Содержащие карбоциклическую боковую цепь n-замещенные ингибиторы металлопротеаз - RU2002128015A

Реферат

1. Соединение, имеющее строение в соответствии со следующей формулой I:

характеризующееся тем, что

(A) R¹ выбран из -ОН и -NHOH;

(B) R² выбран из водорода, алкила, алкенила, алкинила, гетероалкила, галогеналкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, арилалкила, гетероарила и гетероарилалкила; или R² и А образуют кольцо, как описано в (D);

(C) R³ выбран из алкила, алкенила, алкинила, гетероалкила, галогеналкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, гидроксила, алкоксигруппы, гетероалкоксигруппы, арилоксигруппы, гетероарилоксигруппы, арила, арилалкила, гетероарила и гетероарилалкила;

(D) А представляет собой замещенный или незамещенный моноциклический циклоалкил, содержащий от 3 до 8 кольцевых атомов; или А связан с R² с образованием замещенного или незамещенного моноциклического циклоалкила, содержащего от 3 до 8 кольцевых атомов;

(Е) Е и Е’ связаны с одним и тем же или разными атомами углерода кольца А и независимо выбраны из ковалентной связи, С₁-С₄-алкила, арила, гетероарила, гетероалкила, -О-, -S-, -N(R⁴)-, =N, С=O, -С(=O)O-, -C(=O)N(R⁴)-, -SO₂- и -С(=S)N(R⁴)-, где R⁴ выбран из водорода, алкила, алкенила, алкинила, гетероалкила, галогеналкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, арилалкила, гетероарила и гетероарилалкила; или R⁴ и L связаны с образованием кольца, как описано в (F)(2);

(F) (1) L и L’ независимо выбраны из водорода, алкила, алкенила, алкинила, гетероалкила, галогеналкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, -C(=O)R⁵, -C(=O)OR⁵, -C(=O)NR⁵R^5’ и -SO₂R⁵, где каждый R⁵ и R^5’ независимо выбран из водорода, алкила, алкенила, алкинила, гетероалкила, галогеналкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, арилалкила, гетероарила и гетероарилалкила; или

(2) L и R⁴ связаны с образованием необязательно замещенного гетероциклического кольца, содержащего от 3 до 8 кольцевых атомов, 1-3 из которых являются гетероатомами; или

(3) L и L’ связаны с образованием необязательно замещенного циклоалкила, содержащего от 3 до 8 кольцевых атомов, или необязательно замещенного гетероциклоалкила, содержащего от 3 до 8 кольцевых атомов, 1-3 из которых являются гетероатомами;

(G) G выбран из -S-, -О-, -N(R⁶)-, -С(R⁶)=C(R^6’)-, -N=C(R⁶)- и -N=N-, где каждый R⁶ и R^6' независимо выбран из водорода, алкила, алкенила, алкинила, гетероалкила, арила, гетероарила, циклоалкила, гетероциклоалкила; и

(Н) Z выбран из (1) циклоалкила и гетероциклоалкила; (2) -J-(CR⁷R^7’)_aR⁸,

где (a) а = 0-4;

(b) J выбран из -С=С-, -СН=СН-, -N=N-, -О-, -S- и -SO₂-;

(c) каждый R⁷ и R^7’ независимо выбран из водорода, алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероалкила, гетероарила, циклоалкила, гетероциклоалкила, галогена, галогеналкила, гидроксигруппы и алкоксигруппы;

(d) R⁸ выбран из водорода, арила, гетероарила, алкила, алкенила, алкинила, гетероалкила, галогеналкила, гетероциклоалкила и циклоалкила; и, если J представляет собой -С=С- или -СН=СН-, то R⁸ может быть также выбран из -CONR⁹R^9’, где (i) R⁹ и R^9’ независимо выбраны из водорода, алкила, алкенила, алкинила, галогеналкила, гетероалкила, арила, гетероарила, циклоалкила и гетероциклоалкила, или (ii) R⁹ и R^9’ связаны с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием необязательно замещенного гетероциклического кольца, содержащего от 5 до 8 кольцевых атомов, 1-3 из которых являются гетероатомами;

(3) -NR¹⁰R^10’,

где (а) каждый R¹⁰ и R^10’ независимо выбран из водорода, алкила, алкенила, алкинила, галогеналкила, арила, гетероарила, циклоалкила, гетероалкила и -С(=O)-Q-(CR¹¹R^11’)_bR¹²,

где (i) b = 0-4;

(ii) Q выбран из ковалентной связи и -N(R¹³)-;

(iii) каждый R¹¹ и R^11’ независимо выбран из водорода, алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероалкила, гетероарила, циклоалкила, гетероциклоалкила, галогена, галогеналкила, гидроксигруппы и алкоксигруппы; или (А) каждый R¹² и R¹³ независимо выбран из водорода, алкила, алкенила, алкинила, гетероалкила, галогеналкила, арила, гетероарила, циклоалкила и гетероциклоалкила, или (В) R¹² и R¹³ связаны с атомами, к которым они присоединены, с образованием необязательно замещенного гетероциклического кольца, содержащего от 5 до 8 кольцевых атомов, 1-3 из которых являются гетероатомами; или R¹⁰ и R¹³ связаны с атомами азота, к которым они присоединены, с образованием необязательно замещенного гетероциклического кольца, содержащего от 5 до 8 кольцевых атомов, 2 или 3 из которых являются гетероатомами; или

(b) R¹⁰ и R^10’ связаны с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием необязательно замещенного гетероциклического кольца, содержащего от 5 до 8 кольцевых атомов, 1-3 из которых являются гетероатомами; и

где (a) А’ и J’ независимо выбраны из -СН- и -N-;

(b) G’ выбран из -S-, -О-, -N(R¹⁵)-, -С(R¹⁵)=С(R^15’)-, -N=C(R¹⁵)- и -N=N-, где каждый R¹⁵ и R^15' независимо выбран из водорода, алкила, алкенила, алкинила, гетероалкила, арила, гетероарила, циклоалкила и гетероциклоалкила;

(c) с = 0-4;

(d) каждый R¹⁴ и R^14’ независимо выбран из водорода, алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероалкила, гетероарила, циклоалкила, гетероциклоалкила, галогена, галогеналкила, гидроксигруппы и алкоксигруппы;

(e) D выбран из ковалентной связи, -О-, -SO_d-, -С(=O)-, -C(=O)N(R¹⁶)-, -N(R¹⁶)- и -N(R¹⁶)C(=O)-, где d равно от 0 до 2, и R¹⁶ выбран из водорода, алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила, гетероалкила, циклоалкила, гетероциклоалкила и галогеналкила;

(f) Т представляет собой - (CR¹⁷R^17’)_e -R¹⁸, где е равно 0-4; каждый R¹⁷ и R^17’ независимо выбран из водорода, алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероалкила, гетероарила, циклоалкила, гетероциклоалкила, галогена, галогеналкила, гидроксигруппы, алкоксигруппы и арилоксигруппы; и R¹⁸ выбран из водорода, алкила, алкенила, алкинила, галогена, гетероалкила, галогеналкила, арила, гетероарила, циклоалкила и гетероциклоалкила; или R¹⁷ и R¹⁸ связаны с атомами, к которым они присоединены, с образованием необязательно замещенного гетероциклического кольца, содержащего от 5 до 8 кольцевых атомов, 1-3 из которых являются гетероатомами; или R¹⁶ и R¹⁸ связаны с атомами, к которым они присоединены, с образованием необязательно замещенного гетероциклического кольца, содержащего от 5 до 8 кольцевых атомов, 1-3 из которых являются гетероатомами;

или оптический изомер, диастереомер или энантиомер формулы I, или их фармацевтически приемлемая соль или биогидролизуемый амид, сложный эфир или имид.

2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Е и Е’ связаны с одним и тем же атомом углерода кольца А и независимо выбраны из -О- и -S-, и отличающееся тем, что L и L’ связаны с образованием необязательно замещенного гетероциклоалкила, содержащего от 3 до 8 кольцевых атомов, 2 из которых являются гетероатомами.

3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Е’ представляет собой ковалентную связь, L’ представляет собой водород и Е выбран из -О-, -S-, NR⁴ и -SO₂ -.

4. Соединение по п.3, отличающееся тем, что (i) L выбран из водорода, алкила, гетероалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклоалкила, -C(=O)R⁵, -C(=O)OR⁵, -C(=O)NR⁵R^5’ и -SO₂R⁵ или (ii) L и R⁴ связаны с образованием необязательно замещенного гетероциклического кольца, содержащего от 3 до 8 кольцевых атомов, 1-3 из которых являются гетероатомами.

5. Соединение по пп.1-4, отличающееся тем, что Z представляет собой -NR¹⁰R^10’, где R¹⁰ представляет собой водород и R^10’ представляет собой -С(О)-Q (CR¹¹R^11’)_bR¹², где b равно 0, Q выбран из ковалентной связи и -N(R¹³)-, и R¹² выбран из арила, гетероарила, циклоалкила и гетероциклоалкила, или R¹² и R¹³связаны с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием необязательно замещенного гетероциклического кольца, содержащего 5 или 6 кольцевых атомов, 1 или 2 из которых являются гетероатомами.

6. Соединение по пп.1-4, отличающееся тем, что Z представляет собой

где А’ и J’ представляют собой -СН-; G’ представляет собой -N=C(R¹⁵)- или -С (R¹⁵)=С(R^15’)-, где каждый R¹⁵ и R^15’ независимо выбран из водорода и низшего алкила, с равно О, D представляет собой ковалентную связь или -О-, и Т представляет собой - (CR¹⁷R^17’)_е-R¹⁸, где е равно 0 и R¹⁸ выбран из низшего алкила, низшего гетероалкила, галогена и арила.

7. Соединение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что G выбран из -S- и -С(R⁶)=С(R^6’)-.

8. Соединение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что А представляет собой замещенный или незамещенный циклопентан или циклогексан и n = 0.

9. Соединение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что R³ представляет собой алкил, гетероалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, арилалкил, гетероарил и гетероарилалкил.

10. Фармацевтическая композиция, содержащая (a) безопасное и эффективное количество соединения по любому из предшествующих пунктов и (b) фармацевтически приемлемый носитель.

11. Применение соединения по любому из предшествующих пунктов для изготовления лекарственного препарата для лечения заболеваний, связанных с нежелательной активностью металлопротеаз у млекопитающего, причем метод включает введение упомянутому млекопитающему безопасного и эффективного количества соединения по п.1.

12. Применение по п.11, отличающееся тем, что расстройство представляет собой артрит и выбрано из группы, состоящей из остеоартрита и ревматоидного артрита.

13. Применение по п.11, отличающееся тем, что расстройство представляет собой рак, и лечение предотвращает или угнетает рост опухоли и метастазирование.