 единиц.

Пример 6. Синтез 1-метилового эфира N-[N-[3-(4- метоксифенил)пропил]-L-α-аспартил]-L-фенилаланина (2)
4-Метоксикоричный альдегид (405 мг, 2,5 ммоль), 735 мг (2,5 ммоль) аспартама и 350 мг 10%-ного палладия на угле (содержание воды 50%) прибавляют к смеси растворителей из 15 мл метанола и 5 мл воды, смесь перемешивают в атмосфере водорода в течение ночи при комнатной температуре. Катализатор удаляют фильтрованием, фильтрат упаривают под уменьшенным давлением. К остатку прибавляют 30 мл этилацетата, одновременно перемешивая смесь. Затем нерастворившуюся часть удаляют фильтрованием. Собранную нерастворившуюся часть промывают небольшим количеством этилацетата. К ней прибавляют при перемешивании 50 мл смеси растворителей из этилацетата и метанола (5:2). Нерастворившуюся часть удаляют фильтрованием и фильтрат упаривают. После этого весь остаток затвердевает. Его высушивают под уменьшенным давлением и затем перекристаллизовывают из смеси растворителей из метанола и воды, получая 1-метиловый эфир N-[N-[3-(4-метоксифенил)пропил]-L-α-аспартил]-L-фенилаланина с общим выходом 43,4% в виде твердого вещества.

Пример 7. Синтез 1-метилового эфира N-[N-[3-(4- этоксифенил)пропил]-L-α-аспартил]-L-фенилаланина
Повторяют процедуру примера 1 за исключением того, что используют 4-этоксикоричный альдегид вместо 3-бензилокси-4-метоксикоричного альдегида, получая 1-метиловый эфир N-[N-[3-(4-этоксифенил)пропил]-L-α-аспартил]-L-фенилаланина с общим выходом 57,1% в виде твердого вещества.

¹H ЯМР (ДМСО-d_б) δ: 1,30(т, 3Н), 1,50-1,62(м, 2Н), 2,16-2,48(м, 6Н), 2,85-2,95(дд, 1Н), 3,02-3,12(дд, 1Н), 3,39-3,44 (м, 1H), 3,62(c, 3Н), 3,96(кв. , 2Н), 4,52-4,59(м, 1Н), 6,81 (д, 2Н), 7,05(д, 2Н), 7,17-7,28(м, 5Н), 8,50(д, 1H).

Масс-спектр (ионизация электронным распылением) 457,2 (МН⁺).

Подслащивающая способность (относительно сахара): 1500 единиц.

Пример 8. Синтез 1-метилового эфира N-[N-[3-(3- гидроксифенил)пропил]-L-α-аспартил]-L-фенилаланина
Повторяют процедуру примера 1 за исключением того, что используют 3-бензилоксикоричный альдегид вместо 3- бензилокси-4-метоксикоричного альдегида, получая 1-метиловый эфир N-[N-[3-(3-гидроксифенил)пропил]-L-α -аспартил]-L-фенилаланина с общим выходом 46,6% в виде твердого вещества.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,50-1,62(м, 2Н), 2,10-2,48(м, 6H), 2,87-2,96(дд, 1H), 3,04-3, 12(дд, 1H), 3,33-3,38(м, 1H), 3,62 (с, 3Н), 4,52-4,60(м, 1H), 6,53-6,60(м, 3Н), 7,04(т, 1H), 7,17-7,30(м, 5Н), 8,50(д, 1H), 9,40(уш.с, 1H).

Масс-спектр (ионизация электронным распылением) 429,2 (МН⁺)
Подслащивающая способность (относительно сахара): 8000 единиц.

Пример 9. Синтез 1-метилового эфира N-[N-[3-(3- метоксифенил)пропил]-L-α-аспартил]-L-фенилаланина
Повторяют процедуру примера 1 за исключением того, что используют 3-метоксикоричный альдегид вместо 3-бензилокси-4-метоксикоричного альдегида, получая 1-метиловый эфир N-[N-[3-(3-метоксифенил) пропил]-L-α-аспартил]-L-фенилаланина с общим выходом 55,6% в виде твердого вещества.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,54-1,66(м, 2Н), 2,18-2,50(м, 6Н), 2,86-2,96(дд, 1Н), 3,02-3,12(дд, 1Н), 3,40-3,46(м, 1Н), 3,62(с, 3Н), 3,73(с, 3Н), 4,53-4,61(м, 1Н), 6,70-6,78(м, 3Н), 7,13-7,30(м, 5Н), 8,50(д, 1Н).

Масс-спектр (ионизация электронным распылением) 443,1 (МН⁺).

Подслащивающая способность (относительно сахара): 3500 единиц.

Пример 10. Синтез 1-метилового эфира N-[N-[3-(3-гидрокси-4-метоксифенил)пропил]-L-α-аспартил]-L-тирозина
Повторяют процедуру примера 1 за исключением того, что используют метиловый эфир N-трет-бутоксикарбонил-β-О-бензил-α-L-аспартил-L-тирозина вместо N-трет-бутоксикарбонил-β-О-бензил-α-L-аспартил-L-фенилаланина, получая 1-метиловый эфир N-[N-[3-(3-гидрокси-4-метоксифенил)пропил] -L-α-аспартил]-L-тирозина с общим выходом 45,4% в виде твердого вещества.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,52-1,64(м, 2Н), 2,24-2,48(м, 6Н), 2,74-2,84(дд, 1Н), 2,91-2,99(дд, 1Н), 3,47-3,54(м, 1Н), 3,61(с, 3Н), 3,72(с, 3Н), 4,45-4,53(м, 1Н), 6,54(д, 1Н), 6,60(с, 1Н), 6,65(д, 2Н), 6,79(д, 1Н), 6, 98(д, 2Н), 8,54(д, 1Н), 8,78(уш.с, 1Н), 9,25(уш.с, 1Н).

Масс-спектр (ионизация электронным распылением) 475,2 (МН⁺).

Подслащивающая способность (относительно сахара): 16000 единиц.

Пример 11. Синтез 1-метилового эфира N-[N-[3-(2-гидрокси-4-метоксифенил)пропил]-L-α-аспартил]-L- фенилаланина
Повторяют процедуру примера 1 за исключением того, что используют 2-бензилокси-4-метоксикоричный альдегид вместо 3-бензилокси-4-метоксикоричного альдегида, получая 1-метиловый эфир N-[N-[3-(2-гидрокси-4-метоксифенил)пропил] -L-α-аспартил] -L-фенилаланина с общим выходом 54,4% в виде твердого вещества.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,52-1,57(м, 2Н), 2,20-2,31(м, 2Н), 2,26-2,41(м, 4Н), 2,88-3,11(м, 2Н), 3,41-3,44(м, 1Н), 3,62(с, 3Н), 3,65(с, 3Н), 4,53-4,59(м, 1Н), 6,28-6,36(м, 2Н), 6,88-6,90(д, 1Н), 7,19-7,29(м, 5Н), 8,55(д, 1Н).

Масс-спектр (ионизация электронным распылением) 459,3 (МН⁺).

Подслащивающая способность (относительно сахара): 20000 единиц.

Пример 12. Синтез 1-метилового эфира N-[N-[3-(2-гидрокси-3-метоксифенил)пропил]-L-α-аспартил]-L-фенилаланина
Повторяют процедуру примера 1 за исключением того, что используют 2-бензилокси-3-метоксикоричный альдегид вместо 3-бензилокси-4-метоксикоричного альдегида, получая 1-метиловый эфир N-[N-[3-(2-гидpoкcи-3-мeтoкcифeнил)пропил] -L-α-аспартил] -L-фенилаланина с общим выходом 33,4% в виде твердого вещества.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,53-1,58(м, 2Н), 2,04-2,25(м, 2Н), 2,26-2,32(м, 4Н), 2,90-3,12(м, 2Н), 3,51-3,53(м, 1Н), 3,61(с, 3Н), 3,76(с, 3Н), 4,52-4,58(м, 1Н), 6, 64-6,78(м, 3Н), 7,18-7,29(м, 5Н), 8,52(д, 1Н).

Масс-спектр (ионизация электронным распылением) 459,4 (МН⁺).

Подслащивающая способность (относительно сахара): 10000 единиц.

Пример 13. Синтез 1-метилового эфира N-[N-[3-(2- гидрокси-5-метоксифенил)пропил]-L-α-аспартил]-L-фенилаланина
Повторяют процедуру примера 1 за исключением того, что используют 2-бензилокси-5-метоксикоричный альдегид вместо 3-бензилокси-4-метоксикоричного альдегида, получая 1-метиловый эфир N-[N-[3-(2-гидрокси-5-метоксифенил)пропил] -L-α-аспартил] - L-фенилаланина с общим выходом 57,6% в виде твердого вещества.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,52-1,63(м, 2Н), 2,19-2,35(м, 2Н), 2,27-2,47(м, 4Н), 2,89-3,14(м, 2Н), 3,47-3,50(м, 1Н), 3,62(с, 3Н), 3,65(с, 3Н), 4,50-4,58(м, 1Н), 6,57-6,71(м, 3Н), 7,19-7,30(м, 5Н), 8,62(д, 1Н), 8,84(уш.с, 1Н).

Масс-спектр (ионизация электронным распылением) 459,3 (МН⁺).

Подслащивающая способность (относительно сахара): 1500 единиц.

Пример 14. Синтез 1-метилового эфира N-[N-[3-(2-гидрокси-4-метилфенил)пропил]-L-α -аспартил]-L-фенилаланина
Повторяют процедуру примера 1 за исключением того, что используют 2-бензилокси-4-метилкоричный альдегид вместо 3-бензилокси-4-метоксикоричного альдегида, получая 1-метиловый эфир N-[N-[3-(2-гидрокси-4-метилфенил)пропил] -L-α-аспартил] -L-фенилаланина с общим выходом 35,7% в виде твердого вещества.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,52-1,58(м, 2Н), 2,17(с, 3Н), 2,19-2,32(м, 2Н), 2,37-2,44(м, 4Н), 2,87-3,11(м, 2Н), 3,39-3,42(м, 1Н), 3,62(с, 3Н), 4,53-4,58(м, 1Н), 6,50(д, 2Н), 6,58(с, 1Н), 6,80(д, 1Н), 7,15-7,29(м, 5Н), 8,54(д, 1Н).

Масс-спектр (ионизация электронным распылением) 443,3 (МН⁺).

Подслащивающая способность (относительно сахара): 30000 единиц.

Пример 15. Синтез 1-метилового эфира N-[N-[3-(2,4- диметоксифенил)пропил]-L-α-аспартил]-L-фенилаланина
Повторяют процедуру примера 1 за исключением того, что используют 2, 4-диметоксикоричный альдегид вместо 3- бензилокси-4-метоксикоричного альдегида, получая 1-метиловый эфир N-[N-[3-(2,4-диметоксифенил)пропил]-L-α-аспартил]-L-фенилаланина с общим выходом 32,4% в виде твердого вещества
¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,50-1,54(м, 2Н), 2,20-2,31(м, 2Н), 2,25-2,43(м, 4H), 2,88-3,12(м, 2Н), 3,44-3,82(м, 1Н), 3,62(с, 3Н), 3,72(с, 3Н), 3, 75(с, 3Н), 4,54-4,59(м, 1Н), 6,40-6,50(м, 2Н), 6,96-6,98(м, 1Н), 7,19-7,29(м, 5Н), 8,51(д, 1Н).

Масс-спектр (ионизация электронным распылением) 473,3 (МН⁺).

Подслащивающая способность (относительно сахара): 4000 единиц.

Пример 16. Синтез 1-метилового эфира N-[N-[3-(2-этокси-4-метоксифенил)пропил]-L-α-аспартил]-L-фенилаланина
Повторяют процедуру примера 1 за исключением того, что используют 2-этокси-4-метоксикоричный альдегид вместо 3-бен-зилокси-4-метоксикоричного альдегида, получая 1-метиловый эфир N-[N-[3-(2-этокси-4-метоксифенил)пропил] -L-α-аспартил] -L-фенилаланина с общим выходом 35,6% в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,30-1, 34(т, 3Н), 1,50-1,57(м, 2Н), 2,19-2,41(м, 2Н), 2,24-2,43(м, 4Н), 2,87-3,11(м, 2Н), 3,38-3,42(м, 1Н), 3,62(с, 3Н), 3,71(с, 3Н), 3,70-4,03(кв, 2Н), 4,53-4,60(м, 1Н), 6,40-6,48(м, 2Н), 6,96-6,98(м, 1Н), 7,9-7,29(м, 5Н), 8,51(д, 1Н).

Масс-спектр (ионизация электронным распылением) 487,4 (МН⁺).

Подслащивающая способность (относительно сахара): 2500 единиц.

Пример 17. Синтез 1-метилового эфира N-[N-[3-(3-метил-4-гидроксифенил)пропил]-L-α-аспартил]-L-фенилаланина (1)
Повторяют процедуру примера 1 за исключением того, что используют 3-метил-4-бензилоксикоричный альдегид вместо 3-бензилокси-4-метоксикоричного альдегида, получая 1-метиловый эфир N-[N-[3-(3-метил-4-гидроксифенил)пропил] -L-α-аспартил] -L-фенилаланина с общим выходом 32,2% в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,50-1,58(м, 2Н), 2,08(с, 3Н), 2,09-2,30(м, 2Н), 2,26-2,38(м, 4Н), 2, 89-3,09(м, 2Н), 3,35-3,42(м, 1Н), 3,62(с, 3Н), 4,54-4,59(м, 1Н), 6,65-6,83(м, 3Н), 7,19-7,28(м, 5Н), 8,52(д, 1Н), 9,04(уш.с, 1Н).

Масс-спектр (ионизация электронным распылением) 443,4 (МН⁺).

Подслащивающая способность (относительно сахара): 35000 единиц.

Пример 18. Синтез 1-метилового эфира N-[N-[3-(3-гидрокси-4-метилфенил)пропил]-L-α-аспартил]-L-фенилаланина
Повторяют процедуру примера 1 за исключением того, что используют 3-бензилокси-4-метилкоричный альдегид вместо 3-бензилокси-4-метоксикоричного альдегида, получая 1-метиловый эфир N-[N-[3-(3-гидрокси-4-метилфенил)пропил] -L-α-аспартил] -L-фенилаланина с общим выходом 46,9% в виде твердого вещества.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,51-1,58(м, 2Н), 2,06(с, 3Н), 2,18-2,32(м, 2Н), 2,24-2,39(м, 4Н), 2,87-3,11(м, 2Н), 3,39-3,43(м, 1Н), 3,62(с, 3Н), 4,54-4,60(м, 1Н), 6,47-6, 58(м, 2Н), 6,90-6,93(м, 1Н), 7,12-7,29(м, 5Н), 8,52(д, 1Н), 9,12(ущ.с, 1Н).

Масс-спектр (ионизация электронным распылением) 443,4 (МН⁺).

Подслащивающая способность (относительно сахара): 15000 единиц.

Пример 19. Синтез 1-метилового эфира N-[N-[3-(3-метил-4-метоксифенил)пропил]-L-α-аспартил]-L-фенилаланина
Повторяют процедуру примера 1 за исключением того, что используют 3-метил-4-метоксикоричный альдегид вместо 3-бензилокси-4-метоксикоричного альдегида, получая 1-метиловый эфир N-[N-[3-(3-метил-4-метоксифенил) пропил] -L-α-аспартил] -L-фенилаланина с общим выходом 34,0% в виде твердого вещества.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,52-1,59(м, 2Н), 2,11(с, 3Н), 2,20-2, 38(м, 2Н), 2,26-2,43(м, 4Н), 2,89-3,10(м, 2Н), 3,39-3,43(м, 1Н), 3,62(с, 3Н), 3,73(с, 3Н), 4,52-4,59(м, 1Н), 6,79-6,82(м, 1Н), 6,92-6,94(м, 2Н), 7,19-7,28(м, 5Н), 8,53(д, 1Н).

Масс-спектр (ионизация электронным распылением) 457,4 (МН⁺).

Подслащивающая способность (относительно сахара): 8000 единиц.

Пример 20. Синтез 1-метилового эфира N-[N-[3-(3,5- диметоксифенил)пропил]-L-α-аспартил]-L-фенилаланина
Повторяют процедуру примера 1 за исключением того, что используют 3,5-диметоксикоричный альдегид вместо 3- бензилокси-4-метоксикоричного альдегида, получая 1-метиловый эфир N-[N-[3-(3,5-диметоксифенил)пропил]-L-α-аспартил]-L-фенилаланина с общим выходом 41,0% в виде твердого вещества.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,56-1,62(м, 2Н), 2,18-2,38(м, 2Н), 2,25-2,47(м, 4Н), 2,88-3,11(м, 2Н), 3,38-3,44(м, 1Н), 3,62(с, 3Н), 3,71(с, 6Н), 4,53-4,59(м, 1Н), 6,30-6, 35(м, 3Н), 7,19-7,28(м, 5Н), 8,55(д, 1Н).

Масс-спектр (ионизация электронным распылением) 473,3 (МН⁺).

Подслащивающая способность (относительно сахара): 800 единиц.

Пример 21. Синтез 1-метилового эфира N- [N-[3-(4-(2- гидроксиэтокси)фенил)пропил]-L-α-аспартил]-L-фенилаланина
Повторяют процедуру примера 1 за исключением того, что используют 4-(2-гидроксиэтокси)коричный альдегид вместо 3-бензилокси-4-метоксикоричного альдегида, получая 1-метиловый эфир N-[N-[3-(4-(2-гидроксиэтокси)фенил)пропил] -L-α-аспартил] -L-фенилаланина с общим выходом 33,8% в виде твердого вещества.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,52-1,б0(м, 2Н), 2,18-2,35(м, 2Н), 2,24-2,47(м, 4Н), 3,38-3,43(м, 1Н), 3,62(с, 3Н), 3,67-3,71(м, 2Н), 3,92-3,95(м, 2Н), 4,53-4,59(м, 1Н), 6,82-6,85(д, 2Н), 7,05-7,07(д, 2Н), 7,19-7,29(м, 5Н), 8,51(д, 1Н).

Масс-спектр (ионизация электронным распылением) 473,3 (МН⁺)
Подслащивающая способность (относительно сахара): 1000 единиц.

Пример 22. Синтез 1-метилового эфира N-[N-[3-(4- метилфенил)пропил]-L-α -аспартил]-L-фенилаланина
Повторяют процедуру примера 1 за исключением того, что используют 4-метилкоричный альдегид вместо 3-бензилокси-4-метоксикоричного альдегида, получая 1-метиловый эфир N-[N-[3-(4-метилфенил)пропил]-L-α-аспартил]-L-фенилаланина с общим выходом 54,1% в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,50-1,63(м, 2Н), 2, 18-2,39(м, 2Н), 2/25(с, 3Н), 2,29-2,46(м, 4Н), 2,87-3,11(м, 2Н), 3,41-3,47(м, 1Н), 3,61(с, 3Н), 4,53-4,61(м, 1Н), 7,03-7,09(м, 4Н), 7,17-7,29(м, 5Н), 8,58(д, 1Н).

Масс-спектр (ионизация электронным распылением) 427,4 (МН⁺).

Подслащивающая способность (относительно сахара): 4000 единиц.

Полезность изобретения
Принципиально новые сложноэфирные производные аспартилдипептида настоящего изобретения обладают превосходной подслащивающей способностью по сравнению с обычно употребляемыми подслащивающими веществами. Настоящее изобретение может предложить новые химические вещества, обладающие превосходными вкусовыми свойствами подслащивающего вещества. Следовательно, такие новые производные настоящего изобретения могут использоваться как подслащивающее вещество и также могут придавать сладость продуктам, таким как напитки и пищевые продукты, для которых требуется сладость.

Реферат

Изобретение относится к соединениям формулы (1), включая их соли, в которой R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ независимо друг от друга обозначают заместитель, выбранный из атома водорода, гидроксильной группы, алкоксигруппы с 1-3 атомами углерода, алкильной группы с числом атомов углерода от 1 до 3 и гидроксиалкилоксигруппы с 2-или 3-мя атомами углерода или R₁ и R₂, или R₂ и R₃ вместе образуют метилендиоксигруппу, где R₄, R₅ и R₁ или R₃, не образующие метилендиоксигруппы, являются их частью и независимо друг от друга являются любыми заместителями, обозначенными для R₁, R₃, R₄ и R₅ соответственно так, как указано выше; R₆ означает атом водорода или гидроксильную группу и R₇ означает заместитель, выбранный из метильной группы, этильной группы, изопропильной группы, н-пропильной группы и трет-бутильной группы, при условии, что производные, в которых заместители от R₁ до R₅ все являются атомами водорода, и производные, в которых R₂ или R₄ является метоксигруппой, а R₃ является гидроксильной группой, исключаются. Соединения по изобретению обладают сильным подслащивающим действием и пригодны для использования в качестве подслащивающих веществ. Предложено также подслаивающее вещество, содержащее указанное соединение. 2 с. и 21 з.п. ф-лы, 1 табл.

Формула