Замещенные гуанидиды коричной кислоты, способ их получения, их применение в качестве лекарственного средства, а также содержащее их лекарственное средство - RU2003111462A

Реферат

1. Замещенные гуанидиды коричной кислоты формулы (I)

где по меньшей мере один из заместителей R(1), R(2), R(3), R(4) и R(5) означает -Х_а-Y_b-L_n-U,

где Х означает CR(16)R(17), O, S или NR(18),

где R(16), R(17) и R(18), независимо друг от друга, означают Н, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, причем алкильные остатки незамещены или частично или полностью фторированы;

а означает нуль или 1;

Y означает алкилен с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомами углерода, алкилен-Т с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомами углерода в алкиленовой группе, Т, Т-алкилен с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомами углерода в алкиленовой группе,

где Т означает NR(20), фенилен, О или S, причем фенилен незамещен или замещен 1-3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, CF₃, метила, метоксигруппы и NR(21)R(22),

где R(20), R(21) и R(22), независимо друг от друга, означают Н, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, причем алкильные остатки незамещены или частично или полностью фторированы;

b означает нуль или 1;

L означает O, S, NR(23) или С_kH_2k,

где k означает 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8; R(23) означает Н, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, который незамещен или частично или полностью фторирован;

n означает нуль или 1;

U означает группу формулы

или азотсодержащий гетероцикл с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомами углерода, который замещен группой -SO₂ NR(30)R(31),

где R(30) и R(31), независимо друг от друга, означают атом водорода или алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомами углерода, причем в алкильной цепи, независимо друг от друга, одна или несколько СН₂-групп могут быть заменены на O, NR(35), C=O, S или C=S,

где R(35) означает Н, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, причем алкильная цепь незамещена или частично или полностью фторирована;

или R(30) и R(31), независимо друг от друга, означают атом водорода, частично или полностью фторированный алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомами углерода, (С₃-С₈)-циклоалкил, фенил-(С₁-С₄)-алкил или (С₃-С₈)-циклоалкил-(С₁-С₄)-алкил, причем в алкильной цепи или в циклоалкильном кольце, независимо друг от друга, одна или несколько СН₂-групп могут быть заменены на O, NR(35), C=O, S или C=S;

или R(30) и R(31) вместе означают 4 или 5 метиленовых групп, причем, независимо друг от друга, одна или несколько СН₂-групп могут быть заменены на O, NR(35), C=O, S или C=S;

или R(31) и R(35) вместе означают 4 или 5 метиленовых групп;

R(32), R(33) и R(34), независимо друг от друга, означают Н, F, Cl, Br, I, (С₁-С₄)-алкил, причем алкильная цепь может быть частично или полностью фторирована, О-(С₁-С₄)-алкил, причем алкильная цепь может быть частично или полностью фторирована, NO₂, NR(28)R(29),

где R(28) и R(29), независимо друг от друга, означают Н, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, который незамещен или частично или полностью фторирован; причем азотсодержащие гетероциклы связаны через N- или C-мостик и незамещены или замещены 1-3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, CF₃, метила, метоксигруппы и NR(36)R(37),

где R(36) и R(37), независимо друг от друга, означают Н, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, причем алкильные остатки незамещены или частично или полностью фторированы, или бензил;

и, соответственно, другие заместители R(1), R(2), R(3), R(4) и R(5), независимо друг от друга, означают Н, F, Cl, Br, I, SO₂NH₂, SO₂CH₃, NO₂, NR(24)R(25), CN, (C₁-C₈)-алкил, причем алкильная цепь незамещена или частично или полностью фторирована, О-(С₁-С₈)-алкил, причем алкильная цепь незамещена или частично или полностью фторирована, (С₃-С₈)-циклоалкил, (С₃-С₈)-циклоалкил-(С₁-С₄)-алкил или фенил-(С₁-С₄)-алкил, причем фенил незамещен или замещен 1-3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, CF₃, метила, метоксигруппы и NR(11)R(12),

где R(11), R(12), R(24) и R(25), независимо друг от друга, означают Н, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, причем алкильные остатки незамещены или частично или полностью фторированы;

R(6) и R(7), независимо друг от друга, означают атом водорода, F, Cl, Br, I, CN, алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомами углерода, причем алкильные остатки незамещены или частично или полностью фторированы; циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомами углерода или фенил, который незамещен или замещен 1-3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, CF₃, метила, метоксигруппы и NR(14)R(15),

где R(14) и R(15), независимо друг от друга, означают Н, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, причем алкильные остатки незамещены или частично или полностью фторированы,

а также их фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение формулы (I) по п.1, где по меньшей мере один из заместителей R(1), R(2), R(3), R(4) и R(5) означает -Х-U,

где Х означает CR(16)R(17), O, S или NR(18),

где R(16), R(17) и R(18), независимо друг от друга, означают Н, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, причем алкильные остатки незамещены или частично или полностью фторированы;

U означает группу формулы

или азотсодержащий гетероцикл с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомами углерода, который замещен группой -SO₂NR(30)R(31),

где R(30) и R(31), независимо друг от друга, означают атом водорода или алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомами углерода, причем в алкильной цепи, независимо друг от друга, одна или несколько СН₂-групп могут быть заменены на O, NR(35), C=O, S или C=S,

где R(35) означает Н, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, причем алкильная цепь незамещена или частично или полностью фторирована;

или R(30) и R(31), независимо друг от друга, означают атом водорода, частично или полностью фторированный алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомами углерода, (С₃-С₈)-циклоалкил, фенил-(С₁-С₄)-алкил или (С₃-С₈)-циклоалкил-(С₁-С₄)-алкил, причем в алкильной цепи или в циклоалкильном кольце, независимо друг от друга, одна или несколько СН₂-групп могут быть заменены на O, NR(35), C=O, S или C=S;

или R(30) и R(31) вместе означают 4 или 5 метиленовых групп, причем, независимо друг от друга, одна или несколько СН₂-групп могут быть заменены на O, NR(35), C=O, S или C=S;

или R(31) и R(35) вместе означают 4 или 5 метиленовых групп;

R(32), R(33) и R(34), независимо друг от друга, означают Н, F, Cl, Br, I, (С₁-С₄)-алкил, О-(С₁-С₄)-алкил, CF₃ или NR(28)R(29),

где R(28) и R(29), независимо друг от друга, означают Н, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, причем азотсодержащие гетероциклы связаны через N- или C-мостик и незамещены или замещены 1-3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, CF₃, метила, метоксигруппы и NR(36)R(37),

где R(36) и R(37), независимо друг от друга, означают Н, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, причем алкильные остатки незамещены или частично или полностью фторированы; или бензил;

и, соответственно, другие заместители R(1), R(2), R(3), R(4) и R(5), независимо друг от друга, означают Н, F, Cl, Br, I, SO₂NH₂, SO₂CH₃, NO₂, NR(24)R(25), CN, (C₁-C₄)-алкил, причем алкильная цепь незамещена или частично или полностью фторирована; О-(С₁-С₄)-алкил, причем алкильная цепь незамещена или частично или полностью фторирована; (С₃-С₆)-циклоалкил, (С₃-С₆ )-циклоалкил-(С₁-С₄)-алкил или фенил-(С₁-С₄)-алкил, причем фенил незамещен или замещен 1-3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, CF₃, метила, метоксигруппы и NR(11)R(12),

где R(11), R(12), R(24) и R(25), независимо друг от друга, означают Н, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, причем алкильные остатки незамещены или частично или полностью фторированы;

R(6) и R(7), независимо друг от друга, означают атом водорода, F, Cl, Br, I, CN, алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомами углерода, причем алкильные остатки незамещены или частично или полностью фторированы; циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомами углерода или фенил, который незамещен или замещен 1-3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, CF₃, метила, метоксигруппы и NR(14)R(15),

где R(14) и R(15), независимо друг от друга, означают Н, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, причем алкильные остатки незамещены или частично или полностью фторированы,

а также его фармацевтически приемлемые соли.

3. Соединение формулы (I) по п.1 или 2, где по меньшей мере один из заместителей R(1), R(2), R(3), R(4) и R(5) означает -Х-U,

где Х означает CR(16)R(17), O, S или NR(18),

где R(16), R(17) и R(18), независимо друг от друга, означают Н, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода или CF₃;

U означает группу формулы

или азотсодержащий гетероцикл с 1, 2, 3, 4, 5, 6 атомами углерода, который замещен группой -SO₂NR(30)R(31),

где R(30) и R(31), независимо друг от друга, означают атом водорода или алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомами углерода, CF₃, (С₃-С₈)-циклоалкил, причем в алкильной цепи, независимо друг от друга, одна или несколько СН₂-групп могут быть заменены на O, NR(35), C=O, S или C=S,

где R(35) означает Н, алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 атомами углерода;

или R(30) и R(31) вместе означают 4 или 5 метиленовых групп, причем, независимо друг от друга, одна или несколько СН₂-групп могут быть заменены на O, NR(35), C=O, S или C=S;

или R(31) и R(35) вместе означают 4 или 5 метиленовых групп;

R(32), R(33) и R(34), независимо друг от друга, означают Н, F, Cl, метил, этил, О-метил, О-этил, CF₃, NH₂, NH-метил или N(СН₃)₂, причем азотсодержащие гетероциклы связаны через N- или C-мостик и незамещены или замещены 1-3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, CF₃, метила, метоксигруппы и NR(36)R(37),

где R(36) и R(37), независимо друг от друга, означают Н, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, CF₃ или бензил;

и, соответственно, другие заместители R(1), R(2), R(3), R(4) и R(5), независимо друг от друга, означают Н, F, Cl, Br, I, SO₂ NH₂, SO₂CH₃, NR(24)R(25), CN, (C₁-C₄)-алкил, CF₃, C₂F₅, О-(С₁-С₄)-алкил, OCF₃, OC₂F₅, (С₃ -С₆)-циклоалкил, (С₃-С₆)-циклоалкил-(С₁-С₄)-алкил или фенил-(С₁-С₄)-алкил, причем фенил незамещен или замещен 1-3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, CF₃, метила, метоксигруппы и NR(11)R(12),

где R(11), R(12), R(24) и R(25), независимо друг от друга, означают Н, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода;

R(6) и R(7), независимо друг от друга, означают атом водорода, F, Cl, Br, I, CN, алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомами углерода, CF₃, циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода,

а также его фармацевтически приемлемые соли.

4. Соединение формулы (I) по пп.1, 2 или 3, где по меньшей мере один из заместителей R(1), R(2), R(3), R(4) и R(5) означает -Х-U,

где Х означает CR(16)R(17), O, S или NR(18),

где R(16), R(17) и R(18), независимо друг от друга, означают Н, СН₃, С₂Н₅ или CF₃;

U означает группу формулы

или азотсодержащий гетероцикл с 3, 4 или 5 атомами углерода, который замещен группой -SO₂NR(30)R(31),

где R(30) и R(31), независимо друг от друга, означают атом водорода или алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомами углерода, CF₃, (С₃-С₈)-циклоалкил, причем в алкильной цепи, независимо друг от друга, одна или несколько СН₂-групп могут быть заменены на O, NR(35), C=O, S или C=S,

где R(35) означает Н или алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 атомами углерода; или R(30) и R(31) вместе означают 4 или 5 метиленовых групп, причем, независимо друг от друга, одна или несколько СН₂-групп могут быть заменены на O, NR(35), C=O, S или C=S;

или R(31) и R(35) вместе означают 4 или 5 метиленовых групп;

R(32), R(33) и R(34), независимо друг от друга, означают Н, F, Cl, метил, CF₃, причем азотсодержащие гетероциклы связаны через N- или C-мостик и незамещены или замещены 1-3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, CF₃, метила, метоксигруппы и NR(36)R(37),

где R(36) и R(37), независимо друг от друга, означают Н, СН₃, С₂Н₅ или CF₃;

и, соответственно, другие заместители R(1), R(2), R(3), R(4) и R(5), независимо друг от друга, означают Н, F, Cl, SO₂NH₂, SO₂CH₃, NR(24)R(25), CN, (C₁-C₄)-алкил, CF₃, C₂F₅, О-(С₁-С₄)-алкил, OCF₃, OC₂F₅, (С₃-С₆)-циклоалкил или (С₃-С₆)-циклоалкил-(С₁ -С₄)-алкил,

где R(24) и R(25), независимо друг от друга, означают Н, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода;

R(6) и R(7), независимо друг от друга, означают атом водорода, F, Cl, Br, I, CN, СН₃, С₂Н₅, CF₃ или циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода,

а также его фармацевтически приемлемые соли.

5. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы (II)

где R(1)-R(7) имеют указанное в п.1 значение, и L означает легко нуклеофильно замещаемую удаляемую группу, подвергают взаимодействию с гуанидином.

6. Применение соединения формулы (I) по п.1 для приготовления лекарственного средства для лечения аритмий.

7. Способ лечения аритмий, отличающийся тем, что эффективное количество соединения формулы (I) по п.1 смешивают с обычными добавками и доводят до пригодной формы применения.

8. Применение соединения формулы (I) по п.1 для приготовления лекарственного средства для лечения или профилактики инфаркта сердца.

9. Применение соединения формулы (I) по п.1 для приготовления лекарственного средства для лечения или профилактики стенокардии.

10. Применение соединения формулы (I) по п.1 для приготовления лекарственного средства для лечения или профилактики ишемических состояний сердца.

11. Применение соединения формулы (I) по п.1 для приготовления лекарственного средства для лечения или профилактики ишемических состояний периферической и центральной нервной системы и инсульта.

12. Применение соединения формулы (I) по п.1 для приготовления лекарственного средства для лечения или профилактики ишемических состояний периферических органов и конечностей.

13. Применение соединения формулы (I) по п.1 для приготовления лекарственного средства для лечения шоковых состояний.

14. Применение соединения формулы (I) по п.1 для приготовления лекарственного средства для использования при хирургических операциях и трансплантациях органов.

15. Применение соединения формулы (I) по п.1 для приготовления лекарственного средства для консервации и хранения трансплантатов для хирургических мер.

16. Применение соединения формулы (I) по п.1 для приготовления лекарственного средства для лечения заболеваний, при которых клеточная пролиферация является первичной или вторичной причиной.

17. Лекарственное средство, отличающееся тем, что оно содержит эффективное количество соединения формулы (I) по одному или нескольким из пп.1-3.