Трициклические производные или их фармацевтическиприемлемые соли, способы их получения и содержащие их фармацевтические композиции - RU2006101987A

Реферат

1. Трициклическое производное, представленное следующей формулой 1, или его фармацевтически приемлемые соли.

где (1) R₁ представляет -Т₁-B₁;

где T₁ представляет -N(R₅)C(O)-, где R₅ представляет H или C₁-C₅ алкильную группу; и

B₁ выбирают из группы, состоящей из следующих значений (a)-(с):

где

R₆ представляет H или галоген;

R₇ представляет гидрокси или -ONO₂ группу, при условии, что если R₆представляет Н, R₇ представляет -ONO₂ группу;

T₂ представляет -O-С(О)-;

B₂ представляет указанную группу (a) или -(СН₂)n₃-R₇;

n₁представляет целое число 0-1;

n₂ представляет целое число 0-5; и

n₃ представляет целое число 2-5;

(2) R₂ представляет CH₃;

(3) R₃представляет C₁-C₄ неразветвленный или разветвленный алкил, или C₃-C₇циклоалкил, при условии, что если В₁ представляет (а) и R₆ представляет Н, тогда R₃ представляет С₂Н₅.

2. Трициклическое производное или его фармацевтически приемлемые соли по п.1, где трициклическое производное выбирают из группы, состоящей из

1) 6-нитрооксиметил-N-[(7S)-1,2,3-триметокси-l0-метилсульфанил-9-оксо-5,6,7, 9-тетрагидробензо[a]гептален-7-ил]никотинамида;

4) N-[(7S)-3-этокси-l,2-диметокси-10-метилсульфанил-9-оксо-5,6,7,9-тетрагидробензо[a]гептален-7-ил]-3-нитрооксиметилбензамида;

5) [(7S)-l,2,3-триметокси-10-метилсульфанил-9-оксо-5,6,7,9-тетрагидробензо[a]гептален-7-ил]амида 6-нитрооксиметилпиридин-2-карбоновой кислоты;

6) [(7S)-1,2, 3-триметокси-10-метилсульфанил-9-оксо-5,6,7,9-тетрагидробензо[a]гептален-7-ил]амида 5-нитрооксиметилтиофен-2-карбоновой кислоты;

8) N-[(7S)-3-этокси-l, 2-диметокси-10-метилсульфанил-9-оксо-5,6,7,9-тетрагидробензо[a]гептален-7-ил]-2-фтор-3-нитрооксиметилбензамида;

9) 2-фтор-N-[(7S)-3-изопропокси-l,2-диметокси-10-метилсульфанил-9-оксо-5, 6,7,9-тетрагидробензо[a]гептален-7-ил]-3-нитрооксиметилбензамида;

10) 2-фтор-3-нитрооксиметил-N-[(7S)-1,2,3-триметокси-10-метилсульфанил-9-оксо-5,6,7, 9-тетрагидробензо[a]гептален-7-ил]бензамида;

12) 3-фтор-5-нитрооксиметил-N-[(7S)-1,2,3-триметокси-10-метилсульфанил-9-оксо-5,6,7,9-тетрагидробензо[a]гептален-7-ил]бензамида;

13) N-[(7S)-3-этокси-l,2-диметокси-10-метилсульфанил-9-оксо-5,6,7,9-тетрагидробензо[a]гептален-7-ил]-3-фтор-5-нитрооксиметилбензамида;

14) 3-фтор-N-[(7S)-3-изопропокси-1, 2-диметокси-10-метилсульфанил-9-оксо-5,6,7,9-тетрагидробензо[a]гептален-7-ил]- 5-нитрооксиметилбензамида;

15) N-[(7S)-3-циклопентилокси-l,2-диметокси-10-метилсульфанил-9-оксо-5,6,7, 9-тетрагидробензо[a]гептален-7-ил]-3-фтор-5-нитрооксиметилбензамида;

17) 2-фтор-5-нитрооксиметил-N-[(7S)-1,2,3-триметокси-10-метилсульфанил-9-оксо-5,6,7, 9-тетрагидробензо[a]гептален-7-ил]бензамида;

21) [(7S)-l,2,3-триметокси-10-метилсульфанил-9-оксо-5,6,7,9-тетрагидробензо[a]гептален-7-ил]амида 4-нитрооксиметилтиофен-2-карбоновой кислоты;

22) [(7S)-l,2,3-триметокси-10-метилсульфанил-9-оксо-5,6,7,9-тетрагидробензо[a]гептален-7-ил]амида 3-нитрооксиметилтиофен-2-карбоновой кислоты;

29) 2-[(7S)-1,2, 3-триметокси-10-метилсульфанил-9-оксо-5,6,7,9-тетрагидробензо[a]гептален-7-илкарбамоил]фенилового эфира 3-нитрооксиметилбензойной кислоты;

30) 2-[(7S)-1,2, 3-триметокси-10-метилсульфанил-9-оксо-5,6,7,9-тетрагидробензо[a]гептален-7-илкарбамоил]фенилового эфира 4-нитрооксимасляной кислоты;

31) 3-[(7S)-1,2, 3-триметокси-l0-метилсульфанил-9-оксо-5,6,7,9-тетрагидробензо[a]гептален-7-илкарбамоил]фенилового эфира 3-нитрооксиметилбензойной кислоты;

32) 3-[(7S)-1,2, 3-триметокси-10-метилсульфанил-9-оксо-5,6,7,9-тетрагидробензо[a]гептален-7-илкарбамоил]фенилового эфира 4-нитрооксимасляной кислоты;

33) 3-[(7S)-1,2, 3-триметокси-10-метилсульфанил-9-оксо-5,6,7,9-тетрагидробензо[a]гептален-7-илкарбамоил]бензилового эфира 3-нитрооксиметилбензойной кислоты;

34) 3-[(7S)-1,2, 3-триметокси-10-метилсульфанил-9-оксо-5,6,7,9-тетрагидробензо[a]гептален-7-илкарбамоил]бензилового эфира 4-нитрооксимасляной кислоты;

3. Способ получения трициклических производных по способу, представленному на схеме 1, включающий следующие стадии:

(1) взаимодействие соединения формулы (III) с соединением формулы (IV) или соединением формулы (VI) с получением соединения формулы (V) или соединения формулы (VII), или взаимодействие полученного соединения формулы (VII) с галогенсодержащим соединением с получением соединения формулы (V) (стадия 1); и

(2) нитрование или нитрозирование полученного соединения формулы (V) или соединения формулы (VII) с получением соединения формулы (IIa) (стадия 2)

Схема 1

(где D представляет

и R₂, R₃, R₄и X имеют указанные для формулы 1 значения;

R₅ представляет H или C₁ -C₅алкильную группу;

X₁ представляет O;

Hal₁ и Hal₂ представляют галогены;

Hal₁ и Hal₂ в формуле (IV), каждый, одинаковы или различны и представляют галогены, например F, Cl, Br или I; Y выбирают из группы, состоящей из соединений формул (a') и (b')

где

4. Противораковый агент или противопролиферативный агент, содержащий в качестве эффективного ингредиента трициклическое производное по п.1 или 2, или их фармацевтически приемлемые соли.

5. Ингибитор ангиогенеза, содержащий в качестве эффективного ингредиента трициклическое производное по п.1 или 2, или их фармацевтически приемлемые соли.