Полистиролсульфонат 4-[3-[этил[-3-(пропилсульфинил)-пропил) амино)-2-оксипропокси]бензонитрила в виде смеси стереоизомеров или чистого стереоизомера, обладающий антиаритмическим действием - RU2004539C1
Код документа: RU2004539C1
Описание
Температура плавления выше 200°С (разложение).
Пример 3.4- 3-этил-3-(пропилсульфи- нил)пропиламино-2-оксипропокси бенЗо- нитрил.
2,15 г 4- 3-этил-3-(пропиптио)пропила- мино-2-оксипропокси бензонитрилаи 1,4 г п-толуолсульфоновой кислоты смешивали в 50 мл этанола. Смесь охлаждали до -10°С и добавляли к ней небольшими порциями 1,7 г m-хлорпербензойной кислоты. Смесь тщательно перемешивали в течение получаса при -10°С и в течение часа при комнатной температуре, после чего выпаривали. Остаток растворяли в дихлорметанеи затем про- мывали тремя порциями карбоната натрия и дважды водой, после чего подвергали высушиванию над сульфатом натрия, фильтрованию и выпариванию. Остаток в виде 2,3 г желтого маслянистого вещества очищали путем использования колоночной хроматографии . Сбор: 1,4 г целевого вещества.
ЯМР: 13С в CDCb; 11.21; 11,33: 13,11; 16,02; 20,30; 20,43; 47,41; 47,45; 49,69; 49,95; 52,18; 52,41; 54,29.54,41; 56,06; 56,09; 66,08; 70,41; 70,49; 103,76; 115,09; 118,83; 133,62; 161,88 частей на миллион.
Пример 4.4-{3-этил-3-(пропилсульфи- нил)пропиламино-2(В)оксипропокси бензо- нитрил.
Окисление 4-{3-этил-3-(пропиптио)про- пиламино-2(Н)оксипропокси бензонитрила m-хлорпербензойной кислотой выполняли в соответствии с описанием для смеси сте- реоизомеров в примере 3. /а/о20 - 18,6 (С 1.0, СНзОН).
ЯМР: ТЗС в 11,35; 11,47; 13.30; 16,24; 20.47:20,62:47,59; 47,63; 49.83; 50,12; 52,30; 52,57; 54,53; 54,66,56,28; 56,31; 66.13; 70.52; 70,60; 104,08: 115,24; 119,02; 133,85; 162,0 частей на миллион.
Пример 5.4- 3-этил-3-(пропилсульфи- нил)пропиламино-2(5) оксипропокси бензо- нитрил.
Основное соединение получали соглас- но методу, описанному в примере 4 и примере 3. аЪ20 + 18,0°(С 1,0, СНзОН).
ЯМР: С в CDCIs; 11,31; 11,43- 13,26; 16,18: 20,41; 20,57; 47,53; 47,58; 49,8; 50,08; 52,26; 52,53; 54,48; 54,61; 56,22; 56,24; 66,09; 70,48; 70,57; 104,0: 115,20: 118,97; 133,79; 161,96 частей на миллион.
Любой из изомеров, полученных согласно методам в примерах 4 и 5, может заменить смесь стереоизомеров, использо- ванную в примерах 1 и 2.
Пример 6. 4- 3-зтил-3-((5)-пропил- сульфинил)пропиламино-2-(Р)-оксипропок- си бензокитрил.
а)Этил{3-(5 )пропилсупьф- нпл пропи- ламин.
Горячий раствор 27,2 г (0,1 моль) (-)- 1,3,2-диоксэфосфорингн-5,5-диметил-2-ок- си-4-(2-метоксифенил)-2-оксида и 17,73 г (0,1 моль) рацемического этил(3-пропил- сульфинил)пропиламина в 750 мл ацетона и в 32,5 мл метанола оставляли охлаждаться до комнатной температуры, что обеспечивало выход кристаллического материала 23,9 г. Эксперимент повторяли при концентрации 0,25 моль, что давало выход 53,0 г кристаллов. Объединные сборы подвергали пятикратной перекристаллизации из раствора ацетон-метанола, что давало конечный выход 8,95 г соли.
Раствор 15,06 г (0,0392 моль)триоктиламина в дичлорметане встряхивали с 19,6 мл 2 М соляной кислоты. После разделения фаз органический слой промывали водой. Органическую фазу, содержащую хлорид триок- тиламмония. перемешивали в течение 90 мин с раствором 8,8 г (0,0196 моль) указанной соли в воде, И снова после разделения фаз органический слой промывали содой. Объединенные водные фазы промывали дихлорметаном, после чего доводили рН до 11,5 10 М раствором гидроокиси натрия . Четырехкратная экстракция дих- лормеганом дичала выход 2.3 г лееэеращающего аминросновяния, условно обозначенного S.Va/D20- 8,0, (.). ЯМР: 13С в виде соли с (-)-1,3,2-диокса- фосфорина - 5,5-диметил-2-окси-4-(2-меток- сифенил)-2-оксидом); в 10,80; 12,95; 15,81; 17,55: 19,49; 19,58:20,41: 36,59; 36,51; 42,37; 45.50; 48,73; 53,67; 54,71, 76, 76,83; 77,34; 109,63; 119,69; 126,42; 126,50: 128,33; 128,93; 155,83.
б)(К)-4-(оксиранилметокси)-бензонит- рил.
Раствор 2,71 г (25)-1-(4-цпанофеноксп)- З-метансульфонилокскпропан-2-ола Б 4С мл 1.2-диметоксиэтана перемешивали с 1,0 г порошкообразной гидроокиси натрия в течение 22 ч при комнатной температуре. По- сле добавления 10 мл насыщенного раствора хлористого натрия смесь дважды экстрагировали эфиром. В результате последующего промывания 5% бикарбонатом натрия, высушивания над сульфатом маг- кия, фильтрации и выпаривания было получено 1,76 г кристаллического материала с точкой плавления 67,5°С. / а /о20 - 14,7 (, ацетон),
ЯМР: 13С в CDCb; 44,40; 49,71; 69,02; 104,59; 115,34; 118,95; 133,98; 161,66 частей на миллион.
с) 4- 3-этил-3-((5)-пропилсульфи- нил)пропиламино-2(Р)-оксипропокси бен- эонитрил.
Смесь 3 г этил (3-(S )-пропилсульфи- нил)пропиламина и 3,18 г (И)-4-(оксиранил- метокси)-бензонитрила подвергали кипячению с обратным холодильником в те чение 16 ч в 25 мл изопропилового спирта. После выпаривания растворителя остаток растворяли в 2М соляной кислоте, промывз- ли эфиром, доводили рН раствора до рН 11,5 используя 2М раствор гидроокиси натрия , и затем экстрагировали дихлор- метаном, В результате выпаривания органической фазы было получено 6,11 г масла.
13С ЯМР в 11,23; 13,17; 16,08; 20,46; 47,41; 49,98; 52,41; 54,46; 56,11; 66,05; 70,50; 103,80; 115,13; 118,92; 133,69; 161,92 частей на миллион.
Пример 7. 4H3-3Tnn-3-((R )-пропил- сульфинил)пропиламино-2-(5)-океипропок- си бенэонитрилч
а)Зтил(3-(К)-пропилсульфинил)пропиламмн .
Разделение рацемического зтил(3-про- пилсульфинмла)пропмламина(+}- 1.3,2-диок- сафссфоринзн-5,5-диметил-2-оксм-4-(2-мето- ксифенил)-2-оксмдом по аналогии с примером 1а привело к образованию правовращающего аминоосносания. Это соединение, условно обозначенное R , имеет следующие характеристики: la. /о2 +7,6° (сИ.СНзОН).
13С ЯМР (в виде соли с (+}-1,3,2-диокса- фосформнан-5,5-диметил-2- окси-4-(2-ме- токсифенил)-2-оксид), в 10.92; 13,07; 15,93; 17,66; 19,56; 19,70; 20,52; 36,72; 36,73; 42,48; 45,61; 48,85; 53,79; 54,82; 76,92; 76,96; 77,45; 77,49; 109,73; 119,81; 126,54; 126,62: 128,44; 129,06; 155,95.
б)(5)-4-(сксиранилметокси)-бензонит- рил,
Из 2,7 г (2Р)-1-{4-цианофенокси)-3-мета- нсульфонилоксилропан-2-ола по аналогии с примером 66 получено 1,75 г кристаллического материала, точка плавления 68,0 °С.
/а/о + 14,5° (, ацетон).
13С ЯМР в CDCkr 44,21; 49,58; 68,90, 104,25; 115,20; 118,86, 133,80; 161,53.
с) 4- 3-этил-3-((Р )-пропилсульфи- нил)пропиламино-2(5)-оксипропокси бен- зонитрил.
Смесь 2,3 этил(Я )-3-пропилсульфи- нил пропиламина и 3,18 г (S)-4- (оксира- нплметокси)-бензонитрила в 19 мл изопропилового спирта подвергали кипячению с обратным холодильником в течение 16 ч и последующей обработке по аналогии
с примером 6 с, в результате чего было получено 4,1 г масла;
/а/о20 + 26,5°(,СНзОН).
13С ЯМР в CDCIs: 11,16; 13.05; 15,96;
20,37; 47,38; 49,87; 52,37; 54,31; 56,05; 66,10;
70,47; 103,65; 115,06; 118,78; 133,55; 161,86.
Пример 8. 4- 3-этил-3-((Я)-пропилсульфинил )пропиламино-2(Н)-оксипропок- си бензонитрил.
Смесь 2,3 г этил(Н)-3-пропилсульфи- нил пропиламина и 2,5 г (Р)-4-(оксиранил- метокси)-бензонитрила подвергали кипячению с обратным холодильником в течение 16 ч в 19 мл изопропилового спирта
по аналогии с примером 6 с. В результате
последующей обработки с использованием
традиционных методов было „получено
4,27 г масла /а /о - 13-4 (, СНзОН).
13С ЯМР s 11.58; 13,36; 16,29;
20,57; 47,70; 49.96; 52,41; 54,64; 56,36; 66,24; 70,63; 104,18; 115,33; 119,07; 133,91; 162,09. Пример 9. 4- 3-этил-3-((3)пропил- сульфинил)пропиламин-2(5)-оксипропокси бензонитрил.
Смесь 2,3 г этил-3-(5)пропилсульфи- нил)пропиламина 2,5 г (5)-4-(оксира- нилметокси)-бензонитрила в 19 мл и зопропилового спирта подвергали кипячению с обратным холодильником в течение
24 ч по аналогии с примером 6 с. В результате использования традиционных методов обработки было получено 3,65 г масла / а/п20 + 11,1°(,СНзОН).
13С ЯМР в CDCb: 11,56; 13,33; 16,25;
20,54; 47,71; 49,92; 52,42; 54,53; 56,31; 66,33; 70,64; 104,03; 115,33; 119,06; 133,86; 162,11. Важным различием между соединениями 4- 3-этил-3-(пропилсульфинил)пропила- мино-2-гидроксипропокси бензонитрилом,
называемым альмокалантом (p-1NN), и по- листиролсульфонатной солью 4- 3-этил-3- (пропилсульфинил)пропиламино-2-гидрок- сипропокси бензонитрила является то, что альмокалант представляет собой продукт
5 масло с плохим запахом.
Полистиролсульфонат альмокаланта кристаллическая соль, т.е. твердый продукт без запаха с гораздо более высокой стабильностью и несколько более высокой би0 одоступностью.
Цель изобретения - получение фармацевтического продукта, с которым можно было бы иметь дело в фармацевтическом производстве. Одним из основных условий
5 является получение твердого продукта, который мог бы использоваться в свободно сыпучих порошках, поскольку такие порошки позволяют получать однородную смесь в различных фармацевтических композициях.
З яетели приложили много усилий для погуиен«, еоерлогс кристаллического продует а альмокаланта, а все обычно использу- емие фармацевтически приемлемые кислоты дают кясло.
Каждая попытка получения кристаллической сопл альмокаланта иа коммерчески доступных кислот, утоержденных в качестве фармацевтических сырьевых материалов по продовольствию и медикаментам (FDA), терпела неудачу.
Пока единственными числотями, дающими кристаллические или твердые соли были кислый бифе 1/ш-2,2 -ди1/шфосфонат м полистироле льфоновая кислота (пример 1), Однако, кислый бмфенил- диилфосфо- иэт утвержден в ка«естп Фармацевтического с. п есого материала. Кроме того, cvunecTayeT большее подозрение, что он да- 3i токсически преобразованные продукты разложения,, 1акие как 2,2 ди1идрооксиби- -фенил, и ке как компонент о фармацевтических препаратах,
Сдоугой стороны полистиролсульфочо- вая кислого одобрена как фармацевтический ьырьеоой материал.
Полистиролсульфоновая кислота дает твердую соль с 4- 3-этил-3-(прогмлсульфи- нил)пропиламино-2-гидроксипропокси бензонитрилом, которая стабильна и имеет
5 хорошие физические свойства для производства фармацевтических препаратов. Поскольку кислота в соли является нерастворимым полимером, кислотная часть соли не абсорбируется в организме и поэтому не
0 может давать какие-либо побочные токсикологические эффекты. Когда данная полисти- ролсульфоновая кислота используется в соли с 4- 3-этил-3-{пропилсульфинил)пропи- ламино-2-гидроксипропокси бензонитВ рилом, соль обеспечивает хорошую абсорбцию лекарства с хорошей биодоступностью .
Хотя полистиролсульфонат имеет лишь слегка более высокую биодоступность, чем
0 цитрат, следует также учитывать то, что цитрат является маслом с плохими свойствами для фармацевтических препаратов.
Было проведено испытание альмока- 5 ланта на стабильность, данные приведены
ниже.
Реферат
Формула
