Ингибиторы металлопротеаз, содержащие карбоциклическую боковую цепь - RU2002128003A

Реферат

1. Соединение, имеющее структуру согласно следующей формуле (I):

где (A) R¹ выбран из -ОН и -NHOH;

(B) R² выбран из водорода, алкила, алкенила, алкинила, гетероалкила, галогеналкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, арилалкила, гетероарила и гетероарилалкила; или R² и А образуют цикл, как описано в (С);

(C) А представляет собой замещенный или незамещенный моноциклический циклоалкил, содержащий от 3 до 8 атомов в цикле; или А присоединен к R², при этом они вместе образуют замещенный или незамещенный моноциклический циклоалкил, содержащий от 3 до 8 атомов в цикле;

(D) Е и Е’ связаны с одним и тем же или с различными атомами углерода цикла А и независимо выбраны из ковалентной связи, С₁-С₄-алкила, арила, гетероарила, гетероалкила, -О-, -S-, -N(R⁴)-, =N, C=O, -С(=O)O-, -C(=O)N(R⁴)-, -SO₂ - и -С(=S)N(R⁴)-, где R⁴ выбран из водорода, алкила, алкенила, алкинила, гетероалкила, галогеналкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, арилалкила, гетероарила и гетероарилалкила; или R⁴ и L, объединяясь, образуют цикл, как описано в (Е)(2);

(Е)(1) L и L’ независимо выбраны из водорода, алкила, алкенила, алкинила, гетероалкила, галогеналкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, -C(=O)R⁵, -C(=O)OR⁵, -С(=O) NR⁵R^5’ и -SO₂R⁵, где R⁵ и R^5’, каждый независимо, выбраны из водорода, алкила, алкенила, алкинила, гетероалкила, галогеналкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, арилалкила, гетероарила и гетероарилалкила; или

(2) L и R⁴, объединяясь, образуют необязательно замещенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 8 атомов в цикле, из которых от 1 до 3 представляют собой гетероатомы; или

(3) L и L’, объединяясь, образуют необязательно замещенный циклоалкил, содержащий от 3 до 8 атомов в цикле, или необязательно замещенный гетероциклоалкил, содержащий от 3 до 8 атомов в цикле, из которых от 1 до 3 представляют собой гетероатомы;

(F) G выбран из -S-, -О-, -N(R⁶)-, -С (R⁶) =С (R^6’)-, -N=C(R⁶)- и -N=N-, где R⁶ и R^6’, каждый независимо, выбраны из водорода, алкила, алкенила, алкинила, гетероалкила, арила, гетероарила, циклоалкила и гетероциклоалкила;

(G) Z выбран из (1) циклоалкила и гетероциклоалкила; (2) -J-(CR⁷R^7’)_aR⁸,

где (a) а равно от 0 до 4;

(b) J выбран из -С=С-, -СН=СН-, -N=N-, -О-, -S- и -SO₂-;

(c) каждый R⁷ и R^7’ независимо выбран из водорода, алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероалкила, гетероарила, циклоалкила, гетероциклоалкила, галогена, галогеналкила, гидрокси и алкокси;

(d) R⁸ выбран из водорода, арила, гетероарила, алкила, алкенила, алкинила, гетероалкила, галогеналкила, гетероциклоалкила и циклоалкила; и, если J представляет собой С=С- или -СН=СН-, то R⁸ также может быть выбран из -С(=O)NR⁹R^9’, где (i) R⁹ и R^9’ независимо выбраны из водорода, алкила, алкенила, алкинила, галогеналкила, гетероалкила, арила, гетероарила, циклоалкила и гетероциклоалкила, или (ii) R⁹ и R^9’, вместе с атомом азота, с которым они связаны, объединяясь, образуют необязательно замещенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 5 до 8 атомов в цикле, из которых от 1 до 3 представляют собой гетероатомы;

(3) -NR¹⁰R^10’,

где (а) R¹⁰ и R^10’, каждый независимо, выбраны из водорода, алкила, алкенила, алкинила, гетероалкила, галогеналкила, арила, гетероарила, циклоалкила, гетероалкила и -C(=O)-Q-(CR¹¹R¹¹’)_bR¹²,

где (i) b равно от 0 до 4;

(ii) Q выбран из ковалентной связи и -N(R¹³)-;

(iii) R¹¹ и R^11’, каждый независимо, выбраны из водорода, алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероалкила, гетероарила, циклоалкила, гетероциклоалкила, галогена, галогеналкила, гидрокси и алкокси; и либо (А) R¹² и R¹³, каждый независимо, выбраны из водорода, алкила, алкенила, алкинила, гетероалкила, галогеналкила, арила, гетероарила, циклоалкила и гетероциклоалкила, либо (В) R¹² и R¹³ вместе с атомами, с которыми они связаны, объединяясь, образуют необязательно замещенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 5 до 8 атомов в цикле, из которых от 1 до 3 представляют собой гетероатомы; или R¹⁰ и R¹³ вместе с атомами азота, с которыми они связаны, объединяясь, образуют необязательно замещенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 5 до 8 атомов в цикле, из которых от 2 до 3 представляют собой гетероатомы; или (b) R¹⁰ и R^10’ вместе с атомом азота, с которым они связаны, объединяясь, образуют необязательно замещенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 5 до 8 атомов в цикле, из которых от 1 до 3 представляют собой гетероатомы; и

где: (a) А’ и J’ независимо выбраны из -СН- и -N-;

(b) G’ выбран из -S-, -О-, -N(R¹⁵)-, -C(R¹⁵)=C(R^15’)-, -N=C(R¹⁵)- и N=N-, где R¹⁵ и R^15’, каждый независимо, выбраны из водорода, алкила, алкенила, алкинила, гетероалкила, арила, гетероарила, циклоалкила и гетероциклоалкила;

(c) с = 0 - 4;

(d) R¹⁴ и R^14’, каждый независимо, выбраны из водорода, алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероалкила, гетероарила, циклоалкила, гетероциклоалкила, галогена, галогеналкила, гидрокси и алкокси;

(e) D выбран из ковалентной связи, -О-, -SO_d-, -С(=O)-, C(=O)N(R¹⁶)-, -N(R¹⁶)- и -N(R¹⁶)C(=O)-; где d равно от 0 до 2, и R¹⁶ выбран из водорода, алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила, гетероалкила, гетероарила, циклоалкила, гетероциклоалкила и галогеналкила;

(f) Т представляет собой - (CR¹⁷R^17’)_e-R¹⁸, где е равно от 0 до 4; каждый R¹⁷ и R^17’ независимо выбран из водорода, алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероалкила, гетероарила, циклоалкила, гетероциклоалкила, галогена, галогеналкила, гидрокси, алкокси и арилокси; и R¹⁸ выбран из водорода, алкила, алкенила, алкинила, галогена, гетероалкила, галогеналкила, арила, гетероарила, циклоалкила и гетероциклоалкила; или R¹⁷ и R¹⁸ вместе с атомами, с которыми они связаны, объединяясь, образуют необязательно замещенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 5 до 8 атомов, из которых от 1 до 3 представляют собой гетероатомы; или R¹⁶ и R¹⁸ вместе с атомами, с которыми они связаны, объединяясь, образуют необязательно замещенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 5 до 8 атомов, из которых от 1 до 3 представляют собой гетероатомы; или оптический изомер, диастереомер или энантиомер соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемая соль, или его биогидролизуемый амид, сложный эфир или имид.

2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Е и Е’ связаны с одним и тем же атомом углерода цикла А и независимо выбраны из -О- и -S- и тем, что L и L’, объединяясь, образуют необязательно замещенный гетероциклоалкил, содержащий от 3 до 8 атомов в цикле, из которых 2 представляют собой гетероатомы.

3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Е’ представляет собой ковалентную связь, L’ представляет собой водород и Е выбран из -О-, -S-, NR⁴ и -SO₂ -.

4. Соединение по п.3, отличающееся тем, что (i) L выбран из водорода, алкила, гетероалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклоалкила, -C(=O)R⁵, -C(=O)OR⁵, -C(=O)NR⁵R^5’ и -SO₂R⁵, или (ii) L и R⁴, объединяясь, образуют необязательно замещенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 8 атомов в цикле, из которых от 1 до 3 представляют собой гетероатомы.

5. Соединение по пп.1, 2, 3 или 4, отличающееся тем, что Z представляет собой –NR¹⁰R^10’, где R¹⁰ представляет собой водород, а R^10’ представляет собой -С(О)-Q-(CR¹¹R^11’ )_bR¹², где b равно 0, Q выбран из ковалентной связи и -N(R¹³)-, и R¹² выбран из арила, гетероарила, циклоалкила и гетероциклоалкила, или R¹² и R¹³ вместе с атомом азота, с которым они связаны, объединяясь, образуют необязательно замещенное гетероциклическое кольцо, содержащее 5 или 6 атомов в цикле, из которых 1 или 2 представляют собой гетероатомы.

6. Соединение согласно пп.1, 2, 3 или 4, отличающееся тем, что Z представляет собой

7. Соединение по любому из предыдущих пунктов, отличающееся тем, что G выбран из -S- и -С (R⁶)=C(R^6’)-.

8. Соединение по любому из предыдущих пунктов, отличающееся тем, что А представляет собой замещенный или незамещенный циклопентан или циклогексан и n=0.

9. Фармацевтическая композиция, включающая (a) безопасное и эффективное количество соединения согласно любому из предыдущих пунктов и (b) фармацевтически приемлемый носитель.

10. Соединение согласно любому из пп.1-8, применимое для получения лекарственного препарата для лечения заболевания, связанного с нежелательной активностью металлопротеаз у млекопитающего.

11. Соединение по п.10, отличающееся тем, что данное заболевание представляет собой артрит и выбрано из группы, включающей остеоартрит и ревматоидный артрит.

12. Соединение по п.10, отличающееся тем, что заболевание представляет собой злокачественную опухоль, и лечение направлено на предупреждение или остановку роста опухоли и метастазирования.