Способ получения соединений 7- аминоцефем-3-ол-4-карбоновой кислоты или их солей в виде смеси изомеров 2-и 3-цефем или отдельных изомеров - SU655316A3

Описание

вая кислота, а промежуточные продукты получают с высоким выходом.

Цель достигается тем, что получают соединения 7|3-аминоцефем-3-ол-4-карбоновой кислоты общей формулы I

g R.HMгде Ri - водород, феноксиацетил, фенилацетил , а-г/зег-бутилоксикарбонилами«о-афепилацетил , а-фенилглицил, 5-бензоиламино-5 - дифенилметоксикарбонплвалерил, а-грег-бутилоксикарбопиламино - сх-(2-тиенил )-ацетил, сс-грег-бутилоксикарбониламипо-а- (1,4 - циклогексадиенил) - ацетил, аамино-а - (1,4-циклогексадиенил) - ацетил, а-грег-бутилокси«арбониламино - а-(4-оксифенил ) - ацетил, а-трег-бутилокеикарбопиламино - (4-изотиазолил)-ацетил;

Кг - водород, метил, 2,2,2-трИ:ХЛОрэтил, бензил, «-нитробензил или дифенилметил;

Rs - водород, С1 4-алкил, бензил, дифепилметил ,

пзнктиром обозначена связь в положениях 2, 3 или 3, 4,

или их солей в виде смеси изомеров 2и 3-цефем или отдельных изомеров, способом , заключающимся в том, что соединение общей формулы II

S-T

-СИз

-1, IR,

Со OR.

где RI имеет вышеуказанное значение, за исключением водорода;

Rj имеет выщеуказанное значение, кроме водорода, или OR2 заменено атомом галогена;

iRs имеет выщеуказанные зиачения, кроме водорода, или триметилсилил;

Y - га-толуолсульфонил, п-нитробензолсульфонил , о- или я-метоксибензолсульфонил , бензолсульфонил или бепзтиазол-2-илтио ,

обрабатывают 1,5 - диазабицикло - (5,4,0)ундец-5-еном , триэтиламином или тетраметилгуанидином в безводном органическом растворителе при температуре от О до +50°С, с последующим снятием защитных грунн, если это необходимо, и выделением продуктов в свободном виде, или в виде соли, или в виде смеси изомерных 2- и 3цефем соединений, или в виде отдельных изомерОВ.

Соли соединений можно получить общеизвестным образом. Так, например, соли соединений с кислыми группами можно образовать путем обработки металлическими соединениями, например солями щелочных металлов подходящих карбоновых

кислот,например натриевой солью а-этилкапроновой кислоты, или аммиаком, или подходящим органическим амином, причем применяют преимущественно стехиометрические количества или только незначительный избыток солеобразующего средства.

Внутренние .соли соединений формулы I, содержащие солеобразующую аминогруппу и свободную карбоксильную группу, можно

образовать, например, путем нейтрализации солей (солей с кислотами), до изоэ;1ектричсской точки слабыми основаниями или путем обработки жидкими ионообменниками .

Соли можно перевести известным образом в свободные соединения, соли металлов п аммониевые соли обработкой нодходящиМИ кислотами, а соли .с кислотами обработкой подходящим основным средством.

Полученные смеси изомеров разделять известными приемами на отдельные изомеры, смеси диастереомерных изомеров, например, путем фракционированиой кристаллизации , адсорбционной хроматографии (колонкой хроматографии или тонкослойной хроматографии) или других подходящих способов разделения. Полученные рацематы можно разделять известным образом на антиноды, после введения подходящих солеобразующих группировок путем образования смеси диастереомерных солей с оптически активным-и солеобразующими средствами, разделения этой смеси на диастереомерные соли и превращения

этих солей в свободные соединения, или путем фракционированной кристаллизации из оптически активных растворителей.

Пример 1. Раствор 279 мг дифенилметилового эфира (я-толуолсульфон.илтио )-3 - феноксиацетамидо-2-ок1Соацетидин1 - - оксикротоновойкислоты

(0,428 ммоль) в 4 мл хлороформа и 1 мл гексаметилдисилазана нагревают в течение 1 ч с обратным холодильником, выпаривают в вакууме, а маслянистый остаток высущивают в высоком вакууме в течение 1 ч. Силилированный сырой продукт состоит из дифенилметилэфира (л-толуолсульфонилтио )-3 - феноксиацетамидо - 2-оксоацетидин-1-ил - 3-триметилсилилоксикротоновой кислоты и соответствующего дифенилметилового эфира изокротоновой кислоты.

Полученный сырой продукт раство:ряют в 3 мл сухого хлороформа, охлаждают до

0°С и в атмосфере азота, при перемещивании прибавляют 0,069 мл (0,47 ммоль) 1,5-диазабиЦикло - (5,4,0)-ундец-5-ена. Через 1 ч продолжения реакции прибавляют к раствору 0,3 мл уксусной кислоты и разбавляют хлороформом. Хлороформный раствор промывают разбавленной серной кислотой , водой и разбавленным раствором бикарбоната натрия. Водные фазы экстрагируют хлороформом, соединенные органические фазы высущивают сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Получают сырой дифенилметиловый эфир 7р-феноксиацетамидо - З-метоксицеф-З-ем-4 - карбоновой кислоты.

Значение Rt 0,13 (силикагель, толуол- этил ацетат 3:1).

Полученный сырой продукт растворяют в метаноле и при 0°С прибавляют избыток эфирного раствора диазометана. Через 5 мин продолжения реакции раствор полностью концентрируют, а маслянистый остаток хроматографируют на толстых силикагельных плитах (толуол-этилацетат 3:1). Силикагель при значении Ri 0,19 экстрагируют уксусным эфиром и получают сложный дифенилметиловый эфир 7р-феноксиацетамидо-3 - метоксицеф-3-ем - 4-карбоновой кислоты; т. пл. 120°С (из эфира). ИК-спектр (в CHCCla): 3310, 1775, 1770, 1690, 1600-Ч

Пример 2. К раствору из 301 мг (0,462 ммоль) дифенилметилового эфира (п - толуолсульфонилтио) - 3-феноксиацетамидо-2- оксоацетидин-1-ил - 3-оксикротоновой кислоты в 3 мл 1,2 диметоксиэтана прибавляют в атмосфере азота 0,12 млбистриметилсилилацетамида

(0,508 ммоль) и перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Раствор полностью концентрируют, а маслянистый остаток высушивают в течение 1 ч в высоком вакууме. Силилированный сырой продукт растворяют в 3 мл сухого 1,2-диметоксиэтапа и после охлаждения до 0°С прибавляют 0,075 мл (0,508 ммоль) 1,5-диазабицикло - (5,4,0)-ундец-5-ена. Спустя 6 ч при 0°С в атмосфере азота прибавляют 0,3 мл уксусной кислоты и разбавляют хлористым метиленом. Хлоридный метиленовый раствор промывают разбавленной серной кислотой, водой и разбавленным раствором бикарбоната. Водные фазы экстрагируют хлористым метиленом, соединенные органические фазы высушивают сульфатом натрия, концентрируют в вакууме и высушивают в высоком вакууме. Получают сырой дифенилметиловый эфир 7р-феноксиацетамидо-3-оксицеф - З-ем-4 - карбоновой кислоты.

К раствору сырого продукта в хлороформе прибавляют при 0°С избыток эфирного раствора диазометана и выдерживают 5 минут при температуре 0°С. После этого полностью концентрируют, а остаток хроматографируют на силикагеле аналогично примеру 2.

Получают дифенилметиловый эфир 7рфенокси1ацетамидо-3 - метоксицеф - З-ем-4карбоновой кислоты.

Значение Rf 0,19 (силикагель; толуол - уксусный эфир 3: 1); т. пл. 120°С (из эфира ).

ИК-спектр (в СНС1з): 3310, 1775, 1710, 1690, 1600 см-1.

Пример 3. А. К раствору из 100 мг (0,15 ммоль) изомерной смеси, состоящей из дифенилметилового эфира (л-толуолсульфонилтио )-3 - феноксиацетамидо - 2оксоацетидин - 1-ил -3-метоксикротоновой кислоты и соответствующего эфира изокротоновой кислоты в 4 мл сухого 1,2-диметоксиэтана при перемешивании в атмосфере азота прибавляют 0,045 мл (0,3 ммоль) 1,5-диазобпцикло - (5,4,0)-ундсц-5-ена, раствор перемешивают в атмосфере азота при коМ(Натной температуре в течение 40 мин, затем охлаждают льдом и прибавляют 0,1 мл уксусной кислоты. Разбавленный хлористым метиленом раствор промывают подряд разбавленной серной кислотой, водой п разбавленным раствором бикарбоната . Водные фазы экстрагируют хлористым метиленом. Соединенные органические фазы высушивают сульфатом натрия, концентрируют и в высоком вакууме освобождают полностью от растворителя. Маслянистый остаток хроматографируют на толстых силикагелевых плитах (растворитель толуол-уксусный эфир 3:1, однократное проявление). Обе зоны при значении Ri 0,19 и 0,4 экстрагируют вместе с уксусным эфиром, и полученный раствор полностью концентрируют. Получают маслянистый продукт, состоящий з Дифоиилметилового эфира 7р-феноксиацетамидо-3-метоксицефЗ-ем-4-карбоновой кислоты и изомерного дифенилметилового эфира 7р-феноксиацетамидо-З-метоксицеф-2 - ем-4 - карбоновой кислоты в соотношении 1 : 4.

Значение Rf 0,14 и 0,32 (силикагель, толуол-этилацетат 3:1).

ИК-спектр (в СНС1з): 3400. 3310, 1785, 1770, 1750, 1710, 1690, 1630, 1600 см-.

Б. Соотношение полученных цсф-2-ем- и цеф-3-емпроизводных зависит, например, от применяемого при циклизации растворителя , от концентрации исходного материала и 1,5-диазабицикло-(5,4,0)-ундец-5-ена, а также от продолжения реакции.

В таблице приведены некоторые реакции, которые осуществляли аналогично вышеописанному примеру, применяя по 100 мг изомерной смеси, состоящей из приблизительно 95% дифенилметилового эфира (п-толуолсульфонилтио) - 3 - феиокеиацетамидо-2-оксоацетиди1Н - 1-ил -3-метоксиизокротоиовой кислоты и приблизительно 5% соответствующего производного кротоновой кислоты. Продолжительность реакции составляла по 20 мин, а переработку нроводят так же. Состав исходного и получеиного вещества дан в таблице.

П р и м е р 4. Полученный аналогично примеру 3,Б раствор из 300 мг (0,45 ммоль) кристаллизованный изомерной смеси, состоящий из дифенилметилового эфира 2-{4 (и-толуолсульфонилтио) - 3-фенОкацетамидо-2-оксоацетидин - - метокси«ротоновой кислоты и соответствующего эфира изокротоновой кислоты в 4 мл сухого 1,2диметоксиэтана иеремешивают при комнатной температуре в атмосфере азота с 0,134 мл (0,9 ммоль) 1,5-диазабицикло (5,4,0)-ундец-5-ена. Через 40 мин раствор охлаждают до 0°С и прибавляют 0,4 мл уксусной кислоты, затем 180мг (1,36 ммоль) 85%-ной и-хлорпербензойной кислоты; перемещивают в атмосфере азота в течение 10 миН при 0°С; разбавляют хлороформом и промывают разбавленной серной кислотой , тиосульфатом натрия, водой и разбавленным растваром бикарбоната натрия. Водные фазы экстрагируют хлороформом, соединенные органические фазы высушивают сульфатом натрия, концентрируют в вакууме и в высоком вакууме освобождают от растворителя. Полученный сырой продукт разделяют на толстых силикагелевых плитах (растворитель уксусный эфир) с однократным проявлением. Силикагель зоны при зпачении Rf 0,51 экстрагируют уксусным эфиром, полученный раствор концентрируют , а остаток высущивают в высоком вакууме. Получают 1|3-01кись дифенилметилого эфира 7р-фенок€иацетамидо-3метокеицеф-З-ем-4-карбоновой кислоты в виде маслянистого остатка, который кристаллизуют из хлористого метилена - пентана; т. пл. 115-120°С.

Посредством экстрагирования силикагеля зоны при значении Rt 0,22 уксусным эфиром, коицентрированием раствора на ротор}юм испарителе и высупдиванием маслянистого остатка получают 1а-о-кись дифеиилметилового эфира 7р-феноксиацетамидо-3 - метоксицеф-3-емкарбоновой кислг )ты; т. пл. 175-180°С (из хлороформа).

Такие же соединения можно получить согласно нижеприведенным примерам пунктов А и Б.

А. Раствор из 24,7 мг (36 ммоль) полученной согласно примеру 3,Б кристаллизованной изомерной смеси, состоящей из дифенилметилового эфира (п-толуолсульфонилтио ) - З-феноксиацетамидо-2-оксоацетидин - 1-ил - 3 - метоксикротоновой кислоты и соответствующего эфира изокротоновой кислоты в 247 мл сухого 1,2-диметоксиэтана перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре с 8,22 мл (54 ммоль) 1,5-диазабицикло-5,4,0)-ундец5-ена . По истечении 40 мин раствор охлаждают до 0°С и прибавляют 3,73 мл муравьиной кислоты и 37,0 мл (108 ммоль) пермуравьиной кислоты (полученной из 33 мл 30%-ного пергидроля и 100 мл муравьиной кислоты). Раствор перемешивают в атмосфере азота при 0°С в течение 10 мин, разбавляют хлороформом и разбавленной серной кислотой - тиосульфатом натрия, водой и разбавленным раствором бикарбоната натрия. Водные фазы экстрагируют хлороформом, соеди-невные органические

фазы высущивают сульфатом натрия, концентрируют в вакууме и в высоком вакууме освобождают от растворителя. Полученный сырой продукт кристаллизуют из хлористого метилена-пентана и получают

lp-окись дифенилметилового эфира 7р-феноксиацетатамидо - 3-метоксицеф - 3-ем - 4карбоновой кислоты; т. пл. 115-120°С.

Б. Полученный согласно примеру 3,Б раствор из 1,5 г (2,19 ммоль) кристаллизованной изомерной смеси, состоящей из дифенилметилового эфира (п-толуолсул фо;1илтио ) - 3 - феноксиацетамидо - 2оксоацетидин-1 - - метоксикротоновой кислоты и соответствующего эфира изокротоновой кислоты в 7,5 мл сухого 1,2-диметоксиэтана , перемещивают при комнатной температуре в атмосфере азота с 0,43 мл (2,84 ммоль) 1,5-диазабицикло-(5,4,0)-ундец-5-ена . Через 40 мин раствор охлаждают до 0°С и прибавляют 0,375 мл (6,55 ммоль) уксусной кислоты и 0,667 мл (4,8 ммоль) 7,2-н-перуксусной кислоты. Раствор перемещивают в атмосфере азота при 0°С в течение 20 мин и прибавляют

0,24 мл раствора бисульфита натрия (20%-ного). При интенсивном перемещивании к реакционному раствору прибавляют 22,5 мл воды. При этом выкристаллизовывается смесь из 1а- и 1р-окиси дифенилметилового эфира 7р-феноксиацетамидо-3метоксицеф-З-ем-4 - карбоновой кислоты. Осадок отфильтровывают, промывают водой и высущивают в высоком вакууме. В. К суспензии из 98,8 г (144 ммоль)

дифенилметилового эфира (л-толуолсульфонилтио )-3 - феноксиацетамидо - 2оксоацетидин - - метоксиизокротоновой кислоты в 988 мл 1,2-диметоксиэтана прибавляют при перемещивании в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 2 мин 32,9 мл (216 ммоль) 1,5-диазабицикло- (5,4,0) - ундец-5-ена. Полученный прозрачный раствор продолжают перемешивать 25 мин при комнатной температуре , затем охлаждают до 0°С, одновремен9

но прибавляя 14,9 мл (395 му.оль) му|равьнной кислоты и после охлаждения до -20°С прибавляют по каг;;ям 149 мл смеси из 66 мл пергидрола (- 30%-кого) и 134 мл муравьиной кислоты (432 ммоль Н2О2). Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин при 0°С и прибавляют 37 г тиосульфата натрия, растворенного в 500 мл воды. В течение 1 ч при прибавляют приблизительно 300 мл воды. После неремешквания в течение 2-3 ч при 5°С образовавшийся кристаллический осадок, состоящий из lPj-окиси дифенилметилового эфира 7|3-фен0ксиацета-мидо-3-мстокси - цеф-3е .м-4-карбоновой кислоты, отфильтровывают , промывают холодной водой (3°С) и диэтиловым эфиром и высушивают в высоком вакууме хлористым кальцием.

К фильтрату при интенсивном перемешивании при 5°С прибавляют 7 л воды. Образовавшийся сначала маслянистый осадок, затвердевающий при выдерживании в течение ночи и состоящий преимущественно из 1а-окиср1 дифенилметилового эфира 7р-феноксиацетамидо - 3-метокс:щеф-3 - ем-4-карбоновой кислоты, отфильтровывают, промывают ледя:Ной водой и высушивают в высоком вакууме хлористым кальцием.

Г. 34,35 г (50 ммоль) дифенилметилового эфира (и-толуолсульфонилтио)-3феноксиацетамидо - 2-оксоацетидин - 1-ил 3-метоксиизокротоновой кислоты суспендируют при 20°С в атмосфере азота в 340 мл тетрагидрофурана (большей частью растворяется ). Прибавляют быстро 11,4 мл (75 ммоль) 1,5-диазабицикло-(5,4,0)-ундец5-ена , раетвор пере.мешивают 15 мин при 20°С, затем прибавляют 1,9мл (30,2 ммоль) ледяной кислоты и концентрируют в вакууме при 30°С досуха. Коричневый вспенившийся остаток растворяют в 130 мл хлористого метилена и промывают подряд 60 мл воды, 30 мл 0,5-н. соляной кислоты, 30 мл воды, 30 мл раствором 1 М NaHCOs и 30мл воды. Водные фазы экстрагируют два раза по 10 мл хлористого метилена.

Соединенные, невысушенкые фазы хлористого метилена охлаждают до -10°С и медленно прибавляют 7,0 мл перуксусной кислоты - уксусной кислоты, содержащей 50 ммоль перуксусной кислоты, П1ри этом температура повыщается до +10°С.

После 15 мин перемешивания при О-5°С избыточную перкислоту удаляют водным тиосульфатом натрия. Водную фазу отделяют и промывают небольшим количеством хлористого метилена. После высушивания раствора сульфатом магния концентрируют его в вакууме. Светло-желтый остаток, состоящий из смеси из 1-оксиднфенилметилового эфира 7р-феноксиацетамидо-3-метоксицеф - З-ем-4-карбоновой кислоты и 1-окиси дифенилметилового эфира 7р-феноксиацетамидо - З-метоксицеф-2-ем4-карбоновой кислотьт в соотнощении при10

близительно 2:1, растворяют в 120 мл мокоглима ири комнатной температуре, затем пр1:бавляют 30 мл воды, причем сначала выкристаллизовывается 1р-окись дифенилметилового эфира 7р-фенилацетамидо-3метоксицеф-3-емкарбоновой кислоты. Густую кристаллическую смесь сначала перемещивают 0,5 ч, затем в течение приблизите„тьно 5 ч ири комнатной температуре, при

перемешивании прибавляют 150 мл воды, причем также выкристаллизовывается соответствуюи1 ,ая la-окись. После перемещ 1вания 17 ч охлаждаю.т в течение 1 ч в ледяной бане, фильтруют, затем остаток промывают небольшим количеством охлажденного моноглима - воды 1 : 1,5.

Кристаллы высуи1ивают в высоком вакууме в течение 16 ч над PsOg. Получают 1|3окись дифенилметилового эф-ра 7Р)-фсн т;сиацетамидо - 3-метоксицеф-З-ем - 4-карбоновой кислоты с примесью соответствующей la-окиси.

Пример 6. К раствору из 0,697 г

(1,0 ммоль) изомерной смееи, состоящей из дифенилметилового эфира (бензтиазол-2 - илдитио) - 3 - феноксиацетамидо-2океоацетидин-1-ил - 3 - метоксикрото} 0вой кислоты и соответствующему дифенилэтиловому эфиру изокротоиовой кислоты в 4 мл сухого тетрагидрофурана прибавляют раствор из 0,228 г (1,5 ммоль) 1,5-диазабицикло- (5,4,0)-ундец-5-ена в 10 мл тетрагидрофурана . Смесь неремещивают в течение

40 мин при комнатной температуре, разбавляют 200 мл бензола и промывают подряд разбавленной соляной кислотой, раствором бикарбоната натрия и водой. Органическую фазу высущивают сульфатом натрия, а растворитель удаляют в вакууме. Полученный продукт хроматографируют на 30 г промытого кислотой еиликагеля. Элюируют толуолом - уксусным эфиром (7:1) сначала 2-меркаптобензтиазол, затем получают

дифенилметиловый эфир 7р-феноксиацетамидо-3-метоксицеф-2-ем-4-карбоновой кислоты .

ИК-спектр (в СНзСЬ): 5,60. 5,74, 5.90, 8,28 мк.

Полученный сложный эфир мо 1-:ио переводить в свободные соли следуюгцим способом .

А. Смесь из 53 мг (0,1 ммоль) дифенилметилового эфира 7р-феноксиацетамидо-3метоксицеф-З-ем-4 - карбоиовой кислоты, 0,07 мл трифторуксусной кислоты. 0.06 мл анизола и 0,5 мл хлори,стого метилена перемешивают в течение 15 ч при 0°С. Смесь разбавляют 5 мл пентана - диэтилового

эфира (3:1) и интенсивно взбалтывают. Выпавшую белую аморфную 7р-феноксиацетамидо-3-метоксицеф - 2-ем-4а-карбоновую кислоту отфильтровывают и промывают пентаном-диэтиловым эфиром (3:1).

ИК-спектр. (Г.): 5.60; 5,90; 8,27 мк.

11

Пример 7. Аналогично иримеру 4 из 200 мг (0,307 ммоль) изомерной смеси, состояи1ей из 2,2,2-трнхлорэтилового эфира (л-толуолсульфопилтио) - 3 - феноксиацетамидо-2-оксоацетидин - 1-ил -3-метоксикротоновой кислоты и соответствующего 2,2,2-трихлорЗ)тиловогс эфира изокротоновой кислоты и 0,09 мл (0,6 ммоль) 1,5-диазабицикло- (5,4,0)-ундец - 5-ена, неремешивая в теченне 30 мин при комнатной темиературе в 3 мл 1,2-диметоксана, нолучают изомерную смесь, состоящую из 2,2,2трихлорэтилового эфира 7р-феноксиацетамидо - 3-метоксицеф-2-ем-4 - карбоновой кислоты и 2,2,2-трихлорэтилового эфира 7рфсноксиацетамидо - 3 - метоксицеф-3 - ем-4карбоновой кислоты (в соотнощении приблизительно 1:1). Значение Rf 0,36 или 0,18 (силикагсль, толуол-этилацетат 3:1).

Пример 8. К раствору из 100 мг (0,146 ммоль) дифенилметилового эфира (бснзтиазол-2-илдитио) - 3 - феноксиа нотами до -2-оксо;:1;СТ :Д1П- -1-1ич -3-оксикротоновой кислоты в 2 мл сухого хлористого метилена прибавляют при 0°С 0,02 мл (0,16 ммоль) триметиленхлорсилаиа. К этому раствору прибавляют в атмосфере азота и ири пере.мещиваиии 0,0477 мл (0,32 ммоль) 1,2-диазобицикло-(5,4,0)-ундец-5-ена и продолжают перемещивать в течение 1 ч при 0°С. После прибавления 0,2 мл уксусной кислоты разбавляют хлористым метиленом. Органическую фазу промывают подряд разбавленной серной кислотой, водой и водным раствором бикарбоната натрия, высущивают сульфатом натрия и в вакууме концентрируют досуха.

Полученный сырой дифенилметиловый эфир 7р-фенок.сиацетамидо-3-оксицеф-3-ем4-карбоновой кислоты растворяют в метаноле и прибавляют при 0°С эфирный раствор диазометана. Через 10 мин раствор осторожно концентрируют, а остаток высушивают в высоком вакууме. Остаток хроматографически очищают на толстых силикагелевых плитах (толуол-уксусный эфир 3: 1, силикагель). После элюирования силикагеля зоны при значении Rr 0,17 уксусным эфиром и концентрирования роствора на роторном испарителе получают дифенилметиловый эфир 7р-феноксиацетамидо-3метоксицеф-3-ем-4-карбо Ювой кислоты; т. пл. 120°С (из эфира).

П р и м eip 9. Раствор из 266мг (0,5 ммоль) сырой смеси, состоящей из хлоралгидрида (бензтиазол - 2-илдитио)-3 - феноксиацетамидо - 2-оксоацетидин-1-ил -3-метоксикротоновой кислоты и хлорангидрида (бензтиазол - 2 - илдитио)-3-феноксиацетамидо-2-оксоацетидин - 1-ил -3-метоксиизокротоновой кислоты в 5 мл cjxoro хлористого метилена прибавляют по каплям при 0°С ири перемешивании в течение 15 .мии к раствору из 0,10 мл триэтиламина в 0,5 мл сухого грег-бутанола и 3 мл хло12

ристого метилена. Перемешивают еще 15 мин и реакционную смесь разбавляют хлористым метиленом, промывают водой, разбавленной соляной кислотой и опять водои , высущивают сульфатом натрия и выпаривают в вакууме, остаток хроматографируют на 10 г промытого кислотой силикагеля толуолом-этилацетатом (4:1) в качестве растворителя. Получают трет-бутиловый эфир 7 р-феноксиацетамидо-3-метоксицеф-2-ем-4-карбоновой кислоты.

ИК-спектр (в СНгСЬ): характерные полосы при 5,60; 5,77; 5,90; 8,29 мк.

Пример 10. Раствор из 367 мг

(0,5 ммоль) смееи, состоящей из дифенилметилового эфира («-нитробензолсульфонилтио )-3-феноксиацетамидо - 2-оксоацетидиц-1 -ил -3-метоксикротоновой кислоты и соответствуюидего дифенилметилового эфира

изокротоновой кислоты, и 152 мг (1,0 ммоль) 1,5-диазабицикло - (5,4,0) - ундец-5-ена в 10мл сухого тетрагидрофурана перемешивают в течение 40 мин при комнатной температуре . Реакционную смесь разбавляют

бензолом, промывают подряд разбавленной соляной кислотой, водой и разбавленным водным раствором бикарбоната натрия , высущивают сульфатом натрия, а растворитель удаляют в вакууме. Остаток

хроматографируют на промытом кислотой силикагеле толуолом-этилацетатом (7:1) в качестве растворителя, причем получают чистый дифенилметиловый эфир 7р-феноксиацетамидо - З-метоксицеф-2-ем - 4-карбоповой кислоты. Элюированием толуолом- этилацетатом (2:1) получают смесь, содержащую помимо дифенилметилового эфира 7(3-феноксиацетамидо-3 - метоксицеф-2ем-4-карбоновой кислоты также дифенилметиловый эфир 7|3-феноксиацетамидо-3метоксицеф-З-ем-4-карбоновой киелоты.

Пример 11. Аналогично примеру 10 из 351 мг (0,5 ммоль) изомерной смеси, состоящей из дифенилметилового эфира («-метоксибенЗолсульфонилтио) - 3-феноксиацетамндо-2-оксоацетидин - 1-ил -3-метоксикротоновой кислоты и соответствующего дифенил.метилового эфира изокротоновой кислоты, и 152 мг (1 ммоль) 1,5-диазабицикло- (5,4,0)-ундец-5-ена получают смесь, состоящую из дифенилметилового эфира 7р-феноксиацетамидо - З-метоксицеф-2-ем4-карбоновой кислоты и дифенилметилового эфира 7р-феноксиацетамидо-3-метоксицеф-З-ем-4-карбоновой киелоты, которую посредством хроматографии можно разделить на оба изомера.

Пример 12. Аналогично примеру 10 из 336,3 мг (0,5 ммоль) изомерной смеси, состоящей из дифенилметилового эфира 2-(4бензолсульфаонилтио - 3 - феноксиацетамидо-2-оксоацетидин - 1-ил)-3 - метоксикротоновой кислоты и соответствующего дифенилметилового эфира изокротоновой кислоты и 152 мг (1 ммоль) 1,5-диазабицикло13

(5,4,0)-ундец-5-ена получают смесь, состоящую из дифенилметилового эфира 7р-феноксиацстамидо - 3 - метоксицсф-2-ем-4-карбоновой кислоты и дифенилметилового эфира 7р-феноксиацетамидо-3-метоксицефЗ-ем-4-карбоновой кислоты, которую посредством хроматографии можно разделить на оба изомера.

Пример 13. Аналогично иримеру 1 можно нолучить из изомерной смеси, состоящей из л-нитробензилоБОго эфира (птолуолсульфонилтио ) - 3 - фсноксиацетамидо-2 - оксоацетидин-1-ил -3 - метоксикротоновой кислоты и соответствующего изокротонового эфира путем перемещивания в течение 12-14 ч при комнатной температуре с тетраметилгуанидином в тетрагидрофуране изомерную смесь, состоящую из л-нитробензилового эфира Ур-феноксиацетамидо-3-метоксицеф - З-ем-4 - карбоновой кислоты и я-нитробензилового эфира 7рфеноксиацетамидо - 3-метокси - 2-ем-4-карбоновой кислоты.

Пример 14. Смесь из 104,5 мг (0,15 ммоль) изомерной смеси, состоящей из дифенилметилового эфира (бензтиазол-2-илтио ) - З-феноксиацетамидо-2-оксоацетидин-1 -ил -3-метоксикротоновой кислоты и соответствующего дифенилметилового эфира изокротоновой кислоты, 35 мг (0,225 ммоль) я-толуолсульфоновой кислоты и 80 мг (0,252 ммоль) 1,5-диазабицикло- (5,4,0)-ундец-5-ена в 3 мл сухого тетрагирофурана перемещивают 40 мин при комнатной температуре.

Смесь разбавляют бензолом и подряд промывают разбавленной соляной кислотой , разбавленным водным раствором хлористого натрия, .0,5 н. раствором гидроокисью натрия и вновь разбавленным водным раствором хлористого натрия. Органическую фазу высущивают сульфатом натрия и освобождают в вакууме от растворителя . Хромотография остатка на 3,5 г промытого кислотой силикагсля толуолом- этилацетатом (7: 1) дает сначала чистый дифенилметиловый эфир 7р-фенок€иацетамидо-3 - метоксицеф-2 - ем-4сх-карбоновой кислоты. Толуол - этилацетат (2: 1) элюирует затем дифенилметиловый эфир 7рфенокснацетамидо - 3-метоксицеф - З-см-4карбоновой кислоты.

Пример 15. Смесь 141 мг (0,2 ммоль) дифенилметилового эфира (о-метоксибензолсульфонилтио ) - 3 - феноксиацетамидо-2 - оксоацетидин-1-ил - 3-метоксикротоновой кислоты и 61 мг (0,4 ммоль) 1,4-диазабицикло- (5,4,0)-ундец-5-ена в 4 мл сухого тетрагидрофурана перемешивают 70 мин при комнатной температуре. Переработка аналогично примеру 10 дает сырую смесь, состоящую из дифенилметилового эфира 7р-феноксиацетамидо-3-меток-сицеф-2-ем-4а-карбоновой кислоты и дифенилметилового эфира 7р-феноксиацетами4

до-З-метоксицеф-З-ем-4-карбоновой кислоты (в соотношении приблизительно 4,4:1), которую можно разделить путем хроматографии на силикагеле аналогично примеру 10 в оба изомера.

Оба соединения получают приблизительно в одинаковом соотношении, если аналогично обрабатывают 141 г (0,2 ммоль) дифенилметилового эфира (о-метоксибензолсульфонилтио ) - 3 - феноксиацетамидо-2-оксоацетидин - 1-ил -3-метоксиизокротоновой кислоты.

Пример 16. Смесь 57 мг (0,1 ммоль) сырого хлорида (о-метоксибензолсульфонилтио )-3-феноксиацетамидо - 2-оксоацетидин-1-ил -3-метоксиизокротоновой кислоты и 43 мг (0,3 ммоль) 1,5-диазабицикло (5,4,0)-ундец-5-ена 2 мл сухого хлористого метилена перемешивают 80 мин при комнатной температуре. Смесь разбавляют хлористым метиленом, промывают разбавленной соляной кислотой и водой, высушивают сульфатом натрия и освобождают в вакууме от растворителя. Остаток растворяют в 0,5 мл хлористого метилена, прибавляют 5 мл пентана - диэтилевого эфира (3:1) и встряхивают. Осадок отфильтровывают и промывают пентаном - диэтиловым эфиром (3: 1). Он состоит из довольно чистой 7р-феноксиацетамидо-3-метоксицеф-2-ем-4а-карбоновой кислоты.

Пример 17. Раствор 200 мг (0,254 ммоль) дифенилметилового эфира (п-толуолсульфонилтио) -2 - оксоацетид11н-1-ил -3-метоксикротоновой кислоть в 2 мл диметилформамида перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре с 57 мл (0,38 ммоль) 1,5-диазабицикло (5,4,0)-ундец-5-ена, затем прибавляют этилацетат и промывают водой и 2 н. хлористоводородной кислотой до кислой реакции и насыщенным водным раствором хлористого натрия до нейтральной реакции. Органическую фазу высуш:ивают сульфатом

натрия и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагелевых толстослойных иластицках с толуол-этилацетатом (1:1) в качестве растворителя. Получают дифенилметиловый эфир 7р (D-a-трет-бутилкарбониламино - а - фенилацетиламино ) - З-метоксицеф-2 - ем-4сс-карбоновой кислоты; т. ил. 166-168°С (хлористый метилен-пентан); тонкослойная хроматография (силикагель; диэтиловый

эфир) значение Rf 0,51.

УФ-спектр (в этаноле): Лмпкс. 257 ммк (s 3500).

ИК-спектр (в хлористом метилене): характерные полосы при 2,96, 5,63, 5,74, 5,85

(плечо), 5,92, 6,16, 6,64 и 6,72 мк;

дифенилметиловый эфир (О-а-третбутилкарбониламино - а - фенилацетиламино )-3-метоксицеф - З-ем-4-карбоновой кислоты; т. пл. 162-163°С (диэтиловыйэфир);

тонкослойная .2Ц-)оматография значение Rt

15

,33 (силпкагсль; днэтиловый эфир).

УФ-спектр (в этаноле) 265 ммк (е 6600); 280 ммк (плечо) (е 6200).

ИК-спсктр (в хлорнетом ): 2,92, 5,58, 5,64 (плечо), 5,82, 6,22 и 6,67 мк.

Полученмые соединения можно перерабатывать следующим образом.

А. Смесь 8,8 г дифенилметилового эфира 7р-(/)-а-трег-бутилоксикарбониламино - ссфенилацетиламино ) - З-метокси-З-цефем-4карбоновой кислоты, 8,6 мл анизола и 145 мл трифторуксусной кислоты перемешивают 5 мин при 0°С, затем прибавляют 400 мл предварительно охлажденного толуола и упаривают под уменьшенным давлением . Остаток высушивают в высоком вакууме , дигидрируют диэтнловым эфиром и отфильтровывают. Таким образом получают в иорошкосбразюм виде трифторацетат 7|3-(/)-о;-фе1:илглицилал1ино) - 3-метокси-Зцефем-4-карбонсвой кислоты, который растворяют в 20 мл воды. Промывают два раза 25 мл этилового уксусной кислоты и значение рН доводят 20%-ным раствором триэтиламина в метаноле до приблизительно 5, причем образуется бесцветный осадок. Перемешивают 1 ч в ледяной бане, затем прибавляют 20 мл ацетона н оставляют стоять 16 ч при 4°С.

Бесцветный осадок отфильтровывают, промывают ацетоном н диэтиловым эфиром и высушивают под уменьшенным давлением . Таким образом получают в виде микрокристаллического порошка 7р-(й-ос-феннлглнц ,иламино) - З-метокси-З-цефем-4-карбоновую кислоту в виде внутренней соли в виде гидрата; т. пл. 174-176°С (с разложением ); 4-149° (,03 в 0,1 н. соляной кислоте); тонкослойная хроматография (силикагель, ироявление с йодом) Rf 0,3б (система н-бутанол-ннридин- уксусная кислота-вода 40 : 24 : 6 : 30).

УФ-спектр поглопления (в 0,1 н. водном раетворе бикарбоната натрия) .мо,-с. 267 мк (s 6200).

ИК-снектр поглощения (в минеральном масле): характерные полосы, например, при 5,72; 5,94; 6,23 и 6,60 мк.

Б. Смееь 0,63 г днфепилметилового эфира 7р- (D-a-грет-бутилоксикарбониламипоа-фенилацетиламино ) - З-метокси-2-цефем4а-карбоновой кислоты, 0,1 мл анизола и 1,5 мл трнфторуксусной кислоты оставляют стоять 15 мин при 0°С, затем упаривают под уменьшенным давлением. Оетаток дигерируют диэтиловым эфиром, отфильтровывают и высушивают. Полученный таким образом бесцветный и порошкообразный трцфторацетат 7р-(1)-сс-фенилглициламино )-3-метокси - 2-цефем-4а-карбоновой кислоты растворяют в 0,5 мл воды и значение рН раствора доводят путем прибавления но клплям iO%-::oro lacTnopa тр1;этиламина в метаноле до лриОлизителыю 5. Переме)пи16

вают 1 ч в ледяной бане, отфильтровывают бесцветный осадок и высушивают в высоком вакууме. Таким образом получают 7р-(й-а-фенилглициламино) - 3 - метокси2-цефем-4а-карбоновую кислоту в виде внутренней соли; тонкослойная хроматография (силикагель, проявление с йодом) Rf ,44 (система н-бутанол - пиридин - уксусная кислота - вода 40 : 24 : 6 : 30).

УФ-спектр поглощения (в 0,1 н. водном: растворе бикарбоната натрия): плечо 260 мк.

В. К охлажденному до 0°С раствору 0,63 г дифенилметилового эфира 7(3-(D-aтрет-бутилоксикарбониламино - а - фениладетиламнно )-3-метокси-2 - цефем - 4а-карбоновой кислоты в 25 мл хлористого метилена прибавляют раствор 0,20 г 3-хлорнадбепзойной кислоты в 5 мл хлористого

метилена. Смесь перемешивают в течение 30 мин при 0°С, затем прибавляют 50 мл хлористого метилена и подряд нромывают 25 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и насыщенного раствора

хлористого натрия. Органическую фазу высушивают сульфатом натрия и упаривают под уменьшенным давлением. Остаток кристаллизуют из смеси хлористого метилена и диэтилового эфира. Таким образом

получают 1-окись дифенилметилового эфира 7р- (Д-а-трег-бутилокеикарбониламиноа-фенилацетиламнно ) - 3-метокси-З-цефем4-карбоновой кислоты в виде бесцветных игл; т .пл. 172-175°С; тонкослойная хроматография (силикагель) Rf 0,44 (система сложный этиловый эфир уксусной кислоты; проявление парами йода).

УФ-спектр ноглощения (в этаноле): Ямакс. 277 ммк (е 7200).

ИК-спектр поглощения (в хлористом метилене ) : характерные полосы при 2,96; 5,56; 5,71; 5,83; 5,90; 6,27 и 6,7 мк.

Пример 18. Смесь 670 мг (1 ммоль)

дифенилметилового эфира («-толуолсульфонилтио ) - З-фенилацетамидо-2-оксоацетидин - 1-ил -3-метоксикротоновой кислоты , 6,7 мл 1,2-диметоксиэтана и 0,22 мл 1,5-диазабицикло - (5,4,0)-ундец-5-ена пёремешивают 25 мин при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляют толуолом и подряд промывают 2 н. соляной кислотой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия , насыщенным водным раствором хлористого натрия, высушивают сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток дает после препаративной толстослойной хроматографии на силикагеле с толуолом-

этилацетатом (1:1) дифенилметиловый

эфир 7р-фенилацетамидо-3 - метоксицеф-2ем-4а-карбоновой кислоты; т. пл. 166-

169°С (из хлористого метилена-гексана).

УФ-спектр (этанол): Хмакс 258 ммк (е

4500).

17

ИК-спектр (хлористый метилен): характерные полосы при 2,93, 5,62, 5,73, 5,93, 6,66 мк.

Значение Rf 0,54 (силикагель система толуол-этилацетат 1:1) и аморфный дифенилметиловый эфир 7р-фенилацетамидо-3-метоксицеф - З-ем-4-карбоновой кислоты .

УФ-спектр (этанол): Хмакс 258 ммк (е 6350), 264 ммк (е 6350), 282 ммк (е 5600) (плечо)

ИК-спекхр (хлористый метилен): характерные полосы при 2,94, 5,63, 5,83, 5,94, 6,26, 6,66 мк.

Значение Rt 0,37 (силикагель; система толуол-этилацетат 1:1) в соотношении 8:1.

Из 1-окисей можно получить аналогично примеру 17,А п)тем омыления сырую 7рфенилацетамидо-3-метоксицеф - З-ем-4-карбоновую кислоту, которую можно очищать хроматографией на силикагеле (5% воды) с хлористым метиленом, содержащим 30- 50% ацетона и последующей лиофилизацией из диоксана.

УФ-спектр (в 95%-ном этаноле): .макс 265 мм (8 5800).

ИК-спектр (хлористый метилен): характерные полосы при 3,03, 5,60, 5,74, 5,92, 6,24 и 6,67 мк.

Пример 19. К раствору 6,06 г (10 ммоль) смеси 3: 1 изомерных бензиловых эфиров (/1-толуолсульфонилтио)3-феноксиацетамидо - 2 - оксоацетидин-1ил -3-метоксикротоновой и изокротоновой кислоты и 2,33 г (15 ммоль) «-толуолсульфиновой кислоты в 200 мл абсолютного тетрагидрофурана прибавляют при комнатной температуре при перемешивании 5,20 мл (35 ммоль) 1,5-диазабицикло (5,4,0)-ундец-5-ена. Смесь перемешивают еще 40 мин при комнатной температуре, прибавляют 500 мл хлористого метилена и подряд промывают 200 мл 0,5 н. соляной кислоты, 200 мл воды, 200 мл 0,5 н. бикарбоната натрия и 200 мл воды. Метиленхлоридную фазу высушивают сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на 200 г промытого кислотой силикагеля толуолом-этилацетатом (3:1), причем получают путем прибавления диэтилового эфира к фракциям бензиловый эфир 7р-феноксиацетамидо-3метоксицеф-2-ем-4а-карбоновой кислоты; т. пл. 148-151°С.

ИК-спектр (хлористый метилен): характерные полосы при 5,60, 5,75, 5,90, 8,25 мк; а g+284°±l° ( хлороформ).

Толуол - этилацетат (2:1) элюирует осаждаемый также с диэтиловым эфиром бензиловый эфир 7р-феноксиацетамидо-3метоксицеф-З-ем-4 карбоновой кислоты; т. пл. 89-91°С.

18

ИК-спсктр (хлористый метилен): характерные полосы при 5,60, 5,85, 5,90 мк; +47°±1° ( хлороформ).

Соотношение цеф-2-емсоединения с цеф3-емсоединением составляет 3:1.

Соединения можно дальше обрабатывать нижеследующим образом.

К приготовленному при 0°С раствору 454 мг (1 ммоль) смеси (3:1) бензилового

эфира 7р-феноксиацетамидо-3-метоксицеф2-ем-4а-карбоновой кислоты и бензилового эфира 7р-феноксиацетамидо-3-метоксицефЗ-ем-4-карбоновой кислоты в 30 мл тетрагндрофурана прибавляют при перемешиваНИИ 15 мл предварительно охлажденного раствора 0,1 н. гидроокиси калия. Смесь перемешивают еще 5 мин при 0°С, затем прибавляют 100 мл ледяной воды и 100мл предварительно охлажденного хлористого

метилена и сильно перемешивают. Прибавлением небольшого количества насыщенного водного раствора хлористого натрия разделяют на две фазы. Метиленхлоридную фазу отделяют и водную фазу промывают дополнительными 30 мл хлористого, метилена. Водную фазу надслаивают 50мл хлористого метилена, прибавляют 10 мл 2 н. соляной кислоты и встряхивают. После отделения органической фазы экстрагируют еще два раза с 30 мл хлористого метилена . Соединенные метиленхлоридные экстракты высушивают сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Полученная белая пена кристаллизуется

при прибавлении хлороформа и диэтилового эфира и дает 7р-феноксиацетамидо-3метоксицеф-2-ем-4сх-карбоновой кислоты; т. пл. (с разложением).

ИК-спектр (КВг): характерные полосы

при 5,65, 5,75, 5,95 мк.

П р и .м е р 20. К раствору 534 мг (1 ммоль) смеси, состоящей из метилового эфира 2- 4- (л-толуолсульфонилтио) -3-феноксиацетамидо - 2-оксоацетидин - 1-ил -3метокси-изокротоновой кислоты и метилового эфира (л-толуолсульфонилтио)-3феноксиацетамидо - 2-оксоацетидин - 1-ил 3-метоксикротоновой кислоты (в соотнощеНИИ 4:1) в 20 мл тетрагидрофурана прибавляют при перемещивании 302 мг (2 ммоль) 1,5-диазабицикло-5,4,0)-ундец-5епа и перемещивают 40 мин. К смеси прибавляют 70 мл хлористого метилена и подряд промывают разбавленной соляной кислотой , водой, разбавленным водным раствором бикарбоната натрия и опять водой. Органическую фазу высушивают сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на 15 г промытого кислотой силикагеля с толуолом-этилацетатом (2:1 и затем 1:1), причем сначала элюируют чистый метиловый эфир 7р-феноксиацетамидо-3-метоксицеф - 2-ем-4а-карбоковой кислоты.

19

ИК-спектр (в хлористом метилене); характерные полоеы при 5,60; 5,70; 5,90; 8,25 мк, а затем чистый метиловый эфир 7р-феноксиацетамидо - 3-метоксицеф - 3-ем4-карбоновой кислоты.

ИК-спектр (в хлористом метилене): характерные полосы при 5,60, 5,85, 5,90, 7,10 мк в виде прозрачных пен.

Полученные соединения можно дальше обрабатывать нижеследующим образом.

К охлажденному в ледяной бане раствору 382 мг метилового эфира 7р-фено.ксиацетамидо - 3-метоксицеф-2-ем-4а-карбоновой кислоты в 30 мл тетрагидрофурана прибавляют при перемешивании 15 мл охлажденного 0,1 н. водного раствора гидроокиси калия.

После 5 мин прибавляют 100 мл воды и 70 мл хлористого метилена и смесь подкисляют путем прибавления 10 мл 1 н. водной соляной кислоты. Метиленхлоридную фазу отделяют и водную фазу экстрагирзют 30 мл хлористого метилена. Соединенные органические фазы высушивают сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют из хлороформа- диэтилового эфира и получают 7|3-феноксиацетамидо-З-метоксицеф-2 - ем-4а-карбоновую кислоту; т. пл. 142°С (с разложением ).

То же. соединение т. пл. 142°С (с разложением ) получают, если омыляют метиловый эфир 7р-феноксиацетамидо-3-метоксицеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, как описано выше, с 0,1 н. раствором гидроокиси калия.

Пример 21. Раствор 731 г (1 ммоль) смеси (1 : 1), состояш,ей из п-нитро5ензилового эфира (л-толуолсульфонилтио)-3феноксиацетамидо - 2-оксоацетидин - 1-ил 3-бензилоксикротоновой .кислоты и соответствующего п-нитробензилового эфира нзокротоновой кислоты перемешивают ровно 35 мин при комнатной температуре в смеси 0,185 мл (1,2 ммоль) 1,5-диазабицикло (5,4,0)-ундец-5-ена в 20 мл сухого тетрагидрофурана . К смеси прибавляют 50 мл хлористого метилена, промывают разбавленной соляной кислотой, водой и промывают разбавленным водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу высзшивают сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют 25 мг нромытого кислотой силикагеля с толуолом - этилацетатом (3: 1).

Получают смесь, состоящую из цеф-2-еми цеф-3-емсоединения (в соотнош-ении приблизительно 3:1), которую путем повторной хроматографии можно разделить на чистые изомеры, причем получают л-нитробензиловый эфир 7р-феноксиацетамидо-3бензилоксицеф-2-ем-4а-карбоновой кислоты; т. пл. 160-162°С (диэтиловый эфир- пентан).

20

ИК-спектр (хлористый метилен): характерные полосы при 5,6; 5,7; 5,9; 7,4 мк.

л-Нитробензоловый эфир 7р-феноксиацетамидо-3-бензилоксицеф - З-ем-4-карбоновой кислоты в виде бесцветной пены.

ИК-спектр (хлористый метилен): характерные полосы при 5,6; 5,8 sh; 5,9; 7,9; 8,4 мк. Полученную изомерную смесь можно

дальше перерабатывать нижеследующим образом.

Смесь, состоящую из «-нитробензолового эфира 7|3-феноксиацетамидо-3 - бензилоксицеф-2-ем-4а-карбоновой кислоты и п-нитробензилового эфира 7р-феноксиацетам1идо-3бензилоксицеф-З-ем-4-карбоновой кислоты (в соотношении приблизительно 3:1) растворяют в 8 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают в течение 90 мин прИ.комнатной температуре.

Реакционную смесь упаривают в вакууме и остатки трифторуксусной кислоты несколько раз удаляют с толуолом. Остаток хроматографируют 20 г промытого кислотой силикагеля с толуолом-этилацетатом (3:1), причем получают /г-нитробензиловый эфир 7|3-феноксиацетамидо-3-оксицефЗ-ем-4-карбоновой кислоты в виде бесцветной пены.

ИК-спектр (хлористый метилен): характерные полосы при 2,85; 3,3; 5,6; 5,75 sh; 5,9; 5,95; 6,55; 7,45; 8,15; 8,3 мк.

Пример 22. Растворяют 405 мг (0,5 ммоль) изомерной смеси, состоящей из

п-нитробензилового эфира 2-|4-(/г-толуолсульфонилтио )-3 - феноксиацетамидо - 2-оксоацетидин-1-ил - 3-дифенилметОКсикротоновой кислоты и соответствующего изомерного эфира изокротоновой кислоты в 8 мл

сухого тетрапидрофурана, содержащего 0,9 мл (0,6 ммоль) 1,5-диазабицикло-(5,4, 0)-ундец-1-ена и перемешивают ровно 45 мин при комнатной температуре. Желтую реакционную смесь разбавляют 25 мл

хлористого метилена и промывают 0,5 н. соляной кислотой водой и разбавленным водным раствором бикарбоната натрия.

Органическую фазу высущивают сульфатом натрия и упаривают.

Получают изомерную смесь, состоящую из п-нитробензилового эфира 7(3-феноксиацетамидо-3-дифенил .метоксицеф - 2-ем-4акарбоновой кислоты и /г-нитробензилового эфира 7|3-феноксиацетамидо - 3-дифенилметоксицеф-3-ем-4а-карбоновой кислоты.

ИК-спектр (хлористый метилен): характерные полосы при 5,60; 5,70; 5,90; 6,55; 7,40 мк. Полученную изомерную смесь обоих соединений моЖНО дальще обрабатывать нижеследующим образом.

Раствор 340 мг пол ченной изомерной смеси, состоящей из л-нитробензилового эфира 7|3-феноксиацетамидо-3-фенилметоксицеф-2-ем-4-карбоновой кислоты и л-нит21

робензилового эфира 7|3-фенокснацетамидо3-дифенилмстоксицеф - 3-ем - 4-карбоновой юислоты в смеси 0,5 мл трифторуксусной кислоты и 9,5 мл хлористого метилена перемешивают 40 мин при комнатной темиературе . Смесь упаривают в вакууме, к остатку прибавляют толуол и опять упаривают . Полученный остаток (он содержит еще трифторуксусную кислоту) хроматографируют на 15 г промытого кислотой силикагеля с толуолом этилацетатом (3:1), причем получают л-нитробензиловый эфир 7рфеноксиадетамидо - 3-оксицеф - З-ем-4-карбоновой кислоты.

ИК-спектр (хлористый метилен): характериые полосы при 2,95; 3,3; 5,6; 5,75; 5,9; 5,95; 6,55; 7,45; 8,15; 8,3 мк.

Пример 23. К смеси 933 мг (1,5 ммоль) изомерной см-еси, состоящей из метилового эфира 2- 4- (бензтиазол-2-илдитио) -3-феноксиацетамидо - 2-оксоацетидин-1 - ил -3бензилоксикротоновой кислоты и соответствующего метилового эфира изокротоновой кислоты (в соотношении приблизительно 1:1) и 350 мг (2,25 ммоль) п-толуолсульфиновой кислоты в 30 мл сухого тетрагидрофурана прибавляют 800 мг (5,25 ммоль) 1,5-диазабицикло-(5,4,0)-ундец-5-ена и перемешивают ровно 40 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют 100 мл бензола и промывают разбавленной водной соляной кислотой, водой, разбавленным водным раствором едкого натра и еще раз водой. Бензольную фазу высушивают сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Путем хроматографии с толуолом-этилацетатом (5:1) на силикагеле получают изомерную смесь, состоящую из метилового эфира 7р-феноксиацетамидо-З-бензилоксицеф - З-ем-4-карбоновой кислоты и метилового эфира 7|3-феноксиацетамидо-3-бензилоксицеф - 2-ем-4-карбоновой кислоты.

ИК-спектр (хлористый метилен): характерные полосы при 5,60; 5,72; 5,85 sft; 5,90 мк.

Пример 24. Аналогично можно получить из соответствующих промежуточных продуктов следующие соединения: дифенилметиловый эфир 7р-амино-3-метокси-3цефем-4-карбоновой кислоты в виде аморфного осадка; тонкослойная хроматограмма (силикагель): Rf 0,17 (система этиловый эфир уксусной кислоты; проявление йодом), УФ-спектр (в 95%-ном водном этаноле): Лмакс. 258 мк (е 5700).

ИК-спектр (в диоксане): характерные полосы при 2,78; 5,62; 5,85; 6,26 мк.

Метиловый эфир 3-метокси-7р-фенилацетиламино-3-цефем - 4-карбоновой кислоты; т. пл. 171 -174°С; а + 102°±Г (с

0,95 в хлороформе).

УФ-спектр (в 95%-ном водном этаноле): Лмакс. 265 ммк ().

22

ИК-спектр (в метиленхлориде): характерные полосы при 2,94; 5,62; 5,76; 5,93; 6,24; 6,65 мк.

Дифенилметиловый эфир 3-н-бутилокси7р-фенплацетиламино-3-цефем - 4-карбоновой кислоты, бесцветные пластинки с т. пл. 168-170°С после кристаллизации из смеси метиленхлорида и диэтилового эфира; а -|5 +55°±:1° (с 0,38 в хлороформе).

УФ-спектр (в 95%-цом водном этаноле): /.макс. 264 мк (е 7300).

ИК-спектр (в метиленхлориде): характерные полосы при 2,98; 5,62; 5,81; 5,92; 6,26; 6,62 мк.

Дифенилметиловый эфир З-м-бутилокси7f ,-(D-a-TpeT - бутилоксикарбониламино-афенилацетиламино )-3 - цефем-4-карбоновой кислоты, лиофилизован из дтюксана; Га (с о,98 в хлороформе).

УФ-спектр (в 95%-ном водном этаноле): Лмакс. 264 ммк (е 6100).

ИК-спектр (в метиленхлориде): характерные полосы при 2,88; 5,63; 5,84 (плечо); 5,88; 6,26; 6,71 мк.

3-н-Бутилокси-7р-(Д - а - фенплглпциламино )-3-цефем - 4-карбоновую кислоту в виде внутренней соли; т. пл. 141 - 142°С; тонкослойная хроматограмма (иа силикагеле ) Rf ,21 (система этиловый эфир уксусной кислоты - пиридин - уксусная кислота - вода 62 : 21 :6 : 11).

УФ-сиектр (в 0,1 н. водном растворе бикарбоната натрия): Ямакс. 267 ммк (е7300).

Дпфенилметиловый эфир 3-этокси-7р-(Оа-грег-бутилоксикарбониламино - а-фенилацетиламино ) - З-цефем-4-карбоновой кислоты в виде аморфного продукта; тонкослойная хроматограмма (на силикагеле) Rt ,28 (система толуол - этиловый эфир-уксусная кислота 3:1).

УФ-спектр (в 95%-ном водном этаноле): .Mp,;c 258 ммк (е 7000) и .макс 264 ммк (е 6900).

ИК-спектр (в метиленхлориде): характерные полосы при 2,96; 5,64; 5,90; 6,28; 6,73 мк.

3-Этокси - 7p-(D-a - фенилглициламино)З-цгфем-4-карбоновую кислоту в виде внутренней соли (аморфный продукт); тонкослойная хроматограмма (на силикагеле) Rf ,17 (система этиловый эфир уксусной кислоты - пиридин - уксусная кислота- вода 62 : 21 :6: И).

УФ-спектр (в 0,1 М водном растворе бикарбоната натрия): е 263 ммк (е 5500).

Дифенилметиловый эфир 3-бензилокси7р- (О-сс-грег-бутилоксикарбонилампно - афенилацетиламино )-3-цефем - 4-карбоновой кислоты в виде аморфного продукта; тонкослойная хроматограмма (на силикагсле; проявление йодом) Rf 0,34 (система толуол-этиловый эфир уксусной кислоты 3:1); а 2о +7°±Г (,97 в хлороформе ),

23

УФ-спектр (в 95%-ном водном этаноле): А-макс. 258 ммк (е 6800); 264 ммк (е 6800) и 1плечо 280 ммк (е 6300).

ИК-спектр (в метиленхлориде): характерные полосы нри 2,96; 5,63; 5,88; 6,26; 6,72 мк.

3-Бензнлокси-7|р - (/)-а-фенилглициламино )-3-цефем-4-карбоновую кислоту в виде амфиона; тонкослойная хроматограмма (на силикагеле) Rf 0,17 (система этиловый эфир уксусной кислоты-пиридин-уксусная кислота-вода 62 : 21 :6 : 11).

УФ-спектр (в 0,1 н. водном растворе бикарбоната натрия): . 266 ммк (е 6500).

Дифенилметиловый эфир 7р-(5)-бензоиламино-5 - дифенилметоксикарбонилвалериламино - З-метокси-З-цефем-4 - карбоновой кислоты в внде аморфного продукта; тонкослойная хроматограмма (на силикагеле ) Rt 0,45 (система толуол-этиловый эфир уксусной кислоты 1:1).

УФ-спектр (95%-ном водном этаноле): Яплечо 258 ммк (е 7450); 264 ммк (е 7050) и 268 ммк (е 6700).

ИК-спектр (в метиленхлориде): характерные полосы при 5,65; 5,78; 6,03; 6,64 мк.

Дифенилметиловый эфир 7 - О-а:-третбутилоксикарбониламино - а -2 - тиенил (ацетиламино)-З - метокси-3-цефем - 4-карбоновой кислоты; тонкослойная хроматограмма (на силикагеле: проявлению УФизлучением 254 мк) Rt 0,34 (система диэтиловый эфир); ajg +2Q°±l° (с 0,86 в хлороформе).

УФ-спектр (в 96%-ном водном этаноле): Лмакс. 240 ммк (е 12500) и 280 ммк (ебООО).

ИК-опектр (в метиленхлориде): характерные полосы при 2,94; 5,62; 5,85; 6,26; 6,72 мк.

Дифенилметиловый эфир 7 - О-а-третбутилоксикарбонилам .ино - а-(1,4-циклогексадиенил )-ацетиламино - 3 - метокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты, аморфный продукт; тонкослойная хроматограмма (на силикагеле: проявление диэтиловым эфиром) Rf 0,39 (система диэ-тиловый эфир); aji ±1° (с -0,745 в хлороформе).

УФ-спектр (в 95%-ном водном этаноле): Ямаке. 263 ммк (е 6700) и Яплечо 280 ммк (е 6300).

ИК-спектр (в метиленхлориде): характерные полосы при 2,96; 5,64; 5,86; 5,90 (плечо); 6,27; 6,73.

)-а-Амино - а-(1,4 - циклогексадиенил )-ацетиламино - 3-метокси - З-цефем-4карбоновую кислоту в виде внутренней соли; т. пл. 170°С (с разложением); тонкослойная хроматограмма (на силикагеле, проявление йодом) Rf 0,26 (система н-бутанол - уксусная кислота - вода 67 : 10 : : 23) и Rf 0,58 (система изопропанол- муравьиная кислота - вода 77 : 4 : 19).

УФ-спектр: Ял:акс. 267 ммк (е 6100) в 0,1 н, соляной кислоте и Яма(с, 268 ммк (е

24

6600) в 0,1 н. водном растворе бикарбоната натрия.

Дифенилметиловый эфир 7 - О-а-третбутилоксикарбониламино-ос - (4 - оксифенил )-ацетиламино - 3-метокси - З-цефем-4карбоновой кислоты; тонкослойная хроматограмма (на силикагеле, проявление йодом) Rf 0,35 (система толуол-этиловый эфир уксусной кислоты 1:1); ajp -i°±i° (,566 в хлороформе).

УФ-спектр (в 95%-ном водном этаноле): макс. 276 ммк ().

ИК-спектр (в метиленхлориде): характерные полосы при 2,83; 2,96; 5,64; 5,86; 5,91 (плечо); 6,23; 6,28; 6,65; 6,72 мк.

Дифенилметиловый эфир 7 - О-а-третбутилоксикарбониламино - (4 - изотиазолил ) - ацетилами«о-3-метокси-3 - цефем-4карбоновой кислоты, аморфная форма; а -f26°±l° (,65 в хлороформе); тонкослойная хроматограмма (на силикагеле , проявление йодом) Rf 0,43 (система толуол-этиловый эфир уксусной кислоты 1:1).

УФ-спектр (в 95%-ном водном этаноле): макс 250 ммк ( 12200) и 280 ммк (е 5900).

ИК-спектр (в метиленхлориде): характерные полосы при 2,94; 5,65; 5,71 (плечо); 5,88; 6,28; 6,73 мк.

Дифенилметиловый эфир (О-а.-третбутилоксикарбониламипо - а-фенилацетиламино ) - 3-метоксикарбонилокси-З - цефем4-карбоновой кислоты, лиофилизованный из бензола; тонкослойная хроматограмма (силикагель , определение йодом) Rf 0,31 (система толуол-этилацетат 3:1).

УФ-спектр поглощения (в 95%-ном водном этаноле): Хмакс 252 ммк (s 5100) и 257 ммк (е 5100).

ИК-спектр поглощения (в хлористом метилене ): характерные полосы у 2,94 ммк; 5,58 мк, 5,64 (плечо); 5,81 (плечо); 5,88 и 6,68 мк, а также .и соответствующие цеф-2емсоединсния и изомерные смеси, состоящие из цеф-З-ем- и цеф-2-емсоединений.

Формула изобретения

Способ получения соединений 7р-аминоцефем-З-ол-4-карбоновой кислоты общей

формулы

R.liH-

Г-- N

.RI - водород, феноксиацетил, фенилацетил , а-грег-бутилоксикарбониламино-о-фенилацетил , с-фенилглицил, 5-бензоиламино5-дифенилметоксикарбонилвалерил , а-трет бутилоксикарбониламино-а- (2-тиенил) - ацетил , а-грег-бутилоксикарбониламнно-а-(1,4циклогексадиеннл )-ацетил, а-амнно-а-(1,4циклогексадиенил )-ацетил, а-грег-бутилоксикарбониламино-а- (4-оксифенил)- - ацетил, а-грег-бутилоксикарбониламино-(4 - изотиазолил )-ацетил; R2 - водород, метил, 2,2,2-трихлорэтил, бензил, «-нитробензил, дифенилметил; , R3 - водород, Ci-4-алкил, бензил, дифенилметил , пунктиром обозначена связь в положениях 2,3- или 3,4 или их солей в виде смеси изомеров 2- и 3-цефем или отдельных изомеров, отличающийся тем, что, с целью уцрощения процесса, соединение общей формулы значения, где RI имеет вышеуказанные кроме водорода; Нз - вышеуказанные значения, кроме водорода, или ORa заменено атомом галогена; RS - вышеуказанные значения, кроме водорода , или триметилсилил; Y - п-толуолсульфонил, п-нитробензолсульфонил , о- или л-метоксибензолсульфонил, бензолсульфонил, или бензтиазол-2-илтио, обрабатывают 1,5-диазобицикло-(5,4,0)ундец-5-еном или триэтиламином или тетраметилгуанидином в безводном органическом растворителе нри температуре от 0° до +50°С, с последующим снятием защптных групп, если это необходимо, и выделением продуктов в свободном виде, или в виде соли, или в виде смеси изомерных 2и 3-цефем соединений или в виде отдельных изомеров. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Заявка СССР № 1940201/01, по которой принято решение о выдаче патента, кл. С 07D 501/60, приоритет от 29.06.72.

Реферат

Формула