Средства, индуцирующие апоптоз, для лечения рака, иммунных и аутоиммунных заболеваний - RU2568611C2

Описание

ОБЛАСТЬ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые ингибируют активность антиапоптотических белков Bcl-2, композициям, содержащим такие соединения, и способам лечения заболеваний, при которых экспрессируются антиапоптотические белки Bcl-2.

ПРЕДПОСЫЛКИ К СОЗДАНИЮ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Антиапоптотические белки Bcl-2 связаны с целым рядом заболеваний. Следовательно, в терапевтической области существует необходимость в соединениях, которые ингибируют активность антиапоптотических белков Bcl-2.

Гиперэкспрессия белков Bcl-2 коррелирует с резистентностью к химиотерапии, клиническим исходом заболевания, прогрессированием заболевания, прогноза в целом или их сочетанием при различных типах рака и заболеваниях иммунной системы.

Вовлечение белков Bcl-2 в рак мочевого пузыря, рак головного мозга, рак груди, рак костного мозга, рак шейки матки, хронический лимфолейкоз, рак толстой и прямой кишки, рак пищевода, печеночно-клеточный рак, лимфобластный лейкоз, фолликулярную лимфому, злокачественные лимфоидные опухоли T-клеточного или B-клеточного происхождения, меланому, миелогенный лейкоз, миелому, рак ротовой полости, немелкоклеточный рак легких, рак предстательной железы, мелкоклеточный рак легких, рак селезенки и подобные, описано в заявке того же заявителя PCT US 2004/36770, опубликованной как WO 2005/049593, и PCT US 2004/37911, опубликованной как WO 2005/024636.

Вовлечение белков Bcl-2 в иммунные и аутоиммунные заболевания описано в Current Allergy and Asthma Reports2003, 3, 378-384; British Journal of Haematology2000, 110(3), 584-90; Blood2000, 95(4), 1283-92; и New England Journal of Medicine2004, 351(14), 1409-1418. Вовлечение белков Bcl-2 в артрит, описано в предварительной патентной заявке Соединенных Штатов с серийным номером 60/988479 того же заявителя. Вовлечение белков Bcl-2 в отторжение трансплантата костного мозга описано в предварительной патентной заявке Соединенных Штатов с серийным номером 11/941196 того же заявителя.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям или их терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств, которые применимы в качестве ингибиторов антиапоптотических белков Bcl-2, соединения выбраны из

4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитро-4-{[(1R,2R,3R,5S)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]амино}фенил)сульфонил]бензамида;

4-(4-{ацетил[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]амино}пиперидин-1-ил)-N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамида;

4-(4-{бензоил[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]амино}пиперидин-1-ил)-N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамида;

N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-3'-{[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]амино}бифенил-4-карбоксамида;

N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-4-(4-{(фенилацетил)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]амино}пиперидин-1-ил)бензамида;

N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-4'-{[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]амино}бифенил-4-карбоксамида;

N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-4'-{(3-фенилпропил)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]амино}бифенил-4-карбоксамида;

4-{6-[адамантан-1-илметил]-2,6-диазабицикло[3.2.1]окт-2-ил}-N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамида;

N-[(4-{[(2R)-4-(морфолин-4-ил)-1-(фенилтио)бутан-2-ил]амино}-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил)сульфонил]-4-(4-{(3-фенилпропаноил)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]амино}пиперидин-1-ил)бензамида;

4-{4-[адамантан-1-илметил]пиперазин-1-ил}-N-[(4-{[(2R)-4-(морфолин-4-ил)-1-(фенилтио)бутан-2-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамида;

4-{(1S,4S)-5-[адамантан-1-илметил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}-N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамида;

4-(4-{[3-бром-5-метиладамантан-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамида;

N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-4-(4-{[3,5-диметиладамантан-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамида;

4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-{[4-(1-метил-2-оксо-3-азабицикло[3.1.1]гепт-3-ил)фенил]сульфонил}бензамида;

N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-(4-{2-[(1R,4R)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-en-2-ил]бензил}пиперазин-1-ил)бензамида;

N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-(4-{2-[октагидро-1H-4,7-метаноинден-5-иламино]бензил}пиперазин-1-ил)бензамида;

N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-[4-(2-{[(1R,4R,6S)-5,5,6-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил]амино}бензил)пиперазин-1-ил]бензамида;

4-[4-(2-{[(1R,5S)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ил]амино}бензил)пиперазин-1-ил]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамида;

4-(4-{[(1R,5R)-2-(4-хлорфенил)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ен-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамида;

4-{4-[(2-{[адамантан-2-илметил]амино}-5,5-диметилциклогексил)метил]пиперазин-1-ил}-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамида;

4-{4-[(5,5-диметил-2-{[(1R,2S,3S,5S)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]амино}циклогексил)метил]пиперазин-1-ил}-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамида;

4-{4-[2-(3-азабицикло[3.2.2]нон-3-ил)-5-нитробензил]пиперазин-1-ил}-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамида;

4-(4-{2-[2,3,3a,4,7,7a-гексагидро-1H-4,7-метаноинден-5-ил]бензил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамида;

1-[адамантан-1-ил]-4-{2-[(4-{4-[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)карбамоил]фенил}пиперазин-1-ил)метил]фенил}-N,N-дифенил-1H-пиразол-3-карбоксамида;

4-(4-{2-[2-(адамантан-1-ил)-6-метилимидазо[1,2-a]пиридин-8-ил]бензил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамида;

N-(адамантан-2-ил)-6-метил-8-{2-[(4-{4-[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)карбамоил]фенил}пиперазин-1-ил)метил]фенил}имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида;

4-(4-{2-[(1R,5S)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ен-2-ил]бензил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамида;

N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-(4-{2-[5,5,6-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-ил]бензил}пиперазин-1-ил)бензамида;

N-циклооктил-5-{2-[(4-{4-[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)карбамоил]фенил}пиперазин-1-ил)метил]фенил}-2-фурамида;

N-бензил-7,7-диметил-2-{2-[(4-{4-[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)карбамоил]фенил}пиперазин-1-ил)метил]фенил}бицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-карбоксамида;

4-[4-(2-{[(1R,5S)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]амино}бензил)пиперазин-1-ил]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамида;

N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-[4-(2-{[(1R,2S,3S,5S)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]амино}бензил)пиперазин-1-ил]бензамида;

4-(4-{2-[3-азабицикло[3.2.2]нон-3-ил]бензил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамида;

N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-(4-{2-[трицикло[4.3.1.1³,⁸]ундек-4-ен-4-ил]бензил}пиперазин-1-ил)бензамида;

7,7-диметил-2-{2-[(4-{4-[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)карбамоил]фенил}пиперазин-1-ил)метил]фенил}-N-фенилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-карбоксамида;

7,7-диметил-2-{2-[(4-{4-[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)карбамоил]фенил}пиперазин-1-ил)метил]фенил}-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]бицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-карбоксамида;

N-(адамантан-1-илметил)-7,7-диметил-2-{2-[(4-{4-[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)карбамоил]фенил}пиперазин-1-ил)метил]фенил}бицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-карбоксамида;

N-циклопропил-7,7-диметил-2-{2-[(4-{4-[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)карбамоил]фенил}пиперазин-1-ил)метил]фенил}бицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-карбоксамида;

7,7-диметил-2-{2-[(4-{4-[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)карбамоил]фенил}пиперазин-1-ил)метил]фенил}бицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-карбоксилата;

4-[4-(2-{5-[8-азабицикло[3.2.1]окт-8-илметил]-2-тиенил}бензил)пиперазин-1-ил]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамида;

4-{4-[адамантан-1-илкарбонил]пиперазин-1-ил}-N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)фенил]сульфонил}бензамида;

4-{4-[адамантан-2-илкарбонил]пиперазин-1-ил}-N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)фенил]сульфонил}бензамида;

4-{5-[адамантан-1-илкарбонил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}-N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)фенил]сульфонил}бензамида;

4-{1S,5S)-3-[адамантан-1-илкарбонил]-3,6-диазабицикло[3.2.0]гепт-6-ил}-N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)фенил]сульфонил}бензамида;

N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)фенил]сульфонил}-4-(4-{(3-фенилпропил)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]амино}пиперидин-1-ил)бензамида;

N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-4-(4-{(3-фенилпропаноил)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]амино}пиперидин-1-ил)бензамида;

4-{4-[адамантан-1-илметил]пиперазин-1-ил}-N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамида;

6-{3-[адамантан-1-ил]-4-гидроксифенил}-N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-нафтамида;

4-(4-{2-[адамантан-1-ил]-2-оксоэтил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамида;

4-{[адамантан-2-илметил]амино}-N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)фенил]сульфонил}бензамида;

4-{2-[адамантан-1-ил]этокси}-N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)фенил]сульфонил}бензамида;

N³-[адамантан-1-илацетил]-N³-бензил-N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-бета-аланинамида;

N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-4-{4-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]пиперазин-1-ил}бензамида;

4-{4-[адамантан-1-ил]пиперазин-1-ил}-N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамида;

N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-4-{4-[3,5-диметиладамантан-1-ил]пиперазин-1-ил}бензамида;

[(3aS,5aR,8aR,8bS)-2,2,7,7-тетраметилтетрагидро-3aH-бис[1,3]диоксоло[4,5-b4',5'-d]пиран-3a-ил]метила;

4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-({[(1R,4S)-7,7-диметил-2-оксобицикло[2.2.1]гепт-1-ил]метил}сульфонил)бензамида;

4-(4-{2-[адамантан-1-ил]этил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамида;

4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-({[(1S,4R)-7,7-диметил-2-оксобицикло[2.2.1]гепт-1-ил]метил}сульфонил)бензамида;

N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-4'-({(3-фенилпропаноил)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]амино}метил)бифенил-4-карбоксамида;

N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-(4-{2-[(1R,4R)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-ил]бензилиден}пиперидин-1-ил)бензамида;

N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-(4-{2-[5-(4-фенил-1,3-тиазол-2-ил)-2-тиенил]бензил}пиперазин-1-ил)бензамида;

4-[4-(2-{5-[4-(адамантан-1-ил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-тиенил}бензил)пиперазин-1-ил]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамида;

5-{2-[(4-{4-[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)карбамоил]фенил}пиперазин-1-ил)метил]фенил}-N-(2-фенил-1,3-бензоксазол-5-ил)-2-фурамида;

N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-{4-[2-(трифенилвинил)бензил]пиперазин-1-ил}бензамида;

4-{4-[2-(5-метил-5,6-дигидрофенантридин-6-ил)бензил]пиперазин-1-ил}-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамида;

N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-{4-[2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензил]пиперазин-1-ил}бензамида;

4-(4-{2-[2-(2,6-диметоксибензоил)-3-тиенил]бензилиден}пиперидин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамида;

1-[адамантан-1-ил]-4-{2-[(1-{4-[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)карбамоил]фенил}пиперидин-4-илиден)метил]фенил}-N,N-дифенил-1H-пиразол-3-карбоксамида;

N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-(4-{2-[октагидро-1H-4,7-метаноинден-5-ил(3-фенилпропаноил)амино]бензил}пиперазин-1-ил)бензамида;

4-[4-(2-{5-[8-азабицикло[3.2.1]окт-8-илметил]-2-тиенил}бензилиден)пиперидин-1-ил]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамида;

N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-[4-(4-{[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]амино}бензилиден)пиперидин-1-ил]бензамида;

N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-[4-(3-{[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]амино}бензилиден)пиперидин-1-ил]бензамида;

4-[4-(2-{5-[4-(адамантан-1-ил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-тиенил}бензилиден)пиперидин-1-ил]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамида;

N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-(4-{2-[5-(4-фенил-1,3-тиазол-2-ил)-2-тиенил]бензилиден}пиперидин-1-ил)бензамида;

N-[(4-{[адамантан-1-илметил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-оксо-4H-хромен-6-ил)бензамида;

N-[(4-{[адамантан-1-илметил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(1-октил-1H-пиразол-4-ил)бензамида;

4-[5-(4-{[(4-{[адамантан-1-илметил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]карбамоил}фенил)-1,3-бензотиазол-2-ил]бутаноата;

N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)фенил]сульфонил}-4-[(1R,5S)-1,8,8-триметил-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]бензамида;

6-{3-[адамантан-1-ил]-4-метоксифенил}-N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-нафтамида;

4-{4-[адамантан-1-илацетил]пиперазин-1-ил}-N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)фенил]сульфонил}бензамида;

4-{[адамантан-1-илметил]амино}-N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)фенил]сульфонил}бензамида;

N-{1-[4-({[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)фенил]сульфонил}карбамоил)фенил]пиперидин-4-ил}адамантан-1-карбоксамида;

4-[адамантан-2-иламино]-N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)фенил]сульфонил}бензамида; и

N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)фенил]сульфонил}-4-{[(1R,2R,3R,5S)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]окси}бензамида.

Другой вариант осуществления относится к композиции для лечения рака мочевого пузыря, рака головного мозга, рака груди, рака костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфоцитарного лейкоза, рака толстой и прямой кишки, рака пищевода, печеночно-клеточного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфоидных злокачественных опухолей Т-клеточного или В-клеточного происхождения, меланомы, миелолейкоза, миеломы, рака ротовой полости, рака яичников, немелкоклеточного рака легких, хронического лимфоцитарного лейкоза, миеломы, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легких или рака селезенки, указанная композиция содержит эксципиент и терапевтически эффективное количество соединения по изобретению.

Другой вариант осуществления относится к способу лечения рака мочевого пузыря, рака головного мозга, рака груди, рака костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфоцитарного лейкоза, рака толстой и прямой кишки, рака пищевода, печеночно-клеточного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфоидных злокачественных опухолей Т-клеточного или В-клеточного происхождения, меланомы, миелолейкоза, миеломы, рака ротовой полости, рака яичников, немелкоклеточного рака легких, хронического лимфоцитарного лейкоза, миеломы, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легких или рака селезенки у пациента, указанный способ предусматривает введение этому пациенту терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению.

Другой вариант осуществления относится к способу лечения рака мочевого пузыря, рака головного мозга, рака груди, рака костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфоцитарного лейкоза, рака толстой и прямой кишки, рака пищевода, печеночно-клеточного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфоидных злокачественных опухолей Т-клеточного или В-клеточного происхождения, меланомы, миелолейкоза, миеломы, рака ротовой полости, рака яичников, немелкоклеточного рака легких, хронического лимфоцитарного лейкоза, миеломы, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легких или рака селезенки у пациента, указанный способ предусматривает введение этому пациенту терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению и терапевтически эффективного количества одного дополнительного терапевтического средства или более одного дополнительного терапевтического средства.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изменяемые функциональные группы в настоящей заявке представлены идентификаторами (заглавными буквами с цифровыми и/или буквенными верхними индексами) и могут быть конкретно воплощены.

Должно быть понятным, что соответствующие валентности сохраняются для всех функциональных групп и их сочетаний, что одновалентные функциональные группы, имеющие более одного атома, изображены слева направо, и присоединены через их левые концы, и что двухвалентные функциональные группы также изображены слева направо.

Также должно быть понятно, что конкретный вариант осуществления изменяемой функциональной группы в настоящей заявке может быть тем же самым или другим, как другой конкретный вариант осуществления имеющий тот же идентификатор.

Термин «алкенил» в контексте настоящего изобретения означает прямую или разветвленную углеводородную цепь, содержащую от 2 до 10 атомов углерода и содержащую по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. Термин «C_x-C_y алкил» означает прямую или разветвленную углеводородную цепь, содержащую по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, содержащую от x до y атомов углерода. Термин «C₂-C₄ алкенил» означает алкенильну группу, содержащую 2-4 атомов углерода. Характерные примеры алкенила включают, но не ограничиваются, бута-2,3-диенил, этенил, 2-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 3-бутенил, 4-пентенил, 5-гексенил, 2-гептенил, 2-метил-1-гептенил и 3-деценил.

Термин «алкенилен» означает двухвалентную группу, которая представляет собой производное углеводорода, имеющего от 2 до 4 атомов углерода, с прямой или разветвленной цепью, и содержит по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. Термин «C_x-C_y алкилен» означает двухвалентную группу, производную прямой или разветвленной углеводородной цепи, содержащую по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь и содержащую от x до y атомов углерода. Характерные примеры алкенилена включают, но не ограничиваются, -CH=CH- и -CH₂CH=CH-.

Термин «алкил» в контексте настоящего изобретения, означает прямую или разветвленную, насыщенную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 10 атомов углерода. Термин «C_X-C_y алкил» означает насыщенный углеводород с прямой или разветвленной цепью, содержащий от x до y атомов углерода. Например, «C₂-C₁₀ алкил» означает насыщенный углеводород с прямой или разветвленной цепью, содержащий от 2 до 10 атомов углерода. Примеры алкила включают, но не ограничиваются, метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, втор-бутил, изо-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 3-метилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,3-диметилпентил, н-гептил, н-октил, н-нонил и н-децил.

Термин «алкилен» означает двухвалентную группу, производную прямой или разветвленной насыщенной углеводородной цепи из 1 до 10 атомов углерода, например, от 1 до 4 атомов углерода. Термин «C_X-C_y алкилен» означает двухвалентную группу, производную насыщенного углеводорода с прямой или разветвленной цепью, содержащего от x до y атомов углерода. Например, «C₂-C₆ алкилен» означает насыщенный углеводород с прямой или разветвленной цепью, содержащий от 2 до 6 атомов углерода. Примеры алкилена включают, но не ограничиваются, -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH₂- и -CH₂CH(CH₃)CH₂-.

Термин «алкинил» в контексте настоящего изобретения означает углеводородную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 2 до 10 атомов углерода, и содержащую по меньшей мере одну тройную углерод-углеродную связь. Термин «C_x-C_y алкинил» означает углеводородную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от x до y атомов углерода. Характерные примеры алкинила включают, но не ограничиваются, ацетиленил, 1-пропинил, 2-пропинил, 3-бутинил, 2-пентинил и 1-бутинил.

Термин «алкинилен» в контексте настоящего изобретения означает двухвалентный радикал, производный углеводородной группы с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 2 до 10 атомов углерода и содержащей по меньшей мере одну тройную углерод-углеродную связь.

Термин «арил» в контексте настоящего изобретения означает фенил.

Термин «циклическая функциональная группа» в контексте настоящего изобретения означает бензол, фенил, фенилен, циклоалкан, циклоалкил, циклоалкилен, циклоалкен, циклоалкенил, циклоалкенилен, циклоалкин, циклоалкинил, циклоалкинилен, гетероарен, гетероарил, гетероциклоалкан, гетероциклоалкил, гетероциклоалкен, гетероциклоалкенил и спироалкил.

Термин «циклоалкилен» или «циклоалкил» или «циклоалкан» в контексте настоящего изобретения, означает моноциклическую или мостиковую углеводородную кольцевую систему. Моноциклический циклоалкил представляет собой карбоциклическую кольцевую систему, содержащую от трех до восьми атомов углерода, ноль гетероатомов и ноль двойных связей. Примеры моноциклических кольцевых систем включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Моноциклическое кольцо может содержать один или два алкиленовых мостика, каждый состоящий из одного, двух или трех атомов углерода, каждый связывающий два несмежных атома углерода этой кольцевой системы. Неограничивающие примеры таких мостиковых циклоалкильных кольцевых систем включают бицикло[3.1.1]гептан, бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан, бицикло[3.2.2]нонан, бицикло[3.3.1]нонан, бицикло[4.2.1]нонан, трицикло[3.3.1.0^3,7]нонан (октагидро-2,5-метанопентален или норадамантан), и трицикло[3.3.1.1^3,7]декан (адамантан). Моноциклический и мостиковый циклоалкил может быть присоединен к исходной молекулярной функциональной группе через любой заменяемый атом, содержащийся в пределах этой кольцевой системы.

Термин «циклоалкенилен», или «циклоалкенил», или «циклоалкен» в контексте настоящего изобретения означает моноциклическую или мостиковую углеводородную кольцевую систему. Моноциклический циклоалкенил имеет четыре-, пять-, шесть-, семь- или восемь атомов углерода и ноль гетероатомов. Четырехчленные кольцевые системы имеют одну двойную связь, пяти-, или шестичленные кольцевые системы имеют одну или две двойных связи и семи-, или восьмичленные кольцевые системы имеют одну, две или три двойных связи. Характерные примеры моноциклических циклоалкенильных групп, включают, но не ограничиваются, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и циклооктенил. Моноциклическое циклоалкенильное кольцо может содержать один или два алкиленовых мостика, каждый состоящий из одного, двух или трех атомов углерода, каждый связывающий два несмежных атома углерода этой кольцевой системы. Характерные примеры бициклических циклоалкенильных групп, включают, но не ограничиваются, 4,5,6,7-тетрагидро-3aH-инден, октагидронафталенил и 1,6-дигидропентален. Моноциклический и бициклический циклоалкенил может быть присоединен к исходной молекулярной функциональной группе через любой заменяемый атом, содержащийся в пределах этих кольцевых систем.

Термин «циклоалкин», или «циклоалкинил», или «циклоалкинилен» в контексте настоящего изобретения означает моноциклическую или мостиковую углеводородную кольцевую систему. Моноциклический циклоалкинил имеет восемь или более атомов углерода, ноль гетероатомов и одну или более тройных связей. Моноциклическое циклоалкинильное кольцо может содержать один или два алкиленовых мостика, каждый состоящий из одного, двух или трех атомов углерода, каждый соединяющий два несмежных атома углерода этой кольцевой системы. Моноциклический и мостиковый циклоалкинил может быть присоединен к исходной части молекулы через любой замещаемый атом, содержащийся в пределах этих кольцевых систем.

Термин «гетероарен», или «гетероарил», или «гетероарилен» в контексте настоящего изобретения означает пятичленное или шестичленное ароматическое кольцо, имеющее по меньшей мере один атом углерода и один или более одного атома, независимо выбранного из атома азота, кислорода или серы. Гетероарены по настоящему изобретению соединены через любые смежные атомы в кольце, при условии сохранения соответствующих валентностей. Характерные примеры гетероарила включают, но не ограничиваются, фуранил (в том числе, но не только, фуран-2-ил), имидазолил (в том числе, но не только, 1H-имидазол-1-ил), изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, оксазолил, пиридинил (например, пиридин-4-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил), пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиразолил, пирролил, тетразолил, тиадиазолил, тиазолил, тиенил (в том числе, но не только, тиен-2-ил, тиен-3-ил), триазолил и триазинил.

Термин «гетероциклоалкан», или «гетероциклоалкил», или «гетероциклоалкилен» в контексте настоящего изобретения означает моноциклическое или мостиковое трех-, четырех-, пяти-, шести-, семи- или восьмичленное кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, независимо выбранный из группы, состоящей из O, N и S, и ноль двойных связей. Моноциклический и мостиковый гетероциклоалкан соединены с исходной частью молекулы через любой замещаемый атом углерода или любой замещаемый атом азота, содержащийся в пределах этих колец. Гетероатомы азота и серы в гетероциклических кольцах необязательно могут быть окислены, а атомы азота необязательно могут быть кватернизированы. Характерные примеры гетероциклоалкановых групп включают, но не ограничиваются, морфолинил, тетрагидропиранил, пирролидинил, пиперидинил, диоксоланил, тетрагидрофуранил, тиоморфолинил, диоксанил, тетрагидротиенил, тетрагидротиоопиранил, оксетанил, пиперазинил, имидазолидинил, азетидин, азепанил, азиридинил, диазепанил, дитиоланил, дитианил, изоксазолидинил, изотиазолидинил, оксадиазолидинил, оксазолидинил, пиразолидинил, тетрагидротиенил, тиадиазолидинил, тиазолидинил, тиоморфолинил, тритианил и тритианил.

Термин «гетероциклоалкен», или «гетероциклоалкенил», или «гетероциклоалкенилен» в контексте настоящего изобретения означает моноциклическое или мостиковое трех, четырех, пяти, шести, семи или восьмичленное кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, независимо выбранный из группы, состоящей из O, N и S, и одной или более двойных связей. Моноциклический и мостиковый гетероциклоалкен соединяются с исходной частью молекулы через любой замещаемый атом углерода или любой замещаемый атом азота, содержащийся в пределах этих колец. Гетероатомы азота и серы в гетероциклических кольцах необязательно могут быть окислены, а атомы азота могут быть кватернизированы. Характерные примеры гетероциклоалкеновых групп, включают, но не ограничиваются, тетрагидрооксоцинил, 1,4,5,6-тетрагидропиридазинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, дигидропиранил, имидазолинил, изотиазолинил, оксадиазолинил, изоксазолинил, оксазолинил, пиранил, пиразолинил, пирролинил, тиадиазолинил, тиазолинил и тиопиранил.

Термин «фенилен» в контексте настоящего изобретения означает двухвалентный радикал, образованный путем удаления атома водорода из фенила.

Термин «спироалкил» в контексте настоящего изобретения означает алкилен, оба конца которого присоединены к одному и тому же атому углерода, и иллюстрируется на примере C₂-спироалкила, C₃-спироалкила, C₄-спироалкила, C₅-спироалкила, C₆-спироалкила, C₇-спироалкила, C₈-спироалкила, C₉-спироалкила и подобного.

Термин «спирогетероалкил» в контексте настоящего изобретения означает спироалкил, имеющий одну или две CH₂ группы, замещенные независимо выбранными O, C(O), CNOH, CNOCH₃, S, S(O), SO₂ или NHи одна или двеCH группы незамещены или замещены N.

Термин «спирогетероалкенил» в контексте настоящего изобретения означает спироалкенил, имеющий одну или две CH₂ группы, замещенные независимо выбранными O, C(O), CNOH, CNOCH₃, S, S(O), SO₂ или NH и одну или две CH незамещенные или замещенные N, а также означает спироалкенил, имеющий одну или две CH₂ группы, незамещенные или замещенные независимо выбранными O, C(O), CNOH, CNOCH₃, S, S(O), SO₂ или NH и одну или две CH группы, замещенные N.

Термин «спироцикло» в контексте настоящего изобретения означает два заместителя на одном и том же атоме углерода, которые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкановое, гетероциклоалкановое, циклоалкеновое или гетероциклоалкеновое кольцо.

Термин «C₂-C₅-спироалкил» в контексте настоящего изобретения означает C₂-спироалкил, C₃-спироалкил, C₄-спироалкил и C₅-спироалкил.

Термин «C₂-спироалкил» в контексте настоящего изобретения означает эт-1,2-илен, оба конца которого замещают атомы водорода той же CH₂ группы.

Термин «C₃-спироалкил» в контексте настоящего изобретения означает проп-1,3-илен, оба конца которого замещают атомы водорода той же CH₂ группы.

Термин «C₄-спироалкил» в контексте настоящего изобретения означает бут-1,4-илен, оба конца которого замещают атомы водорода той же CH₂ группы.

Термин «C₅-спироалкил» в контексте настоящего изобретения означает пент-1,5-илен, оба конца которого замещают атомы водорода той же CH₂ группы.

Термин «C₆-спироалкил» в контексте настоящего изобретения означает гекс-1,6-илен, оба конца которого замещают атомы водорода той же CH₂ группы.

Термин «NH защищающая группа» в контексте настоящего изобретения означает заместитель, который защищает NH группы от нежелательных реакций во время процессов синтеза. Примеры NH защищающих групп включают, но не ограничиваются, трихлорэтоксикарбонил, трибромэтоксикарбонил, бензилоксикарбонил, пара-нитробензилкарбонил, орто-бромбензилоксикарбонил, хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил, трифторацетил, фенилацетил, формил, ацетил, бензоил, трет-амилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пара-метоксибензилоксикарбонил, 3,4-диметоксибензил-оксикарбонил, 4-(фенилазо)бензилоксикарбонил, 2-фурфурил-оксикарбонил, дифенилметоксикарбонил, 1,1-диметилпророкси-карбонил, изопропоксикарбонил, фталоил, сукцинил, аланил, лейцил, 1-адамантилоксикарбонил, 8-хинолилоксикарбонил, бензил, дифенилметил, трифенилметил, 2-нитрофенилтио, метансульфонил, пара-толуолсульфонил, N,N-диметиламинометилен, бензилиден, 2-гидроксибензилиден, 2-гидрокси-5-хлорбензилиден, 2-гидрокси-1-нафтил-метилен, 3-гидрокси-4-пиридилметилен, циклогексилиден, 2-этоксикарбонилциклогексилиден, 2-этоксикарбонилциклопентилиден, 2-ацетилциклогексилиден, 3,3-диметил-5-оксицикло-гексилиден, дифенилфосфорил, дибензилфосфорил, 5-метил-2-оксо-2H-1,3-диоксол-4-ил-метил, триметилсилил, триэтилсилил и трифенилсилил.

Термин «C(O)OH защищающая группа» в контексте настоящего изобретения означает заместитель, который защищает C(O)OH группы от нежелательных реакций во время процессов синтеза. Примеры C(O)OH защищающих групп включают, но не ограничиваются, метил, этил, н-пропил, изопропил, 1,1-диметилпропил, н-бутил, трет-бутил, фенил, нафтил, бензил, дифенилметил, трифенилметил, пара-нитробензил, пара-метоксибензил, бис (пара-метоксифенил)метил, ацетилметил, бензоилметил, пара-нитробензоилметил, пара-бромбензоилметил, пара-метансульфонилбензоилметил, 2-тетрагидропиранил, 2-тетрагидрофуранил, 2,2,2-трихлор-этил, 2-(триметилсилил)этил, ацетоксиметил, пропионилоксиметил, пивалоилоксиметил, фталимидометил, сукцинимидометил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, метоксиметил, метоксиэтоксиметил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, бензилоксиметил, метилтиометил, 2-метилтиоэтил, фенилтиометил, 1,1-диметил-2-пропенил, 3-метил-3-бутенил, аллил, триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, диэтилизопропилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, дифенилметилсилил и трет-бутилметоксифенилсилил.

Термин «OH или SH защищающая группа» в контексте настоящего изобретения означает заместитель, который защищает OH или SH группы от нежелательных реакций во время процессов синтеза. Примеры OH или SH защищающих групп включают, но не ограничиваются, бензилоксикарбонил, 4-нитробензилоксикарбонил, 4-бромбензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил, 3,4-диметоксибензилоксикарбонил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, 1,1-диметилпропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, изобутилоксикарбонил, дифенилметоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, 2,2,2-трибромэтоксикарбонил, 2-(триметилсилил)этоксикарбонил, 2-(фенилсульфонил)этоксикарбонил, 2-(трифенилфосфино)этоксикарбонил, 2-фурфурилоксикарбонил, 1-адамантилоксикарбонил, винилоксикарбонил, аллилоксикарбонил, S-бензилтиокарбонил, 4-этокси-1-нафтилоксикарбонил, 8-хинолилоксикарбонил, ацетил, формил, хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил, трифторацетил, метоксиацетил, феноксиацетил, пивалоил, бензоил, метил, трет-бутил, 2,2,2-трихлорэтил, 2-триметилсилилэтил, 1,1-диметил-2-пропенил, 3-метил-3-бутенил, аллил, бензил (фенилметил), пара-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, дифенилметил, трифенилметил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, метоксиметил, метилтиометил, бензилоксиметил, 2-метоксиэтоксиметил, 2,2,2-трихлор-этоксиметил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, 1-этоксиэтил, метансульфонил, пара-толуолсульфонил, триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, диэтилизопропилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, дифенилметилсилил и трет-бутилметоксифенилсилил.

Обзор защищающих групп в органическом синтезе смотри у Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 4th ed., Wiley-Interscience: New York, 2006.

Соединения

Геометрические изомеры могут существовать в соединениях по настоящему изобретению. Соединения по настоящему изобретению могут содержать углерод-углеродные двойные связи или углерод-азотные двойные связи в E или Z конфигурации, где термин «E» представляет заместители более высокого порядка на противоположных сторонах углерод-углеродной или углерод-азотной двойной связи, а термин «Z» представляет заместители более высокого порядка на одной и той же стороне углерод-углеродной или углерод-азотной двойной связи, как определяется правилами приоритета Кана-Ингольда-Прелонга. Соединения по настоящему изобретению также могут существовать в виде смеси «E» и «Z» изомеров. Заместители вокруг циклоалкила или гетероциклоалкила обозначаются как находящиеся в цис или транс конфигурации.

Соединения по настоящему изобретению могут содержать ассиметрично замещенные атомы углерода в R или S конфигурации, в которой обозначения «R» и «S» определены рекомендациями IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-10. Соединения, имеющие ассиметрично замещенные атомы углерода с равными количествами R и S конфигураций, являются рацемическими при этих атомах углерода. Атомам с избытком одной конфигурации, по сравнению с другой, присваивают конфигурацию, присутствующую в более высоком количестве, предпочтительно с избытком примерно 85%-90%, более предпочтительно с избытком примерно 95%-99%, и еще более предпочтительно с избытком примерно более 99%. Соответственно, настоящее изобретение включает рацемические смеси, относительные и абсолютные стереоизомеры и смеси относительных и абсолютных стереоизомеров.

К соединениям по настоящему изобретению, содержащим NH, C(O)OH, OH или SH группы, могут быть присоединены группы, образующие пролекарства. Группы, образующие пролекарства, удаляются метаболическими процессами и высвобождают соединения, имеющие свободный гидроксил, амино или карбоновую кислоту in vivo. Пролекарства применяют для установления таких фармакокинетических свойств соединений, как растворимость и/или гидрофобность, абсорбция в желудочно-кишечном тракте, биодоступность, проникновение в ткани и скорость клиренса.

Обогащенные изотопы или меченые соединения

Соединения по настоящему изобретению могут существовать в меченой изотопами или в обогащенной изотопами форме, содержащей один или более атомов, имеющих атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа наиболее распространенных в природе. Изотопы могут быть радиоактивными или нерадиоактивными изотопами. Изотопы таких атомов как водород, углерод, фосфор, сера, фтор, хлор и йод включают, но не ограничиваются,²H,³H,¹³C,¹⁴C,¹⁵N,¹⁸O,³²P,³⁵S,¹⁸F,³⁶Cl и¹²⁵I. Соединения, которые содержат другие изотопы этих и/или других атомов, входят в объем настоящего изобретения.

В другом варианте осуществления меченные изотопом соединения содержат дейтерий (²H), тритий (³H) или¹⁴C изотопы. Меченные изотопом соединения по настоящему изобретению могут быть получены с помощью общих способов, хорошо известных специалистам в данной области. Такие меченые изотопом соединения можно удобно получить путем выполнения процедур, описанных в примерах, описанных в настоящем изобретении и на схемах, заменяя легко доступный, меченый изотопом реагент немеченым реагентом. В некоторых случаях соединения могут быть обработаны мечеными изотопом реагентами для замены обычного атома его изотопом, например, водород дейтерием может быть заменен под действием дейтериевой кислоты, такой как D₂SO₄/D₂O. В дополнение к описанному выше, релевантные процедуры и промежуточные соединения описаны, например, у Lizondo, J et al., Drugs Fut, 21(11), 1116 (1996); Brickner, S J et al., J Med Chem, 39(3), 673 (1996); Mallesham, B et al., Org Lett, 5(7), 963 (2003); публикациях PCT WO1997010223, WO2005099353, WO1995007271, WO2006008754; патентах США №№ 7538189; 7534814; 7531685; 7528131; 7521421; 7514068; 7511013; и публикациях патентных заявок США №№ 20090137457; 20090131485; 20090131363; 20090118238; 20090111840; 20090105338; 20090105307; 20090105147; 20090093422; 20090088416; и 20090082471, эти способы тем самым включены посредством ссылки.

Меченые изотопом соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в качестве стандартов для определения эффективности ингибиторов Bcl-2 в анализах связывания. Соединения, содержащие изотопы, использовали в фармацевтическом исследовании для изучения in vivo метаболического пути соединений путем оценки механизмов действия и метаболического пути немеченого изотопом исходного соединения (Blake et al. J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391 (1975)). Такие метаболические исследования являются важными в создании безопасных эффективных терапевтических лекарственных средств, либо в связи с тем, что активное соединение введено пациенту in vivo, либо в связи с тем, что доказано, что метаболиты, образованные из исходного соединения являются токсичными или канцерогенными (Foster et al., Advances in Drug Research Vol. 14, pp. 2-36, Academic press, London, 1985; Kato et al., J. Labelled Comp. Radiopharmaceut., 36(10):927-932 (1995); Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol., 77, 79-88 (1999).

Кроме того, лекарственные средства, содержащие нерадиоактивные изотопы, такие как дейтерированные лекарственные средства, называемые «тяжелыми лекарствами», могут быть использованы для лечения заболеваний и патологических состояний, связанных с активностью Bcl-2. Увеличение количества изотопа, присутствующего в соединении, выше его природного содержания, называют обогащением. Примеры количества обогащения включают приблизительно 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21, 25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67, 71, 75, 79, 84, 88, 92, 96 примерно до 100 моль%. Замещение примерно до 15% обычных атомов тяжелым изотопом было выполнено и поддерживалось в течение периода времени от нескольких дней до недель у млекопитающих, включая грызунов и собак, с минимальными наблюдаемыми побочными эффектами (Czajka D M and Finkel A J, Ann. N.Y. Acad. Sci. 1960 84: 770; Thomson J F, Ann. New York Acad. Sci 1960 84: 736; Czakja D M et al., Am. J. Physiol. 1961 201: 357). Было обнаружено, что кратковременное замещение такого большого количества как 15%-23% в жидкостях человека дейтерием не вызывало токсичности (Blagojevic N et al. в «Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy», Zamenhof R, Solares G and Harling O Eds. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis. pp.125-134; Diabetes Metab. 23: 251 (1997)).

Стабильное мечение лекарственного средства изотопом может изменять его физико-химические свойства, такие как pKa и липидную растворимость. Эти эффекты и изменения могут влиять на фармакодинамический ответ молекулы лекарственного средства, если изотопная замена влияет на область, вовлеченную в лиганд-рецепторное взаимодействие. Хотя физические свойства стабильно меченой изотопом молекулы, отличаются от свойств немеченой молекулы, химические и биологические свойства являются теми же, с одним важным исключением: вследствие увеличенной массы тяжелого изотопа любая связь, вовлекающая тяжелый изотоп и другой атом, будет прочнее, чем та же связь между легким изотопом и тем атомом. Соответственно, включение изотопа в участок метаболизма или ферментативной трансформации будет замедлять указанные реакции, потенциально изменяя фармакокинетический профиль или эффективность относительно неизотопного соединения.

Амиды, сложные эфиры и пролекарства

Пролекарства представляют собой производные активных лекарственных средств, созданные для улучшения некоторых установленных нежелательных физических или биологических свойств. Физические свойства обычно связаны с растворимостью (слишком большая или недостаточная липидная или водная растворимость) или стабильностью, хотя проблемные биологические свойства включают слишком быстрый метаболизм или плохую биодоступность, которая сама может быть связана с физико-химическими свойствами.

Пролекарства обычно получают: a) путем образования сложного эфира, полусложных эфиров, сложных эфиров карбоната, сложных эфиров нитрата, амидов, гидроксамовых кислот, карбаматов, иминов, оснований Манниха, фосфатов, сложных эфиров фосфатов и энаминов активного лекарственного средства, b) путем функционализации лекарственного средства азо, гликозидными, пептидными или эфирными функциональными группами, c) путем использования аминальных, полуаминальных, полимерных, солевых, комплексных, фосфорамидных, ацетальных, полуацетальных и кетальных форм этого лекарственного средства. Смотри, например, публикацию Andrejus Korolkovas`s, «Essentials of Medicinal Chemistry», John Wiley-Interscience Publications, John Wiley and Sons, New York (1988), pp. 97-118, которая включена в настоящую заявку в полном объеме посредством ссылки.

Сложные эфиры могут быть получены из субстратов формулы (I), содержащих либо гидроксильную группу, либо карбоксильную группу, общими способами, известными специалистам в данной области. Характерными реакциями этих соединений являются замещения, замещающие один из гетероатомов другим атомом, например:

Схема 1

Амиды могут быть получены из субстратов формулы (I), содержащих либо аминогруппу, либо карбоксигруппу, сходным образом. Сложные эфиры также могут вступать в реакцию с аминами или аммиаком с образованием амидов.

Схема 2

Другим путем получения амидов из соединений формулы (I) является нагревание карбоновых кислот и аминов вместе.

Схема 3

На Схемах 2 и 3, представленных выше, R и R' независимо представляют собой субстраты формулы (I), алкил или водород.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям или терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям этих соединений, которые применимы в качестве ингибиторов антиапоптотических белков Bcl-2, соединениям, выбранным из

4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитро-4-{[(1R,2R,3R,5S)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]амино}фенил)сульфонил]бензамида;

4-(4-{ацетил[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]амино}пиперидин-1-ил)-N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамида;

4-(4-{бензоил[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]амино}пиперидин-1-ил)-N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамида;

N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-3'-{[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]амино}бифенил-4-карбоксамида;

N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-4-(4-{(фенилацетил)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]амино}пиперидин-1-ил)бензамида;

N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-4'-{[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]амино}бифенил-4-карбоксамида;

N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-4'-{(3-фенилпропил)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]амино}бифенил-4-карбоксамида;

4-{6-[адамантан-1-илметил]-2,6-диазабицикло[3.2.1]окт-2-ил}-N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамида;

N-[(4-{[(2R)-4-(морфолин-4-ил)-1-(фенилтио)бутан-2-ил]амино}-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил)сульфонил]-4-(4-{(3-фенилпропаноил)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]амино}пиперидин-1-ил)бензамида;

4-{4-[адамантан-1-илметил]пиперазин-1-ил}-N-[(4-{[(2R)-4-(морфолин-4-ил)-1-(фенилтио)бутан-2-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамида;

4-{(1S,4S)-5-[адамантан-1-илметил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}-N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамида;

4-(4-{[3-бром-5-метиладамантан-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамида;

N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-4-(4-{[3,5-диметиладамантан-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамида;

4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-{[4-(1-метил-2-оксо-3-азабицикло[3.1.1]гепт-3-ил)фенил]сульфонил}бензамида;

N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-(4-{2-[(1R,4R)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-ил]бензил}пиперазин-1-ил)бензамида;

N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-(4-{2-[октагидро-1H-4,7-метаноинден-5-иламино]бензил}пиперазин-1-ил)бензамида;

N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-[4-(2-{[(1R,4R,6S)-5,5,6-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил]амино}бензил)пиперазин-1-ил]бензамида;

4-[4-(2-{[(1R,5S)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ил]амино}бензил)пиперазин-1-ил]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамида;

4-(4-{[(1R,5R)-2-(4-хлорфенил)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ен-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамида;

4-{4-[(2-{[адамантан-2-илметил]амино}-5,5-диметилциклогексил)метил]пиперазин-1-ил}-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамида;

4-{4-[(5,5-диметил-2-{[(1R,2S,3S,5S)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]амино}циклогексил)метил]пиперазин-1-ил}-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамида;

4-{4-[2-(3-азабицикло[3.2.2]нон-3-ил)-5-нитробензил]пиперазин-1-ил}-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамида;

4-(4-{2-[2,3,3a,4,7,7a-гексагидро-1H-4,7-метаноинден-5-ил]бензил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамида;

1-[адамантан-1-ил]-4-{2-[(4-{4-[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)карбамоил]фенил}пиперазин-1-ил)метил]фенил}-N,N-дифенил-1H-пиразол-3-карбоксамида;

4-(4-{2-[2-(адамантан-1-ил)-6-метилимидазо[1,2-a]пиридин-8-ил]бензил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамида;

N-(адамантан-2-ил)-6-метил-8-{2-[(4-{4-[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)карбамоил]фенил}пиперазин-1-ил)метил]фенил}имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамида;

4-(4-{2-[(1R,5S)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ен-2-ил]бензил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамида;

N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-(4-{2-[5,5,6-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-ил]бензил}пиперазин-1-ил)бензамида;

N-циклооктил-5-{2-[(4-{4-[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)карбамоил]фенил}пиперазин-1-ил)метил]фенил}-2-фурамида;

N-бензил-7,7-диметил-2-{2-[(4-{4-[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)карбамоил]фенил}пиперазин-1-ил)метил]фенил}бицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-карбоксамида;

4-[4-(2-{[(1R,5S)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]амино}бензил)пиперазин-1-ил]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамида;

N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-[4-(2-{[(1R,2S,3S,5S)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]амино}бензил)пиперазин-1-ил]бензамида;

4-(4-{2-[3-азабицикло[3.2.2]нон-3-ил]бензил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамида;

N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-(4-{2-[трицикло[4.3.1.1³,⁸]ундек-4-ен-4-ил]бензил}пиперазин-1-ил)бензамида;

7,7-диметил-2-{2-[(4-{4-[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)карбамоил]фенил}пиперазин-1-ил)метил]фенил}-N-фенилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-карбоксамида;

7,7-диметил-2-{2-[(4-{4-[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)карбамоил]фенил}пиперазин-1-ил)метил]фенил}-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]бицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-карбоксамида;

N-(адамантан-1-илметил)-7,7-диметил-2-{2-[(4-{4-[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)карбамоил]фенил}пиперазин-1-ил)метил]фенил}бицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-карбоксамида;

N-циклопропил-7,7-диметил-2-{2-[(4-{4-[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)карбамоил]фенил}пиперазин-1-ил)метил]фенил}бицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-карбоксамида;

7,7-диметил-2-{2-[(4-{4-[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)карбамоил]фенил}пиперазин-1-ил)метил]фенил}бицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-карбоксилата;

4-[4-(2-{5-[8-азабицикло[3.2.1]окт-8-илметил]-2-тиенил}бензил)пиперазин-1-ил]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамида;

4-{4-[адамантан-1-илкарбонил]пиперазин-1-ил}-N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)фенил]сульфонил}бензамида;

4-{4-[адамантан-2-илкарбонил]пиперазин-1-ил}-N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)фенил]сульфонил}бензамида;

4-{5-[адамантан-1-илкарбонил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}-N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)фенил]сульфонил}бензамида;

4-{1S,5S)-3-[адамантан-1-илкарбонил]-3,6-диазабицикло[3.2.0]гепт-6-ил}-N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)фенил]сульфонил}бензамида;

N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)фенил]сульфонил}-4-(4-{(3-фенилпропил)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]амино}пиперидин-1-ил)бензамида;

N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-4-(4-{(3-фенилпропаноил)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]амино}пиперидин-1-ил)бензамида;

4-{4-[адамантан-1-илметил]пиперазин-1-ил}-N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамида;

6-{3-[адамантан-1-ил]-4-гидроксифенил}-N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-нафтамида;

4-(4-{2-[адамантан-1-ил]-2-оксоэтил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамида;

4-{[адамантан-2-илметил]амино}-N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)фенил]сульфонил}бензамида;

4-{2-[адамантан-1-ил]этокси}-N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)фенил]сульфонил}бензамида;

N³-[адамантан-1-илацетил]-N³-бензил-N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-бета-аланинамида;

N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-4-{4-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]пиперазин-1-ил}бензамида;

4-{4-[адамантан-1-ил]пиперазин-1-ил}-N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамида;

N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-4-{4-[3,5-диметиладамантан-1-ил]пиперазин-1-ил}бензамида;

[(3aS,5aR,8aR,8bS)-2,2,7,7-тетраметилтетрагидро-3aH-бис[1,3]диоксоло[4,5-b4',5'-d]пиран-3a-ил]метила;

4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-({[(1R,4S)-7,7-диметил-2-оксобицикло[2.2.1]гепт-1-ил]метил}сульфонил)бензамида;

4-(4-{2-[адамантан-1-ил]этил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамида;

4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-({[(1S,4R)-7,7-диметил-2-оксобицикло[2.2.1]гепт-1-ил]метил}сульфонил)бензамида;

N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-4'-({(3-фенилпропаноил)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]амино}метил)бифенил-4-карбоксамида;

N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-(4-{2-[(1R,4R)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-ил]бензилиден}пиперидин-1-ил)бензамида;

N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-(4-{2-[5-(4-фенил-1,3-тиазол-2-ил)-2-тиенил]бензил}пиперазин-1-ил)бензамида;

4-[4-(2-{5-[4-(адамантан-1-ил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-тиенил}бензил)пиперазин-1-ил]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамида;

5-{2-[(4-{4-[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)карбамоил]фенил}пиперазин-1-ил)метил]фенил}-N-(2-фенил-1,3-бензоксазол-5-ил)-2-фурамида;

N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-{4-[2-(трифенилвинил)бензил]пиперазин-1-ил}бензамида;

4-{4-[2-(5-метил-5,6-дигидрофенантридин-6-ил)бензил]пиперазин-1-ил}-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамида;

N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-{4-[2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензил]пиперазин-1-ил}бензамида;

4-(4-{2-[2-(2,6-диметоксибензоил)-3-тиенил]бензилиден}пиперидин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамида;

1-[адамантан-1-ил]-4-{2-[(1-{4-[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)карбамоил]фенил}пиперидин-4-илиден)метил]фенил}-N,N-дифенил-1H-пиразол-3-карбоксамида;

N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-(4-{2-[октагидро-1H-4,7-метаноинден-5-ил(3-фенилпропаноил)амино]бензил}пиперазин-1-ил)бензамида;

4-[4-(2-{5-[8-азабицикло[3.2.1]окт-8-илметил]-2-тиенил}бензилиден)пиперидин-1-ил]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамида;

N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-[4-(4-{[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]амино}бензилиден)пиперидин-1-ил]бензамида;

N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-[4-(3-{[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]амино}бензилиден)пиперидин-1-ил]бензамида;

4-[4-(2-{5-[4-(адамантан-1-ил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-тиенил}бензилиден)пиперидин-1-ил]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамида;

N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-(4-{2-[5-(4-фенил-1,3-тиазол-2-ил)-2-тиенил]бензилиден}пиперидин-1-ил)бензамида;

N-[(4-{[адамантан-1-илметил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-оксо-4H-хромен-6-ил)бензамида;

N-[(4-{[адамантан-1-илметил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(1-октил-1H-пиразол-4-ил)бензамида;

4-[5-(4-{[(4-{[адамантан-1-илметил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]карбамоил}фенил)-1,3-бензотиазол-2-ил]бутаноата;

N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)фенил]сульфонил}-4-[(1R,5S)-1,8,8-триметил-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]бензамида;

6-{3-[адамантан-1-ил]-4-метоксифенил}-N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-нафтамида;

4-{4-[адамантан-1-илацетил]пиперазин-1-ил}-N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)фенил]сульфонил}бензамида;

4-{[адамантан-1-илметил]амино}-N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)фенил]сульфонил}бензамида;

N-{1-[4-({[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)фенил]сульфонил}карбамоил)фенил]пиперидин-4-ил}адамантан-1-карбоксамида;

4-[адамантан-2-иламино]-N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)фенил]сульфонил}бензамида; и

N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)фенил]сульфонил}-4-{[(1R,2R,3R,5S)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]окси}бензамида.

Фармацевтические композиции, комбинированное лечение, способы лечения и введения

Другой вариант осуществления включает фармацевтические композиции, содержащие соединение по настоящему изобретению и эксципиент.

Еще один вариант осуществления включает способы лечения рака у млекопитающего, включающие введение указанному млекопитающему терапевтически приемлемого количества соединения по настоящему изобретению.

Еще один вариант осуществления включает способы лечения аутоиммунного заболевания у млекопитающего, включающие введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению.

Еще один вариант осуществления относится к композициям для лечения заболеваний, при которых экспрессируются антиапоптотические белки Bcl-2, указанные композиции включают эксципиент и терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению.

Еще один вариант осуществления относится к способам лечения заболевания у пациента, при котором экспрессируются антиапоптотические белки Bcl-2, указанные способы включают введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению.

Еще один вариант осуществления относится к композициям для лечения рака мочевого пузыря, рака головного мозга, рака груди, рака костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфоцитарного лейкоза, рака прямой и толстой кишки, рака пищевода, печеночно-клеточного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфоидных злокачественных опухолей Т-клеточного или В-клеточного происхождения, меланомы, миелолейкоза, миеломы, рака полости рта, рака яичников, немелкоклеточного рака легких, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легких или рака селезенки, указанные композиции включают эксципиент и терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению.

Еще один вариант осуществления относится к способам лечения рака мочевого пузыря, рака головного мозга, рака груди, рака костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфоцитарного лейкоза, рака прямой и толстой кишки, рака пищевода, печеночно-клеточного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфоидных злокачественных опухолей Т-клеточного или В-клеточного происхождения, меланомы, миелолейкоза, миеломы, рака полости рта, рака яичников, немелкоклеточного рака легких, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легких или рака селезенки у пациента, указанные способы включают введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению.

Еще один вариант осуществления относится к композициям для лечения заболеваний, при которых экспрессируются антиапоптотические белки Bcl-2, указанные композиции включают эксципиент и терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению, и терапевтически эффективное количество одного дополнительного терапевтического средства или более одного дополнительного терапевтического средства.

Еще один вариант осуществления относится к способам лечения заболевания у пациента, при котором экспрессируются антиапоптотические белки Bcl-2, указанные способы включают введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению и терапевтически эффективное количество одного дополнительного терапевтического средства или более одного дополнительного терапевтического средства.

Еще один вариант осуществления относится к композициям для лечения рака мочевого пузыря, рака головного мозга, рака груди, рака костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфоцитарного лейкоза, рака прямой и толстой кишки, рака пищевода, печеночно-клеточного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфоидных злокачественных опухолей Т-клеточного или В-клеточного происхождения, меланомы, миелолейкоза, миеломы, рака полости рта, рака яичников, немелкоклеточного рака легких, хронического лимфоцитарного лейкоза, миеломы, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легких или рака селезенки, указанные композиции включают эксципиент и терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению, и терапевтически эффективное количество одного дополнительного терапевтического средства или более одного дополнительного терапевтического средства.

Еще один вариант осуществления относится к способам лечения рака мочевого пузыря, рака головного мозга, рака груди, рака костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфоцитарного лейкоза, рака прямой и толстой кишки, рака пищевода, печеночно-клеточного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфоидных злокачественных опухолей Т-клеточного или В-цклеточного происхождения, меланомы, миелолейкоза, миеломы, рака полости рта, рака яичников, немелкоклеточного рака легких, хронического лимфоцитарного лейкоза, миеломы, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легких или рака селезенки у пациента, указанные способы включают введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению и терапевтически эффективного количества одного дополнительного терапевтического средства или более одного дополнительного терапевтического средства.

Метаболиты соединений по настоящему изобретению, образованные метаболическими процессами in vitro или in vivo, также могут применяться для лечения заболеваний, связанных с антиапоптотическими белками Bcl-2.

Некоторые соединения-предшественники, которые могут быть метаболизированы in vitro или in vivo с образованием соединений по настоящему изобретению, также могут применяться для лечения заболеваний, связанных с экспрессией антиапоптотических белков Bcl-2.

Соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде кислотно-аддитивных солей, основных аддитивных солей или цвиттер-ионов. Соли соединений по настоящему изобретению получают во время выделения или после очистки соединений. Кислотно-аддитивные соли соединений по настоящему изобретению представляют собой соли, образованные в результате реакции этих соединений с кислотой. Например, считается, что ацетатные, адипатные, альгинатные, бикарбонатные, цитратные, аспартатные, бензоатные, бензолсульфонатные, бисульфатные, бутиратные, камфоратные, камфорсульфонатные, диглюконатные, формиатные, фумаратные, глицерофосфатные, глутаматные, гемисульфатные, гептаноатные, гексаноатные, гидрохлоридные, гидробромидные, гидройодидные, лактобионатные, лактатные, малеатные, мезитиленсульфонатные, метансульфонатные, нафтиленсульфонатные, никотинатные, оксалатные, памоатные, пектинатные, персульфатные, фосфатные, пикратные, пропионатные, сукцинатные, тартратные, тиоцианатные, соли трихлоруксусной кислоты, соли трифторуксусной кислоты, пара-толуолсульфонатные и ундеканоатные соли соединений и их пролекарств охватываются настоящим изобретением. Основные аддитивные соли соединений по настоящему изобретению представляют собой соли, образованные в результате реакции соединений по настоящему изобретению с гидроксидом, карбонатом или бикарбонатом катионов, таких как литий, натрий, калий, кальций и магний.

Соединения по настоящему изобретению можно вводить, например, защечно, офтальмически, перорально, осмотически, парентерально (внутримышечно, внутрибрюшинно, внутригрудинно, внутривенно, подкожно), ректально, местно, чрескожно или вагинально.

Терапевтически эффективные количества соединений по настоящему изобретению зависят от лица, получающего лечение, нарушения, подвергаемого лечению и его тяжести, композиции, содержащей это соединение, времени введения, пути введения, длительности лечения, эффективности соединения, скорости его клиренса и наличия или отсутствия совместного введения другого лекарственного средства. Количество соединения по настоящему изобретению, используемое для получения композиции, ежедневно вводимой пациенту в однократной дозе или в разделенных дозах, составляет примерно от 0,03 примерно до 200 мг/кг массы тела. Композиции однократной дозы содержат эти количества или сочетания их дольных единиц.

Соединения по настоящему изобретению можно вводить с эксципиентом или без него. Эксципиенты включают, например, инкапсулирующие материалы или добавки, такие как ускорители абсорбции, антиоксиданты, связующие, буферы, вещества для нанесения покрытия, красители, разбавители, дезинтегранты, эмульгаторы, сухие разбавители, наполнители, вещества для придания вкуса и аромата, увлажнители, смазывающие вещества, отдушки, консерванты, пропелленты, разделительные средства, стерилизующие вещества, подсластители, солюбилизаторы, увлажняющие вещества и их смеси.

Эксципиенты для получения композиций, содержащих соединение по настоящему изобретению, вводимых перорально в твердой лекарственной форме, включают, например, агар, альгиновую кислоту, гидроксид алюминия, бензиловый спирт, бензилбензоат, 1,3-бутиленгликоль, карбомеры, касторовое масло, целлюлозу, ацетат целлюлозы, кокосовое масло, кукурузный крахмал, кукурузное масло, хлопковое масло, кросс-повидон, диглицериды, этанол, этилцеллюлозу, этиллауреат, этилолеат, сложные эфиры жирных кислот, желатин, масло ростков, глюкозу, глицерин, арахисовое масло, гидоксипропилметилцеллюлозу, изопропанол, изотонический солевой раствор, лактозу, гидроксид магния, стеарат магния, солод, маннит, моноглицериды, оливковое масло, арахисовое масло, фосфатные соли калия, картофельный крахмал, повидон, пропиленгликоль, раствор Рингера, сафлоровое масло, кунжутное масло, карбоксиметилцеллюлозу натрия, фосфатные соли натрия, лаурилсульфат натрия, сорбит натрия, соевое масло, стеариновые кислоты, стеарилфумарат, сахарозу, поверхностно-активные вещества, тальк, трагакант, тетрагидрофурфуриловый спирт, триглицериды, воду и смеси указанных веществ. Эксципиенты для получения композиций, содержащих соединение по настоящему изобретению, вводимых офтальмически или перорально в жидких лекарственных формах, включают, например, 1,3-бутиленгликоль, касторовое масло, кукурузное масло, хлопковое масло, этанол, сложные эфиры жирных кислот сорбитана, масло ростков, арахисовое масло, глицерин, изопропанол, оливковое масло, полиэтиленгликоли, пропиленгликоль, кунжутное масло, воду и смеси указанных веществ. Эксципиенты для получения композиций, включающих соединение по настоящему изобретению, вводимых осмотически, включают, например, хлорфторуглероды, этанол, воду и смеси указанных веществ. Эксципиенты для получения композиций, содержащих соединение по настоящему изобретению, вводимых парентерально, включают, например, 1,3-бутандиол, касторовое масло, кукурузное масло, хлопковое масло, декстрозу, масло ростков, арахисовое масло, липосомы, олеиновую кислоту, оливковое масло, арахисовое масло, раствор Рингера, сафлоровое масло, кунжутное масло, соевое масло, U.S.P. или изотонический раствор хлорида натрия, воду и смеси указанных веществ. Эксципиенты для получения композиций, содержащих соединение по настоящему изобретению, вводимых ректально или вагинально, включают, например, кокосовое масло, полиэтиленгликоль, воск и смеси указанных веществ.

Ожидается, что соединения применимы в тех случаях, когда используются с алкилирующими агентами, ингибиторами ангиогенеза, антителами, антиметаболитами, антимитотическими веществами, антипролиферативными веществами, противовирусными средствами, ингибиторами aurora-киназы, другими промоторами апоптоза (например, Bcl-xL, Bcl-w и Bfl-1) ингибиторами, активаторами пути рецепторной смерти, ингибиторами Bcr-Abl киназы, BiTE (Bi-Specific T cell Engager) антителами, конъюгатами антитела и лекарственного средства, модификаторами биологического ответа, ингибиторами циклинзависимой киназы, ингибиторами клеточного цикла, ингибиторами циклооксигеназы-2, DVD, ингибиторами гомолога рецептора онкогенного вируса лейкоза (ErbB2), ингибиторами фактора роста, ингибиторами белка теплового шока (HSP)-90, ингибиторами гистон дезацетилазы (HDAC), гормональными лекарственными средствами, иммунологическими лекарственными средствами, ингибиторами ингибиторов апоптотических белков (IAP), интеркалирующими антибиотиками, ингибиторами киназ, ингибиторами кинезина, ингибиторами Jak2, ингибиторами мишени рапамицина у млекопитающих, микроРНК, ингибиторами митоген-активированных внеклеточных регулируемых сигналом киназ, мультивалентными связывающими белками, нестероидными противовоспалительными средствами (NSAID), ингибиторами полимеразы поли АДФ (аденозиндифосфат)-рибозы (PARP), химиотерапевтическими средствами, содержащими платину, ингибиторами поло-подобной киназы (Plk), ингибиторами фосфоинозитид-3 киназы (PI3K), ингибиторами протеосом, аналогами пурина, аналогами пиримидина, ингибиторами рецепторной тирозинкиназы, растительными алкалоидами ретиноидами/дельтоидами, малыми ингибирующими рибонуклеиновыми кислотами (siРНК), ингибиторами топоизомеразы, ингибиторами убиквитинлигазы, и подобными, и в сочетании с одним или несколькими этими средствами.

BiTE антитела представляют собой биспецифичные антитела, которые направляют Т-клетки на поражение раковых клеток посредством одновременного связывания с двумя клетками. Затем Т-клетки поражают раковую клетку-мишень. Примеры BiTE антител включают адекатумумаб (Micromet MT201), блинатумомаб (Micromet MT103) и подобные. Не ограничиваясь теорией, одним из механизмов, посредством которого Т-клетки вызывают апоптоз раковой клетки-мишени, является экзоцитоз компонентов цитолитических гранул, которые включают перфорин и гранзим В. В этой связи было показано, что Bcl-2 ослабляет индукцию апоптоза как под действием перфорина, так и гранзима В. Эти данные дают возможность предположить, что ингибирование Bcl-2 могло усиливать цитотоксические эффекты, вызываемые Т-клетками при нацеливании на раковые клетки (V.R. Sutton, D.L. Vaux and J.A. Trapani, J. of Immunology1997, 158 (12), 5783).

SiРНК представляют собой молекулы, имеющие эндогенные РНК основания или химически модифицированные нуклеотиды. Эти модификации не прекращают клеточную активность, а скорее придают повышенную стабильность и/или повышенную клеточную активность. Примеры химических модификаций включают фосфоротиоатные группы, 2'-дезоксинуклеотид, 2'-OCH₃-содержащие рибонуклеотиды, 2'-F-рибонуклеотиды, 2'-метоксиэтилрибонуклеотиды, их сочетания и подобные. SiРНК может иметь различную длину (например, 10-200 пар нуклеотидов) и структуру (например, шпильки, одну/двойную спираль, петли, одноцепочечные разрывы/бреши, ошибочно спаренные основания) и процессируются в клетках для обеспечения молчания активного гена. Двухспиральные siРНК (dsРНК) могут иметь одинаковое число нуклеотидов на каждой спирали (слепые концы) или ассиметричные концы («липкие» концы). «Липкий» конец из 1-2 нуклеотидов может находиться на смысловой и/или антисмысловой цепи, а также находиться на 5'- и/или 3'-концах заданной цепи. Например, было показано, что siРНК, нацеленные на Mcl-1, усиливают активность ABT-263, (т.е., N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида) или ABT-737 (т.е., N-(4-(4-((4'-хлор(1,1'-бифенил)-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(диметиламино)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-нитробензолсульфонамида) в многочисленных линиях опухолевых клеток (Tse et. al, Cancer Research2008, 68(9), 3421 и ссылки в этом документе).

Мультивалентные связывающие белки представляют собой связывающие белки, содержащие два или более антигенсвязывающих сайтов. Мультивалентные связывающие белки конструируют таким образом, чтобы они имели три или более антигенсвязывающих сайтов и в основном представляют собой неприродные антитела. Термин «мультиспецифичный связывающий белок» означает связывающий белок, способный связывать две или более родственных или неродственных мишеней. Связывающие белки с двойным вариабельным доменом (DVD) представляют собой четырехвалентные или мультивалентные связывающие белки, содержащие два или более антигенсвязывающих сайта. Такие DVD могут быть моноспецифичными (т.е., способными связывать один антиген) или мультиспецифичными (т.е., способными связывать два или более антигенов). DVD связывающие белки, содержащие полипептиды DVD двух тяжелых цепей и полипептиды DVD двух легких цепей, называют DVD Ig. Каждая половина DVD Ig содержит полипептид DVD тяжелой цепи и полипептид DVD легкой цепи, и два антигенсвязывающих сайта. Каждый связывающий сайт содержит вариабельный домен тяжелой цепи и вариабельный домен легкой цепи всего с 6 CDR, вовлеченных в связывание антигена на антигенсвязывающий сайт. Мультиспецифичные DVD включают DVD связывающие белки, которые связывают DLL4 и VEGF, или C-met и EFGR или ErbB3 и EGFR.

Алкилирующие агенты включают альтретамин, AMD-473, AP-5280, апазиквон, бендамустин, бросталлицин, бусульфан, карбоквон, кармустин (BCNU), хлорамбуцил, CLORETAZINE^® (ларомустин, VNP 40101M), циклофосфамид, декарбазин, эстрамустин, фотемустин, глуфосфамид, ифосфамид, KW-2170, ломустин (CCNU), мафосфамид, мелфалан, митобронитол, митолактол, нимустин, н-оксид азотистого иприта, ранимустин, темозоломид, тиотепа, TREANDA^® (бендамустин), треосульфан, рофосфамид и подобные.

Ингибиторы ангиогенеза включают ингибиторы специфичной к эндотелию рецепторной тирозинкиназы (Tie-2), ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), ингибиторы рецептора инсулиноподобного фактора роста-2 (IGFR-2), ингибиторы матриксной металлопротеиназы-2 (MMP-2), ингибиторы матриксной металлопротеиназы-9 (MMP-9), ингибиторы рецептора тромбоцитарного фактора роста (PDGFR), аналоги тромбоспондина, ингибиторы тирозинкиназы рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGFR) и подобные.

Антиметаболиты включают ALIMTA^® (пеметрексед динатрия, LY231514, MTA), 5-азацитидин, XELODA^® (капецитабин), кармофур, LEUSTAT^® (кладрибин), клофарабин, цитарабин, цитарабина окфосфат, цитозин арабинозид, децитабин, дефероксамин, доксифлуридин, эфломитин, EICAR (5-этинил-1-β-D-рибофуранозилимидазол-4-карбоксамид), эноцитабин, этнилцитидин, флударабин, 5-фторурацил отдельно или в сочетании с лейковорином, GEMZAR^® (гемцитабин), гидроксимочевину, ALKERAN^® (мелфалан), меркаптомочевину, 6-меркаптопуринрибозид, метотрексат, микофеноловую кислоту, неларабин, нолатрексед, окфосфат, пелитрексол, пентостатин, ралтитрексед, рибавирин, триапин, триметрексат, S-1, тиазофурин, тегафур, TS-1, видарабин, UFT и подобные.

Противовирусные средства включают ритонавир, гидроксихлорохин и подобные.

Ингибиторы aurora-киназы включают ABT-348, AZD-1152, MLN-8054, VX-680, ингибиторы aurora A-специфичной киназы, ингибиторы aurora B-специфичной киназы и ингибиторы pan-aurora киназы и подобные.

Ингибиторы белка Bcl-2 включают AT-101 ((-)госсипол), GENASENSE^® (G3139 или облимерсен (антисмысловой олигонуклеотид, нацеленный на Bcl-2)), IPI-194, IPI-565, N-(4-(4-((4'-хлор(1,1'-бифенил)-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(диметиламино)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-нитробензолсульфонамид) (ABT-737), N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамид (ABT-263), GX-070 (обатоклакс) и подобные.

Ингибиторы Bcr-Abl киназы включают DASATINIB^® (BMS-354825), GLEEVEC^® (иматиниб) и подобные.

Ингибиторы CDK включают AZD-5438, BMI-1040, BMS-032, BMS-387, CVT-2584, флавопиридол, GPC-286199, MCS-5A, PD0332991, PHA-690509, селициклиб (CYC-202, R-росковитин), ZK-304709 и подобные.

Ингибиторы COX-2 включают ABT-963, ARCOXIA^® (эторикоксиб), BEXTRA^® (валдекоксиб), BMS347070, CELEBREX^® (целекоксиб), COX-189 (лумиракоксиб), CT-3, DERAMAXX^® (деракоксиб), JTE-522, 4-метил-2-(3,4-диметилфенил)-1-(4-сульфамоилфенил-1H-пиррол), MK-663 (эторикоксиб), NS-398, парекоксиб, RS-57067, SC-58125, SD-8381, SVT-2016, S-2474, T-614, VIOXX^® (рофекоксиб) и подобные.

Ингибиторы EGFR включают ABX-EGF, анти-EGFR иммунолипосомы, EGF-вакцину, EMD-7200, ERBITUX^® (цетуксимаб), HR3, IgA антитела, IRESSA^® (гефитиниб), TARCEVA^® (эрлотиниб или OSI-774), TP-38, EGFR слитый белок, TYKERB^® (лапатиниб) и подобные.

Ингибиторы рецептора ErbB2 включают CP-724-714, CI-1033 (канертиниб), HERCEPTIN^® (трастузумаб), TYKERB^® (лапатиниб), OMNITARG^® (2C4, петузумаб), TAK-165, GW-572016 (ионафарниб), GW-282974, EKB-569, PI-166, dHER2 (HER2 вакцину), APC-8024 (HER-2 вакцину), биспецифичное антитело против HER/2neu, B7.her2IgG3, AS HER2 трифункциональные биспецифичные антитела, mAB AR-209, mAB 2B-1 и подобные.

Ингибиторы гистондеацетилазы включают депсипептид, LAQ-824, MS-275, трапоксин, субероиланилидгидроксамовую кислоту (SAHA), TSA, вальпроевую кислоту и подобные.

Ингибиторы HSP-90 включают 17-AAG-nab, 17-AAG, CNF-101, CNF-1010, CNF-2024, 17-DMAG, гелданамицин, IPI-504, KOS-953, MYCOGRAB^® (рекомбинантное антитело человека к HSP-90), NCS-683664, PU24FCl, PU-3, радицикол, SNX-2112, STA-9090 VER49009 и подобные.

Ингибиторы ингибиторов апоптотических белков включают HGS1029, GDC-0145, GDC-0152, LCL-161, LBW-242 и подобные.

Конъюгаты антитела лекарственного средства включают анти-CD22-MC-MMAF, анти-CD22-MC-MMAE, анти-CD22-MCC-DM1, CR-011-vcMMAE, PSMA-ADC, MEDI-547, SGN-19Am SGN-35, SGN-75 и подобные

Активаторы пути рецепторов смерти включают TRAIL, антитела или другие средства, которые нацелены на TRAIL или рецепторы смерти (например, DR4 и DR5) такие как апомаб, конатумумаб, ETR2-ST01, GDC0145, (лексатумумаб), HGS-1029, LBY-135, PRO-1762 и трастузумаб.

Ингибиторы кинезина включают ингибиторы Eg5, такие как AZD4877, ARRY-520; ингибиторы CENPE, такие как GSK923295A, и подобные.

Ингибиторы JAK-2 включают CEP-701 (лезауртиниб), XL019 и INCB018424 и подобные.

Ингибиторы MEK включают ARRY-142886, ARRY-438162 PD-325901, PD-98059 и подобные.

Ингибиторы mTOR включают AP-23573, CCI-779, эверолимус, RAD-001, рапамицин, темсиролимус, ATP-конкурентные ингибиторы TORC1/TORC2, в том числе PI-103, PP242, PP30, Торин 1 и подобные.

Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства включают AMIGESIC^® (салсалат), DOLOBID^® (дифлунизал), MOTPIN^® (ибупрофен), ORUDIS^® (кетопрофен), RELAFEN^® (набуметон), FELDENE^® (пироксикам), ибупрофен крем, ALEVE^® (напроксен) и NAPROSYN^® (напроксен), VOLTAREN^® (диклофенак), INDOCIN^® (индометацин), CLINORIL^® (сулиндак), TOLECTIN^® (толметин), LODINE^® (этодолак), TORADOL^® (кеторолак), DAYPRO^® (оксапрозин) и подобные.

Ингибиторы PDGFR включают C-451, CP-673, CP-868596 и подобные.

Химиотерапевтические средства, содержащие платину, включают цисплатин, ELOXATIN^® (оксалиплатин) эптаплатин, лобаплатин, недаплатин, PARAPLATIN^® (карбоплатин), сатраплатин, пикоплатин и подобные.

Ингибиторы Polo-подобной киназы включают BI-2536 и подобные.

Ингибиторы фосфоинозитид-3 киназы (PI3K) включают вортманнин, LY294002, XL-147, CAL-120, ONC-21, AEZS-127, ETP-45658, PX-866, GDC-0941, BGT226, BEZ235, XL765 и подобные.

Аналоги тромбоспондина включают ABT-510, ABT-567, ABT-898, TSP-1 и подобные.

Ингибиторы VEGFR включают AVASTIN^® (бевацизумаб), ABT-869, AEE-788, ANGIOZYME™ (рибозим, который ингибирует ангиогенез (Ribozyme Pharmaceuticals (Boulder, CO.) и Chiron, (Emeryville, CA)), акситиниб (AG-13736), AZD-2171, CP-547,632, IM-862, MACUGEN (пегаптамиб), NEXAVAR^® (сорафениб, BAY43-9006), пазопаниб (GW-786034), ваталаниб (PTK-787, ZK-222584), SUTENT^® (санитиниб, SU-11248), VEGF trap, ZACTIMA™ (вандетаниб, ZD-6474), GA101, офатумумаб, ABT-806 (mAb-806), антитела, специфичные к ErbB3, антитела, специфичные к BSG2, антитела, специфичные к DLL4 и антитела, специфичные к C-met, и подобные.

Антибиотики включают интеркалирующие антибиотики акларубицин, актиномицин D, амрубицин, аннамицин, адриамицин, BLENOXANE^® (блеомицин), даунорубицин, CAELYX^® или MYOCET^® (липосомальный доксорубицин), элсамитруцин, эпирубицин, гларбуицин, ZAVEDOS^® (идарубицин), митомицин C, неморубицин, неокарзиностатин, пепломицин, пирарубицин, ребекамицин, стималамер, стрептозоцин, VALSTAR^® (валрубицин), зиностатин и подобные.

Ингибиторы топоизомеразы включают акларубицин, 9-аминокамптотецин, амонафид, амсакрин, бекатекарин, белотекан, BN-80915, CAMPTOSAR^® (иринотекана гидрохлорид), камптотецин, CARDIOXANE^® (дексразоксин), дифломотекан, эдотекарин, ELLENCE^® или PHARMORUBICIN^® (эпирубицин), этопозид, эксатекан, 10-гидроксикамптотецин, гиматекан, луртотекан, митоксантрон, оратецин, пирарбуцин, пиксантрон, рубитекан, собузоксан, SN-38, тафлупозид, топотекан и подобные.

Антитела включают AVASTIN^® (бевацизумаб), CD40-специфичные антитела, chTNT-1/B, денозумаб, ERBITUX^® (цетуксимаб), HUMAX-CD4^® (занолимумаб), IGF1R-специфичные антитела, линтузумаб, PANOREX^® (эдреколомаб), RENCAREX^® (WX G250), RITUXAN^® (ритуксимаб), тицилимумаб, трастузимаб, CD20 антитела типов I и II и подобные.

Гормональные лекарственные средства включают ARIMIDEX^® (анастрозол), AROMASIN^® (экземестан), арзоксифен, CASODEX^® (бикалутамид), CETROTIDE^® (цетрореликс), дегареликс, деслорелин, DESOPAN^® (трилостан), дексаметазон, DROGENIL^® (флутамид), EVISTA^® (ралоксифен), AFEMA™ (фадрозол), FARESTON^® (торемифен), FASLODEX^® (фулвестрант), FEMARA^® (летрозол), форместан, глюкокортикоиды, HECTOROL^® (доксеркалциферол), RENAGEL^® (севеламер карбонат), лазофоксифен, лейпролид ацетат, MEGACE^® (мегестерол), MIFEPREX^® (мифепристон), NILANDRON™ (нилутамид), NOLVADEX^® (тамоксифена цитрат), PLENAXIS™ (абареликс), преднизон, PROPECIA^® (финастерид), рилостан, SUPREFACT^® (бусерелин), TRELSTAR^® (релизинг-фактор лютеинизирующего гормона (LHRH)), VANTAS^® (гистрелин имплант), VETORYL^® (трилостан или модрастан), ZOLADEX^® (форсрелин, гозерелин) и подобные.

Делтоиды и ретиноиды включают сеокальцитол (EB1089, CB1093), лексакальцитрол (KH1060), фенретинид, PANRETIN^® (алиретиноин), ATRAGEN^® (липосомальный третиноин), TARGRETIN^® (бексаротен), LGD-1550 и подобные.

Ингибиторы PARP включают ABT-888 (велипариб), олапариб, KU-59436, AZD-2281, AG-014699, BSI-201, BGP-15, INO-1001, ONO-2231 и подобные.

Растительные алкалоиды включают, но не ограничиваются, винкристин, винбластин, виндезин, винорелбин и подобные.

Ингибиторы протеазом включают VELCADE^® (бортезомиб), MG132, NPI-0052, PR-171 и подобные.

Примеры иммунологических средств включают интерфероны и другие средства, активирующие иммунную систему. Интерфероны включают интерферон альфа, интерферон альфа-2a, интерферон альфа-2b, интерферон бета, интерферон гамма-1a, ACTIMMUNE^® (интерферон гамма-1b) или интерферон гамма-n1, их сочетания и подобные. Другие средства включают ALFAFERONE^®, (IFN-α), BAM-002 (окисленный глутатион), BEROMUN^® (тазонермин), BEXXAR^® (тозитумомаб), CAMPATH^® (алемтузумаб), CTLA4 (цитотоксический лимфоцитарный антиген 4), декарбазин, денилейкин, эпратузумаб, GRANOCYTE^® (ленограстим), лентинан, лейкоцитарный альфа интерферон, имиквимод, MDX-010 (анти-CTLA-4), меланомную вакцину, митумамаб, молграмостим, MYLOTARG™ (гемтузумаб озогамицин), NEUPOGEN^® (филграстим), OncoVAC-CL, OVAREX^® (ореговомаб), пемтумомаб (Y-muHMFG1), PROVENGE^®(сипулейцел-T), саргарамостин, сизофилан, тецелейкин, THERACYS^®(бацилла Кальмета-Герена), убенимекс, VIRULIZIN^®(иммунотерапевтический, Lorus Pharmaceuticals), Z-100 (специфическая субстанция Маруямы (SSM)), WF-10 (тетрахлордекаоксид (TCDO)), PROLEUKIN^® (алдеслейкин), ZADAXIN^® (тималфазин), ZENAPAX^® (даклизумаб), ZEVALIN^® (90Y-ибритумомаб тиуксетан) и подобные.

Модификаторы биологического ответа представляют собой вещества, которые модифицируют защитные механизмы живых организмов или биологические ответы, такие как выживание, рост или дифференцировка клеток ткани для направления их на противоопухолевую активность и включают крестин, лентинан, сизофиран, пицибанил PF-3512676 (CpG-8954), убенимекс и подобные.

Аналоги пиримидина включают цитарабин (ара C или арабинозид C), цитозин арабинозид, доксифлуридин, FLUDARA^® (флударабин), 5-FU (5-фторурацил), флоксуридин, GEMZAR^® (гемцитабин), TOMUDEX^® (ратитрексед), TROXATYL™ (триацетилуридин троксацитабин) и подобные.

Аналоги пурина включают LANVIS^® (тиогуанин) и PURI-NETHOL^® (меркаптопурин).

Антимитотические средства включают батабулин, эпотилон D (KOS-862), N-(2-((4-гидроксифенил)амино)пиридин-3-ил)-4-метоксибензолсульфонамид, иксабепилон (BMS 247550), паклитаксел, TAXOTERE^® (доцетаксел), PNU100940 (109881), путапилон, XRP-9881 (ларотаксел), винфлунин, ZK-EPO (синтетический эпотилон) и подобные.

Ингибиторы убиквитинлигазы включают ингибиторы MDM2, такие как нутлины, ингибиторы NEDD8, такие как MLN4924, и подобные.

Соединения по настоящему изобретению также могут быть использованы в качестве радиосенсибилизаторов, которые повышают эффективность лучевой терапии. Примеры лучевой терапии включают дистанционную лучевую терапию, телетерапию, брахитерапию и лучевую терапию с герметизированным и негерметизированным источником излучения, и подобные.

Дополнительно соединения по настоящему изобретению могут быть объединены с другими химиотерапевтическими средствами, такими как ABRAXANE™ (ABI-007), ABT-100 (ингибитор фарнезилтрансферазы), ADVEXIN^®(Ad5CMV-p53 вакцина), ALTOCOR^® или MEVACOR^® (ловастатин), AMPLIGEN^® (поли I:поли C12U, синтетическая РНК), APTOSYN^® (экзисулинд), AREDIA^® (памидроновая кислота), арглабин, L-аспарагиназа, атаместан (1-метил-3,17-дион-андроста-1,4-диен), AVAGE^® (тазаротен), AVE-8062 (производное комбреастатина) BEC2 (митумомаб), кахектин или кахексин (фактор некроза опухоли), канваксин (вакцина), CEAVAC^® (противораковая вакцина), CELEUK^® (целмолейкин), CEPLENE^® (гистамина дигидрохлорид), CERVARIX^® (вакцина против вируса папилломы человека), CHOP^® (C: CYTOXAN^® (циклофосфамид); H: ADRIAMYCIN^® (гидроксидоксорубицин); O: винкристин (ONCOVIN^®); P: преднизон), CYPAT™ (ципротерона ацетат), комбрестатин A4P, DAB(389)EGF (каталитические и транслокационные домены дифтерийного токсина, слитые через линкер His-Ala с эпидермальным фактором роста человека) или TransMID-107R™ (дифтерийные токсины), дакарбазин, дактиномицин, 5,6-диметилксантенон-4-уксусная кислота (DMXAA), энилурацил, EVIZON™ (скваламина лактат), DIMERICINE^® (T4N5 липосомальный лосьон), дискодермолид, DX-8951f (эксатекана мезилат), энзастаурин, EPO906 (эпитилон B), GARDASIL^® (четырехвалентная рекомбинантная вакцина против вируса папилломы человека (типы 6, 11, 16, 18)), GASTRIMMUNE^®, GENASENSE^®, GMK (конъюгированная вакцина, содержащая ганглиозид), GVAX^® (вакцина против рака предстательной железы), галофугинон, гистерелин, гидроксикарбамид, ибандроновая кислота, IGN-101, IL-13-PE38, IL-13-PE38QQR (цинтредекин бесудотокс), IL-13-экзотоксин синегнойной палочки, интерферон-α, интерферон-γ, JUNOVAN™ или MEPACT™ (мифамуртид), лонафарниб, 5,10-метилентетрагидрофолат, милтефозин (гексадецилфосфохолин), NEOVASTAT^®(AE-941), NEUTREXIN^® (триметрексата глюкуронат), NIPENT^® (пентостатин), ONCONASE^® (фермент рибонуклеаза), ONCOPHAGE^® (вакцина для лечения меланомы), ONCOVAX^® (IL-2 вакцина), ORATHECIN™ (рубитекан), OSIDEM^® (лекарственное средство на основе антител, действующее на клеточном уровне), OVAREX^® MAb (мышиное моноклональное антитело), паклитаксел, PANDIMEX™ (агликон сапонины из женьшеня, содержащее 20(S)протопанаксадиол (aPPD) и 20(S)протопанаксатриол (aPPT)), панитумумаб, PANVAC^®-VF (исследовательская противораковая вакцина), пегаспаргаза, PEG интерферон A, феноксодиол, прокарбазин, ребимастат, REMOVAB^® (катумаксомаб), REVLIMID^® (леналидомид), RSR13 (эфапроксирал), SOMATULINE^® LA (ланреотид), SORIATANE^® (ацитретин), стауроспорин (Streptomyces staurospores), талабостат (PT100), TARGRETIN^® (бексаротен), TAXOPREXIN^® (DHA-паклитаксел), TELCYTA^®(канфосфамид, TLK286), темилифен, TEMODAR^® (темозоломид), тесмилифен, талидомид, THERATOPE^® (STn-KLH), тимитак (2-амино-3,4-дигидро-6-метил-4-оксо-5-(4-пиридилтио)хиназолиндигидрохлорид), TNFERADE™ (аденовектор: ДНК носитель, содержащий ген фактора некроза опухоли-α), TRACLEER^® или ZAVESCA^® (бозентан), третиноин (ретин-A), тетрандрин, TRISENOX^® (триоксид мышьяка), VIRULIZIN^®, украин (производное алкалоидов из чистотела), витаксин (анти-альфа/бета3 антитело), XCYTRIN^® (мотексафина гадолиний), XINLAY™ (атрасентан), XYOTAX™ (паклитаксел полиглумекс), YONDELIS^® (трабектедин), ZD-6126, ZINECARD^® (дексразоксан), ZOMETA^® (золендроновая кислота), зорубицин и подобные.

Определение биологической активности

Исследования ингибирования белков семейства Bcl-2 с использованием Bcl-xL в качестве характерного примера, проводили в 96-луночных микротитровальных планшетах. Соединения по настоящему изобретению разводили в DMSO до концентраций от 10 M до 10 пМ и вводили в каждую лунку планшета. Смесь, в сумме составляющую 125 мл на лунку аналитического буфера (20 мМ фосфатный буфер (pH 7,4), 1 мМ EDTA, 50 мМ NaCl, 0,05% плюроник F-68), 6 нМ белка BCL-X_L (полученного в соответствии со способом, описанным в Science 1997, 275, 983-986), 1 нМ меченного флуоресцеином белка BAD (приобретенного у Synpep, CA), и DMSO раствор соединения по настоящему изобретению встряхивали в течении 2 минут и помещали в LJL Analyst (LJL Bio Systems, CA). Отрицательный контроль (DMSO, 15 нМ пептида BAD, аналитический буфер) и положительный контроль (DMSO, 15 нМ пептида BAD, 30 нМ BCL-X_L, аналитический буфер) использовали для определения аналитического предела. Поляризацию измеряли при комнатной температуре с использованием флуоресцентной лампы непрерывного действия (возбуждение 485 нм, эмиссия 530 нм). Значение K_i вычисляли непосредственно по величине mP с помощью программы Microsoft Excel.

Исследования ингибирования Bcl-2 проводили в 96-луночных микротитровальных планшетах. Соединения по настоящему изобретению разводили в DMSO до концентраций от 10 M до 10 пМ и вводили в каждую лунку планшета. Смесь в сумме составляющую 125 мл на лунку аналитического буфера (20 мМ фосфатный буфер (pH 7,4), 1 мМ EDTA, 0,05% PF-68), 10 нМ белка Bcl-2 (полученного в соответствии со способом, описанным в PNAS 2001, 98, 3012 - 3017), 1 нМ меченного флуоресцеином белка BAX (полученного на месте), и DMSO раствор соединения по настоящему изобретению встряхивали в течении 2 минут и помещали в LJL Analyst (LJL Bio Systems, CA). Поляризацию измеряли при комнатной температуре с использованием флуоресцентной лампы непрерывного действия (возбуждение 485 нм, эмиссия 530 нм). Значения K_i вычисляли с использованием Microsoft Excel.

Константы ингибирования (K_i) для соединений по настоящему изобретению показаны в приведенной ниже таблице 1. Там, где K_i для соединения представлена как «>» (больше чем), определенная численная величина, считается, что это означает значение аффинности связывания больше предела определения используемого анализа. Там, где K_i для соединения представлена как «<» (меньше чем), определенная численная величина, считается, что это означает значение аффинности связывания меньше предела определения используемого анализа.

Константа ингибирования (K_i) представляет собой константу диссоциации комплекса фермент-ингибитор или комплекса белок/молекула с низкой молекулярной массой, где молекула с низкой молекулярной массой является ингибирующей сязывание одного белка с другим белком. Таким образом, большая величина K_i указывает на низкую аффинность связывания, небольшая величина K_i указывает на высокую аффинность связывания.

Эти данные по ингибированию демонстрируют пригодность соединений формулы (I) в качестве ингибиторов антиапоптотического белка Bcl-2.

Ожидается, что поскольку соединения по настоящему изобретению связываются с Bcl-2, они также были бы применимы в качестве связующих с антиапоптотическими белками, имеющими близкую структурную гомологию с Bcl-2, например, такими как антиапоптотические белки Bcl-X_L, Bcl-w, Mcl-1 и Bfl-1/A1.

Вовлечение белков Bcl-2 в рак мочевого пузыря, рак головного мозга, рак груди, рак костного мозга, рак шейки матки, хронический лимфоцитарный лейкоз, рак прямой и толстой кишки, рак пищевода, печеночно-клеточный рак, лимфобластный лейкоз, фолликулярную лимфому, лимфоидные злокачественные опухоли Т-клеточного или В-клеточного происхождения, меланому, миелолейкоз, миелому, рак полости рта, рак яичников, немелкоклеточный рак легких, рак предстательной железы, мелкоклеточный рак легких, хронический лимфоцитарный лейкоз, миелому, рак предстательной железы, рак селезенки и подобные, описано в заявке того же заявителя PCT US 2004/36770, опубликованной как WO 2005/049593, и PCT US 2004/37911, опубликованной как WO 2005/024636.

Вовлечение белков Bcl-2 в иммунные и аутоиммунные заболевания описано в Current Allergy and Asthma Reports2003, 3, 378-384; British Journal of Haematology2000, 110(3), 584-90; Blood2000, 95(4), 1283-92; и New England Journal of Medicine2004, 351(14), 1409-1418.

Вовлечение белков Bcl-2 в артрит описано в предварительной патентной заявке США того же заявителя с серийным номером 60/988479.

Вовлечение белков Bcl-2 в отторжение трансплантата костного мозга описано в патеной заявке США того же заявителя с серийным номером 11/941196.

Гиперэкспрессия белков Bcl-2 коррелирует с резистентностью к химиотерапии, клиническим исходом, прогрессированием заболевания, общим прогнозом или их сочетанием при различных типах рака и нарушениях иммунной системы. Типы рака включают, но не ограничиваются, гематологические опухоли и опухоли солидных типов, такие как невринома слухового нерва, острый лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, острый миелолейкоз (моноцитарный, миелобластный, аденокарцинома, ангиосаркома, астроцитома, миеломоноцитарный и промиелоцитарный), острый Т-клеточный лейкоз, базальноклеточная карцинома, карцинома желчного протока, рак мочевого пузыря, рак головного мозга, рак груди (в том числе положительный в отношении рецепторов эстрогена рак груди), бронхогенная карцинома, лимфома Беркитта, рак шейки матки, хондросаркома, хордома, хориокарцинома, хронический лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелоцитарный (гранулоцитарный) лейкоз, хронический миелолейкоз, рак кишечника, рак прямой и толстой кишки, краниофарингиома, цистаденокарцинома, диспролиферативные изменения (дисплазии и метаплазии), эмбриональная карцинома, рак эндометрия, эндотелиосаркома, эпендимома, эпителиальная карцинома, эритролейкоз, рак пищевода, положительный в отношении рецепторов эстрогена рак груди, идиопатическая тромбоцитемия, опухоль Юинга, фибросаркома, карцинома желудка, рак половых клеток яичка, трофобластная болезнь беременных, глиобластома, рак тканей головы и шеи, болезнь тяжелых цепей, гемангиобластома, гепатома, печеночно-клеточный рак, негормональный рак предстательной железы, леймиосаркома, липосаркома, рак легких (в том числе мелкоклеточный рак легких и немелкоклеточный рак легких), лимфангиоэндотелио-саркома, лимфангиосаркома, лимфобластный лейкоз, лимфома (лимфома, включающая диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому, фолликулярную лимфому, лимфому Ходжкина и неходжкинскую лимфому), злокачественные и гиперпролиферативные нарушения мочевого пузыря, груди, кишечника, легких, яичников, поджелудочной железы, предстательной железы, кожи и матки, лимфоидные злокачественные опухоли Т-клеточного или В-клеточного происхождения, лейкоз, медуллярная карцинома, медуллобластома, меланома, менингиома, мезотелиома, множественная миелома, миелолейкоз, миелома, миксосаркома, нейробластома, олигодендроглиома, рак полости рта, остеогенная саркома, рак яичников, рак поджелудочной железы, папиллярная аденокарцинома, папиллярная карцинома, периферическая T-клеточная лимфома, аденома шишковидного тела, истинная полицитемия, рак предстательной железы (в том числе гормонально-независимый (рефракторный) рак предстательной железы), рак прямой кишки, почечноклеточная карцинома, ретинобластома, рабдомиосаркома, саркома, карцинома сальной железы, семинома, рак кожи, мелкоклеточная карцинома легких, солидные опухоли (карциномы и саркомы), рак желудка, сквамозноклеточная карцинома, синовиома, карцинома потовых желез, рак яичек (в том числе рак половых клеток яичка), рак щитовидной железы, макроглобулинемия Вальденстрема, опухоли яичка, рак матки, опухоль Вильмса и подобные.

Также ожидается, что соединения по настоящему изобретению будут ингибировать рост клеток, экспрессирующих белки Bcl-2, происходящих из детских типов рака или неоплазм, в том числе эмбриональной рабдомиосаркомы, острого лимфобластного лейкоза у детей, острого миелолейкоза у детей, альвеолярной рабдомиосаркомы у детей, анапластической эпендимомы у детей, анапластической крупноклеточной лимфомы у детей, анапластической медуллобластомы у детей, атипичной тератоидной/рабдоидной опухоли центральной нервной системы у детей, бифенотипичного острого лейкоза у детей, лимфомы Беркитта у детей, рака семейства опухолей Юинга у детей, таких как недифференцированные нейроэктодермальные опухоли, диффузной анапластической опухоли Вильмса у детей, опухоли Вильмса положительной гистологии у детей, глиобластомы у детей, медуллобластомы у детей, нейробластомы у детей, миелоцитоматоза нейробластомного происхождения у детей, пре-B-клеточного рака у детей (такого как лейкоз), остеосаркомы у детей, рабдоидной опухоли почек у детей, рабдомиосаркомы у детей и злокачественных Т-клеточных опухолей у детей, таких как лимфома и рак кожи, и подобных.

Аутоиммунные нарушения включают синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), аутоиммунный лимфопролиферативный синдром, гемолитическую анемию, воспалительные заболевания и тромбоцитопению, острое или хроническое иммунное заболевание, связанное с трансплантацией органов, болезнь Аддисона, аллергические заболевания, алопецию, очаговую алопецию, атероматическое заболевание/артериосклероз, атеросклероз, артрит (в том числе остеоартрит, хронический ювенильный артрит, септический артрит, артрит Лайма, псориатический артрит и реактивный артрит), аутоиммунное буллезное заболевание, синдром Бассена-Корнцвейга, приобретенные заболевания, связанные с иммунодефицитом, острое иммунное заболевание, связанное с трансплантацией органов, приобретенный акроцианоз, острые и хронические паразитарные или инфекционные процессы, острый панкреатит, острую почечную недостаточность, острую ревматическую лихорадку, острый поперечный миелит, аденокарциномы, дыхательную эктопическую систолу, (острый) респираторный дистресс-синдром взрослых, комплекс СПИД-деменция, алкогольный цирроз, индуцированное алкоголем повреждение печени, индуцированный алкоголем гепатит, аллергический конъюнктивит, аллергический контактный дерматит, аллергический ринит, аллергию и астму, отторжение трансплантата, недостаточность альфа-l-антитрипсина, болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз, анемию, стенокардию, заболевание легких, связанное с анкилозирующим спондилитом, дегенерацию клеток переднего рога спинного мозга, опосредованную антителами цитотоксичность, антифосфолипидный синдром, антирецепторные реакции гиперчувствительности, аневризмы аорты и периферических сосудов, расслоение аорты, артериальную гипертензию, артериосклероз, артериовенозную фистулу, артропатию, астению, астму, атаксию, атопическую аллергию, фибрилляцию предсердий (стойкую или пароксизмальную), трепетание предсердий, предсердно-желудочковую блокаду, атрофический аутоиммунный гипотиреоз, аутоиммунную гемолитическую анемию, аутоиммунный гепатит, аутоиммунный гепатит 1 типа (классический аутоиммунный или волчаночный гепатит), гипогликемию, опосредованную аутоиммунными реакциями, аутоиммунную нейтропению, аутоиммунную тромбоцитопению, аутоиммунное заболевание щитовидной железы, B-клеточную лимфому, отторжение костного трансплантата, отторжение трансплантата костного мозга (BMT), облитерирующий бронхиолит, блокаду ножки пучка Гисса, ожоги, кахексию, сердечные аритмии, сердечный синдром оглушения, опухоли сердца, кардиомиопатию, воспалительную реакцию на сердечно-легочное шунтирование, отторжение хрящевого трансплантата, дегенеративные заболевания коры мозжечка, заболевания мозжечка, хаотическую или мультифокальную предсердную тахикардию, нарушения, связанные с химиотерапией, хламидийные инфекции, холестаз, хронический алкоголизм, хронический активный гепатит, синдром хронической усталости, хроническое иммунное заболевание, связанное с трансплантацией органов, хроническую эозинофильную пневмонию, хронические воспалительные патологические состояния, хронический кандидоз кожи и слизистых, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), хроническую интоксикацию салицилатами, колоректальный распространенный неоднотипный иммунодефицит (распространенная вариабельная гипогаммаглобулинемия), конъюнктивит, интерстициальное заболевание легких, связанное с болезнью соединительных тканей, контактный дерматит, гемолитическую анемию с положительной пробой Кумбса, легочное сердце, болезнь Крейтцфельда-Якоба, криптогенный аутоиммунный гепатит, криптогенный фиброзирующий альвеолит, сепсис при отрицательных культурах, кистозный фиброз, нарушения, связанные с цитокиновой терапией, болезнь Крона, деменцию боксеров, демиелинизующие заболевания, геморрагическая лихорадка Денге, дерматит, дерматит склеродермию, дерматологические состояния, заболевание легких, связанное с дерматомиозитом/полимиозитом, диабет, диабетическое артериосклеротическое заболевание, сахарный диабет, болезнь диффузных телец Леви, дилятационную кардиомиопатию, дилятационную застойную кардиомиопатию, дискоидную красную волчанку, заболевания базальных ганглиев, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, синдром Дауна в среднем возрасте, интерстинальное заболевание легких, индуцированное лекарственными средствами, гепатит, индуцированный лекарственными средствами, нарушения двигательной функции, индуцированные лекарственными средствами, которые блокируют дофаминовые рецепторы ЦНС, чувствительность к лекарственным средствам, экзему, энцефаломиелит, эндокардит, эндокринопатию, энтеропатический синовит, эпиглоттит, инфекцию вирусом Эпштейна-Барра, эритромегалию, экстрапирамидальные и мозжечковые нарушения, семейный гематофагоцитарный лимфогистоцитоз, отторжение импланта эмбрионального тимуса, наследственную атаксию Фридрейха, функциональные нарушения периферических артерий, бесплодие у женщин, фиброз, фиброзное заболевание легких, грибковый сепсис, газовую гангрену, язву желудка, гигантоклеточный артериит, гломерулярный нефрит, гломерулонефрит, синдром Гудпасчера, эндемический аутоиммунный гипотиреоз (болезнь Хашимото), подагрический артрит, отторжение трансплантата любого органа или ткани, болезнь «трансплантат против хозяина», грам-отрицательный сепсис, грам-положительный сепсис, гранулемы, связанные с внутриклеточными организмами, стрептококковую инфекцию группы B (GBS), базедову болезнь, заболевание легких, связанное с гемосидерозом, волосатоклеточный лейкоз, болезнь Галлервордена-Шпатца, тироидит Хашимото, сенную лихорадку, отторжение сердечного трансплантата, гемахроматоз, гематопоэтические злокачественные новообразования (лейкоз и лимфому), гемолитическую анемию, гемолитический уремический синдром/тромболитическую гемолитическую анемию, гемолитический уремический синдром/тромболитическую тромбоцитопеническую пурпуру, геморрагию, болезнь Шенлейн-Геноха, гепатит А, гепатит В, гепатит С, ВИЧ инфекцию/ВИЧ нейропатию, болезнь Ходжкина, гипопаратироидизм, хорею Хантингтона, гиперкинетические нарушения двигательной функции, реакции гиперчувствительности, гиперчувствительный пневмонит, гипертироидизм, гипокинетические нарушения двигательной функции, оценку гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, идиопатическую болезнь Аддисона, идиопатическую лейкопению, идиопатический легочный фиброз, идиопатическую тромбоцитопению, аллергическое заболевание печени, спинальная мышечная атрофия детского возраста, инфекционные заболевания, воспаление аорты, воспалительное заболевание кишечника, инсулин-зависимый сахарный диабет, интерстициальный пневмонит, иридоциклит/увеит/неврит зрительного нерва, ишемически-реперфузионное повреждение, ишемический инсульт, ювенильную злокачественную анемию, ювенильный ревматоидный артрит, ювенильную спинальную мышечную атрофию, саркому Капоши, болезнь Кавасаки, отторжение почечного трансплантата, легионеллу, лейшманиоз, лепру, поражения кортикоспинальной системы, IgA зависимый линейный дерматоз, липидему, отторжение печеночного трансплантата, болезнь Лайма, лимфедему, лимфоцитарное инфильтрирующее заболевание легких, малярию, мужское бесплодие, идиопатический или NOS, злокачественный гистиоцитоз, злокачественную меланому, менингит, менингококкемию, микроскопический васкулит почек, мигрень, митохондриальное мультисистемное нарушение, смешанное поражение соединительной ткани, заболевание легких, связанное со смешанным поражением соединительной ткани, моноклональную гаммапатию, множественную миелому, множественные системные дегенеративные процессы (Mencel Dejerine-Thomas Shi-Drager и Machado-Joseph), миалгический энцефалит/синдром хронической усталости, миастению гравис, микроскопический васкулит почек, инфекцию MAI, микробактериальный туберкулез, миелодиспластический синдром, инфаркт миокарда, ишемические нарушения миокарда, карциному носоглотки, хроническое заболевание легких у новорожденных, нефрит, нефроз, нефротический синдром, нейродегенеративные заболевания, нейрогенная мышечная атрофия I типа, нейтропеничесую лихорадку, неалкогольный жировой гепатит, окклюзию брюшной аорты и ее ветвей, окклюзионные заболевания артерий, отторжение органных трансплантатов, орхит/эпидидимит, орхит/процедуры реверсивной вазэктомии, органомегалию, остеоартроз, остеопороз, угасание функции яичников, отторжение трансплантата поджелудочной железы, паразитарные заболевания, отторжение трансплантата паращитовидной железы, болезнь Паркинсона, воспалительные заболевания тазовых органов, обыкновенную пузырчатку, листовидную пузырчатку, пузырчатку, хронический ринит, заболевание перикарда, атеросклеротическое заболевание периферических сосудов, нарушения периферических сосудов, перитонит, пернициозную анемию, факогенный увеит, пневмоцистную пневмонию, пневмонию, синдром POEMS (полинефропатия, органомегалия, эндокринопатия, моноклональная гаммапатия и синдром кожных изменений), пост-перфузионный синдром, постпомповый синдром, кардиотомный синдром после инфаркта миокарда, послеинфекционное интерстициальное заболевание легких, синдром истощенных яичников, первичный биллиарный цирроз, первичный склерозирующий гепатит, первичную микседему, первичную легочную гипертензию, первичный склерозирующий холангит, первичный васкулит, прогрессирующий надъядерный паралич, псориаз, псориаз 1 типа, псориаз 2 типа, псориатическую артропатию, вторичную легочную гипертензию, вызванную заболеванием соединительной ткани, легочное проявление узелкового полиартериита, пост-воспалительное интерстициальное заболевание легких, лучевой фиброз, лучевую терапию, заболевание и феномена Рейно, болезнь Рейно, болезнь Рефсума, регулярную тахикардцию с узким комплексом QRS, болезнь Рейтера, почечное заболевание NOS, почечно-сосудистую гипертензию, реперфузионное повреждение, рестриктивную кардиомиопатию, интерстициальное заболевание легких, связанное с ревматоидным артритом, ревматоидный спондилит, саркоидоз, синдром Шмидта, склеродермию, сенильную хорею, сенильную деменцию по типу телец Леви, септический синдром, септический шок, серонегативные артропатии, шок, серповидноклеточную анемию, заболевание легких, связанное с болезнью Шегрена, синдром Шегрена, отторжение кожного аллотрансплантата, синдром изменений кожи, отторжение трансплантата тонкой кишки, аутоиммунные реакции на сперматозоиды, рассеянный склероз (все подтипы), спинальную атаксию, спинномозжечковые дегенерации, спондилоартропатию, спорадическую полигландулярную недостаточность I типа, спорадическую полигландулярную недостаточность II типа, болезнь Стилла, стрептококковый миозит, инсульт, структурные поражения мозжечка, подострый склерозирующий панэнцефалит, симпатическую офтальмию, обморок, сифилис сердечнососудистой системы, системную анафилаксию, синдром системного воспалительного ответа, системное проявление ювенильного ревматоидного артрита, системную красную волчанку, заболевание легких, связанное с системной красной волчанкой, системный склероз, интерстициальное заболевание легких, связанное с системным склерозом, T-клеточный или FAB ALL, болезнь Такаясу/артериит, телеангиэктазию, заболевания, опосредованные лимфоцитами Th2 типа и Th1 типа, облитерирующий тромбангиит, тромбоцитопению, тироидит, токсичность, синдром токсического шока, трансплантаты, травму/геморрагии, аутоиммунный гепатит 2 типа (анти-LKM антительный гепатит), резистентность к инсулину В типа с акантокератодермией, реакции гиперчувствительности III типа, реакции гиперчувствительности IV типа, артропатию при язвенном колите, язвенный колит, нестабильную стенокардию, уремию, уросепсис, уртикарию, увеит, порок клапана сердца, варикозное расширение вен, васкулит, диффузное заболевание легких при васкулите, заболевания вен, венозный тромбоз, фибрилляцию желудочков, острое заболевание печени при витилиго, вирусные и грибковые инфекции, витальный энцефалит/асептический менингит, гемофагоцитарный синдром, связанный с жизнеспособностью, гранулематоз Вегенера, синдром Вернике-Корсакова, болезнь Вильсона, отторжение ксенотрансплантата любого органа или ткани, артропатию, связанную с иерсиниями или сальмонеллами, и подобные.

Схемы и эксперименты

Следующие сокращения имеют указанные значения. ADDP означает 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин; AD-микс-β означает смесь (DHQD)₂PHAL, K₃Fe(CN)₆, K₂CO₃ и K₂SO₄; 9-BBN означает 9-борабицикло(3.3.1)нонан; Boc означает трет-бутоксикарбонил; (DHQD)₂PHAL означает гидрохинидин 1,4-фталазинедиил диэтиловый эфир; DBU означает 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ен; DIBAL означает диизобутилалюминия гидрид; DIEA означает диизопропилэтиламин; DMAP означает N,N-диметиламинопиридин; DMF означает N,N-диметилформамид; dmpe означает 1,2-бис(диметилфосфино)этан; DMSO означает диметилсульфоксид; dppb означает 1,4-бис(дифенилфосфино)-бутан; dppe означает 1,2-бис(дифенилфосфино)этан; dppf означает 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен; dppm означает 1,1-бис(дифенилфосфино)метан; EDAC·HCl означает 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид; Fmoc означает флуоренилметоксикарбонил; HATU означает O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N'N'N'-тетраметилурония гексафторфосфат; HMPA означает гексаметилфосфорамид; IPA означает изопропиловый спирт; MP-BH₃ означает крупнопористый триэтиламмонийметилполистиролцианоборгидрид; TEA означает триэтиламин; TFA означает трифторуксусную кислоту; THF означает тетрагидрофуран; NCS означает N-хлорсукцинимид; NMM означает N-метилморфолин; NMP означает N-метилпирролидин; PPh₃ означает трифенилфосфин.

Соединения по настоящему изобретению могут быть получены химическими процессами синтеза, примеры которых показаны в настоящей заявке. Приведенные в качестве примера схемы наиболее употребляемых процедур и легко понятное описание процедур и концептуальных аспектов настоящего изобретения описаны в патентной заявке Соединенных Штатов того же заявителя с серийным номером 12/631367 и 12/631404. Должно быть понятно, что порядок стадий в процессах может изменяться, что реагенты, растворители и условия реакций могут быть заменены теми, которые упомянуты особым образом, и что незащищенные функциональные группы могут быть защищены и с них может быть снята защита, при необходимости.

Следующие примеры представлены для предоставления считающегося наиболее употребляемым и легко понятным описанием процедур и концептуальных аспектов настоящего изобретения. Приведенные в качестве примера соединения и промежуточные соединения были названы с использованием ACD/ChemSketch Version 12.01 (13 мая 2009), Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario), или ChemDraw® Ver. 9.0.5 (CambridgeSoft, Cambridge, MA).

ПРИМЕР 1

4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитро-4-{[(1R,2R,3R,5S)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]амино}фенил)сульфонил]бензамид

ПРИМЕР 1A

4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

ПРИМЕР 1A получали с использованием способов, описанных Bruncko, et. al., J. Med. Chem. 2007, 50, 641-662.

ПРИМЕР 1B

N-(4-хлор-3-нитрофенилсульфонил)-4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид

ПРИМЕР 1A (10 г), 4-хлор-3-нитробензолсульфонамид (5,82 г), 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]-карбодиимидгидрохлорид (9,42 г) и 4-диметиламинопиридин (3,00 г) объединяли в дихлорметане (98 мл). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, разбавляли дихлорметаном, и выливали в воду. Органический слой тщательно промывали водой, и промывали 1М водным раствором HCl и 5% водным раствором NaHCO₃. Органический слой промывали еще раз водой и солевым раствором. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали, и фильтрат концентрировали под вакуумом. Сырое вещество очищали флэш-хроматографией, элюируя градиентом от 2% метанол/дихлорметан до 10% метанол/дихлорметан.¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 12,08 (шир.с, 1H), 8,64 (д, 1H), 8,37 (д, 1H), 7,94 (дд, 1H), 7,75 (м, 3H), 7,54 (м, 4H), 7,40 (м, 2H), 7,35 (д, 2H), 6,93 (д, 2H), 4,39 (шир.с, 1H), 4,02 (м, 1H), 3,91 (шир.с, 2H), 3,28 (шир.с, 2H), 3,08 (шир.с, 3H), 2,89 (шир.с, 2H), 2,73 (м, 1H), 2,40 (м, 1H), 2,09 (м, 1H), 1,97 (м, 1H), 1,87 (м, 1H), 1,64 (м, 1H), 1,24 (с, 3H), 1,12 (д, 3H), 1,08 (с, 3H).

ПРИМЕР 1C

4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-[(3-нитро-4-{[(1R,2R,3R,5S)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]амино}фенил)сульфонил]бензамид

ПРИМЕР 1B (40 мг) и (1R,2R,3R,5S)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гептан-3-амин (19,60 мг) объединяли в диоксане (1 мл). Добавляли триэтиламин (0,027 мл). Смесь нагревали до 90°C в течение ночи, концентрировали под вакуумом, и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, используя колонку C18, 250×21,20 мм, 5 мк, и элюируя градиентом 20-100% CH₃CN против 0,1% трифторуксусной кислоты в воде, получая продукт в виде трифторацетатной соли.¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 12,08 (шир.с, 1H), 8,64 (д, 1H), 8,37 (д, 1H), 7,94 (дд, 1H), 7,75 (м, 3H), 7,54 (м, 4H), 7,40 (м, 2H), 7,35 (д, 2H), 6,93 (д, 2H), 4,39 (шир.с, 1H), 4,02 (м, 1H), 3,91 (шир.с, 2H), 3,28 (шир.с, 2H), 3,08 (шир.с, 3H), 2,89 (шир.с, 2H), 2,73 (м, 1H), 2,40 (м, 1H), 2,09 (м, 1H), 1,97 (м, 1H), 1,87 (м, 1H), 1,64 (м, 1H), 1,24 (с, 3H), 1,12 (д, 3H), 1,08 (с, 3H).

ПРИМЕР 2

4-(4-{ацетил[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]амино}пиперидин-1-ил)-N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 2A

Сложный этиловый эфир 4-{4-[ацетил-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметил-бицикло[3.1.1]гепт-3-ил)-амино]-пиперидин-1-ил}-бензойной кислоты

ПРИМЕР 45C (50 мг) растворяли в дихлорметане (2 мл). Добавляли триэтиламин (0,022 мл, 16 мг), с последующим добавлением ацетилхлорида (0,010 мл, 11 мг). Этот раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, и затем очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, используя 30% этилацетат в гексане с получением названного соединения.

ПРИМЕР 2B

4-{4-[Ацетил-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметил-бицикло[3.1.1]гепт-3-ил)-амино]-пиперидин-1-ил}-бензойная кислота

ПРИМЕР 2A (55 мг) растворяли в тетрагидрофуране (0,6 мл), метаноле (0,2 мл), и воде (0,2 мл) и обрабатывали моногидратом гидроксида лития (22 мг). Этот раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Этот раствор подкисляли 1М соляной кислотой, экстрагировали этилацетатом, сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали, и концентрировали с получением названного соединения.

ПРИМЕР 2C

4-фтор-3-нитро-бензолсульфонамид

2-фторнитробензол (141 г, 1,0 моль) и хлорсульфоновую кислоту (300 мл) нагревали при 60ºC в течение 10 часов. После охлаждения смеси до комнатной температуры ее осторожно выливали в лед (примерно 1 кг) в четырехлитровую колбу Эрленмейера и эффективно охлаждали на ледяной бане с насыщенным солевым раствором. Смесь экстрагировали простым эфиром (4 л), и насыщенным солевым раствором (2 л). Полученный в результате раствор охлаждали до -40ºC. Затем добавляли концентрированный гидроксид аммония (300 мл) при интенсивном перемешивании, и скорость добавления контролировали, чтобы реакционная смесь могла оставаться ниже -10ºC (внутренная температура). В реакционную смесь добавляли кубики сухого льда, чтобы понизить температуру при необходимости. Сразу же после завершения добавления, полученную в результате смесь разделяли, и водную фазу экстрагировали этилацетатом (2 л). Объединенные органические фазы промывали водной 4М соляной кислотой (300 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили на безводном сульфате магния, фильтровали, и концентрировали. Полученное в результате твердое вещество перекристаллизовывали из смеси этилацетат/гексан. Маточную жидкость от перекристаллизации концентрировали и перекристаллизовывали тем же образом, и полученные в результате твердые вещества объединяли с получением названного соединения.

ПРИМЕР 2D

4-(Циклогексилметил-амино)-3-нитро-бензолсульфонамид

К раствору соединения из ПРИМЕРА 2C (7,70 г) в тетрагидрофуране (35 мл) добавляли по каплям раствор циклогексилметиламина (6,0 мл, 5,22 г) и диизопропилэтиламина (8,0 мл, 5,92 г) в тетрагидрофуране (15 мл). После добавления добавляли тетрагидрофуран (20 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Этот раствор добавляли в воду, и экстрагировали раствором этилацетата и дихлорметана (1:1 по объему). Этот раствор сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, и объем фильтрата уменьшали для выделения названного соединения путем кристаллизации.

ПРИМЕР 2E

4-(4-{ацетил[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]амино}пиперидин-1-ил)-N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид

Названное соединение получали путем замены вещества из ПРИМЕРА 2B веществом из ПРИМЕРА 1A и вещества из ПРИМЕРА 2D 4-хлор-3-нитробензолсульфонамидом в ПРИМЕРЕ 1B.¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 8,50 (шир.с, 1H), 8,40 (м, 1H), 7,88 (дд, 1H), 7,73 (д, 1H), 7,71 (д, 1H), 7,06 (дд, 1H), 6,86 (д, 1H), 6,81 (д, 1H), 4,16 (м, 1H), 3,96-3,77 (м, 2H), 3,25 (т, 4H), 3,18-3,06 (м, 2H), 2,77 (м, 4H), 2,48-2,23 (м, 2H), 2,14-1,95 (м, 8H), 1,86 (м, 2H), 1,77-1,60 (м, 11H), 1,25-1,14 (м, 8H), 1,07-1,00 (м, 4H), 0,95-0,86 (м, 2H).

ПРИМЕР 3

4-(4-{бензоил[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]амино}пиперидин-1-ил)-N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 3A

Сложный эфир 4-{4-[бензоил-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметил-бицикло[3.1.1]гепт-3-ил)-амино]-пиперидин-1-ил}-бензойной кислоты

Названное соединение получали путем замены бензоилхлорида ацетилхлоридом в ПРИМЕРЕ 2A.

ПРИМЕР 3B

4-{4-[Бензоил-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметил-бицикло[3.1.1]гепт-3-ил)-амино]-пиперидин-1-ил}-бензойная кислота

Названное соединение получали путем замены вещества из ПРИМЕРА 3A веществом из ПРИМЕРА 2A в ПРИМЕРЕ 2B.

ПРИМЕР 3C

4-(4-{бензоил[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]амино}пиперидин-1-ил)-N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид

Названное соединение получали путем замены вещества из ПРИМЕРА 3B веществом из ПРИМЕРА 1A и вещества из ПРИМЕРА 2D 4-хлор-3-нитробензолсульфонамидом в ПРИМЕРЕ 1B.¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,98 (шир.с, 1H), 8,51 (шир.с, 1H), 8,42 (шир.с, 1H), 7,89 (дд, 1H), 7,43 (д, 2H), 7,42 (м, 3H), 7,29 (д, 2H), 7,08 (д, 1H), 6,85 (д, 2H), 4,03-3,75 (м, 3H), 3,24 (т, 4H), 2,86 (м, 2H), 2,37 (м, 2H), 2,11 (м, 2H), 1,97-1,82 (м, 2H), 1,78-1,55 (м, 10H), 1,23-0,91 (м, 11H), 0,79 (д, 2H), 0,45 (с, 1H).

ПРИМЕР 4

N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-3'-{[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]амино}бифенил-4-карбоксамид

ПРИМЕР 4A

Метил 3'-бромбифенил-4-карбоксилат

4-(Метоксикарбонил)фенилбороновую кислоту (1,55 г, 8,63 ммоль), 1-бром-3-йодбензол (2,22 г, 7,84 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (0,29 г, 0,392 ммоль), и CsF (2,38 г, 15,7 ммоль) в диоксане (40 мл) перемешивали при 80ºC в течение 8 часов. Реакционную смесь охлаждали, выливали в этилацетат, дважды промывали водой и насыщенным солевым раствором, и объединенные органические слои концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле, используя 2-20% этилацетат в гексане с получением названного соединения.

ПРИМЕР 4B

Метил 3'-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гептан-3-иламино)бифенил-4-карбоксилат

Соединение из ПРИМЕРА 4A (146 мг, 0,50 ммоль), (1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гептан-3-амин (92 мг, 0,60 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (23 мг, 0,025 ммоль), три-т-бутилфосфоний тетрафторборат (11,7 мг, 0,04 ммоль), и K₃PO₄ (160 мг, 0,75 ммоль) в диглиме (5 мл) перемешивали при 100ºC в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали и подвергали хроматографии на силикагеле, используя 5% этилацетат в гексане с получением названного соединения.

ПРИМЕР 4C

3'-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гептан-3-иламино)бифенил-4-карбоновая кислота

Названное соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 2B, используя вещество из ПРИМЕРА 4B вместо вещества из ПРИМЕРА 2A.

ПРИМЕР 4D

N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-3'-{[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]амино}бифенил-4-карбоксамид

Названное соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 1B, используя соединение из ПРИМЕРА 4C вместо соединения из ПРИМЕРА 1A, и соединение из ПРИМЕРА 2D вместо 4-хлор-3-нитробензолсульфонамида.¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,90 (с, 1H), 8,65 (м, 2H), 7,97 (д, 1H), 7,93 (д, 2H), 7,68 (д, 2H), 7,28 (д, 1H), 7,17 (т, 1H), 6,88 (с, 1H), 6,82 (д, 1H), 6,66 (д, 1H), 5,70 (м, 1H), 3,65 (м, 1H), 2,55 (м, 2H), 2,34 (м, 4H), 1,72 (м, 6H), 1,52 (м, 1H), 0,99-1,49 (м, 16H).

ПРИМЕР 5

N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-4-(4-{(фенилацетил)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]амино}пиперидин-1-ил)бензамид

ПРИМЕР 5A

Сложный этиловый эфир 4-{4-[фенилацетил-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметил-бицикло[3.1.1]гепт-3-ил)-амино]-пиперидин-1-ил}-бензойной кислоты

Названное соединение получали путем замены фенилацетилхлорида ацетилхлоридом в ПРИМЕРЕ 2A.

ПРИМЕР 5B

4-{4-[Фенилацетил-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметил-бицикло[3.1.1]гепт-3-ил)-амино]-пиперидин-1-ил}-бензойная кислота

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 5A соединением из ПРИМЕРА 2A в ПРИМЕРЕ 2B.

ПРИМЕР 5C

N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-4-(4-{(фенилацетил)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]амино}пиперидин-1-ил)бензамид

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 5B соединением из ПРИМЕРА 1A и соединения из ПРИМЕРА 2D 4-хлор-3-нитробензолсульфонамидом в ПРИМЕРЕ 1B.¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,98 (шир.с, 1H), 8,63 (м, 2H), 7,93 (дт, 1H), 7,73 (д, 1H), 7,71 (д, 1H), 7,33-7,19 (м, 6H), 6,91 (д, 2H), 4,10 (м, 1H), 3,95 (м, 2H), 3,78 (д, 1H), 3,29 (т, 4H), 3,00-2,60 (м, 4H), 2,34 (м, 1H), 2,17 (м, 1H), 2,05 (м, 1H), 1,90 (м, 1H), 1,80-1,53 (м, 9H), 1,23-1,17 (м, 8H), 0,99 (м, 2H), 0,92-0,86 (м, 6H).

ПРИМЕР 6

N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-4'-{[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]амино}бифенил-4-карбоксамид

ПРИМЕР 6A

Метил 4'-бромбифенил-4-карбоксилат

Названное соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 4A, используя 1-бром-4-йодбензол вместо 1-бром-3-йодбензола.

ПРИМЕР 6B

Метил 4'-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гептан-3-иламино)бифенил-4-карбоксилат

Названное соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 4B, используя соединение из ПРИМЕРА 6A вместо соединения из ПРИМЕРА 4A.

ПРИМЕР 6C

4'-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гептан-3-иламино)бифенил-4-карбоновая кислота

Названное соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 2B, используя соединение из ПРИМЕРА 6B вместо соединения из ПРИМЕРА 2A.

ПРИМЕР 6D

N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-4'-{[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]амино}бифенил-4-карбоксамид

Названное соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 1B, используя соединение из ПРИМЕРА 6C вместо соединения из ПРИМЕРА 1A и соединение из ПРИМЕРА 2D вместо 4-хлор-3-нитробензолсульфонамида.¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,90 (с, 1H), 8,66 (м, 2H), 7,97 (д, 1H), 7,87 (д, 2H), 7,66 (д, 2H), 7,51 (д, 2H), 7,26 (д, 2H), 7,18 (м, 1H), 6,79 (д, 2H), 5,95 (м, 1H), 3,65 (м, 1H), 2,60 (м, 2H), 2,33 (м, 2H), 1,94 (м, 2H), 1,72 (м, 6H), 1,23 (с, 3H), 1,19 (м, 4H), 0,93-1,15 (м, 11H).

ПРИМЕР 7

N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-4'-{(3-фенилпропил)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]амино}бифенил-4-карбоксамид

ПРИМЕР 7A

4'-((3-фенилпропил)((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гептан-3-ил)амино)бифенил-4-карбоновая кислота

ПРИМЕР 6C (100 мг, 0,286 ммоль), 3-фенилпропаналь (101 мг, 0,715 ммоль), и триацетоксиборгидрид натрия (182 мг, 0,858 ммоль) перемешивали в 1,2-дихлорэтане (5 мл) в течение 24 часов. Смесь растирали с дихлорметаном и простым эфиром с получением названного соединения.

ПРИМЕР 7B

N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-4'-{(3-фенилпропил)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]амино}бифенил-4-карбоксамид

Названное соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 1B, используя соединение из ПРИМЕРА 7A вместо соединения из ПРИМЕРА 1A и соединение из ПРИМЕРА 2D вместо 4-хлор-3-нитробензолсульфонамида.

ПРИМЕР 8

4-{6-[адамантан-1-илметил]-2,6-диазабицикло[3.2.1]окт-2-ил}-N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 8A

Бензил 2-(4-(этоксикарбонил)фенил)-2,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-карбоксилат

Бензил 2,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-карбоксилат (300 мг) растворяли в диметилсульфоксиде (3 мл), затем добавляли этил 4-фторбензоат (172 мг) и карбонат калия (206 мг). Реакционную смесь нагревали при 130°C в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь разбавляли водой, и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и сушили над сульфатом натрия. После фильтрования и концентрирования фильтрата полученное в результате сырое вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя 7/3 гексан/этилацетат с получением названного соединения.

ПРИМЕР 8B

Этил 4-(2,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-ил)бензоат

Соединение ПРИМЕРА 8A (82 мг) растворяли в метаноле (6 мл), затем добавляли 10% палладий на угле (13 мг), и реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 3 часов. Реакционную смесь затем фильтровали через целит, и фильтрат концентрировали, с получением сырого продукта, который использовали на следующей стадии без очистки.

ПРИМЕР 8C

Этил 4-{6-[адамантан-1-илкарбонил]-2,6-диазабицикло[3.2.1]окт-2-ил}бензоат

Соединение из ПРИМЕРА 8B (45 мг) и адамантан-1-карбоновую кислоту (31 мг) растворяли в дихлорметане (1 мл), затем добавляли 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]-карбодиимидгидрохлорид (38 мг), и 4-диметиламинопиридин (7 мг), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь затем разбавляли этилацетатом, и дважды промывали с использованием 1M H₃PO₄, дважды насыщенным NaHCO₃, и один раз насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия. После фильтрования и концентрирования названное соединение продолжали использовать без дальнейшей очистки.

ПРИМЕР 8D

Этил 4-{6-[адамантан-1-илметил]-2,6-диазабицикло[3.2.1]окт-2-ил}бензоат

Соединение из ПРИМЕРА 8C (70 мг) растворяли в тетрагидрофуране (2 мл), затем добавляли 1,0M раствор боргидрида в тетрагидрофуране (0,25 мл) и реакционную смесь нагревали при 70°C в течение одного часа. После охлаждения до комнатной температуры, добавляли 2,5M HCl в этаноле (2 мл) и реакционную смесь нагревали при 70°C в течение одного часа. После охлаждения и концентрирования остаток перерастворяли в 2,5M HCl в этаноле (4 мл) и нагревали при 70°C в течение одного часа. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, и разделяли между этилацетатом и 2M водным Na₂CO_3, Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и сушили над сульфатом натрия. После фильтрования и концентрирования полученный в результате продукт продолжали использовать без дальнейшей очистки.

ПРИМЕР 8E

4-{6-[адамантан-1-илметил]-2,6-диазабицикло[3.2.1]окт-2-ил}бензойная кислота

Соединение из ПРИМЕРА 8D (68 мг) растворяли в тетрагидрофуране (1 мл) и метаноле (1 мл). Затем добавляли 1N водный гидроксид лития (0,32 мл) и смесь нагревали при 65°C в течение ночи. Реакционную смесь затем охлаждали и концентрировали, и добавляли воду, доводя pH до 1 с использованием 2N водной HCl. Реакционную смесь экстрагировали с использованием хлороформа/метанола, после сушки органического слоя над сульфатом натрия и фильтрования фильтрат концентрировали с получением названного соединения в виде гидрохлоридной соли.

ПРИМЕР 8F

4-{6-[адамантан-1-илметил]-2,6-диазабицикло[3.2.1]окт-2-ил}-N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид

Соединение из ПРИМЕРА 8E (32 мг), ПРИМЕРА 2D (30 мг), 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]-карбодиимидгидрохлорид (32 мг), и 4-диметиламинопиридин (20 мг) перемешивали в дихлорметане (1,5 мл) в течение 24 часов. Этот продукт очищали препаративной ВЭЖХ, используя колонку С 18, 250×50 мм, 10 мкм, и элюируя градиентом 20-100% CH₃CN против 0,1% трифторуксусной кислоты в воде, получая указанный продукт в виде трифторацетатной соли.¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 12,05 (шир.с, 1H), 8,79 (шир.с, 1H), 8,63 (м, 2H), 7,93 (дд, 1H), 7,78 (д, 2H), 7,26 (д, 1H), 6,90 (м, 2H), 4,90 (шир.м, 1H), 4,15 (шир.м, 1H), 3,90 (шир.м, 1H), 3,76 (шир.м, 1H), 3,26 (м, 4H), 3,12 (с, 2H), 2,08 (шир.м, 2H), 1,99 (шир.м, 5H), 1,60 (м, 18H), 1,18 (м, 3H), 1,00 (м, 2H).

ПРИМЕР 9

N-[(4-{[(2R)-4-(морфолин-4-ил)-1-(фенилтио)бутан-2-ил]амино}-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил)сульфонил]-4-(4-{(3-фенилпропаноил)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]амино}пиперидин-1-ил)бензамид

ПРИМЕР 9A

4-((R)-3-Морфолин-4-ил-1-фенилсульфанилметил-пропиламино)-3-трифторметансульфонил-бензолсульфонамид

Названное соединение получали, как описано Park, Cheol-Min; at.al J. Med. Chem 2008, 51, 6902-6915.

ПРИМЕР 9B

Сложный этиловый эфир 4-{4-[(3-Фенил-пропионил)-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметил-бицикло[3.1.1]гепт-3-ил)-амино]-пиперидин-1-ил}-бензойной кислоты

Названное соединение получали путем замены 3-фенилпропионилхлорида ацетилхлоридом в ПРИМЕРЕ 2A.

ПРИМЕР 9C

4-{4-[(3-Фенил-пропионил)-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметил-бицикло[3.1.1]гепт-3-ил)-амино]-пиперидин-1-ил}-бензойная кислота

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 9B соединением из ПРИМЕРА 2A в ПРИМЕРЕ 2B.

ПРИМЕР 9D

N-[(4-{[(2R)-4-(морфолин-4-ил)-1-(фенилтио)бутан-2-ил]амино}-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил)сульфонил]-4-(4-{(3-фенилпропаноил)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]амино}пиперидин-1-ил)бензамид

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 9C соединением из ПРИМЕРА 1A и соединения из ПРИМЕРА 9A 4-хлор-3-нитробензолсульфонамидом в ПРИМЕРЕ 1B.¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 8,10 (дд, 1H), 7,94 (дт, 1H), 7,72 (д, 2H), 7,39-7,13 (м, 10H), 6,97-6,78 (м, 4H), 4,20 (м, 1H), 4,04 (м, 1H), 3,88 (м, 2H), 3,51 (шир.с, 4H), 2,92-2,63 (м, 7H), 2,45-2,03 (м, 8H), 1,95 (м, 2H), 1,85-1,54 (м, 4H), 1,41 (м, 2H), 1,24-1,15 (м, 8H), 1,01-0,90 (м, 6H).

ПРИМЕР 10

4-{4-[адамантан-1-илметил]пиперазин-1-ил}-N-[(4-{[(2R)-4-(морфолин-4-ил)-1-(фенилтио)бутан-2-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид

ПРИМЕР 10A

Этил 4-(пиперазин-1-ил)бензоат

Названное соединение получали способами, описанными у Bruncko, M., et.al., J. Med. Chem., 2007 50, 641.

ПРИМЕР 10B

Этил 4-{4-[адамантан-1-илкарбонил]пиперазин-1-ил}бензоат

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 10A соединением из ПРИМЕРА 8B в ПРИМЕРЕ 8C.

ПРИМЕР 10C

Этил 4-{4-[адамантан-1-илметил]пиперазин-1-ил}бензоат

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 10B соединением из ПРИМЕРА 8C в ПРИМЕРЕ 8D.

ПРИМЕР 10D

4-{4-[адамантан-1-илметил]пиперазин-1-ил}бензойная кислота

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 10C соединением из ПРИМЕРА 8D в ПРИМЕРЕ 8E.

ПРИМЕР 10E

(R)-4-(4-морфолино-1-(фенилтио)бутан-2-иламино)-3-нитробензолсульфонамид

Названное соединение получали способами, описанными у Wendt, M., et.al., J. Med. Chem., 2006, 49, 1165.

ПРИМЕР 10F

4-{4-[адамантан-1-илметил]пиперазин-1-ил}-N-[(4-{[(2R)-4-(морфолин-4-ил)-1-(фенилтио)бутан-2-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]бензамид

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 10D соединением из ПРИМЕРА 8E и соединения из ПРИМЕРА 10E соединением из ПРИМЕРА 2D в ПРИМЕРЕ 8F.¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 9,82 (оч.шир.с, 1H), 9,02 (оч.шир.с, 1H), 8,57 (д, 1H), 8,30 (д, 2H), 7,87 (дд, 1H), 7,80 (д, 2H), 7,23 (м, 2H), 7,16 (м, 4H), 7,01 (д, 2H), 4,20 (м, 2H), 3,90 (шир.м, 2H), 3,60, 3,40, 3,20, 3,00 (все шир.м, всего 18H), 2,18 (м, 2H) 1,99 (шир.с, 3H), 1,62 (шир.м, 10H).

ПРИМЕР 11

4-{(1S,4S)-5-[адамантан-1-илметил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}-N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 11A

Трет-бутил (1S,4S)-5-[4-(этоксикарбонил)фенил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилат

Названное соединение получали путем замены трет-бутил (1S,4S)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилата на бензил 2,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-карбоксилат в ПРИМЕРЕ 8A.

ПРИМЕР 11B

Этил 4-[(1S,4S)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]бензоат

Соединение ПРИМЕРА 11A (280 мг) растворяли в 4N HCl в диоксане (6 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Реакционную смесь затем разделяли между этилацетатом и насыщенным NaHCO_3, Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и сушили над сульфатом натрия. После фильтрования и концентрирования полученный в результате продукт продолжали использовать без очистки.

ПРИМЕР 11C

Этил 4-{(1S,4S)-5-[адамантан-1-илкарбонил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}бензоат

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 11B соединением из ПРИМЕРА 8B в ПРИМЕРЕ 8C.

ПРИМЕР 11D

Этил 4-{(1S,4S)-5-[адамантан-1-илметил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}бензоат

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 11C соединением из ПРИМЕРА 8C в ПРИМЕРЕ 8D.

ПРИМЕР 11E

4-{(1S,4S)-5-[адамантан-1-илметил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}бензойная кислота

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 11D соединением из ПРИМЕРА 8D в ПРИМЕРЕ 8E.

ПРИМЕР 11F

4-{(1S,4S)-5-[адамантан-1-илметил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}-N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 11E соединением из ПРИМЕРА 8E в ПРИМЕРЕ 8F.¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 12,05 (шир.с, 1H), 8,63 (м, 2H), 8,20 (шир.с, 1H), 7,93 (дд, 1H), 7,78 (д, 2H), 7,26 (д, 1H), 6,70 (м, 2H), 4,78 (шир.с, 1H), 4,44 (шир.с, 1H), 3,70 (м, 2H), 3,38 (м, 2H), 3,30 (т, 2H), 3,12 (с, 2H), 2,38 (м, 1H), 2,20 (м, 1H), 1,99 (шир.м, 3H), 1,60 (м, 18H), 1,18 (м, 3H), 1,00 (м, 2H).

ПРИМЕР 12

4-(4-{[3-бром-5-метиладамантан-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 12A

Этил 4-(4-{[3-бром-5-метиладамантан-1-ил]карбонил}пиперазин-1-ил)бензоат

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 10A соединением из ПРИМЕРА 8B и 3-метил-5-бром-адамантан-1-карбоновой кислоты адамантан-1-карбоновой кислотой в ПРИМЕРЕ 8C.

ПРИМЕР 12B

Этил 4-(4-{[3-бром-5-метиладамантан-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензоат

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 12A соединением из ПРИМЕРА 8C в ПРИМЕРЕ 8D.

ПРИМЕР 12C

4-(4-{[3-бром-5-метиладамантан-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 12B соединением из ПРИМЕРА 8D в ПРИМЕРЕ 8E.

ПРИМЕР 12D

4-(4-{[3-бром-5-метиладамантан-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 12C соединением из ПРИМЕРА 8E в ПРИМЕРЕ 8F.¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 12,05 (оч.шир.с, 1H), 8,97 (оч.шир.с, 1H), 8,63 (м,2H), 7,93 (дд, 1H), 7,80 (д, 2H), 7,25 (д, 1H), 7,00 (д, 2H), 3,90 (шир.м, 1H), 3,60, 3,40, 3,20, 3,00 (все шир.м, всего 10H), 2,21 (с, 5H) 2,02 (м, 2H), 1,70 (м, 7H), 1,40 (м, 5H), 1,20 (м, 4H), 1,00 (м, 2H), 0,86 (с, 3H).

ПРИМЕР 13

N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-4-(4-{[3,5-диметиладамантан-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид

ПРИМЕР 13A

Этил 4-(4-{[3,5-диметиладамантан-1-ил]карбонил}пиперазин-1-ил)бензоат

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 10A соединением из ПРИМЕРА 8B и 3,5-диметил-адамантан-1-карбоновой кислоты адамантан-1-карбоновой кислотой в ПРИМЕРЕ 8C.

ПРИМЕР 13B

Этил 4-(4-{[3,5-диметиладамантан-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензоат

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 13A соединением из ПРИМЕРА 8C в ПРИМЕРЕ 8D.

ПРИМЕР 13C

4-(4-{[3,5-диметиладамантан-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 13B соединением из ПРИМЕРА 8D в ПРИМЕРЕ 8E.

ПРИМЕР 13D

N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-4-(4-{[3,5-диметиладамантан-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)бензамид

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 13C соединением из ПРИМЕРА 8E в ПРИМЕРЕ 8F.¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 12,05 (оч.шир.с, 1H), 8,97 (оч.шир.с, 1H), 8,63 (м, 2H), 7,93 (дд, 1H), 7,80 (д, 2H), 7,25 (д, 1H), 7,00 (д, 2H), 3,90 (шир.м, 1H), 3,55 (шир.м, 1H), 3,30 (м, 8H), 2,99 (шир.с, 2H), 2,08 (шир.м, 1H), 1,70 (м, 7H),1,45 (с, 2H), 1,20 (м, 12H), 1,00 (м, 2H), 0,82 (с, 6H).

ПРИМЕР 14

4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-{[4-(1-метил-2-оксо-3-азабицикло[3.1.1]гепт-3-ил)фенил]сульфонил}бензамид

Соединение ПРИМЕРА 14 получали в соответствии со способом ПРИМЕРА 1B, заменяя 4-(1-метил-2-оксо-3-азабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)бензолсульфонамид 4-хлор-3-нитробензолсульфонамидом.¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ м.д. 1,45 (с, 3H), 1,56 (дд, 1H), 1,92-1,98 (м, 1H), 2,63 (дд, 1H), 2,69-2,75 (м, 1H), 2,79-2,99 (м, 2H), 3,01-3,21 (м, 4H), 3,30-3,35 (м, 4H), 3,78-4,01 (м, 1H), 4,39 (с, 2H), 6,88-6,95 (м, 2H), 7,29-7,36 (м, 1H), 7,38-7,44 (м, 2H), 7,47-7,58 (м, 6H), 7,72-7,79 (м, 3H), 7,99-8,06 (м, 2H), 9,45-9,59 (м, 1H).

ПРИМЕР 15

N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-(4-{2-[(1R,4R)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-ил]бензил}пиперазин-1-ил)бензамид

ПРИМЕР 15A

Этил 4-(4-{2-[(1R,4R)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-ил]бензил}пиперазин-1-ил)бензоат

Соединение из ПРИМЕРА 62A (100 мг), (1S,4R)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-илбороновую кислоту (44,6 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (11 мг), три-т-бутилфосфоний тетрафторборат (4 мг) и CsF (113 мг) растворяли в безводном тетрагидрофуране (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, и сырое вещество очищали, используя флэш-хроматографию с 0-15% этилацетатом/гексаном с получением названного соединения.

ПРИМЕР 15B

4-(4-{2-[(1R,4R)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-ил]бензил}пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 15A соединением из ПРИМЕРА 2A в ПРИМЕРЕ 2B.

ПРИМЕР 15C

N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-(4-{2-[(1R,4R)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-ил]бензил}пиперазин-1-ил)бензамид

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 15B соединением из ПРИМЕРА 1A и соединения из ПРИМЕРА 23A на 4-хлор-3-нитробензолсульфонамид в ПРИМЕРЕ 1B.¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 12,12 (м, 1H), 8,66 (м, 2H), 7,94 (дд, 1H), 7,79 (д, 2H), 7,64 (м, 1H), 7,41 (м, 2H), 7,30 (д, 1H), 7,20 (м, 1H), 6,99 (д, 2H), 6,01 (д, 1H), 4,28 (м, 2H), 3,85 (м, 2H), 3,28 (м, 12H), 1,92 (м, 2H), 1,62 (м, 3H), 1,24 (м, 5H), 0,94 (с, 3H), 0,83 (д, 6H).

ПРИМЕР 16

N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-(4-{2-[октагидро-1H-4,7-метаноинден-5-иламино]бензил}пиперазин-1-ил)бензамид

ПРИМЕР 16A

Этил 4-(4-(2-нитробензил)пиперазин-1-ил)бензоат

Этил 4-(пиперазин-1-ил)бензоат (1,5 г), 1-(бромметил)-2-нитробензол (1,383 г) и карбонат натрия (2,036 г) суспендировали в безводном N,N-диметилформамиде (20 мл) при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным солевым раствором, и концентрировали. Остаток очищали с использованием колонки для отгона легких фракций с 10-40% этилацетатом/гексаном с получением названного соединения.

ПРИМЕР 16B

Этил 4-(4-(2-аминобензил)пиперазин-1-ил)бензоат

Соединение из ПРИМЕРА 16A (1,5 г) и 5% Pd/C (0,3 г) суспендировали в безводном этаноле (75 мл). Реакционную смесь перемешивали в условиях 1 атмосферы водорода в течение 2 часов. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали с получением продукта.

ПРИМЕР 16C

Этил 4-(4-{2-[октагидро-1H-4,7-метаноинден-5-иламино]бензил}пиперазин-1-ил)бензоат

Названное соединение получали путем замены трицикло[5.2.1.02.6]декан-8-она 2-формилфенилбороновой кислотой и соединения из ПРИМЕРА 16B соединением из ПРИМЕРА 23C в ПРИМЕРЕ 40A.

ПРИМЕР 16D

4-(4-{2-[октагидро-1H-4,7-метаноинден-5-иламино]бензил}пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 16C соединением из ПРИМЕРА 2A в ПРИМЕРЕ 2B.

ПРИМЕР 16E

N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-(4-{2-[октагидро-1H-4,7-метаноинден-5-иламино]бензил}пиперазин-1-ил)бензамид

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 16D соединением из ПРИМЕРА 1A и соединения из ПРИМЕРА 23A 4-хлор-3-нитробензолсульфонамидом в ПРИМЕРЕ 1B.¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 12,09 (шир.с, 1H), 8,66 (м, 2H), 7,94 (дд, 1H), 7,79 (д, 2H), 7,30 (д, 1H), 7,22 (т, 2H), 7,01 (м, 2H), 6,72 (д, 1H), 6,65 (м, 1H), 4,26 (м, 2H), 3,85 (дд, 2H), 3,66 (м, 2H), 3,28 (м, 10H), 2,26-1,61 (м, 14H), 1,40-0,92 (м, 8H).

ПРИМЕР 17

N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-[4-(2-{[(1R,4R,6S)-5,5,6-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил]амино}бензил)пиперазин-1-ил]бензамид

ПРИМЕР 17A

Этил 4-(4-(2-((1R,4R,6S)-5,5,6-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-иламино)бензил)пиперазин-1-ил)бензоат

Названное соединение получали путем замены (1R,4R,6S)-5,5,6-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-она 2-формилфенилбороновой кислотой и соединения из ПРИМЕРА 16B соединением из ПРИМЕРА 23C в ПРИМЕРЕ 40A.

ПРИМЕР 17B

Этил 4-(4-(2-((1R,4R,6S)-5,5,6-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-иламино)бензил)пиперазин-1-ил)бензоат

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 17A соединением из ПРИМЕРА 2A в ПРИМЕРЕ 2B.

ПРИМЕР 17C

N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-[4-(2-{[(1R,4R,6S)-5,5,6-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил]амино}бензил)пиперазин-1-ил]бензамид

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 17B соединением из ПРИМЕРА 1A и соединения из ПРИМЕРА 23A 4-хлор-3-нитробензолсульфонамидом в ПРИМЕРЕ 1B.¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 12,06 (шир.с, 1H), 8,64 (м, 2H), 7,94 (м, 1H), 7,79 (д, 2H), 7,30 (д, 1H), 7,20 (м, 2H), 7,00 (д, 2H), 6,65 (м, 2H), 3,83 (м, 2H), 3,61 (м, 2H), 3,30 (м, 14H), 2,05 (с, 1H), 1,86 (м, 3H), 1,61 (м, 4H), 1,45 (м, 1H), 1,28 (м, 3H), 0,99 (с, 3H), 0,86 (с, 3H), 0,77 (д, 3H).

ПРИМЕР 18

4-[4-(2-{[(1R,5S)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ил]амино}бензил)пиперазин-1-ил]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 18A

Этил 4-(4-(2-((1R,5S)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гептан-2-иламино)бензил)пиперазин-1-ил)бензоат

Названное соединение получали путем замены (1R,5S)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гептан-2-она 2-формилфенилбороновой кислотой и соединения из ПРИМЕРА 16B соединением из ПРИМЕРА 23C в ПРИМЕРЕ 40A.

ПРИМЕР 18B

4-(4-(2-((1R,5S)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гептан-2-иламино)бензил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 18A соединением из ПРИМЕРА 2A в ПРИМЕРЕ 2B.

ПРИМЕР 18C

4-[4-(2-{[(1R,5S)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ил]амино}бензил)пиперазин-1-ил]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 18B соединением из ПРИМЕРА 1A и соединения из ПРИМЕРА 23A 4-хлор-3-нитробензолсульфонамидом в ПРИМЕРЕ 1B.¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 12,09 (с, 1H), 8,66 (м, 2H), 7,94 (дд, 1H), 7,79 (д, 2H), 7,30 (д, 1H), 7,19 (м, 2H), 6,99 (д, 2H), 6,59 (м, 2H), 3,85 (м, 4H), 3,29 (м, 14H), 2,33 (м, 2H), 2,17 (м, 1H), 1,82 (м, 7H), 1,27 (дд, 2H), 1,18 (с, 3H), 1,09 (с, 3H), 1,03 (д, 1H).

ПРИМЕР 19

4-(4-{[(1R,5R)-2-(4-хлорфенил)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ен-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 19A

(1R,5R)-6,6-диметил-3-метилен-бицикло[3.1.1]гептан-2-он

(1R,5S)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гептан-2-он (0,938 мл, 920 мг) добавляли к тетрагидрофурану (50 мл) и эту смесь охлаждали до -78°C, используя баню изопропанол/сухой лед. Добавляли бис(триметилсилил)амид лития (1M в тетрагидрофуране, 7,99 мл), и этот раствор перемешивали при -78°C в течение 15 минут. Этот раствор оставляли нагреваться до 0°C на бане вода/лед, и эту смесь перемешивали в течение 45 минут. Добавляли параформальдегид (2000 мг). Этот раствор перемешивали при 0°C в течение 15 минут, оставляли нагреваться до комнатной температуры, и перемешивали в течение еще четырех часов. Реакцию гасили насыщенным водным хлоридом аммония, экстрагировали простым диэтиловым эфиром, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали, и очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, используя 5% этилацетат в гексане.

ПРИМЕР 19B

Сложный этиловый эфир 4-[4-((1R,5R)-6,6-диметил-2-оксо-бицикло[3.1.1]гепт-3-илметил)-пиперазин-1-ил]-бензойной кислоты

Соединение из ПРИМЕРА 19A (417 мг) и этил 4-(пиперазин-1-ил)бензоат (520 мг) добавляли в ацетонитрил (6 мл). Добавляли трифторметансульфонат висмута (III) (113 мг), и эту смесь нагревали при 50°C в течение 5,5 часов. Эту смесь охлаждали и очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, используя 5% метанол в дихлорметане.

ПРИМЕР 19C

Сложный этиловый эфир 4-{4-[(1R,5R)-2-(4-хлор-фенил)-2-гидрокси-6,6-диметил-бицикло[3.1.1]гепт-3-илметил]-пиперазин-1-ил}-бензойной кислоты

Соединение из ПРИМЕРА 19B (452 мг) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл) и эту смесь охлаждали до -60°C, используя баню, хлороформ/сухой лед. (4-Хлорфенил)магния бромид (1M в тетрагидрофуране, 2,35 мл) добавляли по каплям. По завершении добавления эту смесь быстро нагревали до -25°C, используя баню, четыреххлористый углерод/сухой лед, и перемешивали в течение четырех часов. Реакцию гасили насыщенным водным хлоридом аммония, экстрагировали этилацетатом, сушили на безводном сульфате натрия, и очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, используя 20% этилацетат в гексане.

ПРИМЕР 19D

Сложный этиловый эфир 4-{4-[(1R,5R)-2-(4-Хлор-фенил)-6,6-диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ен-3-илметил]-пиперазин-1-ил}-бензойной кислоты

Соединение из ПРИМЕРА 19C (363 мг) растворяли в тетрагидрофуране (6 мл) и добавляли реагент Бургесса ((метоксикарбонилсульфамоил)триэтиламмония гидроксид, внутренняя соль, 209 мг). Этот раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, и очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, используя 20% этилацетат в гексане.

ПРИМЕР 19E

4-{4-[(1R,5R)-2-(4-хлор-фенил)-6,6-диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ен-3-илметил]-пиперазин-1-ил}-бензойная кислота

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 19D соединением из ПРИМЕРА 2A в ПРИМЕРЕ 2B.

ПРИМЕР 19F

4-(4-{[(1R,5R)-2-(4-хлорфенил)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ен-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 19E соединением из ПРИМЕРА 1A и соединения из ПРИМЕРА 2D 4-хлор-3-нитробензолсульфонамидом в ПРИМЕРЕ 1B.¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 8,56 (м, 1H), 8,48 (м, 1H), 7,90 (дд, 1H), 7,76 (д, 2H), 7,48 (д, 1H), 7,40 (д, 1H), 7,14 (д, 1H), 6,91 (д, 2H), 6,88 (д, 1H), 6,42 (д, 1H), 4,14 (дд, 1H), 3,26 (м, 8H), 2,71 (шир.с, 2H), 1,95 (м, 2H), 1,77-1,53 (м, 8H), 1,33-1,11 (м, 6H), 1,07 (с, 3H), 0,97 (с, 3H), 0,86 (м, 2H).

ПРИМЕР 20

4-{4-[(2-{[адамантан-2-илметил]амино}-5,5-диметилциклогексил)метил]пиперазин-1-ил}-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 20A

Этил 4-[4-({2-[(адамантан-2-илметил)амино]-5,5-диметилциклогексил}метил)пиперазин-1-ил]бензоат

Гидрохлоридную соль (2-адамантилметил)амина (195 мг), этил 4-(4-((5,5-диметил-2-оксоциклогексил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат (200 мг) и ацетат натрия (44 мг) суспендировали в безводном дихлорэтане. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут, с последующим добавлением триацетоксиборгидрида натрия (228 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасили насыщенным водным раствором NaHCO₃. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, и промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили над Na₂SO₄, фильтровали, и концентрировали. Остаток очищали с использованием колонки для отгона легких фракций с 0-5% метанолом/дихлорметаном с получением названного соединения.

ПРИМЕР 20B

4-[4-({2-[(адамантан-2-илметил)амино]-5,5-диметилциклогексил}метил)пиперазин-1-ил]бензойная кислота

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 20A соединением из ПРИМЕРА 2A в ПРИМЕРЕ 2B.

ПРИМЕР 20C

4-{4-[(2-{[адамантан-2-илметил]амино}-5,5-диметилциклогексил)метил]пиперазин-1-ил}-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 20B соединением из ПРИМЕРА 1A и соединения из ПРИМЕРА 23A 4-хлор-3-нитробензолсульфонамидом в ПРИМЕРЕ 1B.¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 12,05 (с, 1H), 8,65 (м, 2H), 7,94 (дд, 1H), 7,78 (д, 2H), 7,30 (д, 1H), 6,99 (д, 2H), 3,83 (м, 2H), 3,26 (м, 8H), 2,98 (м, 4H), 2,72 (м, 4H), 2,27 (м, 2H), 1,64 (м, 22H), 1,25 (м, 5H), 0,93 (д, 6H).

ПРИМЕР 21

4-{4-[(5,5-диметил-2-{[(1R,2S,3S,5S)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]амино}циклогексил)метил]пиперазин-1-ил}-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 21A

Этил 4-(4-((5,5-диметил-2-((1R,2S,3S,5S)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гептан-3-иламино)циклогексил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат

Названное соединение получали путем замены (1R,2S,3S,5S)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гептан-3-амина гидрохлоридной солью (2-адамантилметил)амина в ПРИМЕРЕ 20B.

ПРИМЕР 21B

4-(4-((5,5-диметил-2-((1R,2S,3S,5S)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гептан-3-иламино)циклогексил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 21A соединением из ПРИМЕРА 2A в ПРИМЕРЕ 2B.

ПРИМЕР 21C

4-{4-[(5,5-диметил-2-{[(1R,2S,3S,5S)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]амино}циклогексил)метил]пиперазин-1-ил}-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 21B соединением из ПРИМЕРА 1A и соединения из ПРИМЕРА 23A 4-хлор-3-нитробензолсульфонамидом в ПРИМЕРЕ 1B.¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 12,07 (м, 1H), 8,65 (м, 2H), 7,94 (дд, 1H), 7,77 (м, 2H), 7,30 (д, 1H), 6,98 (д, 2H), 3,84 (дд, 2H), 3,29 (м, 10H), 2,79 (м, 6H), 2,30 (м, 4H), 1,78 (м, 11H), 1,28 (м, 3H), 1,16 (м, 8H), 0,95 (м, 9H).

ПРИМЕР 22

4-{4-[2-(3-азабицикло[3.2.2]нон-3-ил)-5-нитробензил]пиперазин-1-ил}-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 22A

Трет-бутил 4-(4-(метоксикарбонил)фенил)пиперазин-1-карбоксилат

Названное соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 45A, используя трет-бутил пиперазин-1-карбоксилат вместо 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декана.

ПРИМЕР 22B

4-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Названное соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 2B, используя соединение из ПРИМЕРА 22A вместо соединения из ПРИМЕРА 2A.

ПРИМЕР 22C

Трет-бутил 4-(4-(4-(циклогексилметиламино)-3-нитрофенилсульфонилкарбамоил)фенил)пиперазин-1-карбоксилат

Названное соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 1B, используя соединение из ПРИМЕРА 22B вместо соединения из ПРИМЕРА 1A и соединение из ПРИМЕРА 2D вместо 4-хлор-3-нитробензолсульфонамида.

ПРИМЕР 22D

Соль N-(4-(циклогексилметиламино)-3-нитрофенилсульфонил)-4-(пиперазин-1-ил)бензамид трифторуксусной кислоты

Раствор соединения из ПРИМЕРА 22C (0,85 г, 1,4 ммоль) в дихлорметане (10 мл), трифторуксусной кислоте (10 мл) и триэтилсилане (1 мл) перемешивали в течение 24 часов. Эту смесь концентрировали с получением названного соединения.

ПРИМЕР 22E

4-{4-[2-(3-азабицикло[3.2.2]нон-3-ил)-5-нитробензил]пиперазин-1-ил}-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

Соединение ПРИМЕРА 22D (50 мг, 0,081 ммоль), 2-((1s,5s)-3-азабицикло[3.2.2]нонан-3-ил)-5-нитробензальдегид (27 мг, 0,097 ммоль), и цианоборгидрид натрия на полимерной подложке (41 мг, 0,097 ммоль) перемешивали в тетрагидрофуране (1 мл) и уксусной кислоте (0,33 мл) в течение 24 часов. Сырую смесь подвергали хроматографии на силикагеле, используя 10% метанол в этилацетате, без, а затем с 1% триэтиламином, с получением названного соединения. MS (ELSD) m/e 762 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 23

4-(4-{2-[2,3,3a,4,7,7a-гексагидро-1H-4,7-метаноинден-5-ил]бензил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 23A

3-Нитро-4-[(тетрагидро-пиран-4-илметил)-амино]-бензолсульфонамид

Названное соединение получали путем замены 4-аминометилтетрагидропирана на циклогексилметиламин в ПРИМЕРЕ 2D.

ПРИМЕР 23B

Сложный трет-бутиловый эфир 4-(4-{3-Нитро-4-[(тетрагидро-пиран-4-илметил)-амино]-бензолсульфониламинокарбонил}-фенил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты

Названное соединение получали путем замены сложного трет-бутилового эфира 4-(4-карбокси-фенил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты соединением из ПРИМЕРА 1A и соединением из ПРИМЕРА 23A 4-хлор-3-нитробензолсульфонамидом в ПРИМЕРЕ 1B.

ПРИМЕР 23C

N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-(пиперазин-1-ил)бензамид

Соединение ПРИМЕРА 23B (3,813 г) добавляли в дихлорметан (50 мл). Добавляли триэтилсилан (5,5 мл, 4,004 г), с последующим добавлением трифторуксусной кислоты (6 мл, 8,880 г). Этот раствор перемешивали при комнатной температуре в течение пяти часов. Добавляли гептан, и растворители удаляли под пониженным давлением, после чего добавляли толуол, и растворители снова удаляли под пониженным давлением для выделения названного соединения в виде одноосновной соли трифторуксусной кислоты.

Пример 23D

2,3,3a,4,7,7a-гексагидро-1H-4,7-метаноинден-5-ил трифторметансульфонат

Трицикло[5.2.1.02.6]декан-8-он (300 мг) добавляли в тетрагидрофуран (10 мл). Добавляли бис(триметилсилил)амид натрия (1M в тетрагидрофуране, 2,40 мл), и этот раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Этот раствор охлаждали до -78°C, используя баню изопропанол/сухой лед, и добавляли 1,1,1-трифтор-N-фенил-N-(трифторметилсульфонил)метансульфонамид (857 мг). Этот раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры, и перемешивали в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали, разбавляли гексаном (20 мл), фильтровали, и снова концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, используя градиент от 0 до 10% этилацетата в гексане.

Пример 23E

2-(2,3,3a,4,7,7a-гексагидро-1H-4,7-метано-инден-5-ил)-бензальдегид

Соединение ПРИМЕРА 23D (941 мг), 2-формилфенилбороновую кислоту (600 мг), фосфат калия, трехосновный (1416 мг), и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (244 мг) добавляли в тетрагидрофуран (15 мл), который был дегазирован и промыт азотом три раза. Этот раствор нагревали до 60°C и перемешивали в течение 16 часов. Этот раствор концентрировали и очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, используя 10% этилацетат в гексане.

ПРИМЕР 23F

4-(4-{2-[2,3,3a,4,7,7a-гексагидро-1H-4,7-метаноинден-5-ил]бензил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

Соединение ПРИМЕРА 23C (60 мг) и ПРИМЕРА 23E (26 мг) добавляли в тетрагидрофуран (1 мл) и уксусную кислоту (0,33 мл). Добавляли цианоборгидрид натрия (2,38 ммоль/г на смоле, 45 мг), и этот раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Этот раствор очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, используя 5% метанол в дихлорметане с выделением названного соединения в виде одноосновной соли уксусной кислоты.¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,94 (шир.с, 1H), 8,63 (т, 1H), 8,62 (д, 1H), 7,93 (дд, 1H), 7,73 (д, 2H), 7,42 (д, 1H), 7,28-7,20 (м, 4H), 6,92 (д, 2H), 6,25 (д, 1H), 3,85 (дд, 4H), 3,60-3,41 (м, 6H), 3,37-3,26 (м, 8H), 3,22 (шир.с, 2H), 2,75 (шир.с, 2H), 2,64 (шир.с, 2H), 2,13 (м, 4H), 1,95-1,76 (м, 6H), 1,91 (с, 3H), 1,64-1,50 (м, 6H), 1,32-1,19 (м, 3H), 1,03 (м, 2H).

ПРИМЕР 24

1-[адамантан-1-ил]-4-{2-[(4-{4-[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)карбамоил]фенил}пиперазин-1-ил)метил]фенил}-N,N-дифенил-1H-пиразол-3-карбоксамид

ПРИМЕР 24A

1-[адамантан-1-ил]-4-(2-формилфенил)-N,N-дифенил-1H-пиразол-3-карбоксамид

Дифениламид 1-адамантан-1-ил-4-бром-1H-пиразол-3-карбоновой кислоту (47 мг), 2-формилфенилбороновую кислоту (18 мг), карбонат натрия (32 мг), и тетракис (трифенилфосфин)палладий (0) (7 мг) объединяли в диметоксиэтане/этаноле/воде 12/3/4 (1 мл) и нагревали в микроволновом реакторе CEM Discover при 180°C в течение 5 минут. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли водой, и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и сушили над сульфатом натрия. После фильтрования и концентрирования, сырое вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя гексан/этилацетат 4/1.

ПРИМЕР 24B

1-[адамантан-1-ил]-4-{2-[(4-{4-[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)карбамоил]фенил}пиперазин-1-ил)метил]фенил}-N,N-дифенил-1H-пиразол-3-карбоксамид

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 24A 2-формилфенилбороновой кислотой в ПРИМЕРЕ 40A, за исключением того, что в этом примере продукт очищали препаративной ВЭЖХ, используя колонку С 18, 250×50 мм, 10 мкм, и элюируя градиентом 20-100% CH₃CN против 0,1% трифторуксусной кислоты в воде, с получением продукта в виде трифторацетатной соли.¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 9,70 (шир.с, 1H), 8,70 (т, 1H), 8,66 (д, 1H), 7,96 (дд, 1H), 7,89 (шир.с, 1H), 7,80 (д, 2H), 7,63 (шир.с, 1H), 7,50 (шир.с, 2H), 7,32 (м, 6H), 7,19 (м, 6H), 6,98 (д, 2H), 4,15 (шир.с, 1H) 3,80 (м, 4H), 3,40, (м, 4H), 3,25 (м, 4H), 2,97 (шир.с, 1H), 2,00, 1,80, 1,60 (все м, всего 18H), 1,24 (м, 4H).

ПРИМЕР 25

4-(4-{2-[2-(адамантан-1-ил)-6-метилимидазо[1,2-a]пиридин-8-ил]бензил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ м.д. 12,05 (с, 1H), 8,55-8,74 (м, 3H), 8,07 (с, 1H), 7,93 (дд, 1H), 7,73 (д, 2H), 7,55-7,71 (м, 4H), 7,48 (д, 1H), 7,29 (д, 1H), 6,86 (д, 2H), 3,81-3,89 (м, 4H), 3,31-3,38 (м, 2H), 3,22-3,30 (м, 2H), 2,42 (с, 3H), 2,03 (с, 3H), 1,91 (д, 8H), 1,56-1,77 (м, 10H), 1,20-1,32 (м, 3H). MS (ESI) m/e 856 (M-H)^-.

ПРИМЕР 26

N-(адамантан-2-ил)-6-метил-8-{2-[(4-{4-[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)карбамоил]фенил}пиперазин-1-ил)метил]фенил}имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ м.д. 12,10 (с, 1H), 8,75 (с, 1H), 8,62-8,69 (м, 2H), 8,57 (с, 1H), 7,88-7,98 (м, 2H), 7,81 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,67-7,73 (м, 1H), 7,60-7,67 (м, 2H), 7,46-7,52 (м, 1H), 7,26-7,33 (м, 2H), 6,97 (д, J=9,2 Гц, 2H), 4,25 (с, 2H), 3,80-3,91 (м, 4H), 3,35 (т, J=6,4 Гц, 3H), 3,16-3,31 (м, 6H), 2,40 (с, 3H), 1,85-2,02 (м, 3H), 1,82 (с, 2H), 1,76 (с, 1H), 1,54-1,71 (м, 8H), 1,45 (д, J=12,6 Гц, 2H), 1,19-1,33 (м, 2H). MS (ESI) m/e 856 (M-H)^-.

ПРИМЕР 27

4-(4-{2-[(1R,5S)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ен-2-ил]бензил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 27A

6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ен-2-ил трифторметансульфонат

Названное соединение получали путем замены (1R)-(+)-нопинона на трицикло[5.2.1.02.6]декан-8-он в ПРИМЕРЕ 23D.

ПРИМЕР 27B

2-(6,6-диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ен-2-ил)-бензальдегид

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 27A соединением из ПРИМЕРА 23D в ПРИМЕРЕ 23E.

ПРИМЕР 27C

4-(4-{2-[6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ен-2-ил]бензил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 27B соединением из ПРИМЕРА 23E в ПРИМЕРЕ 23F.¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,94 (шир.с, 1H), 8,63 (т, 1H), 8,62 (д, 1H), 7,93 (дд, 1H), 7,74 (д, 2H), 7,47-7,35 (м, 2H), 7,24 (м, 2H), 7,03 (м, 1H), 6,92 (д, 2H), 5,55 (1H), 3,85 (дд, 2H), 3,63-3,41 (м, 2H), 3,37-3,23 (м, 8H), 2,41 (м, 2H), 2,37-2,29 (м, 4H), 2,15 (м, 2H), 1,91 (с, 3H), 1,62 (д, 2H), 1,40 (д, 1H), 1,30 (с, 3H), 1,26 (м, 4H), 0,98 (с, 3H).

ПРИМЕР 28

N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-(4-{2-[5,5,6-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-ил]бензил}пиперазин-1-ил)бензамид

ПРИМЕР 28A

5,5,6-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-ил трифторметансульфонат

Названное соединение получали путем замены 5,5,6-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-она на трицикло[5.2.1.02.6]декан-8-он в ПРИМЕРЕ 23D.

ПРИМЕР 28B

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 28A соединением из ПРИМЕРА 23D в ПРИМЕРЕ 23E.

ПРИМЕР 28C

N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-(4-{2-[5,5,6-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-ил]бензил}пиперазин-1-ил)бензамид

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 28B соединением из ПРИМЕРА 23E в ПРИМЕРЕ 23F.¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,93 (шир.с, 1H), 8,60 (м, 2H), 7,93 (д, 1H), 7,74 (д, 2H), 7,44 (м, 1H), 7,27-7,17 (м, 4H), 6,90 (д, 2H), 6,20 (шир.с, 1H), 3,85 (дд, 2H), 3,56 (м, 2H), 3,36-3,23 (м, 8H), 2,62 (шир.с, 2H), 2,42 (шир.с, 2H), 1,91 (шир.с, 3H), 1,82 (д, 2H), 1,62 (дд, 2H), 1,52 (д, 1H), 1,28 (м, 5H), 1,04-1,00 (м, 6H), 0,90 (с, 3H).

ПРИМЕР 29

N-циклооктил-5-{2-[(4-{4-[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)карбамоил]фенил}пиперазин-1-ил)метил]фенил}-2-фурамид

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ м.д. 12,10 (с, 1H), 9,21 (с, 1H), 8,63-8,72 (м, 2H), 8,29 (д, 1H), 7,90-7,99 (м, 2H), 7,81 (д, 1H), 7,55-7,63 (м, 2H), 7,50 (т, 1H), 7,43 (д, 1H), 7,30 (д, 1H), 7,22 (д, 1H), 7,05 (д, 2H), 4,64 (с, 2H), 3,93-4,17 (м, 3H), 3,81-3,90 (м, 2H), 3,77 (с, 2H), 3,33-3,38 (м, 4H), 3,22-3,30 (м, 4H), 1,92 (с, 1H), 1,43-1,79 (м, 14H), 1,18-1,39 (м, 3H). MS (ESI) m/e 811 (M-H)^-.

ПРИМЕР 30

N-бензил-7,7-диметил-2-{2-[(4-{4-[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)карбамоил]фенил}пиперазин-1-ил)метил]фенил}бицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-карбоксамид

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ м.д. 12,11 (с, 1H), 10,06 (с, 1H), 8,85 (с, 1H), 8,60-8,69 (м, 2H), 7,93 (дд, J=9,1, 2,0 Гц, 1H), 7,79 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,37-7,51 (м, 3H), 7,28 (д, J=9,5 Гц, 1H), 7,18-7,25 (м, 1H), 7,01-7,12 (м, 3H), 6,97 (д, J=9,2 Гц, 2H), 6,85 (д, J=6,8 Гц, 2H), 6,12 (д, J=2,8 Гц, 1H), 4,79 (д, J=10,1 Гц, 1H), 4,14-4,30 (м, 2H), 4,07 (дд, J=14,9, 6,0 Гц, 2H), 3,77-3,87 (м, 2H), 3,30-3,36 (м, 2H), 3,18-3,29 (м, 4H), 3,14 (с, 2H), 2,83-2,98 (м, 2H), 2,74 (д, J=11,7 Гц, 1H), 2,61 (т, J=3,2 Гц, 1H), 2,07-2,19 (м, 1H), 1,82-1,97 (м, 1H), 1,70-1,80 (м, 1H), 1,54-1,69 (м, 2H), 1,18-1,37 (м, 4H), 1,10 (с, 3H), 0,92 (с, 3H). MS (ESI) m/e 845 (M-H)^-.

ПРИМЕР 31

4-[4-(2-{[(1R,5S)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]амино}бензил)пиперазин-1-ил]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 31A

Этил 4-(4-(2-((1R,5S)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-иламино)бензил)пиперазин-1-ил)бензоат

Названное соединение получали путем замены (1R, 5S)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-она на 2-формилфенилбороновую кислоту и соединения ПРИМЕРА 16B соединением из ПРИМЕРА 23C в ПРИМЕРЕ 40A.

ПРИМЕР 31B

4-(4-(2-((1R,5S)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-иламино)бензил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 31A соединением из ПРИМЕРА 2A в ПРИМЕРЕ 2B.

ПРИМЕР 31C

4-[4-(2-{[(1R,5S)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]амино}бензил)пиперазин-1-ил]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 31B соединением из ПРИМЕРА 1A и соединения из ПРИМЕРА 23A 4-хлор-3-нитробензолсульфонамидом в ПРИМЕРЕ 1B.¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 9,42 (с, 1H), 8,64 (м, 2H), 7,93 (дд, 1H), 7,76 (м, 2H), 7,28 (д, 1H), 7,17 (м, 1H), 6,96 (м, 3H), 6,63 (с, 1H), 3,84 (м, 5H), 3,26 (м, 15H), 2,67 (д, 3H), 2,29 (м, 8H), 1,90 (м, 2H), 1,59 (м, 2H), 1,24 (м, 2H).

ПРИМЕР 32

N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-[4-(2-{[(1R,2S,3S,5S)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]амино}бензил)пиперазин-1-ил]бензамид

ПРИМЕР 32A

2-((1R,2S,3S,5S)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гептан-3-иламино)бензонитрил

2-Фторбензонитрил (100 мг), (1R,2S,3S,5S)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гептан-3-амин (380 мг), триэтиламин (1,5 мл) растворяли в безводном диметилсульфоксиде (5мл) и нагревали при 130ºC в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и разбавляли этилацетатом. Органическую фазу промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали,и концентрировали. Остаток очищали с использованием колонки для отгона легких фракций с 0-5% метанолом/дихлорметаном с получением названного соединения.

ПРИМЕР 32B

2-((1R,2S,3S,5S)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гептан-3-иламино)бензальдегид

ПРИМЕР 32A (80 мг) растворяли в безводном дихлорметане (5 мл). Этот раствор охлаждали при 0ºC, и добавляли гидрид диизобутилалюминия 1M в растворе дихлорметана (0,7 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакцию гасили метанолом и 5% водным раствором L-винной кислоты. Этот раствор экстрагировали этилацетатом, сушили над Na₂SO₄, фильтровали, и концентрировали. Остаток очищали с использованием колонки для отгона легких фракций с 0-30% этилацетатом в гексане с получением названного соединения.

ПРИМЕР 32C

Этил 4-(4-(2-((1R,2S,3S,5S)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гептан-3-иламино)бензил)пиперазин-1-ил)бензоат

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 32B на 2-формилфенилбороновую кислоту и этил 4-(пиперазин-1-ил)бензоата соединением из ПРИМЕРА 23C в ПРИМЕРЕ 40A.

ПРИМЕР 32D

4-(4-(2-((1R,2S,3S,5S)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гептан-3-иламино)бензил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 32C соединением из ПРИМЕРА 2A в ПРИМЕРЕ 2B.

ПРИМЕР 32E

N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-[4-(2-{[(1R,2S,3S,5S)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]амино}бензил)пиперазин-1-ил]бензамид

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 32D соединением из ПРИМЕРА 1A и соединения из ПРИМЕРА 23A 4-хлор-3-нитробензолсульфонамидом в ПРИМЕРЕ 1B.¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 12,10 (с, 1H), 8,65 (м, 2H), 7,93 (дд, 1H), 7,78 (д, 2H), 7,26 (м, 3H), 7,00 (д, 2H), 6,73 (д, 1H), 6,64 (т, 1H), 4,26 (м, 1H), 3,83 (дд, 2H), 3,65 (м, 2H), 3,25 (м, 14H), 2,63 (м, 1H), 2,32 (д, 1H), 2,13 (м, 1H), 1,88 (м, 3H), 1,60 (м, 2H), 1,48 (м, 1H), 1,26 (м, 5H), 1,07 (м, 6H).

ПРИМЕР 33

4-(4-{2-[3-азабицикло[3.2.2]нон-3-ил]бензил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 33A

2-(3-азабицикло[3.2.2]нонан-3-ил)бензальдегид

Названное соединение получали путем замены 2-фторбензальдегида на 2-фторбензонитрил и (1s,5s)-3-азабицикло[3.2.2]нонана на (1R,2S,3S,5S)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гептан-3-амин в ПРИМЕРЕ 32A.

ПРИМЕР 33B

Этил 4-(4-(2-(3-азабицикло[3.2.2]нонан-3-ил)бензил)пиперазин-1-ил)бензоат

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 33A 2-формилфенилбороновой кислотой и этил 4-(пиперазин-1-ил)бензоата соединением из ПРИМЕРА 23C в ПРИМЕРЕ 40A.

ПРИМЕР 33C

4-(4-(2-(3-азабицикло[3.2.2]нонан-3-ил)бензил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 33B соединением из ПРИМЕРА 2A в ПРИМЕРЕ 2B.

ПРИМЕР 33D

4-(4-{2-[3-азабицикло[3.2.2]нон-3-ил]бензил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 33C соединением из ПРИМЕРА 1A и соединения из ПРИМЕРА 23A 4-хлор-3-нитробензолсульфонамидом в ПРИМЕРЕ 1B.¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 12,07 (м, 1H), 8,65 (м, 2H), 7,93 (дд, 1H), 7,79 (д, 2H), 7,56 (д, 1H), 7,44 (д, 2H), 7,26 (м, 2H), 7,00 (д, 2H), 4,48 (с, 2H), 4,01 (с, 2H), 3,83 (дд, 2H), 3,28 (м, 10H), 2,98 (д, 4H), 1,90 (м, 7H), 1,62 (м, 6H), 1,25 (м, 2H).

ПРИМЕР 34

N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-(4-{2-[трицикло[4.3.1.13,8]ундек-4-ен-4-ил]бензил}пиперазин-1-ил)бензамид

Пример 34A

Трицикло[4.3.1.1^3,8]ундек-4-ен-4-ил трифторметансульфонат

Названное соединение получали путем замены трицикло[4.3.1.1^3,8]ундекан-4-она на трицикло[5.2.1.02.6]декан-8-он в ПРИМЕРЕ 23D.

Пример 34B

2-Трицикло[4.3.1.1^3,8]ундек-4-ен-4-ил-бензальдегид

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 34A соединением из ПРИМЕРА 23D в ПРИМЕРЕ 23E.

ПРИМЕР 34C

N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-(4-{2-[трицикло[4.3.1.1^3,8]ундек-4-ен-4-ил]бензил}пиперазин-1-ил)бензамид

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 34B соединением из ПРИМЕРА 23E в ПРИМЕРЕ 23F.¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,97 (шир.с, 1H), 8,65 (т, 1H), 8,62 (д, 1H), 7,93 (дд, 1H), 7,74 (д, 2H), 7,41 (м, 1H), 7,28-7,21 (м, 3H), 7,08 (м, 1H), 6,92 (д, 2H), 5,52 (м, 1H), 3,84 (дд, 2H), 3,54 (м, 2H), 3,37-3,24 (м, 8H), 2,57-2,44 (м, 2H), 2,29-2,09 (м, 4H), 1,94-1,84 (м, 2H), 1,91 (с, 3H), 1,62 (д, 2H), 1,36-1,18 (м, 4H), 0,88 (с, 9H).

ПРИМЕР 35

7,7-диметил-2-{2-[(4-{4-[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)карбамоил]фенил}пиперазин-1-ил)метил]фенил}-N-фенилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-карбоксамид

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ м.д. 12,14 (с, 1H), 9,63 (с, 1H), 9,35 (с, 1H), 8,68 (т, 1H), 8,65 (д, 1H), 7,94 (дд, 1H), 7,80 (д, 2H), 7,53-7,60 (м, 1H), 7,33-7,41 (м, 2H), 7,30 (д, 1H), 7,20-7,27 (м, 3H), 7,07 (т, 1H), 7,01 (д, 2H), 6,18 (д, 1H), 4,77 (с, 1H), 4,38 (д, 1H), 4,07 (с, 2H), 3,85 (дд, 3H), 3,32-3,37 (м, 4H), 3,22-3,30 (м, 4H), 3,07-3,20 (м, 2H), 2,71-2,84 (м, 1H), 2,65 (т, 1H), 2,12-2,25 (м, 1H), 1,85-1,96 (м, 1H), 1,74-1,82 (м, 1H), 1,56-1,66 (м, 2H), 1,20-1,34 (м, 4H), 1,17 (с, 3H), 1,00-1,05 (м, 3H). MS (ESI) m/e 831 (M-H)^-.

ПРИМЕР 36

7,7-диметил-2-{2-[(4-{4-[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)карбамоил]фенил}пиперазин-1-ил)метил]фенил}-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]бицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-карбоксамид

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ м.д. 12,11 (с, 1H), 10,24 (с, 1H), 8,57-8,73 (м, 2H), 8,00 (д, 1H), 7,94 (дд, J=9,2, 2,1 Гц, 1H), 7,80 (д, 2H), 7,50 (дд, 1H), 7,33-7,43 (м, 2H), 7,30 (д, 1H), 7,20 (дд, 1H), 7,01 (д, 2H), 6,14 (д, 1H), 4,87 (д, 1H), 4,21-4,29 (м, 1H), 4,06-4,20 (м, 4H), 3,84 (дд, 4H), 3,51-3,59 (м, 2H), 3,35 (т, 2H), 3,21-3,31 (м, 4H), 3,01-3,20 (м, 2H), 2,94 (д, 1H), 2,63 (т, 1H), 2,53-2,61 (м, 1H), 2,20-2,29 (м, 1H), 2,08-2,19 (м, 2H), 1,80 (т, 2H), 1,58-1,73 (м, 4H), 1,51-1,59 (м, 1H), 1,20-1,33 (м, 6H), 1,17 (с, 3H), 1,10-1,15 (м, 4H), 0,94 (с, 3H), 0,86 (с, 3H), 0,47 (д, 3H). MS (ESI) m/e 891 (M-H)^-.

ПРИМЕР 37

N-(адамантан-1-илметил)-7,7-диметил-2-{2-[(4-{4-[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)карбамоил]фенил}пиперазин-1-ил)метил]фенил}бицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-карбоксамид

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ м.д. 12,14 (с, 1H), 10,53 (с, 1H), 8,68 (т, 1H), 8,64 (д, 1H), 8,17 (с, 1H), 7,94 (дд, 1H), 7,82 (т, 1H), 7,47 (д, 1H), 7,40 (т, 1H), 7,36 (т, 1H), 7,30 (д, 1H), 7,23 (д, 1H), 6,13 (д, 1H), 4,88 (д, 1H), 4,11-4,22 (м, 3H), 3,84 (дд, 2H), 3,56 (д, 1H), 3,22-3,29 (м, 4H), 3,14-3,22 (м, 2H), 2,88-3,03 (м, 2H), 2,80 (дд, 1H), 2,62-2,68 (м, 1H), 2,53-2,63 (м, 1H), 2,08-2,18 (м, 1H), 1,84-1,96 (м, 1H), 1,68 (с, 4H), 1,62 (д, 2H), 1,48 (д, 3H), 1,34 (д, 3H), 1,20-1,30 (м, 4H), 1,10-1,19 (м, 6H), 1,00-1,07 (м, 3H), 0,97 (с, 3H). MS (ESI) m/e 903 (M-H)^-.

ПРИМЕР 38

N-циклопропил-7,7-диметил-2-{2-[(4-{4-[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)карбамоил]фенил}пиперазин-1-ил)метил]фенил}бицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-карбоксамид

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ м.д. 12,15 (с, 1H), 10,14 (с, 1H), 8,68 (т, 1H), 8,64 (д, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,94 (дд, 1H), 7,80 (д, 2H), 7,53 (дд, 1H), 7,35-7,43 (м, 2H), 7,30 (д, 1H), 7,12-7,17 (м, 1H), 6,99-7,05 (м, 2H), 6,10 (д, 1H), 4,82 (д, 1H), 4,27 (д, 1H), 4,13 (т, 2H), 3,85 (дд, 2H), 3,35 (т, 2H), 3,16-3,30 (м, 6H), 3,09 (с, 2H), 2,60 (т, 1H), 2,52-2,58 (м, 1H), 2,43-2,49 (м, 1H), 2,03-2,14 (м, 1H), 1,85-1,97 (м, 1H), 1,62 (д, 3H), 1,17-1,32 (м, 3H), 1,14 (с, 3H), 0,91 (с, 3H), 0,45-0,58 (м, 2H), 0,37-0,45 (м, 1H), 0,11-0,19 (м, 1H). MS (ESI) m/e 795 (M-H)^-.

ПРИМЕР 39

7,7-диметил-2-{2-[(4-{4-[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)карбамоил]фенил}пиперазин-1-ил)метил]фенил}бицикло[2.2.1]гепт-2-ен-1-карбоновая кислота

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ м.д. 11,96 (с, 1H), 8,57-8,66 (м, 2H), 7,92 (дд, 1H), 7,73 (д, 2H), 7,46-7,51 (м, 1H), 7,40-7,46 (м, 1H), 7,26 (д, 1H), 7,11-7,22 (м, 4H), 7,06 (д, 2H), 7,00 (дд, 1H), 6,91 (д, 2H), 6,26 (д, 1H), 6,16 (д, 1H), 5,10 (с, 1H), 4,59 (с, 1H), 3,83 (дд, 2H), 3,65-3,73 (м, 1H), 3,38-3,52 (м, 3H), 3,23 (с, 2H), 2,50-2,56 (м, 4H), 2,26-2,42 (м, 2H), 1,98-2,07 (м, 2H), 1,90 (с, 3H), 1,46-1,66 (м, 4H), 1,19-1,31 (м, 4H), 1,14 (с, 3H), 1,11 (с, 3H), 1,01-1,10 (м, 2H), 0,93 (с, 6H). MS (ESI) m/e 757 (M-H)^-.

ПРИМЕР 40

4-[4-(2-{5-[8-азабицикло[3.2.1]окт-8-илметил]-2-тиенил}бензил)пиперазин-1-ил]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 40A

2-((4-(4-(3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонилкарбамоил)фенил)пиперазин-1-ил)метил)фенилбороновая кислота

Соединение ПРИМЕРА 23C (151 мг) и 2-формилфенилбороновую кислоту (54 мг) объединяли в смеси тетрагидрофурана (3,5 мл) и уксусной кислоты (1,1 мл). Добавляли смолу цианборгидрид натрия (252 мг 2,38 ммоль /г смолы), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили водным раствором NaHCO₃, и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой тщательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO₄, фильтровали, и концентрировали под вакуумом. Сырое вещество затем растирали с простым эфиром с получением названного соединения.

ПРИМЕР 40B

4-[4-(2-{5-[8-азабицикло[3.2.1]окт-8-илметил]-2-тиенил}бензил)пиперазин-1-ил]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонил)-2-феноксибензамид

Соединение ПРИМЕРА 40A (45 мг), 8-((5-бромтиофен-2-ил)метил)-8-азабицикло[3.2.1]октан гидрохлорид (27 мг), бис(трифенилфосфин)палладий(II) дихлорид (5 мг), и гидроксид лития (7 мг) объединяли в смеси диметоксиэтана (1,6 мл), метанола (0,5 мл) и воды (0,7 мл) в сосуде для микроволновой печи. Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе CEM Discover при 150ºC в течение 15 минут. Сырое вещество очищали препаративной ВЭЖХ, используя колонку С18, 250×21,20 мм, 5 мкм, и элюируя градиентом 20-100% CH₃CN против 0,1% трифторуксусной кислоты в воде.¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,79 (шир.с, 1H), 8,51 (д, 1H), 8,41 (т, 1H), 7,90 (дд, 1H), 7,73 (м, 4H), 7,60 (д, 2H), 7,41 (м, 2H), 7,35 (м, 1H), 6,81 (м, 2H), 3,83 (дд, 2H), 3,65 (с, 2H), 3,51 (с, 2H), 3,17 (м, 4H), 3,08 (м, 4H), 2,45 (м, 6H), 1,92 (м, 2H), 1,62 (м, 4H), 1,54 (м, 3H), 1,38 (м, 6H).

ПРИМЕР 41

4-{4-[адамантан-1-илкарбонил]пиперазин-1-ил}-N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)фенил]сульфонил}бензамид

ПРИМЕР 41A

3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)бензолсульфонамид

Названное соединение получали путем замены тетрагидро-2H-пиран-4-амина циклогексилметиламином в ПРИМЕРЕ 2D.

ПРИМЕР 41B

4-{4-[адамантан-1-илкарбонил]пиперазин-1-ил}бензойная кислота

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 10B соединением из ПРИМЕРА 8D в ПРИМЕРЕ 8E.

ПРИМЕР 41C

4-{4-[адамантан-1-илкарбонил]пиперазин-1-ил}-N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)фенил]сульфонил}бензамид

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 41A соединением из ПРИМЕРА 2D и соединения ПРИМЕРА 41B соединением из ПРИМЕРА 8E в ПРИМЕРЕ 8F.¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 12,05 (шир.с, 1H), 8,64 (д, 1H), 8,30 (д, 1H), 7,95 (дд, 1H), 7,56 (д, 2H), 7,38 (д, 1H), 6,95 (д, 2H), 3,94 (м, 1H), 3,76 (м, 2H), 3,70 (м, 4H), 3,45 (м, 2H), 3,29 (м, 4H), 1,90 (м, 11H), 1,65 (м, 8H).

ПРИМЕР 42

4-{4-[адамантан-2-илкарбонил]пиперазин-1-ил}-N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)фенил]сульфонил}бензамид

ПРИМЕР 42A

Этил 4-{4-[адамантан-2-илкарбонил]пиперазин-1-ил}бензоат

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 10A соединением из ПРИМЕРА 8B и адамантан-2-карбоновой кислоты на адамантан-1-карбоновую кислоту в ПРИМЕРЕ 8F.

ПРИМЕР 42B

4-{4-[адамантан-2-илкарбонил]пиперазин-1-ил}бензойная кислота

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 42A соединением из ПРИМЕРА 8D в ПРИМЕРЕ 8E.

ПРИМЕР 42C

4-{4-[адамантан-2-илкарбонил]пиперазин-1-ил}-N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)фенил]сульфонил}бензамид

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 41A соединением из ПРИМЕРА 2D и соединения ПРИМЕРА 42B соединением из ПРИМЕРА 8E в ПРИМЕРЕ 8F.¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 12,05 (шир.с, 1H), 8,64 (д, 1H), 8,30 (д, 1H), 7,95 (дд, 1H), 7,56 (д, 2H), 7,38 (д, 1H), 6,95 (д, 2H), 3,94 (м, 1H), 3,76 (м, 2H), 3,70 (м, 4H), 3,45 (м, 2H), 3,29 (м, 4H),2,86 (с, 1H), 2,22 (с, 1H), 2,18 (с, 1H), 1,90 (м, 5H), 1,78 (м, 5H), 1,65 (м, 4H), 1,50 (м, 2H).

ПРИМЕР 43

4-{5-[адамантан-1-илкарбонил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}-N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)фенил]сульфонил}бензамид

ПРИМЕР 43A

4-{5-[адамантан-1-илкарбонил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}бензойная кислота

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 11C соединением из ПРИМЕРА 8D в ПРИМЕРЕ 8E.

ПРИМЕР 43B

4-{5-[адамантан-1-илкарбонил]-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил}-N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)фенил]сульфонил}бензамид

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 41A соединением из ПРИМЕРА 2D и соединения ПРИМЕРА 43A соединением из ПРИМЕРА 8E в ПРИМЕРЕ 8F.¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,94 (шир.с, 1H), 8,64 (д, 1H), 8,30 (д, 1H), 7,95 (дд, 1H), 7,76 (д, 2H), 7,38 (д, 1H), 6,62 (д, 2H), 5,03 (оч.шир.с, 1H), 4,63 (с, 1H), 3,87 (м, 3H), 3,61 (шир.с, 1H), 3,48 (м, 2H), 3,30 (м, 2H), 3,04 (д, 1H), 1,90 (м, 8H), 1,80 (м, 5H), 1,60 (м, 8H).

ПРИМЕР 44

4-{1S,5S)-3-[адамантан-1-илкарбонил]-3,6-диазабицикло[3.2.0]гепт-6-ил}-N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)фенил]сульфонил}бензамид

ПРИМЕР 44A

(1S,5S)-бензил 6-(4-(этоксикарбонил)фенил)-3,6-диазабицикло[3.2.0]гептан-3-карбоксилат

Названное соединение получали путем замены (1S,5S)-бензил 3,6-диазабицикло[3.2.0]гептан-3-карбоксилат 4-метилбензолсульфоната на бензил 2,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-карбоксилат в ПРИМЕРЕ 8A.

ПРИМЕР 44B

Этил 4-((1R,5S)-3,6-диазабицикло[3.2.0]гептан-6-ил)бензоат

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 44A соединением из ПРИМЕРА 8A в ПРИМЕРЕ 8B.

ПРИМЕР 44C

Этил 4-[(1S,5S)-3-(адамантан-1-илкарбонил)-3,6-диазабицикло[3.2.0]гепт-6-ил]бензоат

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 44B соединением из ПРИМЕРА 8B в ПРИМЕРЕ 8C.

ПРИМЕР 44D

4-[(1S,5S)-3-(адамантан-1-илкарбонил)-3,6-диазабицикло[3.2.0]гепт-6-ил]бензойная кислота

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 44C соединением из ПРИМЕРА 8D в ПРИМЕРЕ 8E.

ПРИМЕР 44E

4-{(1S,5S)-3-[(1s,3R,5S)-адамантан-1-илкарбонил]-3,6-диазабицикло[3.2.0]гепт-6-ил}-N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)фенил]сульфонил}бензамид

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 41A соединением из ПРИМЕРА 2D и соединения ПРИМЕРА 44D соединением из ПРИМЕРА 8E в ПРИМЕРЕ 8F.¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,94 (шир.с, 1H), 8,64 (д, 1H), 8,30 (д, 1H), 7,95 (дд, 1H), 7,56 (д, 2H), 7,38 (д, 1H), 4,71 (т, 1H), 4,29 (д, 1H), 4,20 (д, 1H), 3,97 (м, 2H) 3,86 (м, 2H), 3,48 (м, 3H), 3,21 (м, 2H), 3,11 (м, 1H), 1,85 (м, 6H), 1,76 (м, 6H), 1,60 (м, 7H).

ПРИМЕР 45

N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)фенил]сульфонил}-4-(4-{(3-фенилпропил)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]амино}пиперидин-1-ил)бензамид

ПРИМЕР 45A

Этил 4-(1,4-диокса-8-aзаспиро[4.5]декан-8-ил)бензоат

Этил 4-фторбензоат (11,65 г, 69,3 ммоль), 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан (9,92 г, 69,3 ммоль), и триэтиламин (9,66 мл, 69,3 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (80 мл) перемешивали при 80ºC в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали, выливали в этилацетат, промывали трижды водой и насыщенным солевым раствором, и концентрировали с получением названного соединения.

ПРИМЕР 45B

Этил 4-(4-оксопиперидин-1-ил)бензоат

Соединение ПРИМЕРА 45A (20 г, 68 ммоль) перемешивали при 90°C в течение 24 часов в смеси диоксана (200 мл), уксусной кислоты (70 мл) и воды (150 мл). Реакционную смесь концентрировали, и разделяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле, используя 20% этилацетат в гексане с получением названного соединения.

ПРИМЕР 45C

Этил 4-(4-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гептан-3-иламино)циклогексил)бензоат

Соединение ПРИМЕРА 45B (2,72 г, 11 ммоль) и (1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гептан-3-амин (1,69 г, 11 ммоль) кипятили с обратным холодильником в течение 24 часов в толуоле (50 мл) с насадкой Дина-Старка. Полученную в результате смесь охлаждали, и добавляли этанол (50 мл), с последующим порционным добавлением NaBH₄ (2,0 г). Эту смесь перемешивали в течение 30 минут, и добавляли воду. Этот раствор экстрагировали трижды простым эфиром, и объединенные экстракты промывали водой и насыщенным солевым раствором, и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле, используя этилацетат с получением названного соединения.

ПРИМЕР 45D

Этил 4-(4-((3-фенилпропил)((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гептан-3-ил)амино)циклогексил)бензоат

Названное соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 7A, используя соединение из ПРИМЕРА 45C вместо соединения из ПРИМЕРА 6C.

ПРИМЕР 45E

4-(4-((3-фенилпропил)((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гептан-3-ил)амино)циклогексил)бензойная кислота

Названное соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 2B, используя соединение из ПРИМЕРА 45D вместо соединения из ПРИМЕРА 2A.

ПРИМЕР 45F

N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)фенил]сульфонил}-4-(4-{(3-фенилпропил)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]амино}пиперидин-1-ил)бензамид

Названное соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 1B, используя соединение из ПРИМЕРА 45E вместо соединения из ПРИМЕРА 1A и соединение ПРИМЕРА 41A вместо 4-хлор-3-нитробензолсульфонамида.¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,90 (с, 1H), 8,54 (с, 1H), 8,14 (д, 1H), 7,89 (д, 1H), 7,71 (д, 2H), 7,10-7,30 (м, 6H), 6,84 (д, 2H), 3,87 (м, 4H), 3,47 (т, 2H), 3,07 (м, 2H), 2,75 (м, 2H), 2,52 (м, 2H), 2,19 (м, 2H), 1,78-1,99 (м, 6H), 1,53-1,75 (м, 7H), 1,27 (м, 2H), 1,17 (м, 2H), 1,15 (с, 3H), 1,00 (м, 2H), 0,94 (с, 3H), 0,76 (д, 2H).

ПРИМЕР 46

N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-4-(4-{(3-фенилпропаноил)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]амино}пиперидин-1-ил)бензамид

ПРИМЕР 46A

Этил 4-(4-(3-фенил-N-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пропанамидо)циклогексил)бензоат

К раствору из ПРИМЕРА 45C (192 мг, 0,5 ммоль), триэтиламину (0,077 мл, 0,55 ммоль) и 4-диметиламинопиридину (6 мг, 0,05 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли 3-фенилпропаноилхлорид (0,082 мл, 0,55 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 24 часов. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле, используя 20-50% этилацетат в гексане с получением названного соединения.

ПРИМЕР 46B

4-(4-(3-фенил-N-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пропанамидо)циклогексил)бензойная кислота

Названное соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 2B, используя соединение из ПРИМЕРА 46A вместо соединения из ПРИМЕРА 2A.

ПРИМЕР 46C

N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-4-(4-{(3-фенилпропаноил)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]амино}пиперидин-1-ил)бензамид

Названное соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 1B, используя соединение из ПРИМЕРА 46B вместо соединения из ПРИМЕРА 1B и ПРИМЕР 2D вместо 4-хлор-3-нитробензолсульфонамид.¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,90 (с, 1H), 8,61 (м, 2H), 7,92 (д, 1H), 7,72 (д, 2H), 7,20 (м, 5H), 6,90 (м, 2H), 4,07 (м, 4H), 3,93 (м, 2H), 3,18 (м, 4H), 2,65-2,95 (м, 6H), 2,08 (м, 2H), 1,91 (м, 2H), 1,78-1,99 (м, 6H), 1,55-1,76 (м, 11H), 1,22 (с, 3H), 1,17 (м, 2H), 1,01 (с, 3H), 0,99 (д, 2H), 0,90 (д, 2H).

ПРИМЕР 47

4-{4-[адамантан-1-илметил]пиперазин-1-ил}-N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 10D соединением из ПРИМЕРА 8E в ПРИМЕРЕ 8F.¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 12,05 (шир.с, 1H), 8,82 (шир.с, 1H), 8,62 (м, 2H), 7,96 (дд, 1H), 7,78 (д, 2H), 7,26 (д, 1H), 7,00 (д, 2H), 3,86 (шир.с, 1H), 3,55 (шир.с, 2H), 3,30 (м, 8H), 2,96 (шир.с, 1H), 1,99 (с, 3H), 1,60 (м, 18H), 1,18 (м, 3H), 1,00 (м, 2H).

ПРИМЕР 48

6-{3-[адамантан-1-ил]-4-гидроксифенил}-N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-нафтамид

Названное соединение получали путем замены 6-[3-(1-адамантил)-4-гидроксифенил]-2-нафталинкарбоновой кислоты соединением из ПРИМЕРА 1A и соединения ПРИМЕРА 2D 4-хлор-3-нитробензолсульфонамидом в ПРИМЕРЕ 1B.¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 12,57 (шир.с, 1H), 9,52 (с, 1H), 8,68 (д, 1H), 8,61 (м, 1H), 8,54 (с, 1H), 8,27-8,21 (м, 1H), 8,14 (с, 1H), 8,07 (д, 1H), 8,02-7,95 (м, 3H), 7,56-7,47 (м, 2H), 7,25 (д, 1H), 6,91 (д, 1H), 2,16 (шир.с, 6H), 2,07 (шир.с, 4H), 1,76-1,65 (м, 12H), 1,25-1,13 (м, 4H), 1,01 (т, 2H).

ПРИМЕР 49

4-(4-{2-[адамантан-1-ил]-2-оксоэтил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 49A

Этил 4-(4-{2-[адамантан-1-ил]-2-оксоэтил}пиперазин-1-ил)бензоат

Этил 4-(пиперазин-1-ил)бензоат (100 мг), 1-адамантилбромметилкетон (110 мг) и карбонат натрия (46 мг) суспендировали в безводном ацетонитриле (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасили насыщенным водным раствором NaHCO₃, и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали, и концентрировали с получением названного соединения.

ПРИМЕР 49B

4-(4-{2-[адамантан-1-ил]-2-оксоэтил}пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 49A соединением из ПРИМЕРА 2A в ПРИМЕРЕ 2B.

ПРИМЕР 49C

4-(4-{2-[адамантан-1-ил]-2-оксоэтил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 49B соединением из ПРИМЕРА 1A и соединения ПРИМЕРА 2D 4-хлор-3-нитробензолсульфонамидом в ПРИМЕРЕ 1B.¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 12,16 (м, 1H), 8,65 (м, 2H), 7,94 (дд, 1H), 7,81 (д, 2H), 7,26 (д, 1H), 7,02 (д, 2H), 4,58 (с, 2H), 4,01 (с, 2H), 3,29 (м, 10H), 1,71 (м, 18H), 1,17 (м, 3H), 1,00 (м, 2H).

ПРИМЕР 50

4-{[адамантан-2-илметил]амино}-N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)фенил]сульфонил}бензамид

ПРИМЕР 50A

Сложный этиловый эфир 4-[(Адамантан-1-илметил)-амино]-бензойной кислоты

Этил 4-фторбензоат (336 мг), (2-адамантилметил)амингидрохлорид (504 мг) и карбонат натрия (636 мг) объединяли в диметилсульфоксиде (5 мл). Реакционную смесь нагревали до 130ºC в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, выливали в воду, и органический слой промывали тщательно водой и насыщенным солевым раствором. Объединенные органические слои сушили над MgSO₄, фильтровали, и концентрировали под вакуумом. Сырое вещество очищали флэш-хроматографией, элюируя 9/1 гексаном/простым эфиром.

ПРИМЕР 50B

4-[(Адамантан-1-илметил)-амино]-бензойная кислота

Соединение ПРИМЕРА 50A (365 мг) растворяли в тетрагидрофуране (6 мл), метаноле (2 мл) и воде (2 мл). Реакционную смесь нагревали до 60ºC в течение ночи. Этот раствор затем подкисляли 1M водным раствором HCl. Этот продукт собирали фильтрованием, и сушили под вакуумом.

ПРИМЕР 50C

4-{[адамантан-2-илметил]амино}-N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)фенил]сульфонил}бензамид

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 50B соединением из ПРИМЕРА 1A и соединения ПРИМЕРА 41A 4-хлор-3-нитробензолсульфонамидом в ПРИМЕРЕ 1B.¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,80 (с, 1H), 8,64 (д, 1H), 8,29 (д, 1H), 7,94 (дд, 1H), 7,62 (д, 2H), 7,38 (д, 1H), 6,57 (м, 3H), 3,94 (м, 1H), 3,87 (м, 2H), 3,47 (м, 2H), 3,17 (т, 2H), 1,91 (м, 6H), 1,81 (м, 5H), 1,65 (м, 6H), 1,50 (д, 2H).

ПРИМЕР 51

4-{2-[адамантан-1-ил]этокси}-N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)фенил]сульфонил}бензамид

ПРИМЕР 51A

Сложный этиловый эфир 4-(2-адамантан-1-ил-этокси)-бензойной кислоты

Этил 4-гидроксибензоат (83 мг) и 1-адамантанэтанол (90 мг) объединяли в тетрагидрофуране (2 мл). Добавляли трифенилфосфин на полимерной подложке (250 мг 3 ммоль/г) и ди-трет-бутилазодикарбоксилат (173 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смолу удаляли фильтрованием через целит. Фильтрат концентрировали под вакуумом, и остаток растирали с 95/5 гексаном/простым эфиром с получением названного соединения.

ПРИМЕР 51B

4-(2-адамантан-1-ил-этокси)-бензойная кислота

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 51A соединением из ПРИМЕРА 50A в ПРИМЕРЕ 50B.

ПРИМЕР 51C

4-{2-[адамантан-1-ил]этокси}-N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)фенил]сульфонил}бензамид

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 51B соединением из ПРИМЕРА 1A и соединения ПРИМЕРА 41A 4-хлор-3-нитробензолсульфонамидом в ПРИМЕРЕ 1B.¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 12,25 (с, 1H), 8,65 (д, 1H), 8,30 (д, 1H), 7,95 (дд, 1H), 7,83 (д, 2H), 7,40 (д, 1H), 7,00 (д, 2H), 4,09 (т, 2H), 3,95 (м, 1H), 3,87 (м, 2H), 3,47 (м, 2H), 1,92 (м, 5H), 1,64 (м, 8H), 1,54 (д, 6H), 1,52 (т, 2H).

ПРИМЕР 52

N³-[адамантан-1-илацетил]-N³-бензил-N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-бета-аланинамид

ПРИМЕР 52A

Сложный этиловый эфир 3-[(2-адамантан-1-ил-ацетил)-бензил-амино]-пропионовой кислоты

Названное соединение получали путем замены 1-адамантануксусной кислоты соединением из ПРИМЕРА 1A и этил 3-(бензиламино)пропаноата 4-хлор-3-нитробензолсульфонамидом в ПРИМЕРЕ 1B.

ПРИМЕР 52B

3-[(2-адамантан-1-ил-ацетил)-бензил-амино]-пропионовая кислота

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 52A соединением из ПРИМЕРА 2A в ПРИМЕРЕ 2B.

ПРИМЕР 52C

N³-[адамантан-1-илацетил]-N³-бензил-N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-бета-аланинамид

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 52B соединением из ПРИМЕРА 1A, и соединения ПРИМЕРА 2D 4-хлор-3-нитробензолсульфонамидом в ПРИМЕРЕ 1B.¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 12,12 (шир.с, 1H), 8,66 (т, 1H), 8,56 (д, 1H), 7,86 (м, 1H), 7,37-7,21 (м, 4H), 7,09 (т, 2H), 4,45 (с, 1H), 4,34 (с, 1H), 3,39 (т, 1H), 2,47 (т, 1H), 1,97 (с, 2H), 1,86 (м, 3H), 1,78-1,52 (м, 18H), 1,24 (с, 1H), 1,22-1,12 (м, 6H), 0,98 (м, 2H).

ПРИМЕР 53

N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-4-{4-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]пиперазин-1-ил}бензамид

ПРИМЕР 53A

Этил 4-(бис(2-гидроксиэтил)амино)бензоат

Названное соединение получали способами, описанными у Soloway, A. H., Nyilas, E., J. Org. Chem. 26, 1091 (1961).

ПРИМЕР 53B

Этил 4-(бис(2-(метилсульфонилокси)этил)амино)бензоат

Соединение ПРИМЕРА 53A (506 мг) растворяли в дихлорметане (10 мл) и эту смесь охлаждали до -14°C (баня ацетон-лед). Добавляли триэтиламин (0,83 мл), с последующим добавлением по каплям метансульфонилхлорида (0,46 мл), удерживая температуру ниже 2°C. Баню ацетон-лед удаляли, и реакцию продолжали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 3,5 часов. Реакционную смесь разделяли между насыщенным водным NaHCO₃ и простым эфиром. Органический слой промывали дважды с использованием 1M H₃PO₄, и в органическом слое образовывались кристаллы. Эту смесь фильтровали и твердое вещество промывали простым эфиром и сушили с получением указанного продукта.

ПРИМЕР 53C

Этил 4-(4-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиперазин-1-ил)бензоат

Соединение ПРИМЕРА 53B (409 мг) растворяли в ацетонитриле (10 мл), затем добавляли (1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гептан-3-амин (0,17 мл), карбонат калия (375 мг), и бромид лития (183 мг). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой, и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Эту смесь фильтровали, и сырое вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя 85/15 гексан/этилацетат.

ПРИМЕР 53D

4-(4-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 53C соединением из ПРИМЕРА 8D в ПРИМЕРЕ 8E.

ПРИМЕР 53E

N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-4-{4-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]пиперазин-1-ил}бензамид

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 53D соединением из ПРИМЕРА 8E в ПРИМЕРЕ 8F.¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 12,15 (шир.с, 1H), 9,40 (шир.с, 1H), 8,62 (м, 2H), 7,96 (дд, 1H), 7,80 (д, 2H), 7,26 (д, 1H), 7,03 (д, 2H), 4,14 (шир.с, 2H), 3,72 (шир.м, 2H), 3,28 (т, 2H), 3,17 (шир.м, 4H), 2,30 (м, 3H), 2,00 (м, 2H), 1,83 (м, 1H), 1,70 (м, 6H), 1,20 (м, 8H), 1,07 (м, 4H), 0,95 (с, 3H).

ПРИМЕР 54

4-{4-[адамантан-1-ил]пиперазин-1-ил}-N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 54A

Этил 4-[4-(адамантан-1-ил)пиперазин-1-ил]бензоат

Названное соединение получали путем замены адамантан-1-амингидрохлорида на (1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гептан-3-амин в ПРИМЕРЕ 53C.

ПРИМЕР 54B

4-[4-(адамантан-1-ил)пиперазин-1-ил]бензойная кислота

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 54A соединением из ПРИМЕРА 8D в ПРИМЕРЕ 8E.

ПРИМЕР 54C

4-{4-[адамантан-1-ил]пиперазин-1-ил}-N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 54B соединением из ПРИМЕРА 8E в ПРИМЕРЕ 8F.¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 12,10 (шир.с, 1H), 9,18 (шир.с, 1H), 8,62 (м, 2H), 7,96 (дд, 1H), 7,80 (д, 2H), 7,24 (д, 1H), 7,03 (д, 2H), 4,09 (шир.д, 2H), 3,65 (шир.м, 2H), 3,28 (т, 2H), 3,10 (шир.м, 4H), 2,20 (с, 3H), 1,95 (с, 6H), 1,70 (м, 12H), 1,18 (м, 3H), 1,00 (м, 2H).

ПРИМЕР 55

N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-4-{4-[3,5-диметиладамантан-1-ил]пиперазин-1-ил}бензамид

ПРИМЕР 55A

Этил 4-[4-(3,5-диметиладамантан-1-ил)пиперазин-1-ил]бензоат

Названное соединение получали путем замены 3,5-диметиладамантан-1-амингидрохлорида на (1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гептан-3-амин в ПРИМЕРЕ 53C.

ПРИМЕР 55B

4-[4-(3,5-диметиладамантан-1-ил)пиперазин-1-ил]бензойная кислота

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 55A соединением из ПРИМЕРА 8D в ПРИМЕРЕ 8E.

ПРИМЕР 55C

N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-4-{4-[3,5-диметиладамантан-1-ил]пиперазин-1-ил}бензамид

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 55B соединением из ПРИМЕРА 8E в ПРИМЕРЕ 8F.¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 12,10 (оч.шир.с, 1H), 9,18 (оч.шир.с, 1H), 8,62 (м, 2H), 7,96 (дд, 1H), 7,80 (д, 2H), 7,24 (д, 1H), 7,03 (д, 2H), 4,07 (шир.с, 2H), 3,62 (шир.с, 2H), 3,28 (т, 2H), 3,10 (шир.м, 4H), 2,25 (м, 1H), 1,70 (м, 12H), 1,35 (с, 3H), 1,18 (м, 6H), 1,00 (м, 2H), 0,89 (с, 6H).

ПРИМЕР 56

[(3aS,5aR,8aR,8bS)-2,2,7,7-тетраметилтетрагидро-3aH-бис[1,3]диоксоло[4,5-b:4',5'-d]пиран-3a-ил]метил (4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}бензоил)сульфамат

Названное соединение получали путем замены ((3aS,5aR,8aR,8bS)-2,2,7,7-тетраметилтетрагидро-3aH-бис[1,3]диоксоло[4,5-b:4',5'-d]пиран-3a-ил)метилсульфамата 4-хлор-3-нитробензолсульфонамидом в ПРИМЕРЕ 1B.¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 7,81 (д, 2H), 7,75 (м, 1H), 7,55 (м, 4H), 7,41 (д, 2H), 7,35 (м, 1H), 6,96 (д, 2H), 4,54 (дд, 1H), 4,35 (шир.с, 1H), 4,31 (д, 1H), 4,22 (т, 2H), 4,14 (д, 1H), 3,91 (шир.с, 2H), 3,72 (м, 2H), 3,60 (м, 3H), 3,11 (шир.с, 2H), 2,91 (шир.с, 2H), 1,45 (с, 3H), 1,35 (с, 3H), 1,14 (д, 6H).

ПРИМЕР 57

4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-({[(1R,4S)-7,7-диметил-2-оксобицикло[2.2.1]гепт-1-ил]метил}сульфонил)бензамид

Названное соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 1B, используя ((1R,4S)-7,7-диметил-2-оксобицикло[2.2.1]гептан-1-ил)метансульфонамид вместо 4-хлор-3-нитробензолсульфонамида.¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,95 (с, 1H), 7,80 (д, 2H), 7,48 (м, 5H), 7,38 (м, 2H), 7,27 (д, 1H), 6,93 (д, 2H), 3,77 (д, 1H), 3,42 (м, 3H), 3,24 (м, 4H), 2,40 (м, 4H), 2,30 (м, 1H), 2,03 (м, 1H), 1,92 (м, 2H), 1,55 (м, 1H), 1,40 (м, 1H), 1,02 (с, 3H), 0,88 (с, 3H).

ПРИМЕР 58

4-(4-{2-[адамантан-1-ил]этил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 58A

Этил 4-[4-(адамантан-1-илацетил)пиперазин-1-ил]бензоат

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 10A соединением из ПРИМЕРА 8B и 1-адамантилуксусной кислоты адамантан-1-карбоновой кислотой в ПРИМЕРЕ 8C.

ПРИМЕР 58B

Этил 4-{4-[2-(адамантан-1-ил)этил]пиперазин-1-ил}бензоат

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 58A соединением из ПРИМЕРА 8C в ПРИМЕРЕ 8D.

ПРИМЕР 58C

4-{4-[2-(адамантан-1-ил)этил]пиперазин-1-ил}бензойная кислота

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 58B соединением из ПРИМЕРА 8D в ПРИМЕРЕ 8E.

ПРИМЕР 58D

4-(4-{2-[адамантан-1-ил]этил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 58C соединением из ПРИМЕРА 8E в ПРИМЕРЕ 8F.¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 12,10 (оч.шир.с, 1H), 9,44 (оч.шир.с, 1H), 8,62 (м, 2H), 7,96 (дд, 1H), 7,80 (д, 2H), 7,26 (д, 1H), 7,02 (д, 2H), 4,07 (шир.с, 2H), 3,60 (шир.с, 2H), 3,29 (т, 2H), 3,10 (м, 6H), 1,95 (с, 3H), 1,65 (м, 12H), 1,45 (м, 8H), 1,18 (м, 3H), 1,00 (м, 2H).

ПРИМЕР 59

4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-({[(1S,4R)-7,7-диметил-2-оксобицикло[2.2.1]гепт-1-ил]метил}сульфонил)бензамид

Названное соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 1B, используя ((1S,4R)-7,7-диметил-2-оксобицикло[2.2.1]гептан-1-ил)метансульфонамид вместо 4-хлор-3-нитробензолсульфонамида.¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,95 (с, 1H), 7,80 (д, 2H), 7,48 (м, 5H), 7,38 (м, 2H), 7,27 (д, 1H), 6,91 (д, 2H), 3,75 (д, 1H), 3,40 (м, 3H), 3,25 (м, 4H), 2,40 (м, 4H), 2,30 (м, 1H), 2,03 (м, 1H), 1,91 (м, 2H), 1,50 (м, 1H), 1,38 (м, 1H), 1,02 (с, 3H), 0,80 (с, 3H).

ПРИМЕР 60

N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-4'-({(3-фенилпропаноил)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]амино}метил)бифенил-4-карбоксамид

ПРИМЕР 60A

Метил 4'-формилбифенил-4-карбоксилат

Названное соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 4A, используя 4-йодбензальдегид вместо 1-бром-3-йодбензола.

ПРИМЕР 60B

Метил 4'-(((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гептан-3-иламино)метил)бифенил-4-карбоксилат

Названное соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 7A используя (1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гептан-3-амин вместо соединения из ПРИМЕРА 6C и ПРИМЕРА 60A вместо фенилпропаналь.

ПРИМЕР 60C

Метил 4'-((3-фенил-N-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пропанамидо)метил)бифенил-4-карбоксилат

Названное соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 46A, используя соединение из ПРИМЕРА 60B вместо соединения из ПРИМЕРА 45C.

ПРИМЕР 60D

4'-((3-фенил-N-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пропанамидо)метил)бифенил-4-карбоновая кислота

Названное соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 2B, используя соединение из ПРИМЕРА 60C вместо соединения из ПРИМЕРА 2A.

ПРИМЕР 60E

N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-4'-({(3-фенилпропаноил)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]амино}метил)бифенил-4-карбоксамид

Названное соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 1B, используя соединение из ПРИМЕРА 60D вместо соединения из ПРИМЕРА 1A и соединения ПРИМЕРА 2D вместо 4-хлор-3-нитробензолсульфонамида.¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,90 (с, 1H), 8,63 (д, 1H), 8,59 (м, 1H), 7,94 (м, 3H), 7,73 (д, 2H), 7,68 (д, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,05-7,26 (м, 7H), 4,61 (м, 1H), 4,36 (м, 1H), 2,88 (м, 3H), 2,30 (м, 3H), 1,66 (м, 10H), 1,20 (м, 2H), 1,19 (с, 3H), 1,17 (с, 3H), 0,87-1,06 (м, 10H).

ПРИМЕР 61

N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-(4-{2-[(1R,4R)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-ил]бензилиден}пиперидин-1-ил)бензамид

ПРИМЕР 61A

Метил 4-(4-оксопиперидин-1-ил)бензоат

Соединение этого ПРИМЕРА получали, используя способы, описанные Bruncko, et. al., J. Med. Chem. 2007, 50, 641-662.

ПРИМЕР 61B

Метил 4-(4-(2-бромбензилиден)пиперидин-1-ил)бензоат

Диметилсульфоксид (22,88 мл) с гидридом натрия (0,332 г) нагревали до 70°C в течение 1 часа, эту смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли (2-бромбензил)трифенилфосфония бромид (3,40 г) несколькими порциями. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем добавляли раствор соединения ПРИМЕРА 61A (1,8 г) в диметилсульфоксиде (5,20 мл), и затем реакционную смесь нагревали при 70°C на протяжении выходных дней. Реакционную смесь подкисляли 1M водным раствором HCl, и экстрагировали простым эфиром. Органический слой тщательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO₄, фильтровали, и концентрировали под вакуумом. Сырое вещество очищали флэш-хроматографией, элюируя 100% гексаном к 20% этилацетата в гексане.

ПРИМЕР 61C

4-(4-(2-((1R)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-ил)бензилиден)пиперидин-1-ил)бензойная кислота

Названное соединение получали путем замены (1S)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-илбороновой кислоты соединением из ПРИМЕРА 40A и соединения ПРИМЕРА 61B на 8-((5-бромтиофен-2-ил)метил)-8-азабицикло[3.2.1]октангидрохлорид в ПРИМЕРЕ 40B.

ПРИМЕР 61D

N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-(4-{2-[(1R,4R)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-ил]бензилиден}пиперидин-1-ил)бензамид

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 61C соединением из ПРИМЕРА 1A и соединения ПРИМЕРА 23A 4-хлор-3-нитробензолсульфонамидом в ПРИМЕРЕ 1B.¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,97 (с, 1H), 8,64 (м, 2H), 7,93 (дд, 1H), 7,74 (д, 2H), 7,30 (д, 1H), 7,21 (м, 2H), 7,14 (м, 1H), 6,95 (д, 2H), 6,36 (с, 1H), 5,87 (д, 1H), 3,84 (м, 2H), 3,48 (м, 2H), 3,40, 3,32, 3,24 (все м, всего 6H), 2,40 (т, 1H), 2,34 (м, 4H), 1,90 (м, 2H), 1,61 (м, 3H), 1,27 (м, 3H), 1,06 (м, 1H), 0,94 (с, 3H), 0,83 (с, 3H), 0,79 (с, 3H).

ПРИМЕР 62

N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-(4-{2-[5-(4-фенил-1,3-тиазол-2-ил)-2-тиенил]бензил}пиперазин-1-ил)бензамид

ПРИМЕР 62A

Этил 4-(4-(2-бромбензил)пиперазин-1-ил)бензоат

Соединение этого ПРИМЕРА получали, используя способы, описанные Bruncko, et. al., J. Med. Chem. 2007, 50, 641-662.

ПРИМЕР 62B

Этил 4-(4-(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензил)пиперазин-1-ил)бензоат

Раствор трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (0,284 г) и трициклогексилфосфина (0,417 г) в диоксане (75 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавляли соединение ПРИМЕРА 62A (5 г), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (3,46 г) и ацетат калия (1,825 г), и реакционную смесь нагревали до 85°C в течение 36 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали тщательно водой и насыщенным солевым раствором. Объединенные органические слои сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Сырое твердое вещество промывали гексаном и гексаном/простым эфиром (2:1) с получением названного соединения.

ПРИМЕР 62C

4-(4-(2-(5-(4-фенилтиазол-2-ил)тиофен-2-ил)бензил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 62B соединением из ПРИМЕРА 40A и 2-(5-бромтиофен-2-ил)-4-фенилтиазола на 8-((5-бромтиофен-2-ил)метил)-8-азабицикло[3.2.1]октангидрохлорид в ПРИМЕРЕ 40B.

ПРИМЕР 62D

N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-(4-{2-[5-(4-фенил-1,3-тиазол-2-ил)-2-тиенил]бензил}пиперазин-1-ил)бензамид

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 62C соединением из ПРИМЕРА 1A и соединения ПРИМЕРА 23A 4-хлор-3-нитробензолсульфонамидом в ПРИМЕРЕ 1B.¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,79 (с, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,59 (с, 1H), 8,06 (шир.с, 1H), 7,99 (д, 1H), 7,83 (д, 2H), 7,60 (д, 2H), 7,50 (м, 3H), 7,36 (д, 1H), 7,11 (м, 3H), 7,01 (м, 4H), 6,97 (д, 1H), 3,71 (м, 2H), 3,60 (м, 4H), 3,45 (м, 4H), 3,02 (м, 2H), 2,60 (м, 4H), 1,83 (м, 1H), 1,56 (м, 4H).

ПРИМЕР 63

4-[4-(2-{5-[4-(адамантан-1-ил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-тиенил}бензил)пиперазин-1-ил]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ м.д. 12,04 (с, 1H), 8,66 (т, 1H), 8,63 (д, 1H), 7,93 (дд, 1H), 7,75 (д, 3H), 7,63 (д, 1H), 7,57 (с, 3H), 7,29 (д, 1H), 7,20-7,26 (м, 2H), 6,95 (д, 2H), 4,56 (с, 1H), 3,78-3,89 (м, 2H), 3,31-3,37 (м, 6H), 3,26 (дд, 4H), 2,97-3,18 (м, 2H), 2,04 (с, 3H), 1,93 (с, 3H), 1,93 (с, 3H), 1,57-1,80 (м, 10H), 1,21-1,40 (м, 5H). MS (ESI) m/e 891 (M-H)^-.

ПРИМЕР 64

5-{2-[(4-{4-[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)карбамоил]фенил}пиперазин-1-ил)метил]фенил}-N-(2-фенил-1,3-бензоксазол-5-ил)-2-фурамид

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ м.д. 12,09 (с, 1H), 10,46 (с, 1H), 9,27 (с, 1H), 8,59-8,70 (м, 2H), 8,29 (д, 1H), 8,22 (дд, 2H), 8,02 (д, 1H), 7,94 (дд, 1H), 7,75-7,84 (м, 3H), 7,59-7,73 (м, 7H), 7,50-7,57 (м, 1H), 7,34 (с, 1H), 7,29 (д, 1H), 7,05 (д, 2H), 4,71 (с, 1H), 4,14 (с, 1H), 3,72-3,90 (м, 3H), 3,20-3,32 (м, 4H), 1,83-1,97 (м, 1H), 1,61 (д, 2H), 1,16-1,33 (м, 3H). MS (ESI) m/e 894 (M-H)^-.

ПРИМЕР 65

N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-{4-[2-(трифенилвинил)бензил]пиперазин-1-ил}бензамид

ПРИМЕР 65A

4-(4-(2-(1,2,2-трифенилвинил)бензил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 62B соединением из ПРИМЕРА 40A и бромтрифенилэтилена на 8-((5-бромтиофен-2-ил)метил)-8-азабицикло[3.2.1]октангидрохлорид в ПРИМЕРЕ 40B.

ПРИМЕР 65B

N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-{4-[2-(трифенилвинил)бензил]пиперазин-1-ил}бензамид

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 65A соединением из ПРИМЕРА 1A и соединения ПРИМЕРА 23A 4-хлор-3-нитробензолсульфонамидом в ПРИМЕРЕ 1B.¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,97 (с, 1H), 8,63 (с, 1H), 8,07 (шир.с, 1H), 7,99 (д, 1H), 7,60 (д, 2H), 7,42 (м, 6H), 7,30 (м, 4H), 7,26 (м, 6H), 7,07 (м, 2H), 6,99 (м, 4H), 3,82 (шир.с, 2H), 3,60 (м, 4H), 3,45 (м, 4H), 3,02 (м, 2H), 2,62 (м, 4H), 1,83 (м, 1H), 1,56 (м, 4H).

ПРИМЕР 66

4-{4-[2-(5-метил-5,6-дигидрофенантридин-6-ил)бензил]пиперазин-1-ил}-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

Названное соединение получали путем замены 2-(5-метил-5,6-дигидро-фенантридин-6-ил)-бензальдегида соединением из ПРИМЕРА 23E в ПРИМЕРЕ 23F.¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 12,03 (шир.с, 1H), 8,57 (д, 1H), 8,53 (т, 1H), 7,92 (дд, 1H), 7,90 (д, 2H), 7,83 (дд, 1H), 7,76 (д, 2H), 7,41 (д, 1H), 7,28-6,99 (м, 6H), 6,92 (д, 2H), 6,77 (тд, 1H), 6,59 (дд, 1H), 6,13 (с, 1H), 3,91 (д, 1H), 3,85 (дд, 2H), 3,65 (д, 1H), 3,30-3,23 (м, 2H), 2,78 (с, 3H), 2,70-2,53 (м, 5H), 1,91 (с, 3H), 1,90 (м, 1H), 1,62 (дд, 2H), 1,38-1,20 (м, 6H), 0,86 (м, 2H).

ПРИМЕР 67

N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-{4-[2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензил]пиперазин-1-ил}бензамид

Названное соединение получали путем замены сложного пинаколового эфира (2-формилфенил)бороновой кислоты соединением из ПРИМЕРА 23E в ПРИМЕРЕ 23F.¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,94 (шир.с, 1H), 8,60 (д, 1H), 7,94-7,89 (м, 1H), 7,75 (д, 2H), 7,62 (м, 1H), 7,50-7,21 (м, 4H), 7,25 (д, 1H), 6,92 (д, 2H), 3,84 (дд, 2H), 3,36-3,32 (м, 8H), 2,51 (шир.с, 2H), 1,91 (с, 3H), 1,62 (дт, 2H), 1,30 (шир.с, 9H), 1,26 (дд, 2H), 1,16 (с, 6H), 1,07 (с, 2H).

ПРИМЕР 68

4-(4-{2-[2-(2,6-диметоксибензоил)-3-тиенил]бензилиден}пиперидин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 68A

Метил 4-(4-(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензилиден)пиперидин-1-ил)бензоат

Соединение ПРИМЕРА 61B (259 мг), бис(пинаколато)дибор (206 мг), дихлорметан [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (22 мг), и ацетат калия (159 мг) объединяли в диметилсульфоксиде (2,7 мл). Реакционную смесь нагревали при 90ºC в течение 36 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали тщательно водой и насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Сырое твердое вещество промывали гексаном и гексаном/простым эфиром (2:1) с получением названного соединения.

ПРИМЕР 68B

Этил 4-(4-(2-(2-(2,6-диметоксибензоил)тиофен-3-ил)бензилиден)пиперидин-1-ил)бензоат

Соединение ПРИМЕРА 68A (0,043 г), (3-бромтиофен-2-ил)(2,6-диметоксифенил)метанон (0,03114 г), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (11,00 мг) и фторид цезия (0,043 г) объединяли в 1,2-диметоксиэтане (0,333 мл) и этаноле (0,143 мл). Реакционную смесь нагревали до 90°C в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, выливали в воду, и промывали тщательно водой и насыщенным солевым раствором. Объединенные органические слои сушили над MgSO₄, фильтровали, и концентрировали под вакуумом. Сырое вещество очищали флэш-хроматографией, элюируя градиентом от 1% метанол/дихлорметан до 5% метанол/дихлорметан.

ПРИМЕР 68C

4-(4-(2-(2-(2,6-диметоксибензоил)тиофен-3-ил)бензилиден)пиперидин-1-ил)бензойная кислота

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 68B соединением из ПРИМЕРА 50A в ПРИМЕРЕ 50B.

ПРИМЕР 68D

4-(4-{2-[2-(2,6-диметоксибензоил)-3-тиенил]бензилиден}пиперидин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 68C соединением из ПРИМЕРА 1A и соединения ПРИМЕРА 23A 4-хлор-3-нитробензолсульфонамидом в ПРИМЕРЕ 1B.¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,95 (с, 1H), 8,63 (м, 2H), 7,93 (дд, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,72 (д, 2H), 7,27 (д, 1H), 7,20 (с, 1H), 7,09 (м, 3H), 6,93 (м, 4H), 6,40 (д, 2H), 5,99 (с, 1H), 3,83 (дд, 2H), 3,60 (с, 6H), 3,26 (м, 6H), 2,31 (м, 2H), 2,22 (м, 2H), 1,90 (шир.с, 1H), 1,60 (м, 2H), 1,26 (м, 4H).

ПРИМЕР 69

1-[адамантан-1-ил]-4-{2-[(1-{4-[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)карбамоил]фенил}пиперидин-4-илиден)метил]фенил}-N,N-дифенил-1H-пиразол-3-карбоксамид

ПРИМЕР 69A

Сложный этиловый эфир 4-{4-[2-(1-адамантан-1-ил-3-дифенилкарбамоил-1H-пиразол-4-ил)-бензилиден]-пиперидин-1-ил}-бензойной кислоты

Названное соединение получали путем замены дифениламида 1-адамантан-1-ил-4-бром-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты на (3-бромтиофен-2-ил)(2,6-диметоксифенил)метанон в ПРИМЕРЕ 68B.

ПРИМЕР 69B

4-{4-[2-(1-адамантан-1-ил-3-дифенилкарбамоил-1H-пиразол-4-ил)-бензилиден]-пиперидин-1-ил}-бензойная кислота

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 69A соединением из ПРИМЕРА 50A в ПРИМЕРЕ 50B.

ПРИМЕР 69C

1-[адамантан-1-ил]-4-{2-[(1-{4-[({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)карбамоил]фенил}пиперидин-4-илиден)метил]фенил}-N,N-дифенил-1H-пиразол-3-карбоксамид

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 69B соединением из ПРИМЕРА 1A и соединения ПРИМЕРА 23A 4-хлор-3-нитробензолсульфонамидом в ПРИМЕРЕ 1B.¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,95 (с, 1H), 8,64 (м, 2H), 7,93 (дд, 1H), 7,43 (д, 2H), 7,52 (с, 1H), 7,26 (м, 4H), 7,19 (м, 4H), 7,13 (м, 3H), 6,91 (м, 6H), 5,58 (с, 1H), 3,83 (дд, 2H), 3,47 (т, 2H), 3,25 (м, 6H), 2,23 (м, 4H), 2,07 (м, 3H), 1,89 (м, 6H), 1,62 (м, 8H), 1,26 (м, 3H).

ПРИМЕР 70

N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-(4-{2-[октагидро-1H-4,7-метаноинден-5-ил(3-фенилпропаноил)амино]бензил}пиперазин-1-ил)бензамид

ПРИМЕР 70A

Этил 4-(4-{2-[октагидро-1H-4,7-метаноинден-5-ил(3-фенилпропаноил)амино]бензил}пиперазин-1-ил)бензоат

Соединение ПРИМЕРА 16C (60 мг), 3-фенилпропаноилхлорид (22 мг) и диизопропилэтиламин (0,05 мл) растворяли в безводном дихлорметане (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасили насыщенным водным раствором NaHCO₃ и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали, и концентрировали. Остаток очищали с использованием колонки для отгона легких фракций с 0-5% метанолом в дихлорметане с получением названного соединения.

ПРИМЕР 70B

4-(4-{2-[октагидро-1H-4,7-метаноинден-5-ил(3-фенилпропаноил)амино]бензил}пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 70A соединением из ПРИМЕРА 2A в ПРИМЕРЕ 2B.

ПРИМЕР 70C

N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-(4-{2-[октагидро-1H-4,7-метаноинден-5-ил(3-фенилпропаноил)амино]бензил}пиперазин-1-ил)бензамид

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 70B соединением из ПРИМЕРА 1A и соединения ПРИМЕРА 23A 4-хлор-3-нитробензолсульфонамидом в ПРИМЕРЕ 1B.¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 12,03 (м, 1H), 8,64 (м, 2H), 7,93 (дд, 1H), 7,76 (д, 2H), 7,58 (с, 1H), 7,39 (м, 2H), 7,28 (д, 1H), 7,18 (м, 3H), 7,00 (м, 5H), 4,32 (м, 1H), 3,83 (м, 2H), 3,26 (м, 8H), 2,81 (м, 6H), 2,19 (м, 2H), 1,90 (м, 4H), 1,67 (м, 7H), 1,22 (м, 11H).

ПРИМЕР 71

4-[4-(2-{5-[8-азабицикло[3.2.1]окт-8-илметил]-2-тиенил}бензилиден)пиперидин-1-ил]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

ПРИМЕР 71A

Этил 4-(4-(2-(5-(8-азабицикло[3.2.1]октан-8-илметил)тиофен-2-ил)бензилиден)пиперидин-1-ил)бензоат

Названное соединение получали путем замены 8-((5-бромтиофен-2-ил)метил)-8-азабицикло[3.2.1]октан гидрохлорида на (3-бромтиофен-2-ил)(2,6-диметоксифенил)метанон в ПРИМЕРЕ 68B.

ПРИМЕР 71B

4-(4-(2-(5-(8-азабицикло[3.2.1]октан-8-илметил)тиофен-2-ил)бензилиден)пиперидин-1-ил)бензойная кислота

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 71A соединением из ПРИМЕРА 50A в ПРИМЕРЕ 50B.

ПРИМЕР 71C

4-[4-(2-{5-[8-азабицикло[3.2.1]окт-8-илметил]-2-тиенил}бензилиден)пиперидин-1-ил]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 71B соединением из ПРИМЕРА 1A и соединения ПРИМЕРА 23A 4-хлор-3-нитробензолсульфонамидом в ПРИМЕРЕ 1B.¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,54 (с, 1H), 9,36 (шир.с, 1H), 8,48 (д, 1H), 7,76 (дд, 1H), 7,53 (м, 3H), 7,34 (м, 3H), 7,00 (м, 1H), 6,84 (д, 2H), 6,81 (дд, 1H), 6,44 (д, 1H), 6,37 (шир.с, 1H), 4,36 (д, 2H), 3,82 (м, 3H), 3,36 (м, 2H), 3,26 (м, 4H), 3,18 (м, 2H), 2,36 (м, 3H), 2,23 (м, 4H), 1,90 (м, 3H), 1,81 (м, 2H), 1,62 (м, 5H), 1,40 (м, 3H).

ПРИМЕР 72

N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-[4-(4-{[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]амино}бензилиден)пиперидин-1-ил]бензамид

ПРИМЕР 72A

Этил 4-(4-(4-бромбензилиден)пиперидин-1-ил)бензоат

Названное соединение получали путем замены (4-бромбензил)трифенилфосфоний бромида на (2-бромбензил)трифенилфосфоний бромид в ПРИМЕРЕ 61B.

ПРИМЕР 72B

Этил 4-(4-(4-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гептан-3-иламино)бензилиден)пиперидин-1-ил)бензоат

Соединение ПРИМЕРА 72A (40 мг), (1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гептан-3-амин (100 мкл), 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (9,2 мг,), ацетат палладия(II) (2,4 мг), и трет-бутоксид натрия (14 мг) добавляли в толуол (0,2 мл), реакционную смесь продували азотом и нагревали при 100°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали, затем разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. После фильтрования и концентрирования, сырое вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя 94/6 гексан/этилацетат.

ПРИМЕР 72C

4-(4-(4-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гептан-3-иламино)бензилиден)пиперидин-1-ил)бензойная кислота

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 72B соединением из ПРИМЕРА 8D в ПРИМЕРЕ 8E.

ПРИМЕР 72D

N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-[4-(4-{[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]амино}бензилиден)пиперидин-1-ил]бензамид

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 72C соединением из ПРИМЕРА 8E и соединения ПРИМЕРА 23A соединением из ПРИМЕРА 2D в ПРИМЕРЕ 8F.¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,97 (шир.с, 1H), 8,65 (т, 1H), 8,63 (д, 1H), 7,95 (дд, 1H), 7,76 (д, 2H), 7,28 (д, 1H), 7,06 (шир.с, 2H), 6,95 (д, 2H), 6,90 (оч.шир.с, 2H), 6,26 (с, 1H), 3,85 (м, 2H), 3,50 (м, 5H), 3,33 (т, 2H), 3,25 (м, 2H), 2,38 (м, 3H), 2,00 (м, 1H), 1,94 (м, 2H), 1,80 (м, 1H), 1,60 (м, 3H), 1,25 (м, 5H), 1,21 (с, 3H), 1,09 (д, 1H), 1,00 (с, 6H).

ПРИМЕР 73

N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-[4-(3-{[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]амино}бензилиден)пиперидин-1-ил]бензамид

ПРИМЕР 73A

Этил 4-(4-(3-бромбензилиден)пиперидин-1-ил)бензоат

Названное соединение получали путем замены (3-бромбензил)трифенилфосфоний бромида на (2-бромбензил)трифенилфосфоний бромид в ПРИМЕРЕ 61B.

ПРИМЕР 73B

Этил 4-(4-(3-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гептан-3-иламино)бензилиден)пиперидин-1-ил)бензоат

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 73A соединением из ПРИМЕРА 72A в ПРИМЕРЕ 72B.

ПРИМЕР 73C

4-(4-(3-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гептан-3-иламино)бензилиден)пиперидин-1-ил)бензойная кислота

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 73B соединением из ПРИМЕРА 8D в ПРИМЕРЕ 8E.

ПРИМЕР 73D

N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-[4-(3-{[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]амино}бензилиден)пиперидин-1-ил]бензамид

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 73C соединением из ПРИМЕРА 8E и соединения ПРИМЕРА 23A соединением из ПРИМЕРА 2D в ПРИМЕРЕ 8F.¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 12,00 (шир.с, 1H), 8,68 (т, 1H), 8,63 (д, 1H), 7,95 (дд, 1H), 7,76 (д, 2H), 7,30 (д, 1H), 7,18 (оч.шир.с, 2H), 6,96 (д, 2H), 6,75 (оч.шир.с, 2H), 6,26 (с, 1H), 3,85 (м, 2H), 3,50 (м, 5H), 3,37 (т, 2H), 3,25 (м, 2H), 2,40 (м, 2H), 2,37 (м, 1H), 2,00 (м, 1H), 1,94 (м, 2H), 1,80 (м, 1H), 1,60 (м, 3H), 1,25 (м, 5H), 1,20 (с, 3H), 1,12 (д, 1H), 1,00 (с, 6H).

ПРИМЕР 74

4-[4-(2-{5-[4-(адамантан-1-ил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-тиенил}бензилиден)пиперидин-1-ил]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ м.д. 11,96 (с, 1H), 8,59-8,72 (м, 2H), 7,93 (дд, 1H), 7,72 (д, 2H), 7,64 (дд, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,22-7,40 (м, 4H), 7,16 (с, 1H), 6,94 (д, 2H), 6,43 (с, 1H), 3,83 (дд, 2H), 3,53-3,62 (м, 2H), 3,37-3,43 (м, 4H), 3,19-3,29 (м, 2H), 2,40-2,46 (м, 2H), 2,28-2,36 (м, 2H), 1,97 (с, 2H), 1,83-1,93 (м, 5H), 1,55-1,70 (м, 6H), 1,18-1,31 (м, 2H). MS (ESI) m/e 888 (M-H)^-.

ПРИМЕР 75

N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-(4-{2-[5-(4-фенил-1,3-тиазол-2-ил)-2-тиенил]бензилиден}пиперидин-1-ил)бензамид

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ м.д. 11,97 (с, 1H), 8,58-8,71 (м, 2H), 8,08 (с, 1H), 7,89-7,98 (м, 3H), 7,88-7,98 (м, 3H), 7,74 (д, 2H), 7,63-7,71 (м, 2H), 7,24-7,46 (м, 8H), 6,97 (д, 2H), 6,47 (с, 1H), 3,83 (дд, 2H), 3,57-3,67 (м, 2H), 3,38-3,46 (м, 2H), 3,33-3,37 (м, 2H), 3,19-3,29 (м, 4H), 2,40-2,48 (м, 2H), 2,29-2,37 (м, 2H), 1,82-1,98 (м, 1H), 1,61 (д, 2H), 1,16-1,32 (м, 2H). MS (ESI) m/e 830 (M-H)^-.

ПРИМЕР 76

N-[(4-{[адамантан-1-илметил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-оксо-4H-хромен-6-ил)бензамид

ПРИМЕР 76A

4-(4-оксо-4H-хромен-6-ил)бензойная кислота

Названное соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 4A, используя 4-боробензойную кислоту вместо 4-(метоксикарбонил)фенилбороновой кислоты и 6-бром-4H-хромен-4-он вместо 1-бром-3-йодбензола.

ПРИМЕР 76B

N-[(4-{[адамантан-1-илметил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-оксо-4H-хромен-6-ил)бензамид

Названное соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 1B, используя соединение из ПРИМЕРА 76A вместо соединения из ПРИМЕРА 1A и 4-[(адамантан-1-илметил)амино]-3-нитробензолсульфонамид вместо 4-хлор-3-нитробензолсульфонамида.¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,95 (с, 1H), 8,52 (д, 1H), 8,40 (т, 1H), 8,33 (д, 1H), 8,25 (д, 1H), 8,15 (д, 1H), 8,00 (д, 2H), 7,89 (д, 1H), 7,73 (м, 2H), 7,16 (д, 1H), 6,40 (д, 1H), 4,03 (м, 1H), 3,13 (д, 2H), 1,99 (м, 3H), 1,65 (м, 3H), 1,58 (с, 6H).

ПРИМЕР 77

N-[(4-{[адамантан-1-илметил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(1-октил-1H-пиразол-4-ил)бензамид

ПРИМЕР 77A

4-йод-1-октил-1H-пиразол

К суспензии NaH (60% в минеральном масле, 271 мг, 6,77 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) добавляли 4-йод-1H-пиразол (1,25 г, 6,44 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут. Затем добавляли 1-октилбромид (1,22 мл, 7,08 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 24 часов. Эту смесь выливали в воду (200 мл), и полученный в результате раствор экстрагировали простым эфиром. Объединенные эфирные экстракты промывали трижды водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали, и концентрировали с получением названного соединения.

ПРИМЕР 77B

4-(1-октил-1H-пиразол-4-ил)бензойная кислота

Названное соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 4A, используя 4-боробензойную кислоту вместо 4-(метоксикарбонил)фенилбороновой кислоты, и соединение ПРИМЕРА 77A вместо 1-бром-3-йодбензола.

ПРИМЕР 77C

N-[(4-{[адамантан-1-илметил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(1-октил-1H-пиразол-4-ил)бензамид

Названное соединение получали, как описано в ПРИМЕРЕ 1B, используя соединение из ПРИМЕРА 77B вместо соединения из ПРИМЕРА 1A и 4-[(адамантан-1-илметил)амино]-3-нитробензолсульфонамид вместо 4-хлор-3-нитробензолсульфонамида.¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,95 (с, 1H), 8,55 (д, 1H), 8,43 (т, 1H), 8,23 (с, 1H), 7,90 (м, 3H), 7,55 (д, 2H), 7,19 (д, 1H), 4,03 (м, 1H), 3,14 (д, 2H), 1,97 (м, 3H), 1,78 (т, 2H), 1,65 (м, 5H), 1,58 (с, 6H), 1,23 (шир.с, 10H), 0,84 (т, 3H).

ПРИМЕР 78

4-[5-(4-{[(4-{[адамантан-1-илметил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]карбамоил}фенил)-1,3-бензотиазол-2-ил]бутановая кислота

ПРИМЕР 78A

4-[(адамантан-1-илметил)-амино]-3-нитро-бензолсульфонамид

Названное соединение получали путем замены 1-адамантанметиламина на циклогексилметиламин в ПРИМЕРЕ 2D.

ПРИМЕР 78B

Сложный метиловый эфир 4-(5-Бром-бензотиазол-2-ил)-масляной кислоты

5-Бром-2-метилбензотиазол (1000 мг) растворяли в тетрагидрофуране (25 мл) и эту смесь охлаждали до -78°C, используя баню изопропанол/сухой лед. Добавляли диизопропиламид лития (1,5M в циклогексане, 4,40 мл), и этот раствор перемешивали в течение 30 минут при -78°C. Добавляли метил 3-бромпропионат (1,20 мл, 1836 мг), и этот раствор перемешивали при -78°C в течение двух часов. Реакцию гасили 1M водной соляной кислотой, экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали, и очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, используя 10% этилацетат гексан.

ПРИМЕР 78C

4-[2-(3-Этоксикарбонил-пропил)-бензотиазол-5-ил]-бензойная кислота

Соединение ПРИМЕРА 78B (275 мг), 4-карбоксифенилбороновую кислоту (160 мг), карбонат натрия (2M водный, 1,1 мл), и аддукт [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) дихлорметан (65 мг) добавляли в диметилформамид (1,5 мл), этанол (1,5 мл), и воду (0,5 мл) которые были дегазированы и промывали сильным напором азота три раза. Этот раствор нагревали до 90°C и перемешивали в течение 16 часов. Этот раствор охлаждали, добавляли в воду, экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором, сушили на безводном сульфате натрия, фильтровали, концентрировали, и очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, используя 5% метанол в этилацетате с получением сложного этилового эфира продукта посредством трансэтерификации с этанольным растворителем.

ПРИМЕР 78D

Сложный этиловый эфир 4-[5-(4-{4-[(адамантан-1-илметил)-амино]-3-нитро-бензолсульфониламинокарбонил}-фенил)-бензотиазол-2-ил]-масляной кислоты

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 78C соединением из ПРИМЕРА 1A и соединения ПРИМЕРА 78A 4-хлор-3-нитробензолсульфонамидом в ПРИМЕРЕ 1B.

ПРИМЕР 78E

4-[5-(4-{[(4-{[адамантан-1-илметил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]карбамоил}фенил)-1,3-бензотиазол-2-ил]бутановая кислота

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 78D соединением из ПРИМЕРА 2A в ПРИМЕРЕ 2B.¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 12,52 (шир.с, 1H), 12,13 (шир.с, 1H), 8,68 (д, 1H), 8,59 (т, 1H), 8,31 (д, 1H), 8,17 (д, 1H), 8,00-7,91 (м, 5H), 7,78 (дд, 1H), 7,38 (д, 1H), 3,22-3,13 (м, 4H), 2,39 (т, 2H), 2,05 (м, 2H), 1,97 (шир.с, 4H), 2,66 (м, 4H), 1,58 (шир.с, 6H), 0,86 (м, 1H).

ПРИМЕР 79

N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)фенил]сульфонил}-4-[(1R,5S)-1,8,8-триметил-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]бензамид

ПРИМЕР 79A

Этил 4-((1R,5S)-1,8,8-триметил-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)бензоат

Названное соединение получали путем замены (1R,5S)-1,8,8-триметил-3-азабицикло[3.2.1]октана на бензил 2,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-карбоксилат в ПРИМЕРЕ 8A.

ПРИМЕР 79B

4-((1R,5S)-1,8,8-триметил-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)бензойная кислота

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 79A соединением из ПРИМЕРА 8D в ПРИМЕРЕ 8E.

ПРИМЕР 79C

N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)фенил]сульфонил}-4-[(1R,5S)-1,8,8-триметил-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]бензамид

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 41A соединением из ПРИМЕРА 2D и соединения ПРИМЕРА 79B соединением из ПРИМЕРА 8E в ПРИМЕРЕ 8F.¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,99 (шир.с, 1H), 8,63 (д, 1H), 8,28 (д, 1H), 7,95 (дд, 1H), 7,74 (д, 2H), 7,39 (д, 1H), 6,80 (д, 2H), 3,95 (м, 1H), 3,88 (м, 2H), 3,47 (м, 2H), 3,40 (д, 1H), 3,22 (д, 1H), 3,18 (д, 1H), 2,84 (д, 1H), 1,90 (м, 4H), 1,62 (м, 4H), 1,40 (м, 1H), 0,92 (с, 3H), 0,90 (с, 6H).

ПРИМЕР 80

6-{3-[адамантан-1-ил]-4-метоксифенил}-N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-нафтамид

Названное соединение получали путем замены 6-(3-адаман-1-ил-4-метокси-фенил)-нафталин-2-карбоновой кислоты соединением из ПРИМЕРА 1A и соединения ПРИМЕРА 2D 4-хлор-3-нитробензолсульфонамидом в ПРИМЕРЕ 1B.¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 12,57 (шир.с, 1H), 8,70 (д, 1H), 8,65 (т, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,21 (с, 1H), 8,10 (д, 1H), 8,06 (д, 1H), 8,00 (дд, 1H), 7,88 (м, 2H), 7,66 (дд, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,28 (д, 1H), 7,13 (д, 1H), 3,87 (с, 3H), 2,63 (шир.с, 6H), 2,07 (шир.с, 4H), 1,78-1,62 (м, 12H), 1,26-1,15 (м, 4H), 1,01 (т, 2H).

ПРИМЕР 81

4-{4-[адамантан-1-илацетил]пиперазин-1-ил}-N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)фенил]сульфонил}бензамид

ПРИМЕР 81A

4-[4-(адамантан-1-илацетил)пиперазин-1-ил]бензойная кислота

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 58A соединением из ПРИМЕРА 8D в ПРИМЕРЕ 8E.

ПРИМЕР 81B

4-{4-[адамантан-1-илацетил]пиперазин-1-ил}-N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)фенил]сульфонил}бензамид

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 41A соединением из ПРИМЕРА 2D и соединения ПРИМЕРА 81A соединением из ПРИМЕРА 8E в ПРИМЕРЕ 8F.¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 12,05 (шир.с, 1H), 8,64 (д, 1H), 8,30 (д, 1H), 7,95 (дд, 1H), 7,76 (д, 2H), 7,40 (д, 1H), 6,95 (д, 2H), 3,94 (м, 1H), 3,87 (м, 2H), 3,60 (м, 4H), 3,45 (м, 2H), 3,29 (м, 4H), 2,15 (с, 2H), 1,90 (м, 5H), 1,60 (м, 14H).

ПРИМЕР 82

4-{[адамантан-1-илметил]амино}-N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)фенил]сульфонил}бензамид

ПРИМЕР 82A

Этил 4-{[адамантан-1-илметил]амино}бензоат

Названное соединение получали путем замены 1-адамантанметиламина на (2-адамантилметил)амин гидрохлорид в ПРИМЕРЕ 50A.

ПРИМЕР 82B

4-{[адамантан-1-илметил]амино}бензойная кислота

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 82A соединением из ПРИМЕРА 50A в ПРИМЕРЕ 50B.

ПРИМЕР 82C

4-{[адамантан-1-илметил]амино}-N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)фенил]сульфонил}бензамид

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 82B соединением из ПРИМЕРА 1A и соединения ПРИМЕРА 41A 4-хлор-3-нитробензолсульфонамидом в ПРИМЕРЕ 1B.

ПРИМЕР 83

N-{1-[4-({[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)фенил]сульфонил}карбамоил)фенил]пиперидин-4-ил}адамантан-1-карбоксамид

ПРИМЕР 83A

Этил 4-(4-(трет-бутоксикарбониламино)пиперидин-1-ил)бензоат

Названное соединение получали путем замены трет-бутил пиперидин-4-илкарбамата на бензил 2,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-карбоксилат в ПРИМЕРЕ 8A.

ПРИМЕР 83B

Этил 4-(4-аминопиперидин-1-ил)бензоат

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 83A соединением из ПРИМЕРА 11A в ПРИМЕРЕ 11B.

ПРИМЕР 83C

Этил 4-{4-[(адамантан-1-илкарбонил)амино]пиперидин-1-ил}бензоат

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 83B соединением из ПРИМЕРА 8B в ПРИМЕРЕ 8C.

ПРИМЕР 83D

4-{4-[(адамантан-1-илкарбонил)амино]пиперидин-1-ил}бензойная кислота

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 83C соединением из ПРИМЕРА 8D в ПРИМЕРЕ 8E.

ПРИМЕР 83E

N-{1-[4-({[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)фенил]сульфонил}карбамоил)фенил]пиперидин-4-ил}адамантан-1-карбоксамид

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 41A соединением из ПРИМЕРА 2D и соединения ПРИМЕРА 83D соединением из ПРИМЕРА 8E в ПРИМЕРЕ 8F.¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 12,00 (шир.с, 1H), 8,64 (д, 1H), 8,30 (д, 1H), 7,95 (дд, 1H), 7,76 (д, 2H), 7,39 (д, 1H), 7,10 (д, 1H), 6,92 (д, 2H), 3,90 (м, 6H), 3,45 (м, 2H), 2,92 (м, 2H), 1,90 (шир.с, 6H), 1,70 (м, 15H), 1,45 (м, 2H).

ПРИМЕР 84

4-[адамантан-2-иламино]-N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)фенил]сульфонил}бензамид

ПРИМЕР 84A

Этил 4-[адамантан-2-иламино]бензоат

Названное соединение получали путем замены 2-адамантанамингидрохлорида на (2-адамантилметил)амин гидрохлорид в ПРИМЕРЕ 50A.

ПРИМЕР 84B

4-[адамантан-2-иламино]бензойная кислота

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 84A соединением из ПРИМЕРА 50A в ПРИМЕРЕ 50B.

ПРИМЕР 84C

4-[адамантан-2-иламино]-N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)фенил]сульфонил}бензамид

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 84B соединением из ПРИМЕРА 1A и соединения ПРИМЕРА 41A 4-хлор-3-нитробензолсульфонамидом в ПРИМЕРЕ 1B.¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,82 (с, 1H), 8,63 (д, 1H), 8,29 (д, 1H), 7,94 (дд, 1H), 7,61 (д, 2H), 7,38 (д, 1H), 6,64 (д, 2H), 3,95 (м, 1H), 3,88 (м, 2H), 3,36 (м, 1H), 3,47 (м, 2H), 2,01 (м, 2H), 1,92 (м, 4H), 1,83 (м, 6H), 1,70 (м, 4H), 1,50 (м, 2H).

ПРИМЕР 85

N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)фенил]сульфонил}-4-{[(1R,2R,3R,5S)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]окси}бензамид

ПРИМЕР 85A

Этил 4-((1R,2R,3R,5S)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гептан-3-илокси)бензоат

Этил 4-йодбензоат (276 мг), (1R,2R,3R,5S)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гептан-3-ол (154 мг), 1,10-фенантролин (36 мг), йодид меди (19 мг) и карбонат цезия (652 мг) объединяли в толуоле (0,5 мл). Реакционную смесь нагревали до 120ºC на протяжении 36 часов. Реакционную смесь убирали с нагревания, оставляли охлаждаться, разбавляли этилацетатом и выливали в воду. Органический слой тщательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Сырое вещество очищали флэш-хроматографией, элюируя 95/5 гексаном/простым эфиром.

ПРИМЕР 85B

4-((1R,2R,3R,5S)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гептан-3-илокси)бензойная кислота

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 85A соединением из ПРИМЕРА 50A в ПРИМЕРЕ 50B.

ПРИМЕР 85C

N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)фенил]сульфонил}-4-{[(1R,2R,3R,5S)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]окси}бензамид

Названное соединение получали путем замены соединения из ПРИМЕРА 85B соединением из ПРИМЕРА 1A и соединения ПРИМЕРА 41A 4-хлор-3-нитробензолсульфонамидом в ПРИМЕРЕ 1B.¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 12,26 (шир.с, 1H), 8,66 (д, 1H), 8,30 (д, 1H), 7,95 (дд, 1H), 7,82 (д, 2H), 7,40 (д, 1H), 7,03 (д, 2H), 4,67 (м, 1H), 3,96 (м, 1H), 3,88 (м, 2H), 3,47 (м, 3H), 2,65 (м, 1H), 2,36 (м, 1H), 2,25 (м, 1H), 1,93 (м, 3H), 1,85 (м, 1H), 1,64 (м, 3H), 1,23 (с, 3H), 1,10 (д, 3H), 0,99 (с, 3H).

Реферат

Изобретение относится к новым соединениям, выбранным из группы, указанной ниже. Соединения содержат как минимум 5 колец, включая фрагмент с мостиковой структурой, при углеродной стороне центральной группы С(O)-NH-SO,пиперидинил, или пиперазинил, или фенил; фенил, присоединенный к каждому атому углерода и серы группы С(O)-NH-SO, где фенил со стороны атома серы замещен нитрогруппой и NH-CH(тетрагидро-2Н-пиран-4-ильной или циклогексильной) группой. Соединения обладают свойствами ингибитора активности антиапоптотических белков Bcl-2 и могут быть использованы при лечении заболеваний, экспрессирующих белок Bcl-2. Такими заболеваниями являются раковые заболевания, выбранные из рака мочевого пузыря, рака головного мозга, рака груди, рака костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфоцитарного лейкоза и др. Соединения настоящего изобретения выбираются из группы, состоящей из 4-(4-{ацетил[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]амино}пиперидин-1-ил)-N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамида; 4-(4-{бензоил[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]амино}пиперидин-1-ил)-N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамида; N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-3′-{[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]амино}бифенил-4-карбоксамида; N-({4-[(циклогексилметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-4-(4-{(фенилацетил)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-ил]амино}пиперидин-1-ил)бензамида; N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-(4-{2-[(1R,4R)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен-2-ил]бензилиден}пиперидин-1-ил)бензамида; 4-[4-(2-{5-[8-азабицикло[3.2.1]окт-8-илметил]-2-тиенил}бензил)пиперазин-1-ил]-N-({3-нитро-4-[(тетраг�

Формула