Новые соединения и композиции в качестве ингибиторов катепсина - RU2004111291A

Реферат

1. Соединение формулы I

где X¹ и X² оба представляют метилен, или X¹ представляет этилен и X² представляет связь;

R³ представляет -CR⁵=CHR⁶, -CR⁵(CR⁶₃)₂ или -CR⁷=NR⁸, где R⁵ представляет водород и R⁶ представляет водород, или (C_1-4)алкил, или R⁵ и R⁶ вместе с атомами, к которым присоединены R⁵ и R⁶, образуют (C_3-12 )циклоалкенил, гетеро(C_5-12)циклоалкенил, (C_6-12)арил, гетеро(C_6-12)арил, (C_9-12)бициклоарил или гетеро(C_8-12)бициклоарил и R⁷и R⁸вместе с атомами, к которым присоединены R⁷ и R⁸, образуют гетеро(C_5-12)циклоалкенил, гетеро(C_6-12)арил или гетеро(C_8-12 )бициклоарил, где R³ необязательно замещен 1-5 радикалами, независимо выбранными из группы, состоящей из (C_1-4)алкила, циано, галогена, галогензамещенного (C_1-4 )алкила, нитро, -Х⁴NR⁹R⁹, -X⁴OR⁹, -X⁴SR⁹, -Х⁴С(О)NR⁹R⁹, -X⁴C(O)OR⁹, -X⁴S(О)R¹⁰, -X⁴S(О)₂ R¹⁰ и -X⁴С(О)R¹⁰, где X⁴ представляет связь или (C_1-2)алкилен, R⁹ в каждом случае независимо представляет водород, (C_1-3 )алкил или галогензамещенный (C_1-3)алкил, и R¹⁰ представляет (C_1-3)алкил или галогензамещенный (C_1-3)алкил;

R⁴ представляет -C(O)X⁵R¹¹ или -S(O)₂X⁵R¹¹, где X⁵ представляет связь, -O- или -NR¹²-, где R¹² представляет водород или (C_1-6)алкил, и R¹¹ представляет

(i) (C_1-6)алкил, необязательно замещенный -OR¹³, -SR¹³, -S(О)R¹³, -S(О)₂R¹³, -C(О)R¹³, -C(О)OR¹³, -C(О)NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, -NR¹⁴ C(O)R¹³, -NR¹⁴C(O)OR¹³, -NR¹⁴C(O)NR¹³R¹⁴ или -NR¹⁴C(NR¹⁴)NR¹³R¹⁴, где R¹³ представляет (C_3-12)циклоалкил(C_0-3 )алкил,

гетеро(C_5-12)циклоалкил(C_0-3)алкил, (C_6-12)арил(C_0-3)алкил,

гетеро(C_5-12)арил(C_0-3)алкил, (C_9-12)бициклоарил(C_0-3)алкил или

гетеро(C_8-12)бициклоарил(C_0-3)алкил, и

R¹⁴ в каждом случае независимо представляет водород или (C_1-6)алкил, или

(ii) (C_3-12)циклоалкил(C_0-3)алкил,

гетеро(C_5-12)циклоалкил(C_0-3)алкил, (C_6-12)арил(C_0-3)алкил,

гетеро(C_5-12)арил(C_0-3)алкил, (C_9-12)бициклоарил(C_0-3)алкил или

гетеро(C_8-12 )бициклоарил(C_0-3)алкил, или

(iii) (C_3-6)циклоалкил(C_0-3)алкил,

гетеро(C_5-6)циклоалкил(C_0-3)алкил, фенил(C_0-3)алкил или

гетеро(C_5-6)арил(C_0-3)алкил, замещенный -X⁶OR¹⁵, -X⁶ SR¹⁵, -X⁶S(О)R¹⁵, -X⁶S(О)₂R¹⁵, -X⁶С(О)R¹⁵, -X⁶C(O)OR¹⁵, -Х⁶С(О)NR¹⁵ R¹⁶, -Х⁶NR¹⁵R¹⁶, -Х⁶NR¹⁶С(О)R¹⁵, -Х⁶NR¹⁶С(О)OR¹⁵, -Х⁶NR¹⁶ С(О)NR¹⁵R¹⁶, -Х⁶NR¹⁶ С(О)OR¹⁶, -Х⁶NR¹⁶С(NR¹⁶)NR¹⁵R¹⁶, где X⁶ представляет связь или метилен, R¹⁵ представляет (C_3-6 )циклоалкил(C_0-3)алкил,

гетеро(C_5-6)циклоалкил(C_0-3)алкил, фенил(C_0-3)алкил или

гетеро(C_5-6)арил(C_0-3 )алкил,

R¹⁶представляет водород или (C_1-6)алкил; где R⁴ необязательно содержит, кроме того, 1-5 заместителей, которые, находясь в алициклической или ароматической кольцевой системе, представляют собой радикалы, независимо выбранные из группы, состоящей из (C_1-6)алкила, (C_1-6)алкилидена, циано, галогена, нитро, галогензамещенного (C_1-3)алкила, -Х⁶NR¹⁷R¹⁷, -Х⁶NR¹⁷С(О)OR¹⁷, -Х⁶NR¹⁷С(О)NR¹⁷R¹⁷ , -Х⁶NR¹⁷С(NR¹⁷)NR¹⁷R¹⁷, -X⁶OR¹⁷, -X⁶SR¹⁷, -X⁶C(O)OR¹⁷, -Х⁶ С(О)NR¹⁷R¹⁷, -X⁶S(О)₂NR¹⁷R¹⁷, -Х⁶Р(О)(OR¹⁸)OR¹⁷, -Х⁶ОР(О)(OR¹⁸)OR¹⁷, -X⁶NR¹⁷C(O)R¹⁸, -X⁶S(O)R¹⁸, -X⁶S(O)₂R¹⁸ и -X⁶ С(O)R¹⁸, и, находясь в алифатическом фрагменте, представляют собой радикалы, независимо выбранные из группы, состоящей из циано, галогена, нитро, -NR¹⁷R¹⁷, -NR¹⁷C(O)OR¹⁷, -NR¹⁷ C(O)NR¹⁷R¹⁷, -NR¹⁷C(NR¹⁷)NR¹⁷R¹⁷, -OR¹⁷, -SR¹⁷, -C(O)OR¹⁷, -C(O)NR¹⁷R¹⁷, -S(O)₂NR¹⁷R¹⁷, -P(O)(OR¹⁷)OR¹⁷, -OP(O)(OR¹⁷)OR¹⁷, -NR¹⁷C(O)R¹⁸, -S(O)R¹⁸, -S(O)₂ R¹⁸ и -C(O)R¹⁸, где X⁶ представляет связь или (C_1-6)алкилен, R¹⁷ в каждом случае независимо представляет водород, (C_1-6)алкил или галогензамещенный (C_1-3)алкил и R¹⁸ представляет (C_1-6)алкил или галогензамещенный (C_1-3)алкил;

X³представляет группу формулы (a), (b) или(c)

n представляет 0, 1 или 2;

R²⁰ выбран из группы, состоящей из водорода, (C_1-6)алкила,

(C_3-12)циклоалкил(C_0-6)алкила, гетеро(C_5-12)циклоалкил(C_0-6)алкила,

(C_6-12)арил(C_0-6)алкила и гетеро(C_5-12)арил(C_0-6)алкила;

R²¹ выбран из группы, состоящей из водорода, (C_1-9)алкила, (C_3-12)циклоалкил(C_0-6)алкила, гетеро(C_5-12)циклоалкил(C_0-6)алкила, (C_6-12)арил(C_0-6)алкила, гетеро(C_5-12)арил(C_0-6)алкила, (C_9-12)бициклоарил(C_0-3)алкила, гетеро(C_8-12)бициклоарил(C_0-3 )алкила, -C(О)R²⁶, -C(S)R²⁶, -S(O)₂R²⁶, -C(O)OR²⁶, -C(O)N(R²⁶)R²⁷, -C(S)N(R²⁶)R²⁷ и -S(О)₂ N(R²⁷)R²⁶;

R²³ выбран из (C_1-6)алкила, (C_4-6)алкенила, (C_3-12)циклоалкил(C_0-6)алкила, гетеро(C_5-12)циклоалкил(C_0-6)алкила, (C_6-12)арил(C_0-6)алкила или гетеро(C_5-12)арил(C_0-6)алкила, необязательно замещенного амино, -NHC(O)R¹⁵или -R¹⁵, где R¹⁵имеет указанные выше значения;

R²⁵ выбран из водорода, (C_1-6)алкила, (C_3-12)циклоалкил(C_0-6 )алкила, гетеро(C_5-12)циклоалкил(C_0-6)алкила, (C_6-12)арил(C_0-6)алкила, гетеро(C_5-13)арил(C_0-6)алкила, -X⁴NHR¹⁵, -X⁴S(O)₂NHR²⁶ или -X⁴C(O)R¹⁷NR¹⁷C(O)R¹⁷, где R¹⁵, R¹⁷ и X⁴ имеют указанные выше значения;

R²⁶ выбран из группы, состоящей из водорода, (C_1-6)алкила,

(C_3-12)циклоалкил(C_0-6)алкила, гетеро(C_5-12 )циклоалкил(C_0-6)алкила,

(C_6-12)арил(C_0-6)алкила, гетеро(C_5-12)арил(C_0-6)алкила,

(C_9-12 )бициклоарил(C_0-3)алкила и

гетеро(C_8-12)бициклоарил(C_0-3)алкила;

R²⁷ представляет водород, (C_1-6)алкил, (C_3-12)циклоалкил(C_0-6)алкил, гетеро(C_5-12)циклоалкил(C_0-6 )алкил, (C_6-12)арил(C_0-6)алкил или гетеро(C_5-12)арил(C_0-6 )алкил;

где X³ необязательно содержит, кроме того, 1-5 заместителей, которые, находясь в алициклической или в ароматической кольцевой системе, представляют собой радикалы, независимо выбранные из группы, состоящей из (C_1-6)алкила, (C_1-6)алкилидена, циано, галогена, нитро, галогензамещенного (C_1-3)алкила, -Х⁶NR¹⁷ R¹⁷, -Х⁶NR¹⁷С(О)ОR¹⁷, -Х⁶NR¹⁷С(О)NR¹⁷R¹⁷, -Х⁶NR¹⁷С(NR¹⁷)NR¹⁷R¹⁷, -X⁶OR¹⁷, -X⁶С(О)R¹⁷, -X⁶ OR¹⁵, -X⁶SR¹⁷, -X⁶C(O)OR¹⁷, -Х⁶ С(О)NR¹⁷R¹⁷, -X⁶S(О)₂NR¹⁷R¹⁷, -Х⁶Р(О)(OR⁸)OR¹⁷, -Х⁶ОР(О)(OR⁸)OR¹⁷, -X⁶NR¹⁷C(O)R¹⁸, -X⁶S(O)R¹⁸, -X⁶ S(O)₂R¹⁸ и -X⁶С(O)R¹⁸, и, находясь в алифатическом фрагменте, представляют собой радикалы, независимо выбранные из группы, состоящей из циано, галогена, нитро, -NR¹⁷R¹⁷, -NR¹⁷C(O)OR¹⁷, -NR¹⁷ C(O)NR¹⁷R¹⁷, -NR¹⁷C(NR¹⁷)NR¹⁷R¹⁷, -OR¹⁷, -SR¹⁷, -C(O)OR¹⁷, -C(O)NR¹⁷ R¹⁷, -S(O)₂NR¹⁷R¹⁷, -P(O)(OR¹⁷)OR¹⁷, -OP(O)(OR¹⁷ )OR¹⁷, -NR¹⁷C(O)R¹⁸, S(O)R¹⁸, -S(O)₂ R¹⁸ и -C(O)R¹⁸, где R¹⁵, R¹⁷, R¹⁸ и X⁶ имеют указанные выше значения; и

его N-оксидные производные, пролекарственные производные, защищенные производные, индивидуальные изомеры и смеси данных изомеров; и фармацевтически приемлемые соли и сольваты таких соединений и N-оксидных производных, пролекарственных производных, защищенных производных, индивидуальных изомеров и смесей данных изомеров.

2. Соединение по п.1, где X¹ и X² оба представляют метилен, или X¹ представляет этилен и X² представляет связь; R³представляет -CR⁵ =CHR⁶, -CR⁵(CR⁶₃)₂ или -CR⁷=NR⁸, где R⁵ представляет водород и R⁶ представляет водород или (C_1-4)алкил, или R⁵ и R⁶ вместе с атомами, к которым присоединены R⁵ и R⁶, образуют (C_3-12)циклоалкенил, (C_6-12)арил, гетеро(C_6-12)арил или (C_9-12)бициклоарил, и R⁷ и R⁸ вместе с атомами, к которым присоединены R⁷ и R⁸, образуют гетеро(С_5-12 )циклоалкенил или гетеро(С_6-12)арил, где R³ необязательно замещен 1-5 радикалами, независимо выбранными из группы, состоящей из (C_1-4)алкила, циано, галогена, галогензамещенного (C_1-4)алкила, -X⁴OR⁹ и -X⁴ C(O)OR⁹, где X⁴ представляет связь или (C_1-2)алкилен, R⁹ в каждом случае независимо представляет (C_1-3)алкил или галогензамещенный (C_1-3)алкил; и его N-оксидные производные, пролекарственные производные, защищенные производные, индивидуальные изомеры и смеси данных изомеров; и фармацевтически приемлемые соли и сольваты таких соединений и N-оксидных производных, пролекарственных производных, защищенных производных, индивидуальных изомеров и смесей данных изомеров.

3. Соединение по п.2, где R⁴ представляет -C(О)X⁵R¹¹ или -S(O)₂X⁵R¹¹, где X⁵ представляет связь, -O- или -NR¹²-, где R¹² представляет водород или (C_1-6)алкил, и R¹¹ представляет

(i) (C_1-6)алкил, или

(ii) гетеро(C_5-12 )циклоалкил(C_0-3)алкил, (C_6-12)арил(C_0-3)алкил, гетеро(C_5-12)арил(C_0-3)алкил, (C_9-12 )бициклоарил(C_0-3)алкил или гетеро(C_8-12)бициклоарил(C_0-3 )алкил, или

(iii) гетеро(C_5-6)циклоалкил(C_0-3)алкил или фенил(C_0-3)алкил, замещенный -X⁶ OR¹⁵, -X⁶С(О)R¹⁵ или -Х⁶NR¹⁶С(О)OR¹⁶, где X⁶ представляет связь или метилен, R¹⁵ представляет фенил(C_0-3)алкил или гетеро(C_5-6)арил(C_0-3)алкил, и R¹⁶представляет водород или (C_1-6)алкил; где R⁴ необязательно содержит, кроме того, 1-5 заместителей, которые, находясь в алициклической или ароматической кольцевой системе, представляют собой радикалы, независимо выбранные из группы, состоящей из (C_1-6)алкила, галогена, -Х⁶NR¹⁷R¹⁷, -X⁶OR¹⁷, -X⁶C(O)OR¹⁷, -Х⁶NC(О)R¹⁶ и -X⁶ С(O)R¹⁸, где R¹⁷ в каждом случае независимо представляет водород, (C_1-6)алкил или галогензамещенный (C_1-3)алкил и R¹⁸ представляет (C_1-6)алкил или галогензамещенный (C_1-3)алкил; и

его N-оксидные производные, пролекарственные производные, защищенные производные, индивидуальные изомеры и смеси данных изомеров; и фармацевтически приемлемые соли и сольваты таких соединений и N-оксидных производных, пролекарственных производных, защищенных производных, индивидуальных изомеров и смесей данных изомеров.

4. Соединение по п.3, где X³ представляет группу формулы (a), (b) или (c)

n представляет 0, 1 или 2;

R²⁰ выбран из группы, состоящей из водорода и (C_1-6)алкила;

R²¹ выбран из группы, состоящей из (C_1-9)алкила, (C_6-12)арил(C_0-6)алкила, -C(О)R²⁶, -S(O)₂R²⁶, -C(O)OR²⁶ и -C(O)N(R²⁶ )R²⁷,

R²³ выбран из (C_1-6)алкила, необязательно замещенного амино, -NHC(O)R¹⁵ или -R¹⁵, где R¹⁵имеет указанные выше значения;

R²⁵ выбран из (C_1-6)алкила, (C_6-12 )арил(C_0-6)алкила, -X⁴S(O)₂R²⁶ или -X⁴C(O)R¹⁷NR¹⁷C(O)R¹⁷, где R¹⁷ и X⁴ имеют указанные выше значения, а R²⁶ имеет указанные ниже значения;

R²⁶ выбран из группы, состоящей из (C_1-6)алкила, гетеро(C_5-12)циклоалкил(C_0-6 )алкила, (C_6-12)арил(C_0-6)алкила, гетеро(C_5-12)арил(C_0-6 )алкила и (C_9-12)бициклоарил(C_0-3)алкила;

R²⁷ представляет (C_1-6)алкил;

где X³ необязательно содержит, кроме того, 1-5 заместителей, которые, находясь в алициклической или в ароматической кольцевой системе, представляют собой радикалы, независимо выбранные из группы, состоящей из (C_1-6)алкила, циано, галогена, -X⁶OR¹⁷, -X⁶C(O)R¹⁷ и -X⁶ OR¹⁵; и

его N-оксидные производные, пролекарственные производные, защищенные производные, индивидуальные изомеры и смеси данных изомеров; и фармацевтически приемлемые соли и сольваты таких соединений и N-оксидных производных, пролекарственных производных, защищенных производных, индивидуальных изомеров и смесей данных изомеров.

5. Соединение по п.4, где R³ выбран из группы, включающей фенил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, винил, 2-дифторметоксифенил, 1-оксипиридин-2-ил, 4-метоксифенил, 4-метилфенил, 2-метилфенил, 4-хлорфенил, 3, 5-диметилфенил, 4-трифторметилфенил, 4-трифторметоксифенил, 2-бромфенил, нафталин-2-ил, 3, 4-дихлорфенил, 3-метилфенил, 3-трифторметил-фенил, 3-трифторметоксифенил, 2,3,4,5,6-пентафторфенил, 2-фторфенил, 2-хлорфенил, 2-цианофенил, 2-трифторметилфенил, 4-трет-бутилфенил, 3-хлорфенил, 4-бромфенил, 2-фтор-3-хлорфенил, 2-фтор-3-метилфенил, 3-фторфенил, 2,5-дифторфенил, 3-бромфенил, 2, 5-дихлорфенил, 2,6-дифторфенил, 3-цианофенил, 4-цианофенил, 2-трифторметоксифенил, 2,3-дифторфенил, бифенил, 2-бром-5-фторфенил, 4-фторфенил, 3,4-дифторфенил, 2,4-дифторфенил, 2,4,6-трифторфенил, 2,4, 5-трифторфенил, 2,3,4-трифторфенил, 2-хлор-5-трифторметилфенил, 2,4-бистрифторметилфенил, 2,5, 6-трифторфенил, 2-фтор-3-трифторметилфенил, 2-фтор-4-трифторметилфенил, 2-фтор-5-трифторметилфенил, 2,3, 5-трифторфенил, 2-фтор-5-трифторметилфенил, 5-фтор-2-трифторметилфенил, 4-фтор-3-трифторметилфенил, 2-метоксифенил, 3,5-бистрифторметилфенил, 4-дифторметоксифенил, 3-дифторметоксифенил, 2, 6-дихлорфенил, 4-карбоксифенил, циклогексил, циклопропил, изопропил, тиофен-2-ил, 5-хлортиофен-2-ил и 3,5-диметилизоксазол-4-ил.

6. Соединение по п.5, где R⁴представляет бензоил, морфолин-4-карбонил, ацетил, фуран-3-карбонил, 2-метоксибензоил, 3-метоксибензоил, нафталин-2-карбонил, бензо[1,3]диоксол-5-карбонил, 3-пиридин-3-илакрилоил, бензофуран-2-карбонил, фуран-2-карбонил, трет-бутоксикарбонил, бифенил-4-карбонил, хинолин-2-карбонил, хинолин-3-карбонил, 3-ацетилбензоил, 4-феноксибензоил, 3-гидроксибензоил, 4-гидроксибензоил, пиридин-3-карбонил, 3-(трет-бутоксикарбониламинометил)бензоил, трет-бутиловый эфир 4-карбонилпиперазин-1-карбоновой кислоты, этиловый эфир 4-карбонилпиперазин-1-карбоновой кислоты, 4-(фуран-2-карбонил)пиперазин-1-карбонил, пиридин-4-карбонил, 1-оксипиридин-4-карбонил, 1-оксипиридин-3-карбонил, тиофен-2-карбонил, тиофен-3-карбонил, 4-бензоилбензоил, 5-метилтиофен-2-карбонил, 3-хлортиофен-2-карбонил, 3-бромтиофен-2-карбонил, 4-хлорбензоил, 3-фтор-4-метоксибензоил, 4-метоксибензоил, 4-трифторметоксибензоил, 3,4-дифторбензоил, 4-фторбензоил, 3,4-диметоксибензоил, 3-метилбензоил, 4-бромбензоил, 4-трифторметилбензоил, 3-бензоилбензоил, циклопентанкарбонил, бензо[b]тиофен-2-карбонил, 3-хлорбензо[b]тиофен-2-карбонил, бензолсульфонил, нафталин-2-сульфонил, 5-метилтиофен-2-сульфонил, тиофен-2-сульфонил, формамилметиловый сложный эфир, 4-метилпентаноил, формамилизобутиловый сложный эфир, формамилмоноаллиловый сложный эфир, формамилизопропиловый сложный эфир, N,N-диметилформамил, N-изопропилформамил, N-пиридин-4-ил-формамил, N-пиридин-3-илформамил, 3-фенилакрилоил, lH-индол-5-карбонил, пиридин-2-карбонил, пиразин-2-карбонил, 3-гидроксипиридин-2-карбонил, 2-аминопиридин-3-карбонил, 2-гидроксипиридин-3-карбонил, 6-аминопиридин-3-карбонил, 6-гидроксипиридин-3-карбонил, пиридазин-4-карбонил, 3-феноксибензоил и 1-оксо-1, 3-дигидроизоиндол-2-карбонил.

7. Соединение по п.6, где X³ выбран из группы, включающей бензиловый эфир 4-амино-3-оксоазепан-1-карбоновой кислоты,

изобутиловый эфир 4-амино-3-оксоазепан-1-карбоновой кислоты,

4-амино-1-бензоилазепан-3-он,

4-амино-1-бензолсульфонилазепан-3-он,

4-амино-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-3-он,

4-амино-1-(1-оксипиридин-2-сульфонил)азепан-3-он,

4-амино-1-(3, 4-дихлорбензолсульфонил)азепан-3-он,

4-амино-1-(2-фторбензолсульфонил)азепан-3-он,

4-амино-1-(3,4-диметоксибензолсульфонил)азепан-3-он,

4-амино-1-(2-цианобензолсульфонил)азепан-3-он,

4-амино-1-(нафталин-1-сульфонил)азепан-3-он,

4-амино-1-(тиофен-2-сульфонил)азепан-3-он,

4-амино-1-(тиазол-2-сульфонил)азепан-3-он,

4-амино-1-(пирролидин-1-сульфонил)азепан-3-он,

4-амино-1-метансульфонилазепан-3-он,

4-амино-1-(пирролидин-1-карбонил)азепан-3-он,

диметиламид 4-амино-3-оксоазепан-1-карбоновой кислоты,

бензиламид 4-амино-3-оксоазепан-1-карбоновой кислоты,

4-амино-1-бензилазепан-3-он, 4-амино-1-бензилпиперидин-3-он,

4-амино-1-бензоилпиперидин-3-он,

4-амино-1-бензоилпирролидин-3-он,

4-амино-1-бензилпирролидин-3-он,

4-амино-1-бензолсульфонилпирролидин-3-он,

4-амино-1-(5-метилгексил)пирролидин-3-он,

1-этил-2-оксо-3-(толуол-4-сульфониламино)бутиламино,

1-этил-2-оксо-3-(4-феноксибензолсульфониламино)пропиламино,

1-этил-2-оксо-3-[4-(пиридин-3-илокси)бензолсульфониламино]пропиламино,

3-(дибензофуран-2-сульфониламино)-1-этил-2-оксобутиламино,

1-этил-3-[4-метил-2-(4-метилпентаноиламино)пентаноиламино]-2-оксопропиламино,

5-амино-1-[(4-метоксифенилсульфамоил)метил]пентиламино,

5-бензилоксикарбониламино-1-[(4-метоксифенилсульфамоил)метил]пентиламино,

1-[(4-метоксифенилсульфамоил)метил]-3-фенилпропиламино,

1-{[4-(1-гидроксиэтил)фенилсульфамоил]метил}-3-фенилпропиламино,

1-[(4-ацетилфенилсульфамоил)метил]-3-фенилпропиламино,

1-[(4-гидроксифенилсульфамоил)метил]-3-фенилпропиламино и

3-фенил-1-[(2-фениламиноэтилсульфамоил)метил]пропиламино.

8. Соединение по п.7, выбранное из группы, состоящей из

(1-{5-амино-1-[(4-метоксифенилсульфамоил)метил]пентилкарбамоил}-2-фенилметансульфонилэтил)амида морфолин-4-карбоновой кислоты,

бензилового эфира (6-(4-метоксифенилсульфамоил)-5-{2-[(морфолин-4-карбонил)амино]-3-фенилметансульфонилпропиониламино}гексил)карбаминовой кислоты,

(1-{1-[(4-метоксифенилсульфамоил)метил]-3-фенилпропилкарбамоил}-2-фенилметансульфонилэтил)амида морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(3-бензолсульфониламино-2-оксопропилкарбамоил)-2-фенилметансульфонилэтил]амида морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(1-бензоил-4-оксопирролидин-3-илкарбамоил)-2-фенилметансульфонилэтил]амида морфолин-4-карбоновой кислоты,

1-(1-бензолсульфонил-4-оксопирролидин-3-илкарбамоил)-2-фенилметансульфонилэтил]амида морфолин-4-карбоновой кислоты и

бензилового эфира 4-{2-[(морфолин-4-карбонил)амино]-3-фенилметансульфонилпропиониламино}-3-оксоазепан-1-карбоновой кислоты.

9. Фармацевтическая композиция, включающая терапевтически эффективное количество соединения по п.1 в сочетании с фармацевтически приемлемым эксципиентом.

10. Способ лечения заболевания у животного, при котором ингибирование катепсина S может предотвратить, ингибировать или облегчить патологию и/или симптоматику заболевания, причем данный способ включает введение животному терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его N-оксидного производного, или индивидуального изомера, или смеси данных изомеров; или фармацевтически приемлемой соли или сольвата таких соединений и N-оксидных производных, пролекарственных производных, защищенных производных, индивидуальных изомеров и смеси данных изомеров.

11. Применение соединения по п.1 для изготовления лекарственного средства для лечения заболевания у животного, при котором активность катепсина S вносит вклад в патологию и/или симптомы заболевания.

12. Способ получения соединения формулы I

где X¹ и X² оба представляют метилен, или X¹ представляет этилен и X² представляет связь;

R³ представляет -CR⁵=CHR⁶, -CR⁵(CR⁶₃)₂ или -CR⁷ =NR⁸, где R⁵ представляет водород и R⁶ представляет водород или (C_1-4)алкил, или R⁵ и R⁶ вместе с атомами, к которым присоединены R⁵ и R⁶, образуют (C_3-12)циклоалкенил, гетеро(C_5-12)циклоалкенил, (C_6-12)арил, гетеро(C_6-12)арил, (C_9-12)бициклоарил или гетеро(C_8-12 )бициклоарил и R⁷и R⁸вместе с атомами, к которым присоединены R⁷ и R⁸, образуют гетеро(C_5-12)циклоалкенил, гетеро(C_6-12)арил или гетеро(C_8-12)бициклоарил, где R³ необязательно замещен 1-5 радикалами, независимо выбранными из группы, состоящей из (C_1-4)алкила, циано, галогена, галогензамещенного (C_1-4)алкила, нитро, -Х⁴NR⁹R⁹, -X⁴OR⁹, -X⁴SR⁹, -Х⁴С(О)NR⁹R⁹, -X⁴ C(O)OR⁹, -X⁴S(О)R¹⁰, -X⁴S(О)₂R¹⁰ и -X⁴С(О)R¹⁰, где X⁴ представляет связь или (C_1-2 )алкилен, R⁹ в каждом случае независимо представляет водород, (C_1-3)алкил или галогензамещенный (C_1-3)алкил, и R¹⁰ представляет (C_1-3)алкил или галогензамещенный (C_1-3)алкил; и

R⁴ представляет -C(O)X⁵R¹¹ или -S(O)₂X⁵ R¹¹, где X⁵ представляет связь, -O- или -NR¹²-, где R¹² представляет водород или (C_1-6)алкил, и R¹¹ представляет

(i) (C_1-6)алкил, необязательно замещенный -OR¹³, -SR¹³, -S(О)R¹³, -S(О)₂R¹³, -C(О)R¹³, -C(О)OR¹³, -C(О)NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, -NR¹⁴C(O)R¹³, -NR¹⁴C(O)OR¹³, -NR¹⁴C(O)NR¹³R¹⁴ или -NR¹⁴ C(NR¹⁴)NR¹³R¹⁴, где R¹³ представляет (C_3-12)циклоалкил(C_0-3)алкил, гетеро(C_5-12)циклоалкил(C_0-3)алкил, (C_6-12)арил(C_0-3)алкил, гетеро(C_5-12)арил(C_0-3)алкил, (C_9-12)бициклоарил(C_0-3)алкил или гетеро(C_8-12)бициклоарил(C_0-3 )алкил, и R¹⁴ в каждом случае независимо представляет водород или (C_1-6)алкил, или

(ii) (C_3-12)циклоалкил(C_0-3)алкил,

гетеро(C_5-12 )циклоалкил(C_0-3)алкил, (C_6-12)арил(C_0-3)алкил,

гетеро(C_5-12)арил(C_0-3)алкил, (C_9-12 )бициклоарил(C_0-3 )алкил или

гетеро(C_8-12)бициклоарил(C_0-3)алкил, или

(iii) (C_3-6)циклоалкил(C_0-3)алкил,

гетеро(C_5-6)циклоалкил(C_0-3)алкил, фенил(C_0-3)алкил или

гетеро(C_5-6)арил(C_0-3)алкил, замещенный -X⁶OR¹⁵, -X⁶ SR¹⁵, -X⁶S(О)R¹⁵, -X⁶S(О)₂R¹⁵, -X⁶С(О)R¹⁵, -X⁶C(O)OR¹⁵, -Х⁶С(О)NR¹⁵ R¹⁶, -Х⁶NR¹⁵R¹⁶, -Х⁶NR¹⁶С(О)R¹⁵, -Х⁶NR¹⁶С(О)OR¹⁵, -Х⁶NR¹⁶С(О)NR¹⁵R¹⁶, -Х⁶ NR¹⁶С(О)OR¹⁶, -Х⁶NR¹⁶С(NR¹⁶)NR¹⁵R¹⁶, где X⁶ представляет связь или метилен, R¹⁵ представляет (C_3-6)циклоалкил(C_0-3)алкил,

гетеро(C_5-6)циклоалкил(C_0-3)алкил, фенил(C_0-3)алкил или

гетеро(C_5-6)арил(C_0-3)алкил,

и R¹⁶представляет водород или (C_1-6)алкил; где R⁴ необязательно содержит, кроме того, 1-5 заместителей, которые, находясь в алициклической или ароматической кольцевой системе, представляют собой радикалы, независимо выбранные из группы, состоящей из (C_1-6)алкила, (C_1-6)алкилидена, циано, галогена, нитро, галогензамещенного (C_1-3)алкила, -Х⁶NR¹⁷R¹⁷, -Х⁶NR¹⁷ С(О)OR¹⁷, -Х⁶ NR¹⁷С(О)NR¹⁷R¹⁷, -Х⁶NR¹⁷С(NR¹⁷)NR¹⁷R¹⁷, -X⁶OR¹⁷, -X⁶SR¹⁷, -X⁶C(O)OR¹⁷, -Х⁶ С(О)NR¹⁷R¹⁷, -X⁶S(О)₂NR¹⁷R¹⁷, -Х⁶ Р(О)(OR¹⁸)OR¹⁷, -Х⁶ОР(О)(OR¹⁸)OR¹⁷, -X⁶NR¹⁷C(O)R¹⁸, -X⁶S(O)R¹⁸, -X⁶S(O)₂R¹⁸ и -X⁶С(O)R¹⁸, и, находясь в алифатическом фрагменте, представляют собой радикалы, независимо выбранные из группы, состоящей из циано, галогена, нитро, -NR¹⁷R¹⁷, -NR¹⁷ C(O)OR¹⁷, -NR¹⁷ C(O)NR¹⁷R¹⁷, -NR¹⁷C(NR¹⁷)NR¹⁷R¹⁷, -OR¹⁷, -SR¹⁷, -C(O)OR¹⁷, -C(O)NR¹⁷R¹⁷, -S(O)₂NR¹⁷R¹⁷, -P(O)(OR¹⁷)OR¹⁷, -OP(O)(OR¹⁷ )OR¹⁷, -NR¹⁷C(O)R¹⁸, -S(O)R¹⁸, -S(O)₂ R¹⁸ и -C(O)R¹⁸, где X⁶ представляет связь или (C_1-6)алкилен, R¹⁷ в каждом случае независимо представляет водород, (C_1-6)алкил или галогензамещенный (C_1-3)алкил и R¹⁸ представляет (C_1-6)алкил или галогензамещенный (C_1-3)алкил;

X³представляет группу формулы (a), (b) или(c)

n представляет 0, 1 или 2;

R²⁰ выбран из группы, состоящей из водорода, (C_1-6)алкила, (C_3-12 )циклоалкил(C_0-6)алкила, гетеро(C_5-12)циклоалкил(C_0-6)алкила, (C_6-12 )арил(C_0-6)алкила и гетеро(C_5-12)арил(C_0-6)алкила;

R²¹ выбран из группы, состоящей из водорода, (C_1-9)алкила, (C_3-12 )циклоалкил(C_0-6)алкила, гетеро(C_5-12)-циклоалкил(C_0-6 )алкила, (C_6-12)арил(C_0-6)алкила, гетеро(C_5-12)арил(C_0-6)алкила, (C_9-12)бициклоарил(C_0-3)алкила, гетеро(C_8-12 )бициклоарил(C_0-3)алкила, -C(О)R²⁶, -C(S)R²⁶, -S(O)₂R²⁶, -C(O)OR²⁶, -C(O)N(R²⁶)R²⁷, -C(S)N(R²⁶ )R²⁷ и -S(О)₂N(R²⁷)R²⁶;

R²³ выбран из (C_1-6 )алкила, (C_4-6)алкенила, (C_3-12)циклоалкил(C_0-6)алкила, гетеро(C_5-12)циклоалкил(C_0-6)алкила, (C_6-12)арил(C_0-6)алкила или гетеро(C_5-12)арил(C_0-6)алкила, необязательно замещенного амино, -NHC(O)R¹⁵или -R¹⁵, где R¹⁵имеет указанные выше значения;

R²⁵ выбран из водорода, (C_1-6)алкила,

(C_3-12)циклоалкил(C_0-6)алкила, гетеро(C_5-12 )циклоалкил(C_0-6)алкила,

(C_6-12)арил(C_0-6)алкила, гетеро(C_5-13)арил(C_0-6)алкила, -X⁴NHR¹⁵, -X⁴ S(O)₂NHR²⁶ или -X⁴ C(O)R¹⁷NR¹⁷C(O)R¹⁷, где R¹⁵, R¹⁷ и X⁴ имеют указанные выше значения;

R²⁶ выбран из группы, состоящей из водорода, (C_1-6)алкила,

(C_3-12)циклоалкил(C_0-6)алкила, гетеро(C_5-12 )циклоалкил(C_0-6)алкила,

(C_6-12 )арил(C_0-6)алкила, гетеро(C_5-12 )арил(C_0-6)алкила,

(C_9-12 )бициклоарил(C_0-3)алкила и

гетеро(C_8-12 )бициклоарил(C_0-3)алкила;

R²⁷ представляет водород, (C_1-6)алкил,

(C_3-12)циклоалкил(C_0-6)алкил, гетеро(C_5-12)циклоалкил(C_0-6)алкил,

(C_6-12)арил(C_0-6)алкил или гетеро(C_5-12)арил(C_0-6)алкил;

где X³ необязательно содержит, кроме того, 1-5 заместителей, которые, находясь в алициклической или в ароматической кольцевой системе, представляют собой радикалы, независимо выбранные из группы, состоящей из (C_1-6)алкила, (C_1-6)алкилидена, циано, галогена, нитро, галогензамещенного (C_1-3)алкила, -Х⁶NR¹⁷R¹⁷, -Х⁶NR¹⁷ С(О)OR¹⁷, -Х⁶NR¹⁷С(О)NR¹⁷R¹⁷, -Х⁶NR¹⁷С(NR¹⁷)NR¹⁷R¹⁷, -X⁶OR¹⁷, -X⁶С(О)R¹⁷, -X⁶OR¹⁵, -X⁶SR¹⁷, -X⁶C(O)OR¹⁷ , -Х⁶С(О)NR¹⁷R¹⁷, -X⁶S(О)₂NR¹⁷R¹⁷, -Х⁶ Р(О)(OR⁸)OR¹⁷, -Х⁶ОР(О)(OR⁸ )OR¹⁷, -X⁶NR¹⁷C(O)R¹⁸, -X⁶S(O)R¹⁸, -X⁶S(O)₂R¹⁸ и -X⁶С(O)R¹⁸, и, находясь в алифатическом фрагменте, представляют собой радикалы, независимо выбранные из группы, состоящей из циано, галогена, нитро, -NR¹⁷R¹⁷, -NR¹⁷C(O)OR¹⁷, -NR¹⁷C(O)NR¹⁷R¹⁷, -NR¹⁷C(NR¹⁷ )NR¹⁷R¹⁷, -OR¹⁷, -SR¹⁷, -C(O)OR¹⁷, -C(O)NR¹⁷R¹⁷ , -S(O)₂NR¹⁷R¹⁷, -P(O)(OR¹⁷ )OR¹⁷, -OP(O)(OR¹⁷ )OR¹⁷, -NR¹⁷C(O)R¹⁸, S(O)R¹⁸, -S(O)₂R¹⁸ и -C(O)R¹⁸, где R¹⁵, R¹⁷, R¹⁸ и X⁶ имеют указанные выше значения; причем указанный способ включает:

(A) взаимодействие соединения формулы 2

с соединением формулы (a)

где X¹, X², R³, R⁴, R²⁰ и R²¹ имеют значения, указанные выше для формулы I; или

(B) взаимодействие соединение формулы 2 с соединением формулы (b)

где R²⁰, R²³ и R²⁵ имеют значения, указанные выше для формулы I; или

(C) взаимодействие соединения формулы 2 с соединением формулы (c)

где R²⁰, R²³ и R²⁵имеют значения, указанные выше для формулы I; и

(D) необязательное превращение соединение формулы I в фармацевтически приемлемую соль;

(E) необязательное превращение соединения формулы I в форме соли в несолевую форму;

(F) необязательное превращение неокисленной формы соединения формулы I в фармацевтически приемлемый N-оксид;

(G) необязательное превращение N-оксидной формы соединения формулы I в его неокисленную форму;

(H) необязательное выделение индивидуального изомера соединения формулы I из смеси изомеров;

(I) необязательное превращение исходного соединения формулы I в фармацевтическое пролекарственное производное; и

(J) необязательное превращение пролекарственного производного соединения формулы I в его исходную форму.

13. Соединение формулы Ix

где X¹ и X² оба представляют метилен, или X¹ представляет этилен и X² представляет связь;

R³ представляет -CR⁵=CHR⁶, -CR⁵(CR⁶₃)₂ или -CR⁷=NR⁸, где R⁵ представляет водород и R⁶ представляет водород или (C_1-4)алкил, или R⁵ и R⁶ вместе с атомами, к которым присоединены R⁵ и R⁶, образуют (C_3-12)циклоалкенил, гетеро(C_5-12)циклоалкенил, (C_6-12)арил, гетеро(C_6-12)арил, (C_9-12)бициклоарил или гетеро(C_8-12 )бициклоарил, и R⁷и R⁸вместе с атомами, к которым присоединены R⁷ и R⁸, образуют гетеро(C_5-12)циклоалкенил, гетеро(C_6-12)арил или гетеро(C_8-12)бициклоарил, где R³ необязательно замещен 1-5 радикалами, независимо выбранными из группы, состоящей из (C_1-4)алкила, циано, галогена, галогензамещенного (C_1-4)алкила, нитро, -Х⁴NR⁹R⁹, -X⁴OR⁹ , -X⁴SR⁹, -Х⁴С(О)NR⁹R⁹, -X⁴ C(O)OR⁹, -X⁴S(О)R¹⁰, -X⁴S(О)₂R¹⁰ и -X⁴С(О)R¹⁰, где X⁴ представляет связь или (C_1-2 )алкилен, R⁹ в каждом случае независимо представляет водород, (C_1-3)алкил или галогензамещенный (C_1-3)алкил, и R¹⁰ представляет (C_1-3)алкил или галогензамещенный (C_1-3)алкил; и

R⁴ представляет -C(O)X⁵R¹¹ или -S(O)₂X⁵R¹¹, где X⁵ представляет связь, -O- или -NR¹²-, где R¹² представляет водород или (C_1-6 )алкил, и R¹¹ представляет

(i) (C_1-6)алкил, необязательно замещенный -OR¹³, -SR¹³, -S(О)R¹³, -S(О)₂R¹³, -C(О)R¹³, -C(О)OR¹³, -C(О)NR¹³R¹⁴, -NR¹³ R¹⁴, -NR¹⁴C(O)R¹³, -NR¹⁴C(O)OR¹³, -NR¹⁴C(O)NR¹³R¹⁴ или -NR¹⁴C(NR¹⁴)NR¹³R¹⁴, где R¹³ представляет (C_3-12)циклоалкил(C_0-3)алкил, гетеро(C_5-12)циклоалкил(C_0-3)алкил, (C_6-12)арил(C_0-3)алкил, гетеро(C_5-12)арил(C_0-3)алкил, (C_9-12)бициклоарил(C_0-3)алкил или гетеро(C_8-12)бициклоарил(C_0-3)алкил, и R¹⁴ в каждом случае независимо представляет водород или (C_1-6 )алкил, или

(ii) (C_3-12)циклоалкил(C_0-3)алкил,

гетеро(C_5-12)циклоалкил(C_0-3)алкил, (C_6-12)арил(C_0-3 )алкил,

гетеро(C_5-12)арил(C_0-3)алкил, (C_9-12)бициклоарил(C_0-3)алкил или

гетеро(C_8-12)бициклоарил(C_0-3 )алкил, или

(iii) (C_3-6)циклоалкил(C_0-3)алкил,

гетеро(C_5-6 )циклоалкил(C_0-3)алкил, фенил(C_0-3)алкил или

гетеро(C_5-6)арил(C_0-3)алкил, замещенный -X⁶OR¹⁵, -X⁶SR¹⁵, -X⁶S(О)R¹⁵, -X⁶S(О)₂ R¹⁵, -X⁶С(О)R¹⁵, -X⁶C(O)OR¹⁵, -Х⁶С(О)NR¹⁵R¹⁶, -Х⁶NR¹⁵R¹⁶, -Х⁶NR¹⁶С(О)R¹⁵, -Х⁶NR¹⁶С(О)OR¹⁵, -Х⁶NR¹⁶С(О)NR¹⁵R¹⁶, -Х⁶NR¹⁶С(О)OR¹⁶, -Х⁶NR¹⁶С(NR¹⁶)NR¹⁵R¹⁶, где X⁶ представляет связь или метилен, R¹⁵ представляет (C_3-6)циклоалкил(C_0-3 )алкил,

гетеро(C_5-6)циклоалкил(C_0-3)алкил, фенил(C_0-3)алкил или

гетеро(C_5-6)арил(C_0-3)алкил, и R¹⁶ представляет водород или (C_1-6)алкил; где R⁴ необязательно содержит, кроме того, 1-5 заместителей, которые, находясь в алициклической или ароматической кольцевой системе, представляют собой радикалы, независимо выбранные из группы, состоящей из (C_1-6)алкила, (C_1-6)алкилидена, циано, галогена, нитро, галогензамещенного (C_1-3)алкила, -Х⁶NR¹⁷R¹⁷, -Х⁶NR¹⁷С(О)OR¹⁷, -Х⁶NR¹⁷ С(О)NR¹⁷R¹⁷, -Х⁶NR¹⁷С(NR¹⁷)NR¹⁷R¹⁷, -X⁶OR¹⁷, -X⁶SR¹⁷, -X⁶C(O)OR¹⁷, -Х⁶С(О)NR¹⁷R¹⁷, -X⁶ S(О)₂NR¹⁷R¹⁷, -Х⁶Р(О)(OR¹⁸)OR¹⁷, -Х⁶ОР(О)(OR¹⁸)OR¹⁷, -X⁶NR¹⁷C(O)R¹⁸, -X⁶S(O)R¹⁸, -X⁶S(O)₂R¹⁸ и -X⁶С(O)R¹⁸, и, находясь в алифатическом фрагменте, представляют собой радикалы, независимо выбранные из группы, состоящей из циано, галогена, нитро, -NR¹⁷R¹⁷, -NR¹⁷C(O)OR¹⁷, -NR¹⁷C(O)NR¹⁷R¹⁷, -NR¹⁷ C(NR¹⁷)NR¹⁷R¹⁷, -OR¹⁷, -SR¹⁷, -C(O)OR¹⁷, -C(O)NR¹⁷R¹⁷, -S(O)₂NR¹⁷R¹⁷, -P(O)(OR¹⁷)OR¹⁷, -OP(O)(OR¹⁷)OR¹⁷, -NR¹⁷C(O)R¹⁸, -S(O)R¹⁸, -S(O)₂R¹⁸ и -C(O)R¹⁸, где X⁶ представляет связь или (C_1-6)алкилен, R¹⁷ в каждом случае независимо представляет водород, (C_1-6)алкил или галогензамещенный (C_1-3)алкил, и R¹⁸ представляет (C_1-6)алкил или галогензамещенный (C_1-3)алкил;

X³ представляет группу формулы (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g) или(h)

=== представляет простую или двойную связь;

Х⁷ представляет арил, гетероарил или NR²⁰R²⁵;

n представляет 0, 1 или 2;

R²⁰ выбран из группы, состоящей из водорода, (C_1-6 )алкила,

(C_3-12)циклоалкил(C_0-6)алкила, гетеро(C_5-12)циклоалкил(C_0-6 )алкила,

(C_6-12)арил(C_0-6)алкила и гетеро(C_5-12)арил(C_0-6)алкила;

R²¹ выбран из группы, состоящей из водорода, (C_1-9)алкила, (C_3-12)циклоалкил(C_0-6 )алкила, гетеро(C_5-12)циклоалкил(C_0-6)алкила, (C_6-12)арил(C_0-6)алкила, гетеро(C_5-12)арил(C_0-6)алкила, (C_9-12 )бициклоарил(C_0-3)алкила, гетеро(C_8-12)бициклоарил(C_0-3)алкила, -C(О)R²⁶, -C(S)R²⁶, -S(O)₂R²⁶, -C(O)OR²⁶, -C(O)N(R²⁶)R²⁷, -C(S)N(R²⁶)R²⁷ и -S(О)₂N(R²⁷)R²⁶;

R²³ выбран из -Н, (C_1-6)алкила, (C_4-6)алкенила, (C_3-12)циклоалкил(C_0-6)алкила, гетеро(C_5-12)циклоалкил(C_0-6)алкила, (C_6-12)арил(C_0-6)алкила или гетеро(C_5-12)арил(C_0-6)алкила, необязательно замещенного амино, -NHC(O)R¹⁵или -R¹⁵, где R¹⁵имеет указанные выше значения;

R²⁵ выбран из водорода, (C_1-6)алкила, (C_3-12)циклоалкил(C_0-6)алкила, гетеро(C_5-12)циклоалкил(C_0-6)алкила, (C_6-12 )арил(C_0-6)алкила, гетеро(C_5-13)арил(C_0-6)алкила, -X⁴NHR¹⁵, -X⁴S(O)₂NHR²⁶ или -X⁴C(O)R¹⁷ NR¹⁷ C(O)R¹⁷, где R¹⁵, R¹⁷ и X⁴ имеют указанные выше значения;

R²⁶ выбран из группы, состоящей из водорода, (C_1-6)алкила,

(C_3-12)циклоалкил(C_0-6)алкила, гетеро(C_5-12)циклоалкил(C_0-6)алкила,

(C_6-12)арил(C_0-6)алкила, гетеро(C_5-12)арил(C_0-6)алкила,

(C_9-12)бициклоарил(C_0-3)алкила и

гетеро(C_8-12 )бициклоарил(C_0-3)алкила;

R²⁷ представляет водород, (C_1-6)алкил,

(C_3-12)циклоалкил(C_0-6)алкил, гетеро(C_5-12)циклоалкил(C_0-6 )алкил,

(C_6-12)арил(C_0-6)алкил или гетеро(C_5-12)арил(C_0-6)алкил;

R²⁸ представляет R²⁰ или -O-C(=O)-R²⁹;

R²⁹представляет (C_1-6)алкил, (C_3-12)циклоалкил(C_0-3)алкил, гетеро(C_5-12)циклоалкил(C_0-3 )алкил, (C_6-12)арил(C_0-3)алкил, гетеро(C_5-12)арил(C_0-3)алкил, (C_9-12)бициклоарил(C_0-3)алкил или гетеро(C_8-12 )бициклоарил(C_0-3)алкил;

где X³ необязательно содержит, кроме того, 1-5 заместителей, которые, находясь в алициклической или в ароматической кольцевой системе, представляют собой радикалы, независимо выбранные из группы, состоящей из (C_1-6)алкила, (C_1-6)алкилидена, циано, галогена, нитро, галогензамещенного (C_1-3)алкила, -Х⁶NR¹⁷R¹⁷, -Х⁶NR¹⁷С(О)OR¹⁷, -Х⁶NR¹⁷С(О)NR¹⁷R¹⁷, -Х⁶NR¹⁷С(NR¹⁷)NR¹⁷R¹⁷, -X⁶OR¹⁷, -X⁶С(О)R¹⁷, -X⁶OR¹⁵, -X⁶ SR¹⁷, -X⁶C(O)OR¹⁷, -Х⁶С(О)NR¹⁷R¹⁷, -X⁶S(О)₂NR¹⁷R¹⁷, -Х⁶Р(О)(OR⁸ )OR¹⁷, -Х⁶ОР(О)(OR⁸ )OR¹⁷, -X⁶NR¹⁷C(O)R¹⁸, -X⁶S(O)R¹⁸, -X⁶S(O)₂R¹⁸ и -X⁶С(O)R¹⁸, и, находясь в алифатическом фрагменте, представляют собой радикалы, независимо выбранные из группы, состоящей из циано, галогена, нитро, -NR¹⁷R¹⁷, -NR¹⁷C(O)OR¹⁷, -NR¹⁷C(O)NR¹⁷R¹⁷, -NR¹⁷C(NR¹⁷)NR¹⁷R¹⁷, -OR¹⁷, -SR¹⁷, -C(O)OR¹⁷, -C(O)NR¹⁷R¹⁷, -S(O)₂NR¹⁷R¹⁷, -P(O)(OR¹⁷)OR¹⁷, -OP(O)(OR¹⁷)OR¹⁷, -NR¹⁷C(O)R¹⁸, S(O)R¹⁸, -S(O)₂ R¹⁸ и -C(O)R¹⁸, где R¹⁵, R¹⁷, R¹⁸ и X⁶ имеют указанные выше значения; или одно из его N-оксидных производных, пролекарственных производных, защищенных производных, индивидуальных изомеров и смеси данных изомеров; и фармацевтически приемлемых солей и сольватов таких соединений и N-оксидных производных, пролекарственных производных, защищенных производных, индивидуальных изомеров и смесей изомеров формулы Ix.

14. Соединение по п.13, где R²³выбран из (C_1-6)алкила,

(C_4-6)алкенила, (C_3-12)циклоалкил(C_0-6)алкила,

гетеро(C_5-12 )циклоалкил(C_0-6)алкила, (C_6-12)арил(C_0-6)алкила или

гетеро(C_5-12)арил(C_0-6)алкила, необязательно замещенного амино, -NHC(O)R¹⁵ или -R¹⁵, где R¹⁵ имеет указанный выше значения.

15. Соединение по п.13, выбранное из группы, состоящей из:

[1-(1-бензоил-4-оксопирролидин-3-илкарбамоил)-2-фенилметансульфонилэтил]амида морфолин-4-карбоновой кислоты;

[1-(1-бензолсульфонил-4-оксопирролидин-3-илкарбамоил)-2-фенилметансульфонилэтил]амида морфолин-4-карбоновой кислоты;

бензилового эфира 4-{2-[(морфолин-4-карбонил)амино]-3-фенилметансульфонилпропиониламино}-3-оксоазепан-1-карбоновой кислоты;

[1-(3-бензолсульфониламино-2-оксопропилкарбамоил)-2-фенилметансульфонилэтил]амида морфолин-4-карбоновой кислоты или

N-{1S-[1S-(4-метоксифенилсульфамоилметил)-3-фенилпропилкарбамоил]-2-бензилсульфонилэтил}морфолин-4-карбоксамида.

16. Соединение по п.13, выбранное из группы, состоящей из

[(R)-1-(6-оксоциклогекс-1-енилкарбамоил)-2-фенилметансульфонилэтил]амида морфолин-4-карбоновой кислоты;

[(R)-2-циклопропилметансульфонил-1-(6-оксоциклогекс-1-енилкарбамоил)этил]амида морфолин-4-карбоновой кислоты;

[(R)-1-(3,4-диоксоциклопентилкарбамоил)-2-фенилметансульфонилэтил]амида морфолин-4-карбоновой кислоты;

[2-(2-дифторметоксифенилметансульфонил)-1-(2-оксоциклогексилкарбамоил)этил]амида морфолин-4-карбоновой кислоты;

[2-(2-дифторметоксифенилметансульфонил)-1-(2-оксоциклопентилкарбамоил)этил]амида морфолин-4-карбоновой кислоты;

[2-(2-дифторметоксифенилметансульфонил)-1-(2-оксоциклобутилкарбамоил)этил]амида морфолин-4-карбоновой кислоты;

[1-(2-бензилкарбамоил-2-оксоэтилкарбамоил)-2-фенилметансульфонилэтил]амида морфолин-4-карбоновой кислоты;

3-{2-[(морфолин-4-карбонил)амино-3-фенилметансульфонилпропиониламино}-4-оксоазетидин-2-илового эфира уксусной кислоты;

[1-(2-гидрокси-1, 1-диметил-3-оксо-3-фенилпропилкарбамоил)-2-фенилметансульфонилэтил]амида морфолин-4-карбоновой кислоты;

[1-(4-оксотетрагидрофуран-3-илкарбамоил)-2-фенилметансульфонилэтил]амида морфолин-4-карбоновой кислоты или

[2-(2-дифторметоксифенилметансульфонил)-1-(1,1-диметил-2,3-диоксо-3-фенилпропилкарбамоил)этил]амида морфолин-4-карбоновой кислоты.