Средство и продукт питания для профилактики/уменьшения проявлений функционального расстройства пищеварения - RU2407524C2

Чертежи

Показать все 8 чертежа(ей)

Описание

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к средству для профилактики или уменьшения проявлений функционального расстройства желудочно-кишечного тракта. Конкретнее, настоящее изобретение относится к средству для профилактики или уменьшения проявлений функциональных расстройств желудочно-кишечного тракта (ФРЖКТ), в частности дисфункций верхних отделов желудочно-кишечного тракта, таких как функциональная диспепсия (ФД) (например, боль в области желудка, чувство переполнения желудка, изжога и тому подобное), гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) и тому подобное, стимулятору двигательной функции желудочно-кишечного тракта, средству для профилактики или уменьшения проявлений дисфагии и активатору секреции серотонина и/или оксида азота. Настоящее изобретение также относится к продукту питания для профилактики или уменьшения проявлений функционального расстройства желудочно-кишечного тракта и тому подобного.

Предпосылки к созданию изобретения

Даже при наличии прогресса в эндоскопической диагностике существует большое количество случаев, когда жалобы на субъективные признаки нарушения работы верхних отделов желудочно-кишечного тракта, такие как боль в области верхней части желудка, дискомфорт, чувство тяжести желудка после еды, тошнота, рвота и тому подобное, не могут быть полностью объяснены. Такое состояние, при котором существует жалоба на желудочно-кишечный симптом, но в результате полного осмотра, в том числе проведения эндоскопического исследования, не выявлено органического заболевания и нет доступных данных, способных объяснить имеющийся симптом, обозначают как ФД (функциональная диспепсия: неязвенная диспепсия (НЯД): жалобы на неопределенные симптомы в верхней абдоминальной области). По версии Американской ассоциации гастроэнтерологов, ФД определяется как патологический процесс, при котором не обнаружены органические заболевания, такие как пептическая язва желудка и двенадцатиперстной кишки, и признаки рака, но в течение 4 недель или более продолжаются жалобы на неспецифические симптомы в верхней области живота, такие как, ощущение переполненности желудка, тошнота, рвота, боль в верхней области живота, анорексия, патологическая кишечная перистальтика и тому подобное, на основании задержки содержимого в желудке.

С другой стороны, в Японии такое состояние определено как «жалоба на нарушение в верхнем отделе брюшной полости, связанная с хроническим гастритом» вне зависимости от признаков органического заболевания, и, в клинических случаях, обычно диагностируемое как «гастрит» или «хронический гастрит». В настоящее время, подтип ФД включает в себя язвенноподобный тип, тип нарушения моторики желудочно-кишечного тракта и неспецифический тип, который включает в себя хроническую атонию желудка, нервную диспепсию и невроз желудка.

Даже в тех случаях, когда четко обнаружено органическое заболевание (рефлюкс-эзофагит, пептическая язва желудка и двенадцатиперстной кишки, острый гастрит, гастроинтестинальный рак, заболевание поджелудочной железы и печени и прочее), также присутствуют боль в области желудка, дискомфорт, тяжесть в желудке после еды, тошнота, рвота и тому подобное. Таким образом, существует острая необходимость в положительной динамике таких ощущений дискомфорта для обеспечения лучшего качества жизни больных. Когда НЯД сочетается с неспецифической жалобой на нарушение в нижней области живота, например, затруднение дефекации, чувство неполного опорожнения кишечника после дефекации, боль в области желудка, чувство переполненности желудка и тому подобное, в результате запора, предполагается, что около 30%-50% общей численности населения Японии имеют некоторые неспецифические желудочно-кишечные симптомы. Считается, что на развитие неспецифического желудочно-кишечного симптома оказывают влияние пол, возраст, стресс или избыточная масса тела, развившаяся в результате потребления пищевого рациона западного стиля, и является нарушением, которое представлено в современном обществе наряду с заболеваниями, связанными с образом жизни. Несмотря на то, что это такое серьезное нарушение, предполагается, что в основе этиологии неспецифического желудочно-кишечного симптома лежит вовлечение различных заболеваний (хронический гастрит, диабет, избыточная масса тела, запор и прочее), и единственным предположительным механизмом его развития является сниженная двигательная функция желудочно-кишечного тракта.

Кроме того, у большого количества пациентов с прогрессирующим дегенеративным заболеванием мозга, таким как, например болезнь Паркинсона, хорея Хантингтона, оливомозжечковая атрофия и тому подобное, апоплексия мозга и тому подобное, также развивается двигательная дисфункция желудочно-кишечного тракта, и считается, что необходимо улучшение качества жизни посредством улучшения двигательной функции желудочно-кишечного тракта. Считается, что многие такие пациенты не в состоянии самостоятельно предъявить неспецифические жалобы по причине логопатии, расстройства сознания и тому подобного. Таким образом, лечение, направленное на устранение нарушения чувствительности, а именно неспецифической жалобы и тому подобного, одновременно с лечением органической дисфункции, в прямом смысле приводит к улучшению качества жизни.

До настоящего времени для лечения ФД применяли агонисты 5-HT4 рецепторов. Например, цизаприд и метоклопрамид действуют, усиливая двигательную функцию желудка и кишечника, и применяются при лечении симптомов и тому подобного хронического гастрита, чувства переполнения желудка, рефлюкс-эзофагита, неспецифического абдоминального симптома и паралитической непроходимости кишечника. Однако у метоклопрамида имеются побочные явления экстрапирамидных симптомов, развивающихся в результате действия на дофаминовые D2 рецепторы в центральной нервной системе, и при применении цизаприда также проявляются симптомы паркинсонизма. Несмотря на то, что также используют мозаприд и тому подобное, их действие не всегда удовлетворительное, и появляются такие побочные эффекты как ощущение переполнения желудка и тому подобное. Несмотря на то, что для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) используют антагонисты H2 и ингибиторы протонового насоса, поскольку безопасность длительного применения не установлена, необходимо проведение периодического осмотра. Таким образом трудно предположить эффект лечения этими существующими фармацевтическими средствами, и в то же время гарантировать достаточную безопасность.

Более того, известны такие терапевтические лекарственные средства для лечения ФД и неспецифического желудочно-кишечного симптома, сопутствующего органическому нарушению желудочно-кишечного тракта, как селективный агонист 5-НТ3 рецептора, нитроглицерин, лекарственные средства, высвобождающие оксид азота (далее здесь NO), например нитрат и тому подобное. Однако поскольку 5-НТ рецепторы и нитрергические белки, которые являются мишенью для этих фармацевтических веществ, распространены не только в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта, но также в других органах тела, в том числе мозге, эти вещества проявляют различные физиологические активности. В частности, когда антагонист 5-HT3 используют в качестве противорвотного средства, неспецифический агонист 5-HT3 рецептора в частности индуцирует тошноту и рвоту. Также известно, что неспецифическое высвобождение NO в большой круг кровообращения вызывает понижение кровяного давления. Таким образом, необходимо разработать безопасный и высокоэффективный фармацевтический агент, который может действовать на эти мишени в пределах органов желудочно-кишечного тракта.

С другой стороны, как сообщалось, глутамин проявляет положительное действие при лечении таких органических заболеваний желудочно-кишечного тракта, как язва и тому подобное, без проявлений побочного эффекта (Elia M, Lunn PG., Nutrition. 1997 Jul-Aug; 13(7-8): 743-7). Однако глутамин имеет низкую растворимость, является чрезвычайно нестабильным в водном растворе и недостаточно пригоден для использования. Сообщалось, что добавление в рацион только одного глутамат-мононатрия, а также глутаминовой кислоты и инозината натрия вместе, может усиливать желудочную секрецию в экспериментальной модели атрофического гастрита, который также является одним из органических заболеваний (Василевская Л.С. с сотр., Вопросы питания, 1993 Май-Июнь; (3): 29-33, Римшина М.В. & Василевская Л.С., Вопросы питания, 1996; (1): 9-11). Подтверждено, что глутамат-мононатрий усиливает желудочную секрецию у больных атрофическим гастритом, и более того, глутаминовая кислота и инозинат натрия проявляют потенциальную возможность быть стимуляторами пищеварения у больных атрофическим гастритом (Кочетков A.M., Вопросы питания, 1992 Сент.-Дек.;(5-6): 19-22, Шлыгин Г.К., Клиническая медицина, 1991 Авг.; 69(8): 66-70). Однако терапевтический эффект глутаминовой кислоты и инозината натрия пока еще не подтвержден при нарушении чувствительности (неспецифическая жалоба), связанной с НЯД и расстройством желудка.

Кроме того, существуют сообщения о нескольких опытах по улучшению желудочно-кишечной функции и увеличению эффективности искусственного питания у больных органическим заболеванием желудочно-кишечного тракта или у больных со сниженной функцией, вызванной таким заболеванием, посредством энтерального введения композиции, содержащей глутаминовую кислоту, для защиты слизистой оболочки и улучшения подвижности нижнего отдела желудочно-кишечного тракта (DE-B-4133366, публикация заявки на патент США № 2003/138476, EP-B-0318446, JP-A-56-57385, CA-B-2404005, JP-A-48-30583). В этих случаях, однако, поддержание желудочно-кишечного барьера посредством защиты слизистой оболочки, улучшение двигательной активности нижнего отдела желудочно-кишечного тракта и тому подобное, желательно посредством добавления глутаминовой кислоты к питательной композиции, например аминокислотной, белковой и тому подобное, и не предполагается терапевтический эффект на ФД.

Раскрытие изобретения

Как указано выше, агонисты 5-HT и вещества, высвобождающие NO, обычно используются в качестве терапевтических средств при ФД. Несмотря на то, что серотонин и NO распространены во всем организме, они в очень большом количестве представлены в желудочно-кишечном тракте. В частности, полагают, что около 80% серотонина представлено в эпителии слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. Существуют многочисленные данные, связанные с физиологическими активностями NO и серотонина в желудочно-кишечном тракте. Считается, что NO в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта связан с рецептивным расслаблением после приема пищи, стимулированием выделения слизи, восстановлением нарушенной слизистой оболочки, усилением желудочно-кишечного иммунитета, обеззараживанием просвета желудочно-кишечного тракта, улучшением микроциркуляции посредством усиленного тока крови в слизистой и с эффектом, препятствующим агрегации тромбоцитов, и тому подобным, и играет важную роль в поддержании функции желудочно-кишечного тракта. Дополнительно, серотонин является главным физиологически активным веществом желудочно-кишечного тракта, которое ответственно за регуляцию подвижности желудочно-кишечного тракта, регуляцию внешнесекреторной функции желудочно-кишечного тракта (секреция кислоты желудочного сока, экзокринная секреция поджелудочной железы и тому подобное). Когда действие этих веществ искусственно ингибируется, функционирование желудочно-кишечного тракта ограничено, что вызывает образование язвы, желудочно-кишечное кровотечение и патологическую подвижность.

Таким образом, неспецифический желудочно-кишечный симптом можно рассматривать как сигнал со стороны желудочно-кишечного тракта, и легко предположить, что неспецифический желудочно-кишечный симптом может возникнуть в результате неорганической умеренной дисфункции желудочно-кишечного тракта, которую патологически трудно оценить, не говоря уже о случае желудочно-кишечной органической патологии. Следовательно, обычно используют агонисты 5-HT, которые активируют высвобождение серотонина, и вещества, высвобождающие NO, которые активируют NO. Однако как упомянуто выше эти фармацевтические вещества являются проблематичными в отношении побочных эффектов и безопасности. И поэтому существует потребность в создании фармацевтического вещества, которое специфически активирует высвобождение серотонина и NO в желудочно-кишечном тракте и улучшает различные состояния, связанные с ФД и тому подобным.

Настоящее изобретение относится к фармацевтическому агенту или продукту питания, который способен уменьшать проявления дисфункции верхних отделов желудочно-кишечного тракта, такой как функциональные расстройства желудочно-кишечного тракта, в частности функциональная диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс и тому подобное, активировать двигательную функцию желудочно-кишечного тракта, и предотвращать или уменьшать проявления дисфагии. Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическому агенту или продукту питания для специфического стимулирования высвобождения серотонина и/или NO в желудочно-кишечном тракте.

Авторы настоящего изобретения провели тщательное изучение для того, чтобы решить вышеуказанные проблемы и обнаружили, что когда в организм вводят, по меньшей мере, один из компонентов, выбранных из глутаминовой кислоты, 5'-нуклеотида и их соли, концентрация серотонина и NO повышается только в желудочно-кишечном тракте для стимулирования двигательной функции желудочно-кишечного тракта, и таким образом, проявления функциональных расстройств желудочно-кишечного тракта и дисфагии могут быть уменьшены, без появлений системных побочных эффектов, в результате чего было осуществлено настоящее изобретение.

Здесь, в отношении абсорбционной способности глутамата-мононатрия и 5'-нуклеотида, например, сообщалось, что когда глутамат-мононатрий и инозинат натрия принимают перорально, не менее чем 90% глутаминовой кислоты на слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта полностью окисляется до углекислого газа и воды, и оставшиеся 10% или менее превращаются в аланин и молочную кислоту, и поэтому количество глутаминовой кислоты, поступающей в кровь, чрезвычайно мало (PJ. Reeds, DG Burin, B Stoll, Jahoor, J. Nutrition 130: 978S (2000)). Кроме того, в своем исследовании Niijima et al. представили данные, что введение глутамата-мононатрия в желудок и двенадцатиперстную кишку стимулирует афферентный путь блуждающего нерва, однако внутривенное введение и введение в воротную вену глутамата-мононатрия не активирует блуждающий нерв (Niijima A., et al., Physiol Behav. 1991 May; 49(5): 1025-8, Niijima A., et al., J Nutr. 2000 Apr; 130 (4S Suppl): 971S-3S). Исходя из этих данных, считается, что даже если часть глутаминовой кислоты абсорбируется и попадает в большой круг кровообращения, глутаминовая кислота напрямую не активирует афферентный путь блуждающего нерва в организме.

Исходя из этих данных, предполагается следующий механизм действия, по которому фармацевтический агент по настоящему изобретению уменьшает проявления функциональных расстройств желудочно-кишечного тракта. А именно, когда фармацевтический агент по настоящему изобретению вводится в организм, высвобождение серотонина и NO стимулируется только на слизистой оболочке желудка. В результате концентрация NO и/или серотонина повышается только в таком локальном окружении, и стимулируется двигательная функция желудочно-кишечного тракта. Таким образом, проявление неспецифического симптома, связанного с таким функциональным расстройством желудочно-кишечного тракта, как ФД и тому подобное, может быть безопасно и эффективно уменьшено. Кроме того, поскольку количество активного ингредиента, поступающего в кровь, чрезвычайно мало, системные побочные эффекты проявляются редко.

Настоящее изобретение включает в себя следующее.

(1) Средство для профилактики или уменьшения проявлений функционального расстройства желудочно-кишечного тракта, содержащее в качестве активного ингредиента, по меньшей мере, один компонент, выбранный из группы, включающей глутаминовую кислоту, 5'-нуклеотид и их соль.

(2) Средство согласно абзацу (1), где вышеуказанный 5'-нуклеотид выбран из группы, включающей 5'-инозиновую кислоту, 5'-гуаниловую кислоту, 5'-адениловую кислоту, 5'-цитидиловую кислоту, 5'-уридиловую кислоту и 5'-ксантиловую кислоту.

(3) Средство согласно абзацу (1), где вышеуказанный 5'-нуклеотид выбран из 5'-инозиновой кислоты и 5'-гуаниловой кислоты.

(4) Средство по любому из абзацев (1)-(3), где вышеуказанная соль представляет собой соль с основной аминокислотой.

(5) Средство согласно абзацу (4), где основная аминокислота выбрана из группы, включающей аргинин, лизин и орнитин.

(6) Средство согласно абзацу (4), где основная аминокислота представляет собой аргинин.

(7) Средство согласно абзацу (1), где вышеуказанный активный ингредиент представляет собой аргининовую соль с глутаминовой кислотой.

(8) Средство по любому из абзацев (1)-(7), где вышеуказанное функциональное расстройство желудочно-кишечного тракта представляет собой дисфункцию верхних отделов желудочно-кишечного тракта.

(9) Средство согласно абзацу (8), где вышеуказанная дисфункция верхних отделов желудочно-кишечного тракта представляет собой функциональную диспепсию или гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь.

(10) Средство по любому из абзацев (1)-(9), где суточная доза вышеуказанного активного ингредиента у взрослого человека составляет от 0,01 г до 20 г.

(11) Средство для стимулирования двигательной функции желудочно-кишечного тракта, которое содержит в качестве активного ингредиента, по меньшей мере, один компонент, выбранный из группы, включающей глутаминовую кислоту, 5'-нуклеотид и их соль.

(12) Средство профилактики или уменьшения симптомов дисфагии, которое содержит в качестве активного ингредиента, по меньшей мере, один компонент, выбранный из группы, включающей глутаминовую кислоту, 5'-нуклеотид и их соль.

(13) Стимулятор специфического высвобождения NO и/или серотонина, в желудочно-кишечном тракте, который содержит в качестве активного ингредиента, по меньшей мере, один компонент, выбранный из группы, включающей глутаминовую кислоту, 5'-нуклеотид и их соль.

(14) Стимулятор высвобождения согласно абзацу (13), где вышеуказанным отделом желудочно-кишечного тракта является желудок.

(15) Продукт питания для стимулирования двигательной функции желудочно-кишечного тракта, который содержит, по меньшей мере, один компонент, выбранный из группы, включающей глутаминовую кислоту, 5'-нуклеотид и их соль.

(16) Продукт питания для профилактики или уменьшения проявлений дисфагии, который содержит, по меньшей мере, один компонент, выбранный из группы, включающей глутаминовую кислоту, 5'-нуклеотид и их соль.

(17) Продукт питания, стимулирующий специфическое высвобождение NO и/или серотонина в желудочно-кишечном тракте, который содержит, по меньшей мере, один компонент, выбранный из группы, включающей глутаминовую кислоту, 5'-нуклеотид и их соль.

(18) Продукт питания согласно абзацу (17), где вышеуказанным отделом желудочно-кишечного тракта является желудок.

(19) Продукт питания для профилактики или уменьшения проявлений функционального расстройства желудочно-кишечного тракта, который содержит, по меньшей мере, один компонент, выбранный из группы, включающей глутаминовую кислоту, 5'-нуклеотид и их соль.

(20) Продукт питания согласно абзацу (19), где вышеуказанный 5'-нуклеотид выбран из группы, включающей 5'-инозиновую кислоту, 5'-гуаниловую кислоту, 5'-адениловую кислоту, 5'-цитидиловую кислоту, 5'-уридиловую кислоту и 5'-ксантиловую кислоту.

(21) Продукт питания согласно абзацу (19), где вышеуказанный 5'-нуклеотид выбран из 5'-инозиновой кислоты и 5'-гуаниловой кислоты.

(22) Продукт питания по любому из абзацев (19)-(21), где вышеуказанная соль представляет собой соль с основной аминокислотой.

(23) Продукт питания согласно абзацу (22), где основная аминокислота выбрана из группы, включающей аргинин, лизин и орнитин.

(24) Продукт питания согласно абзацу (22), где основной аминокислотой является аргинин.

(25) Продукт питания согласно абзацу (19), где вышеупомянутое соединение представляет собой аргининовую соль с глутаминовой кислотой.

(26) Продукт питания по любому из абзацев (19)-(25), где вышеуказанное функциональное расстройство желудочно-кишечного тракта представляет собой дисфункцию верхних отделов желудочно-кишечного тракта.

(27) Продукт питания согласно абзацу (26), где вышеупомянутая дисфункция верхних отделов желудочно-кишечного тракта представляет собой функциональную диспепсию или гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь.

(28) Продукт питания по любому из абзацев (19)-(27), где суточная доза вышеуказанного соединения для взрослого человека составляет 0,01-20 г.

(29) Продукт питания по любому из абзацев (15)-(28), где содержание вышеуказанного соединения составляет от 0,01 мас. % до 10 мас. %.

(30) Продукт питания согласно абзацу (29), который является полезным для здоровья продуктом питания или биологически активной добавкой.

(31) Продукт питания согласно абзацу (30), где вышеуказанный полезный для здоровья продукт питания является продуктом питания для использования при определенном состоянии здоровья или продуктом питания с питательной ценностью.

(32) Промышленная упаковка, включающая в себя композицию, содержащую в себе, по меньшей мере, один компонент, выбранный из группы, состоящей из глутаминовой кислоты, 5'-нуклеотида и их соли, и письменную инструкцию, где указано, что данная композиция может или должна применяться, по меньшей мере, с одной из целей, выбранной из профилактики или уменьшения проявления функционального нарушения желудочно-кишечного тракта, стимулирования двигательной функции желудочно-кишечного тракта или профилактики или уменьшения проявлений дисфагии.

(33) Промышленная упаковка, включающая в себя композицию, содержащую, по меньшей мере, один компонент, выбранный из группы, состоящей из глутаминовой кислоты, 5'-нуклеотида и их соли, и письменную инструкцию, где указано, что данная композиция может или должна применяться для стимулирования высвобождении NO и/или серотонина в желудочно-кишечном тракте.

(34) Промышленная упаковка согласно абзацу (33), где вышеуказанным отделом желудочно-кишечного тракта является желудок.

(35) Промышленная упаковка, включающая в себя продукт питания, содержащий, по меньшей мере, один компонент, выбранный из группы, состоящей из глутаминовой кислоты, 5'-нуклеотида и их соли, и письменную инструкцию, где указано, что данный продукт питания может или должен применяться, по меньшей мере, с одной целью, выбранной из профилактики или уменьшения проявлений функционального нарушения желудочно-кишечного тракта, стимулирования двигательной функции желудочно-кишечного тракта и профилактики или уменьшения проявлений дисфагии.

(36) Промышленная упаковка, включающая в себя продукт питания, содержащий, по меньшей мере, один компонент, выбранный из группы, состоящей из глутаминовой кислоты, 5'-нуклеотида и их соли, и письменную инструкцию, где указано, что данный продукт питания может или должен применяться для стимулирования специфического высвобождения NO и/или серотонина в желудочно-кишечном тракте.

(37) Промышленная упаковка согласно абзацу (36), где вышеуказанным отделом желудочно-кишечного тракта является желудок.

(38) Применение глутаминовой кислоты, 5'-нуклеотида и их соли для получения средства для профилактики или уменьшения проявлений функционального нарушения желудочно-кишечного тракта, которое содержит в качестве активного ингредиента, по меньшей мере, один компонент, выбранный из группы, включающей глутаминовую кислоту, 5'-нуклеотид и их соль.

(39) Применение согласно абзацу (38), где вышеупомянутая соль является солью с основной аминокислотой.

(40) Применение согласно абзацу (39), где основная аминокислота выбрана из группы, включающей аргинин, лизин и орнитин.

(41) Применение согласно абзацу (39), где основной аминокислотой является аргинин.

(42) Применение согласно абзацу (38), где вышеупомянутый активный ингредиент является аргининовой солью с глутаминовой кислотой.

(43) Применение по любому из абзацев (38)-(42), где вышеупомянутым функциональным расстройством желудочно-кишечного тракта является дисфункция верхних отделов желудочно-кишечного тракта.

(44) Применение согласно абзацу (43), где вышеуказанным расстройством верхних отделов желудочно-кишечного тракта является функциональная диспепсия или гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь.

(45) Применение по любому из абзацев (38)-(44), где суточная доза вышеуказанного активного ингредиента для взрослого человека составляет от 0,01 г до 20 г.

(46) Применение глутаминовой кислоты, 5'-нуклеотида или их соли при получении средства для стимулирования двигательной функции желудочно-кишечного тракта, которое содержит в качестве активного ингредиента, по меньшей мере, один компонент, выбранный из группы, включающей глутаминовую кислоту, 5'-нуклеотид и их соль.

(47) Применение глутаминовой кислоты, 5'-нуклеотида или их соли при получении средства для профилактики или уменьшения проявлений дисфагии, которое содержит в качестве активного ингредиента, по меньшей мере, один компонент, выбранный из группы, включающей глутаминовую кислоту, 5'-нуклеотид и их соль.

(48) Применение глутаминовой кислоты, 5'-нуклеотида или их соли при получении стимулятора специфического высвобождения NO и/или серотонина в желудочно-кишечном тракте, который содержит в качестве активного ингредиента, по меньшей мере, один компонент, выбранный из группы, включающей глутаминовую кислоту, 5'-нуклеотид и их соль.

(49) Применение согласно абзацу (48), где вышеуказанным отделом желудочно-кишечного тракта является желудок.

(50) Применение глутаминовой кислоты, 5'-нуклеотида или их соли при получении продукта питании для стимулирования двигательной функции желудочно-кишечного тракта, который содержит, по меньшей мере, одно соединение, выбранное из группы, включающей глутаминовую кислоту, 5'-нуклеотид и их соль.

(51) Применение глутаминовой кислоты, 5'-нуклеотида или их соли при получении продукта питания, предназначенного для профилактики или уменьшения проявлений дисфагии, который содержит, по меньшей мере, один компонент, выбранный из группы, включающей глутаминовую кислоту, 5'-нуклеотид и их соль.

(52) Применение глутаминовой кислоты, 5'-нуклеотида или их соли при получении продукта питания, предназначенного для специфического стимулирования высвобождения NO и/или серотонина в желудочно-кишечном тракте, который содержит, по меньшей мере, один компонент, выбранный из группы, включающей глутаминовую кислоту, 5'-нуклеотид и их соль.

(53) Применение согласно абзацу (52), где вышеупомянутым отделом желудочно-кишечного тракта является желудок.

(54) Применение глутаминовой кислоты, 5'-нуклеотида или их соли при получении продукта питания, предназначенного для профилактики или уменьшения проявлений функционального расстройства желудочно-кишечного тракта, который содержит, по меньшей мере, один компонент, выбранный из группы, включающей глутаминовую кислоту, 5'-нуклеотид и их соль.

(55) Применение согласно абзацу (54), где вышеупомянутая соль является солью с основной аминокислотой.

(56) Применение согласно абзацу (55), где основная аминокислота выбрана из группы, включающей аргинин, лизин и орнитин.

(57) Применение согласно абзацу (55), где основной аминокислотой является аргинин.

(58) Применение согласно абзацу (54), где вышеупомянутый активный ингредиент представляет собой аргининовую соль с глутаминовой кислотой.

(59) Применению по любому из абзацев (54)-(58), где вышеуказанным функциональным расстройством желудочно-кишечного тракта является дисфункция верхних отделов желудочно-кишечного тракта.

(60) Применение согласно абзацу (59), где вышеуказанной дисфункцией верхних отделов желудочно-кишечного тракта является функциональная диспепсия или гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь.

(61) Применение по любому из абзацев (54)-(60), где суточная доза вышеуказанного соединения для взрослого человека составляет 0,01-20 г.

(62) Применение по любому из абзацев (54)-(61), где содержание вышеуказанного соединения составляет от 0,01 мас. % до 10 мас. %.

(63) Применение согласно абзацу (62), где данный продукт питания представляет собой продукт питания, полезный для здоровья или биологически активную добавку.

(64) Применение согласно абзацу (63), где вышеуказанным продуктом питания, полезным для здоровья, является продукт питания для применения при определенном состоянии здоровья или продукт питания с питательной ценностью.

(65) Способ профилактики или уменьшения проявлений функционального расстройства желудочно-кишечного тракта, который предусматривает введение субъекту эффективного количества, по меньшей мере, одного компонента, выбранного из группы, включающей глутаминовую кислоту, 5'-нуклеотид и их соль.

(66) Способ согласно абзацу (65), где вышеуказанной солью является соль с основной аминокислотой.

(67) Способ согласно абзацу (66), где основная аминокислота выбрана из группы, включающей аргинин, лизин и орнитин.

(68) Способ согласно абзацу (66), где основной аминокислотой является аргинин.

(69) Способ согласно абзацу (65), который предусматривает применение эффективного количества аргининовой соли с глутаминовой кислотой.

(70) Способ по любому из абзацев (65)-(69), где вышеуказанным функциональным расстройством желудочно-кишечного тракта является дисфункция верхних отделов желудочно-кишечного тракта.

(71) Способ согласно абзацу (70), где вышеуказанной дисфункцией верхних отделов желудочно-кишечного тракта является функциональная диспепсия или гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь.

(72) Способ по любому из абзацев (65)-(71), где эффективное количество для взрослого человека составляет от 0,01 г до 20 г.

(73) Способ стимулирования двигательной функции желудочно-кишечного тракта, который предусматривает введение субъекту эффективного количества, по меньшей мере, одного компонента, выбранного из группы, включающей глутаминовую кислоту, 5'-нуклеотид или их соль.

(74) Способ профилактики или уменьшения проявлений дисфагии, который предусматривает введение субъекту эффективного количества, по меньшей мере, одного компонента, выбранного из группы, включающей глутаминовую кислоту, 5'-нуклеотид или их соль.

(75) Способ стимулирования высвобождения NO и/или серотонина в желудочно-кишечном тракте, который предусматривает введение субъекту эффективного количества, по меньшей мере, одного компонента, выбранного из группы, включающей глутаминовую кислоту, 5'-нуклеотид или их соль.

(76) Способ согласно абзацу (75), где вышеуказанным отделом желудочно-кишечного тракта является желудок.

(77) Способ стимулирования двигательной функции желудочно-кишечного тракта, который предусматривает применение продукта питания, который содержит, по меньшей мере, одно вещество, выбранное из группы, включающей глутаминовую кислоту, 5'-нуклеотид и их соль.

(78) Способ профилактики или уменьшения проявлений дисфагии, который предусматривает применение продукта питания, который содержит, по меньшей мере, одно вещество, выбранное из группы, включающей глутаминовую кислоту, 5'-нуклеотид и их соль.

(79) Способ стимулирования высвобождения NO и/или серотонина в желудочно-кишечном тракте, который предусматривает применение продукта питания, который содержит, по меньшей мере, одно вещество, выбранное из группы, включающей глутаминовую кислоту, 5'-нуклеотид и их соль.

(80) Способ согласно абзацу (79), где вышеуказанным отделом желудочно-кишечного тракта является желудок.

(81) Способ профилактики или уменьшения проявлений функционального расстройства желудочно-кишечного тракта, который предусматривает применение продукта питания, который содержит, по меньшей мере, одно вещество, выбранное из группы, включающей глутаминовую кислоту, 5'-нуклеотид и их соль.

(82) Способ согласно абзацу (81), где вышеуказанной солью является соль с основной аминокислотой.

(83) Способ согласно абзацу (82), где данная основная аминокислота выбрана из группы, включающей аргинин, серотонин и орнитин.

(84) Способ согласно абзацу (82), где данной аминокислотой является аргинин.

(85) Способ согласно абзацу (81), где вышеуказанным соединением является аргининовая соль с глутаминовой кислотой.

(86) Способ по любому из абзацев (81)-(85), где вышеуказанным функциональным расстройством желудочно-кишечного тракта является дисфункция верхних отделов желудочно-кишечного тракта.

(87) Способ согласно абзацу (86), где вышеуказанной дисфункцией верхних отделов желудочно-кишечного тракта является функциональная диспепсия или гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь.

(88) Способ по любому из абзацев (81)-(87), который предусматривает применение продукта питания, где суточное потребление вышеуказанного соединения для взрослого человека составляет от 0,01 г до 20 г.

(89) Способ по любому из абзацев (77)-(88), который предусматривает применение продукта питания, где содержание вышеуказанного соединения составляет от 0,01 мас. % до 10 мас. %.

(90) Способ согласно абзацу (89), где продуктом питания является продукт питания, полезный для здоровья, или биологически активная добавка.

(91) Способ согласно абзацу (90), где вышеуказанным продуктом питания, полезным для здоровья, является продукт питания для применения при определенном состоянии здоровья или продукт питания с питательной ценностью.

Краткое описание чертежей

На фиг.1 представлен пример действия антагониста 5-НТ3 в отношении афферентной активности желудочных ветвей блуждающего нерва, индуцированной введением водного раствора MSG (глутамат-мононатрий) или GMP (гуанилат натрий).

На фиг.2 представлен пример результатов исследования активирования блуждающего нерва посредством внутрижелудочного введения глутамата-мононатрия, в случае, когда серотонин в слизистой оболочке истощен или синтез NO ингибирован.

Н фиг.3 представлен пример результатов исследования высвобождения NO в слизистой оболочке в результате внутрижелудочного введения глутаминовой кислоты.

На фиг.4 представлен пример результатов исследования просачивания серотонина в портальный кровоток в результате внутрижелудочного введения глутаминовой кислоты.

На фиг.5 представлен пример результатов исследования стимулирования опорожнения желудка в результате внутрижелудочного введения глутаминовой кислоты.

На фиг.6 представлен пример результатов исследования стимулирования опорожнения желудка под действием глутамата-мононатрия и аргининовой соли с глутаминовой кислотой.

На фиг.7 представлен пример результатов исследования стимулирования опорожнения желудка под действием лизиновой соли с глутаминовой кислотой, глутамата кальция и инозиновой кислоты.

На фиг.8 представлен пример результатов исследования влияния глутаминовой кислоты на ощущения после еды, основываясь на напряжении живота.

Лучший способ осуществления данного изобретения

Воплощение настоящего изобретения объясняется ниже.

Как используется здесь «функциональное расстройство желудочно-кишечного тракта» относится к патологическому состоянию, при котором не обнаружено органических заболеваний, таких, например, как пептическая язва желудка и двенадцатиперстной кишки, и признаки рака, но сохраняются неспецифические жалобы на такие симптомы, как чувство переполненности желудка, тошнота, рвота, боли в верхней области живота, анорексия, патологическая кишечная перистальтика и тому подобное, основанные на задержке содержимого в желудочно-кишечном тракте, в частности в желудке. Это означает состояние без органического заболевания желудочно-кишечного тракта, но с повторяющимися желудочно-кишечными симптомами, что снижает качество жизни больных. В настоящем изобретении «желудочно-кишечный тракт» относится к ряду трубчатых органов, вовлеченных в процесс пищеварения от ротовой полости до анального отверстия и, например, можно упомянуть глотку, пищевод, желудок, тонкий кишечник (двенадцатиперстная кишка, тощая кишка, подвздошная кишка) и толстую кишку. «Верхние отделы желудочно-кишечного тракта» относятся к глотке, пищеводу, желудку и двенадцатиперстной кишке.

Как используется здесь, «функциональная диспепсия» относится к патологическому состоянию, при котором не обнаружены такие органические заболевания, как пептическая язва желудка и двенадцатиперстной кишки и признаки рака, но сохраняются неспецифические жалобы на такие симптомы, как чувство переполненности желудка, тошнота, рвота, боль в верхней области живота, анорексия, патологическая перистальтика и тому подобное, основанные на задержке содержимого в желудке. Это означает состояние без органического заболевания желудочно-кишечного тракта, но с повторяющимися желудочно-кишечными симптомами, что снижает качество жизни больных. Диспепсия включает в себя заболевания, до сих пор диагностированные как хронический гастрит и гастрит, и зачастую проявляется симптомами боли в животе, тяжести в желудке, изжоги и тому подобным. В последние годы 40-60% амбулаторных больных врачей-терапевтов, согласно сообщениям, страдают функциональной диспепсией, и применение эрадикационной терапии Helicobacter pylori проявляет тенденцию к увеличению числа случаев функциональной диспепсии.

Помимо всего прочего, «гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь» включает в себя рефлюкс-эзофагит, который развивается в результате заброса кислоты желудочного сока и проявляется специфическими симптомами изжоги, подъема кислоты желудочного сока в ротовую полость и тому подобным. Кроме того, несмотря на то, что «глотание» означает заглатывание воды и пищи, оно тесно связано не только с ротовой полостью и глоткой, но также с подвижностью желудочно-кишечного тракта, например пищевода и тому подобного, о чем свидетельствует нарушение глотания и рвота из-за застрявшего в пищеводе проглоченного пищевого комка.

Средство для профилактики или уменьшения проявлений функционального расстройства желудочно-кишечного тракта, средство для стимулирования двигательной функции желудочно-кишечного тракта и средство для профилактики или уменьшения проявлений дисфагии, представляют собой средства для профилактики или уменьшения проявлений такой дисфункции верхних отделов желудочно-кишечного тракта, как, например функциональные расстройства желудочно-кишечного тракта с повторяющимся снижением качеством жизни больных, в частности функциональная диспепсия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и тому подобное.

Средство для профилактики или уменьшения проявлений функционального нарушения желудочно-кишечного тракта, стимулятор специфического высвобождения оксида азота и/или серотонина в желудочно-кишечном тракте, средство для стимулирования двигательной функции желудочно-кишечного тракта и средство для профилактики или уменьшения проявлений дисфагии по данному изобретению далее иногда просто называются «профилактическое или улучшающее состояние средство».

Профилактическое или улучшающее состояние средство по настоящему изобретению содержит в себе в качестве активного ингредиента, по меньшей мере, один компонент, выбранный из глутаминовой кислоты, 5'-нуклеотида и их соли. В качестве 5'-нуклеотида можно отметить, например, 5'-инозиновую кислоту, 5'-гуаниловую кислоту, 5'-адениловую кислоту, 5'-цитидиловую кислоту, 5'-уридиловую кислоту и 5'-ксантиловую кислоту, среди которых предпочтительными являются 5'-инозиновая кислота и 5'-гуаниловая кислота.

В качестве «соли» предпочтительна фармакологически приемлемая соль глутаминовой кислоты или 5'-нуклеотида. В качестве такой соли можно отметить соли с неорганическим основанием, соли с неорганической кислотой, соли с органической кислотой и соли с органическим основанием и тому подобное. В качестве соли с неорганическим основанием, можно отметить соли щелочных металлов, например натрия, калия, лития и тому подобного, соли щелочно-земельных металлов, например кальция, магния и тому подобного, соль аммония и тому подобное. В качестве соли с неорганической кислотой можно упомянуть соли с галогеноводородной кислотой (соляная кислота, бромисто-водородная кислота, йодисто-водородная кислота и так далее), серной кислотой, азотной кислотой, фосфорной кислотой и тому подобное. В качестве соли с органической кислотой можно упомянуть соли с муравьиной кислотой, уксусной кислотой, пропионовой кислотой, щавелевой кислотой, янтарной кислотой, малеиновой кислотой, фумаровой кислотой, лимонной кислотой, глутаминовой кислотой, аспарагиновой кислотой, гистидином и тому подобное. В качестве соли с органическим основанием можно упомянуть основную аминокислоту (аргинин, лизин, орнитин и тому подобное), нуклеотид (производное пурина, производное пиримидина и тому подобное), алкалоид и тому подобное. Среди этого предпочтительны соли с основной аминокислотой, например, аргинином и тому подобным, солью щелочного металла, например натриевой солью и тому подобным, и кальциевой солью, также применимы соли с органической кислотой, например, инозиновой кислотой, гистидином и тому подобным.

Применяемые глутаминовая кислота, 5'-нуклеотид и их соли, могут быть природными, полученными из организма животного или из растения, или полученными методом химического синтеза, ферментативным методом или методом рекомбинации генов. В качестве глутаминовой кислоты можно упомянуть L-форму, D-форму или их смесь (например, рацемат), с предпочтением L-формы. Таким образом, предполагается, что аспарагиновая кислота, триколоминовая кислота, иботеновая кислота и их соль, которые являются аминокислотами, сходными с глутаминовой кислотой, обладают действием уменьшать проявления функциональных расстройств желудочно-кишечного тракта.

В качестве предпочтительного активного ингредиента можно отметить глутаминовую кислоту, 5'-нуклеотид и их соль, например глутаминовая кислота, L-глутамат натрия, D-глутамат натрия, 5'-гуаниловая кислота, 5'-гуанилат натрия, 5'-ксантилат натрия, 5'-аденилат натрия, деокси-5'-аденилат натрия, 5'-инозинат натрия, 2-метилтио-5'-инозинат натрия, N'-метил-2-метилтио-5'-инозинат натрия и тому подобное. Среди упомянутого предпочтительными являются глутаминовая кислота, L-глутамат натрия и 5'-инозинат натрия. В качестве активного ингредиента можно использовать смесь одного или нескольких этих компонентов.

В настоящем изобретении, например, поддающиеся облегчению конкретные неспецифические симптомы функциональных расстройств желудочно-кишечного тракта включают в себя, но не ограничиваются, такие репрезентативные симптомы нарушения функции верхних отделов желудочно-кишечного тракта как тошнота, рвота, ощущение боли, изжога, чувство переполнения желудка, тяжесть в желудке, отрыжка, спазмы в груди, боль в груди, желудочный дискомфорт, анорексия, дисфагия и тому подобное, такие симптомы нарушения функции нижних отделов желудочно-кишечного тракта, как боль в области живота, запор, диарея и тому подобное, и сопутствующие симптомы, такие как одышка, чувство удушья, низкая мотивация, обструкция глотки - ощущение инородного тела («baikakuki» в китайской медицине), быстрая утомляемость, ригидность затылочных мышц, миотония, сухость полости рта (сухость во рту - жажда), учащенное дыхание, чувство жжения - ощущение холода в конечностях, затрудненное концентрирование, раздражительность, расстройство сна, головная боль, общее недомогание, учащенное сердцебиение, ночная потливость, тревога, головокружение, вертиго, чувство жжения, приступообразное ощущение жара, потливость, боль в животе, запор, депрессивное состояние и тому подобное.

В настоящем изобретении, как было указано выше, проявления функциональных расстройств желудочно-кишечного тракта и тому подобного могут быть уменьшены посредством введения в организм человека эффективного количества вышеуказанного активного ингредиента. При этом, активный ингредиент можно вводить перорально, энтерально, парентерально в чистом виде или после смешивания с фармацевтическим носителем в такой форме фармацевтического препарата, как, например таблетка (в том числе таблетка с сахарным покрытием, таблетка с пленочным покрытием), пилюля, капсула, ампула, порционный порошок, эликсир, суспензия, сироп, десневой препарат, лекарственный препарат в виде капель, порошок, инъекция, суппозиторий, препарат с замедленным высвобождением и тому подобное, учитывая количество вводимого активного ингредиента, состояние субъекта, который принимает активный ингредиент (например, больного), и тому подобное. В качестве способа введения предпочтителен пероральный прием, и более предпочтительно лекарственное средство с замедленным высвобождением. В качестве формы с замедленным высвобождением можно упомянуть такие традиционные препараты с замедленным высвобождением, как лекарственное средство с желеобразным покрытием, лекарственное средство с многослойным покрытием и тому подобное, десневой препарат, лекарственный препарат в виде капель, средство местного высвобождения (препарат, используемый при повреждении пилорического отдела) и тому подобное.

Как используется здесь «субъект, принимающий лекарственное средство» включает в себя индивидуумов, страдающих функциональными расстройствами желудочно-кишечного тракта и тому подобным (например, человек, такие домашние животные и птицы, как корова, лошадь, свинья, овца, собака, птица и тому подобное, и такие экспериментальные животные, как мышь, крыса и тому подобное, в дальнейшем аналогично), индивидуумы, имеющие риск развития функционального расстройства желудочно-кишечного тракта и тому подобного, и тому подобное. «Эффективное количество» означает количество, достаточное для обеспечения желательной положительной динамики. Несмотря на то, что доза активного ингредиента зависит от половой принадлежности, возраста и массы тела субъекта, рациона питания, формы применения лекарственного средства, тяжести ФД и тому подобного, уровня риска индуцирования ФД и тому подобного, тяжести органического заболевания желудочно-кишечного тракта и тому подобного, например, суточная доза активного ингредиента для взрослого человека (масса тела 60 кг) предпочтительно составляет 0,01-20 г, более предпочтительно составляет 0,01-10 г, и даже более предпочтительно составляет 0,1-10 г. Такая доза может быть принята однократно или несколькими порциями.

Вышеуказанный «фармацевтический носитель» означает носитель, фармацевтически приемлемый и вызывающий незначительное фармакологическое действие в организме. В качестве фармацевтического носителя, при пероральном введении, в зависимости от ситуации можно использовать такие связывающие вещества, как трагакантовая камедь, гуммиарабик, кукурузный крахмал, желатин и тому подобное; такие инертные наполнители как вторичный кислый фосфат кальция и тому подобное; дезинтегрирующие агенты, как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, альгиновая кислота и тому подобное; смазывающие вещества, как стеарат магния и тому подобное; подслащивающие вещества, как сахароза и тому подобное; красители; ароматизаторы, такие как аромат апельсина и тому подобное; растворяющие вещества, как вода, этиловый спирт, глицерин и тому подобное; питательные вещества, как белок, аминокислота, витамин, жир, глюкоза и тому подобное; и тому подобное. Кроме того, в качестве фармацевтического носителя можно использовать фармацевтически приемлемые антиоксиданты, например цистеин, глутатион, аскорбиновую кислоту, метасульфит натрия, гидросульфит натрия и тому подобное, и нейтрализаторы кислоты, например карбонат кальция, гель гидроокиси алюминия, силикат алюминия и тому подобное.

Вышеуказанные лекарственные формы фармацевтических препаратов и фармацевтические носители хорошо известны специалисту в данной области и, например, можно использовать лекарственные формы и фармацевтические носители, описанные в Reimington's Pharmaceutical Science, ed. 16 (1980) и Mack Publishing Company.

Настоящее изобретение может применяться в сочетании с другими фармацевтическими веществами и в качестве таких фармацевтических веществ может содержать в себе, например, ингибиторы кислотной секреции, например, такие как антагонист H2 рецепторов, ингибитор протонового насоса и тому подобное, улучшители двигательной функции желудочно-кишечного тракта, такие как агонист 5-HT рецепторов, антагонист D2 и тому подобное, антацидные вещества, например антагонисты мускариновых рецепторов, антигастриновое лекарственное средство, антихолинергическое средство и тому подобное, протекторы слизистой оболочки, такие, например как тепренон, плаунотол, орнопростил, энпростил, мизопростол, ребамипид, сукральфат, полапрезинк, азулен, эгуален натрия, глутамин, алдиокса, гефарнат, экабет натрия и тому подобное, вещества для лечения воспалительного колита такие как сульфазалин, препарат 5-ASA, стероид, ремикад и тому подобное. Может содержаться один или несколько из упомянутых компонентов.

Далее описывается продукт питания по настоящему изобретению. Данный продукт питания по настоящему изобретению содержит в себе, по меньшей мере, одно соединение, выбранное из глутаминовой кислоты, 5'-нуклеотида и их соли, и, принимается с конкретной целью стимулирования специфического высвобождения оксида азота и/или серотонина в желудочно-кишечном тракте, уменьшения проявлений функционального расстройства желудочно-кишечного тракта, усиления двигательной функции желудочно-кишечного тракта и для уменьшения проявлений дисфагии. Кроме того, продукт питания по настоящему изобретению может входить в состав обычного пищевого продукта, в том числе называемого продуктом лечебного питания. Кроме того, продукт питания по настоящему изобретению может входить в состав продукта питания, полезного для здоровья, продукта питания, применяемого при определенном состоянии здоровья, продукта питания с питательной ценностью и далее, биологически активной добавки, признанных Структурой по продуктам питания Министерства здравоохранения, труда и благосостояния полезными для здоровья. При этом один или несколько компонентов, выбранных из глутаминовой кислоты, 5'-нуклеотида и их соли, могут быть смешаны и использованы.

В качестве продукта питания по настоящему изобретению вышеуказанное соединение можно принимать в чистом виде. Однако, для легкого введения, общие питательные вещества, приправы, ароматизирующие вещества и тому подобное могут быть добавлены к вышеуказанному соединению и данная смесь переработана в напиток, десневой препарат, порошок, таблетку, гранулу, желе и тому подобное, перед приемом. В этом случае, например, может быть предусмотрена таблетка, сформированная из вышеуказанного соединения и дезинтегрирующего агента, смесь вышеуказанного соединения и утяжелителя (гидролизат белка, крахмал, казеин, глюкоза и тому подобное), смесь вышеуказанного соединения и связующего вещества (десневой препарат, подъязычная таблетка, пастилка), что обеспечивает внутриротовое замедленное высвобождение, раствор вышеуказанного соединения в растворителе, способном растворить данное соединение (например, пищевой жир и масло, этиловый спирт, вода), эмульсия вода-масло или масло-вода, содержащая в себе вышеуказанное соединение или смесь вышеуказанного соединения и питательного вещества (например, белок, аминокислота, витамин, жир, глюкоза и тому подобное). Кроме того, по меньшей мере, один компонент, выбранный из глутаминовой кислоты, 5'-нуклеотида и их соли, который предназначен для профилактики или уменьшения проявлений функционального нарушения желудочно-кишечного тракта, усиления двигательной функции желудочно-кишечного тракта, профилактики или уменьшения проявлений дисфагии, и стимулирования специфического высвобождения оксида азота и/или серотонина, по настоящему изобретению также может быть применен с пищей путем добавления во время еды. Например, они могут быть получены посредством добавления к существующему продукту питания, такому как напиток, безалкогольный напиток, йогурт, желе, молочный напиток и тому подобное.

Когда продукт питания по настоящему изобретению применяется вышеупомянутым конкретным субъектом, количество потребляемых глутаминовой кислоты, 5'-нуклеотида и их соли в течение дня для взрослого человека предпочтительно составляет 0,01-20 г, более предпочтительно 0,01-10 г, и еще более предпочтительно 0,1-10 г Содержание вышеуказанного соединения в продукте питания по настоящему изобретению, как правило, составляет 0,001-20 мас.%, предпочтительно 0,001-10 мас.%, более предпочтительно 0,01-10 мас.% еще более предпочтительно 0,1-10 мас.%. Регулируя содержание вышеуказанного соединения в вышеуказанном общеупотребительном продукте питания, так чтобы оно попадало в вышеуказанный диапазон, можно достичь замечательного результата в отношении улучшения функции желудочно-кишечного тракта.

Как видно из предшествующего разъяснения, композиция по настоящему изобретению может быть модифицирована в аспектах, очевидных специалисту в уровне техники. Такие модификации, проведенные без отклонения от сущности данного изобретения, также включены в объем настоящего изобретения.

Примеры

Настоящее изобретение конкретнее объясняется в следующих Примерах, которые не должны рассматриваться как ограничивающие.

(Пример 1)

Для изучения действия антагониста 5-НТ3 на афферентную активность желудочных ветвей блуждающего нерва, индуцированную водным раствором глутамата-мононатрия или гуанилата натрия, были проведены следующие эксперименты (А)-(С).

В данных экспериментах использовали крыс SD (IGS) (самцы, возраст от 8 до 10 недель: CHARLES RIVER LABORATORIES JAPAN, INC.). После голодания в течение 15-17 часов, крысам проводили лапаротомию под действием уретановой анестезии (1 г/кг, внутрибрюшинно) для выделения желудочных ветвей блуждающего нерва, и афферентную активность записывали согласно известному способу (Niijima A., et al., Physiol Behav. 1991 May; 49(5): 1025-8.). Водный раствор глутамата-мононатрия (MSG; 150 мM) или гуанилата натрия (GMP; 10, 30, 60 мM) вводили по 2 мл/крыса через катетер, установленный в желудке. Антагонист 5-HT3 (гранисетрон) вводили в дозе 0,1-10 мкг/кг/крыса через катетер, установленный в бедренной вене.

(A) Изучали подавляющее действие гранисетрона на реакцию на 150 мМ MSG. Результаты представлены на фигуре 1A. На фиг.1A вертикальная ось означает среднее число импульсов нервного волокна в течение 5 сек, и ось абсцисс означает время (мин).

(B) Изучали дозозависимость подавляющего действия гранисетрона на реакцию на 150 мМ MSG. Результаты представлены на фиг.1B. Каждая величина означает среднее значение±средняя квадратичная ошибка в 4 случаях.

(C) Изучали дозозависимость реакции на GMP и антагонистическое действие гранисетрона. Результаты представлены на фиг.1C. На фиг.1C вертикальная ось означает среднее число импульсов нервного волокна в течение 5 сек, и ось абсцисс означает время (мин).

Исходя из результатов, представленных на фиг.1А, было подтверждено, что афферентная активность желудочных ветвей блуждающего нерва, вызванная внутрижелудочным введением водного раствора MSG, почти полностью ингибируется внутривенным введением гранисетрона (10 мкг/кг), который является антагонистом 5-НТ3 рецепторов. Исходя из результатов, представленных на фиг.1B, обнаружено, что доза (значение ED₅₀) гранисетрона, которая ингибирует наполовину реакцию на MSG составляет около 0,3 мкг/кг/крыса. Более того, исходя из результатов, представленных на фиг.1C, доказано, что внутрижелудочное введение водного раствора GMP (10, 30, 60 мM) дозозависимо активирует желудочные ветви блуждающего нерва и, подобно MSG, афферентная активность желудочных ветвей блуждающего нерва, индуцированная GMP, также ингибируется внутривенным введением гранисетрона (10 мкг/кг).

На основании вышеприведенных результатов становится очевидно, что потребление глутамат-мононатрия или гуанилата натрия приводит к высвобождению серотонина в слизистой желудка и активирует блуждающий нерв через рецептор 5-НТ3 на окончании желудочных ветвей блуждающего нерва.

(Пример 2)

Для изучения активирования блуждающего нерва посредством внутрижелудочного введения глутамат-мононатрия, когда серотонин в слизистой оболочке истощен или синтез NO ингибирован, осуществляли следующие эксперименты (A) и (B).

В данном эксперименте использовали крыс SD (IGS) (самцы, возраст от 8 до 10 недель: CHARLES RIVER LABORATORIES JAPAN, INC.). После голодания в течение 15-17 часов, крысам проводили лапаротомию под действием уретановой анестезии (1 г/кг, внутрибрюшинно) для выделения желудочных ветвей блуждающего нерва, и афферентную активность записывали согласно известному способу (Niijima A., et al., Physiol Behav. 1991 May; 49(5): 1025-8.).

(A) P-хлорфенилаланин (PCPA) растворяли в 5% растворе CMC и вводили в дозе 200 мг/кг/крыса дважды в день в течение 2 дней (внутрибрюшинное введение). Последнее введение PCPA осуществляли за 15 мин до введения водного раствора MSG (150 мM; внутрижелудочное введение). Результаты представлены на фиг.2A.

(B) NG-нитро-L-аргинин метиловый эфир (L-NAME) растворяли в физиологическом растворе, и за 15 мин до введения водного раствора MSG вводили в дозе 10 мг/кг/крыса через канюлю, установленную в бедренной вене. Результаты представлены на фиг.2B.

На фигурах 2A и 2B вертикальная ось означает среднее число импульсов нервного волокна в течение 10 сек, и ось абсцисс означает время (цена деления=10 сек). Каждая величина означает среднее значение±средняя квадратичная ошибка в 4 случаях.

Исходя из результатов, представленных на фиг.2A, подтверждено, что предварительное лечение с использованием PCPA, который является ингибитором серотонин синтазы, элиминирует длительное усиление нервной деятельности после внутрижелудочного введения MSG. Исходя из результатов, представленных на фиг.2B, подтвержден такой же феномен, как и в эксперименте (А), посредством предварительного лечения с использованием L-NAME, который является ингибитором NO синтазы. Исходя из этих результатов, очевидно, что продукция серотонина и NO в слизистой оболочке имеет важное значение для активирования блуждающего нерва при внутрижелудочном введении водного раствора MSG.

(Пример 3)

Для изучения высвобождения NO в слизистой оболочке в результате внутрижелудочного введения глутаминовой кислоты, был проведен следующий эксперимент.

Крысе SD провели лапаротомию под действием уретановой анестезии, сделали небольшой разрез в передней стенке желудка и тонкой кишке, вставили полиэтиленовую трубку диаметром 2 мм, и перфузат вводили и откачивали с помощью помпы Perista Pump. Перфузат был нагрет до 38°C, скорость тока составляла 1 мл/мин. NO-электрод поддерживали на мышечной пластинке слизистой оболочки вместе с температурным датчиком, желудок в течение 2-3 ч перфузировали физиологическим раствором, значение высвобожденного NO стабилизировали, и перфузировали изотоническим раствором MSG (150 мM) в течение временного периода 14:00-18:00.

В 3 случаях из 20 наблюдали увеличение высвобождения NO посредством изотонического MSG (2,5%) в течение скрытого периода времени 15 мин или около этого. Репрезентативные примеры представлены на фиг.3. На фиг.3 вертикальная ось означает концентрацию высвобожденного NO нМ, и ось абсцисс означает время (сек). Когда MSG (2,5%) вводят в слизистую оболочку желудка посредством перфузии, NO можно определить с помощью NO-электрода, помещенного на поверхность слизистой оболочки желудка. В итоге, было подтверждено повышение концентрации NO в слизистой оболочке желудка в результате введения MSG.

(Пример 4)

Для изучения просачивания серотонина в портальную кровь в результате внутрижелудочного введения глутаминовой кислоты провели следующий эксперимент.

Использовали самцов крыс SD (возраст 8 недель). Их разводили в светотемновом боксе с периодом освещения с 7:00 до 19:00. После ночного голодания, крысам проводили лапаротомию под действием уретановой анестезии (1,25 г/кг, внутрибрюшинно), и в воротную вену вводили катетер для забора крови. Этот катетер наполняли физиологическим раствором, в котором содержалось 10 единиц/мл гепарина, для предотвращения свертывания крови в катетере. Физиологический раствор и раствор MSG 450 мM каждый вводили перорально по 2 мл, используя пероральный зонд. Начав за 10 мин до введения и продолжая в течение 60 мин после введения, забор крови проводили каждые 10 мин. Для предотвращения излишней активации тромбоцитов образцы крови собирали с осторожностью. Для отделения плазмы забранную кровь быстро центрифугировали традиционным методом при 4°C или ниже, 3000 об/мин в течение 15 мин. Для удаления белка к отделенной плазме быстро добавляли эквивалентный объем смеси (значение pH доводили до 2) уксусной кислоты и соляной кислоты. Количество серотонина (5-НТ) и количество 5HIAA, содержащиеся в супернатанте, анализировали с помощью электрического химического детектора (ECD-100, производство Accom Inc.). Аналитические условия были следующие.

Аналитическая колонка EICOMPAK SC50DS

Подвижная фаза 83% 0,1M лимонная кислота·0,1M уксуснокислый натрий pH 3,9 17% метиловый спирт натриевая соль (SOS) 5 мг/л EDTA·2Na

скорость тока 0,23 мл/мин

температура проведения анализа 25°C

прибор обнаружения приложенный потенциал +700 мВ

активный электрод графитовый электрод

Используя вышеуказанный метод анализа, количественно определяли в одном и том же образце серотонин и его стабильный метаболит 5HIAA. Исходное значение 5НТ в плазме составляло 29,4±15,7 нМ (среднее значение±S.D.). Вместе с тем, исходное значение метаболита 5HIAA составляло 149±22,8 нМ. Каждое вещество стандартизировали как 100%, исходя из значения в момент времени 0 сразу же после введения. Время забора крови сразу же после внутрижелудочного введения 2 мл принято за 0 мин. Экспериментальные результаты представлены на фиг.4. На фиг.4 вертикальная ось означает относительные концентрации 5HT или 5HIAA в плазме, и ось абсцисс означает время (мин). По результатам, представленным на фиг.4A, не было обнаружено различия между введением 450 мМ, обозначенным «● (черный кружок)», и введением физиологического раствор, обозначенного «◯ (незаштрихованный кружок)». Однако, по результатам, представленным на фиг.4B, при введении MSG 450 мМ уровень метаболита 5HIAA превышает уровень данного метаболита в группе, получавшей физиологический раствор. На основании этого, очевидно, что серотонин, выработанный в слизистой оболочке желудка, в результате введения MSG нейтрализуется в слизистой оболочке желудка и высвобождается в воротную вену в виде метаболита 5HIAA. Другими словами, подтверждено, что MSG повышает концентрацию серотонина в ограниченной области слизистой оболочки желудка.

(Пример 5)

Для оценки опорожнения желудка в результате внутрижелудочного введения глутаминовой кислоты был проведен следующий эксперимент.

В данном эксперименте использовали самцов крыс SD, возраст 7-9 недель, которые голодали течение ночи. Экспериментальный рацион вводили перорально в объеме 10 мл/кг и, спустя 1 час перорально вводили около 80 стеклянных шариков диаметром 1 мм. Через 30 мин этих крыс забивали, проводили вскрытие и подсчитывали количество шариков, находящихся в желудке и тонкой кишке. Тонкая кишка была разделена на 4 части, которые обозначены В1-В4 от области, близлежащей к желудку. Результаты эксперимента представлены на фиг.5. На фиг.5, G на оси абсцисс означает желудок, и незаштрихованный столбец означает контрольную группу. Экспериментальный рацион для контрольной группы представлял собой 5% казеин, разведенный в дистиллированной воде, а экспериментальный рацион для группы, получавшей глутаминовую кислоту, представлял собой 1% глутамат-мононатрий, разведенный в 5% казеине (доза глутамина 100 мг/кг). Результат отражает процентное отношение числа шариков, находящихся в данной области по отношению к общему числу шариков, находящихся в желудке и тонкой кишке, как 100.

Исходя из результатов эксперимента обнаружено, что в группе, получавшей глутаминовую кислоту (N=5), имеется тенденция к содержанию меньшего количества шариков в желудке и большего количества шариков в тонкой кишке, по сравнению с контрольной группой (N=4). Исходя из этого, было доказано, что глутаминовая кислота действует, способствуя опорожнению желудка.

(Пример 6)

Для изучения стимулирования опорожнения желудка под действием глутамат-мононатрия и других солей провели следующий эксперимент.

Использовали самцов мышей ICR. Перорально вводили 5% казеиновое жидкое питание (0,5 мл), содержащее в себе 0,05% феноловый красный и тестируемое лекарственное средство, через 30 мин мышь забивали, открывали грудную клетку и изолировали желудок. Желудок помещали в 0,1N гидроксид натрия (14 мл), гомогенизировали и оставляли отстаиваться при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли 20% трихлоруксусную кислоту (0,5 мл) к 5 мл супернатанта и данную смесь центрифугировали (3000 об/мин, 20 мин). К супернатанту добавляли 0,5N гидроксид натрия (4 мл) и измеряли оптическую плотность на абсорбционном спектрофотометре (560 нм). Скорость опорожнения желудка определяли посредством следующей расчетной формулы.

Скорость опорожнения желудка (%)=(1-оптическая плотность тестируемого образца /оптическая плотность стандартного образца)×100

Для определения оптической плотность стандартного образца использовали желудок, изолированный сразу же после введения 0,5% раствора фенолового красного.

Данный тест осуществляли, используя после однофакторного дисперсионного анализа, множественное сравнение Даннета. *P<0,05, **P<0,01, ***P<0,001.

Результаты представлены на данной Фигуре. Число случаев в каждой группе составляло 8-24. Вертикальная ось означает скорость опорожнения желудка (фиг.7A, 7B, 7C), и на фиг.6A, 6B представлены степени опорожнения желудка вместе со скоростью опорожнения желудка в контрольной группе, принятой за 100. Глутамат-мононатрий и аргининовая соль с глутаминовой кислотой стимулируют опорожнение желудка (фиг.6A, 6B). При сравнении этих эффектов, очевидно, что аргининовая соль стимулирует опорожнения желудка при более низких дозах по сравнению с натриевой солью. Помимо этого, схожим образом были изучены лизиновая соль с глутаминовой кислотой и глутамат кальция. В результате, было выяснено, что они стимулируют опорожнение желудка (фиг.7A, 7B). Основываясь на этом, выяснили, что глутаминовая кислота стимулирует опорожнение желудка, даже когда она находится в форме другой соли. Более того, также изучали инозиновую кислоту и обнаружили, что она стимулирует опорожнение желудка (фиг.7C).

(Пример 7)

Для изучения эффекта глутамат-мононатрия на ощущения после еды, провели следующий эксперимент.

В двойном слепом перекрестном испытании принимали участие 18 здоровых мужчин (объекты исследования) в возрасте 45 лет или старше. Объекты исследования выпивали казеиновое белковое жидкое питание (400 мл) в течение 2 мин, после этого в течение 4 ч каждые 15 мин регистрировали степень напряжения живота от 0 до 10, на основании следующих критериев. 0 означает отсутствие напряжения живота, 10 означает достаточно большое напряжение живота, и большее числовое значение величины означает большее напряжение живота. Данное исследование проводили дважды, когда объект исследования в первый раз выпивал тестируемый рацион, содержащий 0,5% MSG, а во второй раз выпивал контрольный рацион. Данная композиция казеинового белкового жидкого питания была следующей.

Тестируемый рацион:

MSG (Ajinomoto Co., Inc.) 2,1 г

Кальциевый казеин (коммерческое название EM9-N: DMV Japan) 57,96 г

декстрин (коммерческое название TK16: Matsutani Chemical) 52,5 г

аспартам (Ajinomoto Co., Inc.) 0,097 г

сливовый ароматизатор (GIV010790: Givaudan Japan K.K.) 1,47 г

дистиллированная вода 400 мл

Контрольный рацион: вышеуказанная композиция, не содержащая MSG.

Результаты представлены на фиг.8. Момент времени, в который был принят данный жидкий рацион, обозначен как 0 мин. В группе, получавшей тестируемый рацион, напряжение желудка было меньше, чем в контрольной группе. Исходя из вышеуказанного, было предположено, что глутаминовая кислота улучшает ощущение после приема пищи.

Промышленная применимость

В соответствии с настоящим изобретением может быть обеспечено фармацевтическое средство или продукт питания, применимые для уменьшения проявлений функциональных расстройств желудочно-кишечного тракта, в частности дисфункции верхних отделов желудочно-кишечного тракта, например функциональной диспепсии, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и тому подобного. Поскольку посредством введения в организм субъекта фармацевтического средства по настоящему изобретению концентрация NO и/или серотонина может быть повышена только в желудочно-кишечном тракте, двигательная функция желудочно-кишечного тракта может быть эффективно усилена. Вследствие этого, неспецифические проявления, сопровождающие такую дисфункцию желудочно-кишечного тракта, как ФД и тому подобное, могут быть уменьшены безопасно и эффективно, не вызывая системных побочных эффектов, прежде описанных.

Несмотря на то, что некоторые варианты осуществления настоящего изобретения подробно описаны выше, специалисту в уровне техники будет очевидно, что различные модификации и изменения могут быть внесены в конкретные варианты осуществления без отклонения по существу от теории и преимуществ настоящего изобретения. Соответственно, такие модификации и изменения включены в сущность и объем настоящего изобретения в порядке, предусмотренном в прилагаемых пунктах формулы изобретения.

Данная заявка основана на заявке № 2004-271884 (дата подачи заявки: 17 сентября 2004), поданной в Японии, содержание которой включено в данное описание посредством ссылки.

Реферат

Настоящее изобретение относится к средству и продукту питания, применяемому для стимулирования двигательной функции желудочно-кишечного тракта, содержащему в качестве активного ингредиента соль глутаминовой кислоты с основной аминокислотой, где основная аминокислота выбрана из группы, состоящей из аргинина, лизина и орнитина, и суточная доза активного ингредиента для взрослого человека составляет от 0,1 до 10 г. Изобретение обеспечивает повышение эффективности двигательной функции желудочно-кишечного тракта. 6 н. и 6 з.п. ф-лы, 8 ил.

Формула