1
Изобретение относится к способам
получения новых Н-арилсульфонил-Ьаргининамидов иих солей, которые являются
эффективными для ингибироваиияи подавления тромбозамлекопитаюпр х.
Известен способ получения сложных эфиров (п-толилсульфонил)-Ьаргинина формулы
мн о
и и
)з-сн-с-о-в
H-S02-/ VcH3
где R - метил, изопропил, втор-бутил
и 2-изопропоксиэтил, которые получают этерификацией (п-толуолсульфонил
) -L-аргининамида . Указанные эфиры обладают тромболйтической активностью.
Целью изобретения является повыш ние ассортимента средств, обладаюпщх
тромболитической активностью с улучшенными свойствами.
Поставленная цель достигается основанным на известной реакции прел3 лагаемым способом, получения N -арил сульфонил-Ь-аргининамида формулы
-аргининамида формулы C-N-CH2CH2CH2-CHCOR НHNSO -At
где R выбран из. группы, включающей - (СИ2ЪСООВ2 V
где R алкил л ял 9 сижлсппл Ц- алкенил
C;jj , алкйнил , алкоксиалкил , алкилтиоалкил Cj-C, алкилсуЛьфинилалкил
, оксиалкил , алкоксикарбонилалкил
, алкилкарбонилалкил Cj-C, галоалкил (, , аралкил . 01 -vf&pбоксиаралкил
Cg-C , циклоалкил , циклоалкилалкил .д , фурфурил, тет
рагидрофупфурил, замещеннь|й в случае необходимости мини мум одним алкилом , ал
коксигруппой или их смесями, 3-фурилметил, тетрагидро-3-фурилметил , замещенный
в случае необходимости минимум одним алкилом .., алкоксигруппой С С,
или их смесями, тетрагидро2 (3 или 4)-пиранилметил, замещенный в случае необходимости
минимум одним алкилом С.-Cj, алкоксигруппой С,-С или их смесями, 1,4диокса-2-циклогексилметил
, замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом
у, алкоксигруппой С.-С, или их смесями, 2-тие нил, 3-тенил, тетрагидро-2тенил
, замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом , алкоксигруппой
C -Cj-или же их смесями и тетрагидро-3-тенил; водород, алкил , арил
С/-С. и аралкил целое число 1, 2 или 3j CH-(CH2)mCOOR5
В водород, алкил , алкенил , алкйнил Cj-Cje
алкоксйалкил .C,, , алкилтиоалкил , алкилсульфинилалкил Cj-Ci,j, гидроксиалкил
С -С ijj, алкоксикарбонилалкил килкгрбонилалкил С.-С , галоалкил , аралкил . , 0 -карбоксиаралкил
С . , циклоалкил циклоалкилалкил
фурфурил, тетрагидрофурфурил , замещенный в случае необходимости минимум одним
алкилом , алкоксигруппой С.,.-Су или их смесями, 3-фурилметил, тетрагидро-3фурилметил
, замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом .,
алкоксигруппой или их смесями, тетрагидро-2 (3 или 4)-пиранилметил, замещенный
в случае необходимости минимум одним алкйлом ,
алкоксигруппой . или их смесями. диокса-2-циклогексилметил,
замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом , алкоксигруппой
С;,-С или их смесями, 2тиенил , 3-тиенил, тетрагидро-2-тенил , замещенный в
случае необходимости минимум одним алкилом С:,-С, алкоксигруппой или их
смесями, и тетрагидро-3тенил; алкил С, , фенил, замещенный
в случае необходимости минимум одним алкилом , алкоксигруппой
или их смесями, аралкил С -С,; или замещенный в кольце бензил, заместителем
которого является алкил . или алкоксигруппа C;,-Cj.;
водород, алкил , арил , и аралкил ,2 целое число О, 1 или 2;
О -группа - группа COOR, в которо
RJJ - водород, алкил арил и аралкил С С.
калдчая группа R, независимо от д гих, - водород, алкил алкоксигруппа , алкоксикарбо
нил Cj-Cj или карбоксигруппа; р - целое число от 1 до 4; Rg замещен в положении 2 или 3,
R., может быть замещен в положен 2,3,4,5 или 6. COORg
NQ (СНг)-группа в случае необходимости замещенная г -Г
алкок минимум одним алкилом 1 Ьу,
группой C;|-Cj или их смесями, где Rg - водород, алкил аралкил С
- целое число 1, 2, 3 или 4 COORto ч /-группа
(СН2)(1 где R,o алкил водород,
и аралкил ОКСИ-, тио- и сульфинТ лгр па;
q - целое число О или 1; СООНи -(CH2)v MCHi)j
где R - водород, алкил , а и аралкил С,-С, 12 i - целое число О, 1 или 2; j - целое число О, 1 или 2;
сумма i+j - целое число 1 или 2; Аг - фенильная или нафтильная
. группа, любая из которых мещена минимум одним зам тителем, выбранным из гр
включающей сульфоамино, бамоил, N,N-диалкилкарба ил , N-алкилкарбамо
, амино, алкиламино , меркапто, алкилтй , аралкил , к
бокейл, алкоксикарбонил С С. , карбоксиалкил Со-С ациламино C;,, алкилка
бонил с,-С,р, гидроксиалкнл , галоалкил , , гидроксиалкокси и фенил
, замещенный в случае необходимости минимум одной гидроксильной группой, ал
.коксигруппой , или их смесями; фенильная или нафтильная группа, любая из которых
замещена минимум одним заместителем, выбранным из группы, включающей галоид,
нитро, циано, гидрокс.и, алкил С алкоксил ,р
и диалкиламино , и минимум одним заместителем, выбранным из группы, включающей
сульфоамино, карбамоил , Ы,К-диалкилкарбамоил Cj , N-алкилкарбамоил
, ами to, алкиламино , меркап- . , алкилтйо
арал- кил карбоксил, ал- .
коксикарбонил карбоксиалкил C2-Cj(, , ациламино .д , алкилкарбонил
, гидроксилалкил , галоалкил , гидроксиалкокси , и
фенил, замещенный в случае необходимости минимум од--. ной гидроксильной группой,
алкоксигруппой С,-С или их смесями; оксантренильная или дибензофуранильная
группа, замещенная ми- . нимум одним заместителем, выбранным из группы, включающей
галоид, иитро, циано , гидрокси, диалкиламино Cj-Cjj сульфонамино, карбамоил
, N,N-диалкилкарбамоил , N-алкилкарбамоил Cj-C, амино, алкиламино
С , меркапто, алкилтйо С,-С. , аралкил ,, карбоксил,алкоксикарбонил
, , карбоксиалкил , ациламино С ) алкилкарбонил
, гидроксиалкил , галоалкил , гидроксиалкокси ,р и
фенил, замещенный в случае необходимости минимум одной Гидроксильной группой
, алкоксигруппой C j-Cj-, или их смесями; оксантренильная
или дибензофуранильная группа, замещенная минимум одним заместителем
выбранным из группы, вклю чающей алкил . и алкокси ,в и минимум
заместителем, выбранным из труппы, включающей галоид, нитро, циано, гид
рокси, диалкиламино сульфоамино, карбамоил, N J N-диалкилкарбамоил
, N-алкилкарбамоил , амнно, алкиламино , меркапто, алкилтио
, аралкил С.-С , карбоксил, алкоксикарбонил СА-С. , карбоксиалкил
Cj-C д , ациламино , алкилкарбонил , Рид роксиалкил , галоалкил
, гидрокст алкокси и фенил , заме1ценнь1й в случае
необходимости минимум одной гидроксильной группой, алкоксигруппой С -С,, или
их смесями; тетрагидронафтильная , 1,2-этилендиоксифенильная , хроманильная
, 2,3-этилендиоксинафтйльной или ксантенильная группа, любая из которых
замещена минимум одним заместителем , выбранным из группы, включающей гало,
нитро, циано, гидрокси, диалкиламино , сульфоамино , карбамоил, М|Ы-ди
алкилкарбамоил , Nалкилкарбамоил , амино , алкиламино , ,
меркапто, алкилтио , аралкил C-, карбоксил, алкоксикарбонил
, карбоксиалкил .д , ациламино С,-С , алкилкарбонил , гидроксиалкил
С, , галоалкил С.-С , гидроксиалкоксил ., оксо- и фенил, замещенный
в случае необходи мости минимум одной гидроксильной группой, алкоксигруппой
, или их смесями; тетрагидронафтильная 1,2-этилендиоксифенильная, хроманильная, 2,3-этилендиоксинафтильная или ксантенййькая группа, любая из
которых замещена минимум одним заместителем, выбранньм из группы, включающей
алкил С -С и алкокси С С , и минимум одним заместителем , выбранным ИЗ группы
, включающей гало, нитро, циано, гидрокси, диалкиламино Cj-C,|j , сульфоамино,
карбамоил, N N-диалкилкарбамоил (, , N-алкилкарбамоил , амино, алкиламино
, меркапто, алкилтио , аралкил С G , карбоксил, алкоксикарбонил
2 10 карбоксиалкилCj-Cip , ациламино С, -С , алкилкарбонил С,.-С , гидроксиалкил
, галоалкил , гидроксиалкокси С;,С , оксо- и фенил, замещенный
в случае необходи- . мости минимум одной гидроксильной группой, алкоксигруппой
С.,-С5-, или их смесями , нафтохинонил, антрил, фенантрил, пенталенил, гепталенил
, азуленил, бифениленил , а,s-индаценил, s-индацёнил, аценафтиленил,
фенилкарбонилфенил, феноксифенил , бензофуранил, изобензофуранил , бензо (Ь)
тиенил, изобензотиенил, тиантренил, дибензотиенил, феноксатиинил, индолил
1Н-инда3олил, хинолил, изохинолил, фталазинил, 1,8-нафтридинил, хиноксалинил
, хиназолинил, циннолинил , карбазолил, акридинил , феназилин, фенотиазинил
, феноксазинил, или бензиимидазолил, любой из которых является незамещенным
одной или несколькими группами, выбранными из совокупности, включающей
галоид, ниро, циано, гидрокси , алкил С. , алкокси , диалкиламино
С2-С2с сульфоамино, карбамоил , N,N-диалкилкарбамоил С j-C д , N-алкилкарбамоил
С 1-е J, амина, алкиламино ;,-(; меркапто, алкилтио , С. , аралкил , карбоксил, алкоксикарбонил
,р , карбоксиалкил , ациламино , алкилкарбонил С,
, гидрокси.злкил с -С. галоалкил С;, -С. , гидроксиалкокси
. , и фенил, замещенный в случае необходимости минимум одной
гидроксильной группой, алкоксигруппой , или их смесями; аралкил С-,-С„,
циклоалкилфенил , циклоалкилфенил С циклоалкилоксифеНИЛ СдС
, , циклоалкилтиофенил Cj-C , 9,10-дигидроантрил , 5,6,7,8-тетрагидроантрил
, 9,10-дигидрофенантрил , 1,2,3,4,5,6,7,8-октагйдрофенантрил , инденил,
ивданил, флюоренил, аценафтенил , фенилтиофенил, изохрома ил, 2,3-дигидрббунзофуранил
, 1,3-дигидро изобензофуранил, тиоксантенил , 2Н-хроменил, 3,4дегидро-1-изохроманил
, 4Н-хроменил, индолинил, изоиндолинил 1,2,3,4-тетрагидрохинолил
или 1,2,3, 4-тетрагидроизохинолил, любой из которых является
незамещенным пли замещенным одной или несколькими группами, выбранными из
совокупности, включающей галоид, нитро, циано, гидроксил , алкил , алкокси
C.i-Cie , диалкиламино сульфоамино, карбамоил , N N-диалкилкарбамоил
, N-алкилкарбамоил С 2-е 4, амино, алкиламино ,. меркапто,
алкилтио , аоалкил , карбоксил, алкоксикарбонил , карбоксиалкил
, ациламино , алкилкарбонил CjС . , гидроксиалкил С , ,.
галоалкил . , гидроксиалкоксил , фенил, за мещенный в случае необходи
мости минимум одной гидрок сильной группой, алкоксигруппой , или их смеся
I181S-39 или его со Способ
арилсульфо формулы 25 30 где Аг име X - гал вводят во ным аминок
35 где R имее с последую гидролизом
40 делением е йиде соли N -Арил нид предп
с минимум 45 производн ратуре от При
тиенилсул К хоро 50 83,6 г Lраствора 112,7 г 2 хлорида в ную смесь -55 на протяж
саживание одного.ча ре осадок in
ми; или фопгги.ипя группп, замещенная минимум одним амсстителом, выбранным H:I
группы, нключающгй алкил, алкоксил, галоокси.п, а.пкоксиалкил , алкоксиалкоксил,
алкоксикарбонилалкил и алкоксикарбоНИЛалкоксил, причем указанный заместитель
имеет 3-7 атомов углерог .а, и указанная замещенная фенильная группа
в случае необходимости дополнительно замещена минимум одним заместителем,
выбранным из группы, включающей метил, этил, метоксил , этоксил, гидроксил и
галоид, лей. заключается в том, что Nнил-Ь-аргинилгалогенид
ъ1- cH cH ai cHcox iANSO, ет указанные значения;
оген, взаимодействие с производислоты формуль
кн. т указанное значение, щим, при необходимости,
полученного продукта и выго в свободном виде или в сульфрнил-Ь-аргинилгалогечтительно
вводят в реакцию экви -;олярнмм количеством го аминокислоты при темпе-10
до 80°С. ер 1. (2-Дибснзофонил )-Ъ-аргинин.
о перемешиваемому раствору ргинина в 800 мл 10%-ного арбоната калия добавляют
дибензотиофенсульфонил800 мл бензола. Реакционперемешивают при 60с 5 ч,
нии которых протекает выпродукта . По прошествии а при комнатной температуотфильтровывают
и промывают последовательно бензолом и водой
получением 127 г (76%) NZ-(2-AHбензотиенилсульфонил )-L-дргинина.
(2-Диб нзотиенилсульфонил)-Ъаргинилхлорид . Суспензию 4,21 г №-(2-дибензоти
нйлсульфонил)-Ь-аргинина в 20 мл тйонилхлорида перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Добавление
холодного сухого ДИЭТШ1ОВОГО эфира ведет к получению осадка, который собирают фильтрованием и несколько
раз промывают сухим .диэтиловым эфиром с получением №-(2-дибензотиени сульфонил)-Ь-аргинш1Хлорида.
(2-Дибензотиенилсульфонил)-Lаргинил-К-бутилглицина трет-бутиловый эфир.
К перемешиваемому раствору 2,67 г Ы-бутилглицин-трет-бутиловог9 эфира
в 20 мл хлороформа осторожно доб вляют полученный ранее (2-дибензо тиенилсульфонил)-L-аргинилхлорид.
Реакционную смесь вьщерживают в течение одного часа при комнатной тем
пературе. В конце этого интервала реакционную смесь промывают дважды
по 20 мл насыщенного раствора хлористого натрия и упаривают до сухого
остатка. Остаток, растирают с небольшим количеством диэтилового эфи
ра с получением аморфного твердого вещества. Его собирают фильтрованием
и пересаживают из этанол-этилово го эфира с получением 3,1 г (49%)
трет-бутилового эфира (2-дибензотиенилсульфонил )-L-apгинил-N-бyтилглицина .
ИК-спектр (КВг): 3350, 1740, 1625 см . Рассчитано, %: С 53,21,- Н 6,39;
N 11,10. С вНзэОг Г,. t/2 Н,80з Найдено, %: С 53,21; Н 6,46;
N 10,89. }2(2-дибензотиенилсульфрнил)-Ьар гинил-N-б утил глицин.
К раствору 2,00 г трет-бутилового эфира (2-дибензотиенилсульфонил )-Ь-аргинил-Н-бутилглицина в
20 мл хлороформа добавляют 50 мл 15%-ного НС1-этилацетата. Реакционную смесь перемешивают в течение 5
при комнатной температуре. В конце этого периода реакционную смесь упа
ривают до сухого остатка. Остаток несколько раз промывают сухим ди
этиловым эфиром и подвергают хроматографическому разделению на 80 мл
ионообменной смолы марки Daiaion ® SK 102 (размер частиц 200-300 меш
(0,053-0,074 мм), тип Н , производство фирмы Мицубиси кемилк индастриз
лимитед), набитой в воде, промытой водой, с элюированием 3%-ным
раствором гидооокиси аммония. Элюированную из 3%-ного раствора гидроокиси аммония фракцию упаривают
до сухого остатка с получением О, 9 г (53%) №-(2-дибензотиенилсульфонил)Ь-аргинил-Н-бутилглицина
в виде аморфного твердого вещества. ИК-спектр (КВг): 3350, 1640,
1270 смРассчитано , %: С 54,01; Н 5,86; N 23,12.
C,,H,, Найдено, %: С 53,78; Н 5,97; N 12,96.
Пример 2. Этиловый эфир № -(2-дибензотиенилсульфонил)-L-apгинил-N- (2-мeтoкcиэтил)-глицина.
К перемешиваемому раствору 2,42 г, этилового эфира (2-метоксиэтил)глицина и 4,0 мл триэтиламина в
50 мл хлороформа, который охлаждают на льдо-солевой ванне, добавляют
порциями 7,0 г полученного ранее №-(2-дибензотиенилсульфонил)-L-apгинилхлорида
. Реакционную смесь перемешивают в течерие ночи при комнатной температуре. В конце этого
периода добавляют 50 мл хлороформа и хлороформовый раствор дважды промывают
по 25 мл насьпценного раствора хлористого натрия, осушают над
безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Маслообразный остаток
промывают этиловым эфиром с получением 5,5 г порошкообразного
этилового эфира №-(2-дибензотиенилсульфонил )-Ь-аргинил-Н-( 2-метоксиэтил )-глицина.
Рассчитано, %: С 50,49; Н 4,07; N 11,78. С2,,р821/2
Найдено, %: С 50,22; Н 4,18, N 11,51. (2-Дибензотиенилсульфонил)-Ьаргинил-N-
(2-метоксиэтил)-глицин. Раствор .5,5 г этилового эфира N (2-дибензотиенилсульфонил)-Ь-аргинил-N-
(2-метоксиэтил)-глицина в 15 мл метанола и 15 мл 2 н. раствора
NaOH подогревают до 40 С и вьщерживают при этой температуре 10 ч. В
конце этого периода реакционную смесь концентрируют и хроматографируют на 200 мл ионообменной смолы
марки Daiaion IOZ (размер частиц 200-300 меш (0,053-0,074 мм), тип Н производство фирмы Мицубиси кемилк
индастриз лимитед), набитой в воде промытой смесью этанол-вода (1:4),
элюированием смесью этанол-вода NHjOH (10:9:1). Основную фракцию упаривают до сухого остатка и промы
вают этиловым эфиром с получением 3,05 г (62%) (2-дибензотиеиилсульфонил )-Ь-аргинил-Н-(2-метоксиэтил
)-глицина в виде аморфного твер дого вещества. ИК-спектр (КВг): 3400, 1630,
1280 смЧ Рассчитано, %: С 51,57; Н 5,46; N 13,08.
.NjS, Найдено, %: С 51,35; Н 5,63; N 12,86.
С использованием приведенных про цедур и методик синтезируют множест
во других К -арилсульфонил-Ь-аргини амидов или их солей присоединением
кислоты. Результаты испытаний этих соединений сведены в табл. 1. Представленные в табл. 2 соедине
ния получены аналогичным путем. Тромболитическую активность N арилсульфонил-Ъ-аргининамидов
, полученных согласно предлагаемому способу , сравнивают с аналогичным показателем
для известного тромболитического агента - метилового эфира №-(п-толилсульфонил)-Ь-аргинина с
помощью определения времени коагуляции фибриногена. Измерение времени
коагуляции фибриногена проводят следующим путем: порции по 0,8 мл
раствора фибриногена, который получают растворением 150 мг бычьего фиб
риногена (фракция I по Кону), постав ляемого фирмой Армур инкорпорейтед
в 40 мл боратного буферного раствора (рН 7,4), смешивают с О,1 мл боратно
го.буферного раствора (рН 7,4). Непосредственно после смешивания
реакционную смесь переносят из ледяной ванны в ванну, поддерживаемую 3914 при 25С. Время коагуляции исчисляется как п.риод между моментом переноса
в 25°С ванну и моментом появления фибринных нитей в первый раз.
В случаях, когда не добавляются образцы препаратов, время коагуляции
составляет 50-55 с. Экспериментальные результаты приведены в табл. 1,
где концентрация, требуемая для удлинения времени коагуляции в два раза
, соответствует концентрации активного ингредиента, требуемой для
удлинения нормального периода коагуляции с 50-55 до 100-110 с. Концентраци , требуемая для удлинения
времени коагуляции в два раза,для известного тромболитического
агента - метилового эфира (n-TOлилсульфонил )-1-аргинина - составляет
1100. Ингибиторы представлены в табл. 1 с указанием R и Аг я соединении формулы I.
Если раствор, содержащий №-арилсульфонил-1 .-аргининамид, полученный
согласно предлагаемому способу, вводят в тело животного внутривенно,
высокая антитромбическая активность в циркулирующей крови сохраняется в
течение 1-3 ч. Период полураспада антитромботических соединений, полученных
согласно предлагаемому способу, в циркулирующей крови составляет
iv60 мин; физиологическое состояние подопытных животных (крысы, кролики,
собаки и шимпанзе) остается хорошим. Экспериментальное снижение содержания
фибриногена у животных, вызванное вливанием тромбина, удовлетворительно подавляется одновременным
вливанием предлагаемых соединений. Величины летальной дозы, вызывающей
гибель половины животных (LDjc) и определенной внутривенным введением
вещества формулы I мьшгам (самцы , 20 г), составляют 150-600 мг на кг веса тела.
С другой стороны, величины LDjo для известных тромболитических средств составляют менее 10 мг/кг.
Таким образом, предлагаемый способ позволяет получать новые соединения
, обладающие высокой тромболитической активностью и низкой токсичностью .
о
tn го г1Л tS vO
со чО
°° is
Л О
о о
о О (Ti о 1
СП О -
г сч
«3- tS
Ш
S «ч
ч A
ГО
го го
CO ve
2te §
in
00
JCO
Im
г
ГО
-V
с
CN
fN|
M
ГО
in
. in|iri
in
in
cvl
ст.
vO чО
in
CO
loeT
00
in
N
о
СЛ
СЧ
PC r-|rsl
о
1Л о
CM
см in CNJ о -
о о
«л 00
го п
и-||
.
CNJC4
OJOO
ф
г(г
m
см
о
4t
vO
0О in чО n CM
01«r jf
r- о
.,
CM CN
00
CM «Л
IvC
vO
CO
ЛО
in
en
о en
о
о
о
ЧГ
n vO
vO VO
vO
Tо о
о о
о о
Ю
о vO
in in о ю
CO
- - m CM - - ГО
n «ч
#4«
«I f4
#1
СП -го CO Ко
vO
со
00 r
CM CM
N CM
en r::
IK
i|in
in
vO
o
cnlm
en
|vO
CM CTv
J .
r vO
vC.
inlin
in
in
en
9
c
p,l
J
4
J
).
5 .5
/
f
CO
to
CM CM
CM .
CM
О О о «л
{VI Ш ) 1Л
vO - хО О ОО О
о о
щ во1Л О
Г «S|
f fOn Г)
«П чО
ft «k .ft A
f
. fO -n П t4|
X 5я55§ |
ai«.xaa);,«4 tJso . к tf V «} S 9 d . .
.
лк -Д
d-x
i-;|i rq,s.
colio
СЧ N«I
r 11
ю IIA
in
ft
CS
d. (/)
sT
-|rj
о
о o
о to o
о г чо
о о
о о
Оо
ю
о СП
о vO
in 00
vt f
fOTm
ч к
-r KD
00 о
го
ш
CM ГО
гд
m fo
о 00
- о
ш ш
VO
чО
со
оо
00
00
a
о
оо
1Л
о
-У
02
g
гм
о го
го
со
О 1Г1
J Г О СП
о о
00 vO
п t
м «ч
СП -
c
СП
чо ко
о
8
m
ас о
Is
vO го
г
fo
о
О 1Л
о о
о о VO 00
rvl 00 сч ш
- О М
vO СО.
чО -О
О о
1Л о
о о
00
00 00 Г v ш со
fn
го го ГО
го го
к
го
«CSI
Ф
D
vO
Ti|csi
-IvO
ГО t .
vO
vO
vO
зчсГ
к
чО
э|чо чО
v vO
lc oo
t
00
oo
r
1Л
1Л
in
CM
rsl
CO ГО
rsi
О vf
r
о о
1л о
CN со
Р-1 СЧ
%о
VO «о о о
1Г1 о
О
о о о о ю Г 00
О 00
00
со ЧО -
ел fO л го
м |
го - ON со
ч
го ю
00 Г CN
«ч
M3|v
1Л
чО
ш
чО
CNlOO
го Nа
го
«ч
чО
чО
чО
чО
vC
CTi
CN
О
о,ic
оо
св
см
см
го
-
ITl
чО
-а-
Т « : о р.
К П5 К О р.
к (It : о
I
О О in
ОО Ю
о о о
ш
о С5 Ю
ЛCM 1Л
in «- vo 1Л
П fOv -ro
vr «А
ГО«-
см 00
СО
v3- h
r ь
vOl1Л
чО
.
vO|vO
v
чО
00
CTI
tNltM
ю
ю|ш
к о
|§5 т
ГГ) ,- П -- -
fO
vClOO 1Л n
«
О го vO
ю
N vO
О О
О о
о ю
О 00
о « - «л о
CJ. st «N
Ъ «V
ъ м
«ч |ъ го го г tnlON
-.
п1о1
4 IONCsl loo
vOlr
r
оо
Ч
«I «I
- |ю
vOfvO
J l
c
vO-j
Sni
iXjir
iri|u lOju-i
a
CN
м
1Л
го
«ч
о
К «9
о
со о
О
in
О О to
о о
О О г
чО CN Ю
о 00
о м ю ГО vO ГГ ) О
«к
-
п РО
- «M
го|«-чо|г00
Ir
ГО
irTltn «Х|1гГ
e
{M
vO
VO
fi , g i
1 § I
P
f
Л
r
г S ft
о
vD
о
CM
vO
g
О in
00 t CO ro
ъ
m vjDlON vO en
« «
vClvO
-
м
Ih
о
o r
14
0-) CM
О
«S «I
ll
vO
чГ O r vO
Ч«
4t r in
5gl
«M
w
isi&s
Ею V
I 3 « «
ч a
c; и я )
ft Ь
&г
isf g
a с
к « ж
О о
о о n cs
fn CM
о p. vO vO -s в
о о о
о о
О о
о о го чо о 00
о 00
fn
СП vD
СП r
vO
t «
Ф.
« A
m t- m со
CM
CM
ON
о
vO
0
vO
iri
u-i IcTicTi I
o о
Ф °J о UN
v |vOr.|
rO O
00
чО
CM
N
n in
lin
Ю
CM
(.
l
5.4 5,
t
CO vC
r
vO vO
о о
о 1Л
ел 40
го чО -
vO О
о о
1Л Ю С
о чО
г ю СМ CN
fO {N
«ч VI
го тCS
Ко
mlro.
0
tN
00 со
vO CN г 1
n
го1г-
in o
00 ОЧ
tN
м ш «л
I in
iTt
о
fO
VJ3
о 1Л lA 3
Л л
р
оч1оо
.
г |г
о го
о о
00 ю
чО
чО
о о
о о ш ю
о ро
fO -3- О
.
го гч
о M00
1Г| - о
чО
vO
Otlm
ф
t 00
«ll A
т|чг
J-Mio|in
|Г||1Л
о
53
о см чО
-Sli
о о
g
1Л Ю
tn «
li 1
о « о a с
о loo
d.
I
ч I к I
X I «
JklSS
о у к и
fO
х а
4
Z
.5S5Sg «
П
I I 5 S$t:2
я w 5 К 8. в ч
« я м и
IX н
54 о о
О О
Ю о
о «Ч О
СЧ O m 01
го чО vO О
чО о
vO о
О Ю
о ш
о о
о 1Л Ш
Ш и- т со
Г1
го го - со 1Л
о
t «ч
« «k
ч «
k
со го
го «- .
col-
cnl-rinlro
ц.
v
rIS
olin
01
. oojr
ЧГ
ЛчО|ч Г
чО|чО
1
го 1 Г1со ITго Icvr
ш
1Л |Шin |Ю
го
го
m
оо
«I
о
Stf. 8 я.
CS
О
о
о
-IT r a cNlinfo h00
КO 0 Ob-rn MI J«.
vO|vOvO(mt |r vOI-O
CO
о
r с
vO
о
1Л
м (
о л
о см
40
CTiliri
о ш
о 1Л
о л
tS 1Л
- ю
СЧ U-I
vO vO о о
о о
о о
О
tn оо
00
st 00
Х СП со
СП со
гСП со
м «ъ
и ъ
« м
со СП со .col
ГО|
OOlcO
4t|o cglocMJ.-olo
JK JK«I I
.
00 ley
.
colco in (in
СЧ
CM
CM
1Л VO
oсо о м
оо1
folco
ем
го ГО ГО
«во|о
CMlcN -(
O IrO
T- B
010
M гЧ со|с
.
irtlin
u-i|iri
cs
Сч|
(N
«k
о
о см 1Л
vO
о о
Ю VO fO -
«i «ч
m tloo
со
iK
00
-К
Уч| .Г.
чо Ко
1Л |Ш
о о
о «л
1П о «- ю см ш
- ю
vD тvf -лО
О о
О О
о о
1Г 00
1Л 00 1Г| о со со
СО Г-1
Г П
А «k
м м
со «со -
о|с
vOlO
(
оо|«м о|с
.
roico см ICO
|г
CM
CM
со
Е U
S|5
H
csilevf
M
fO
«
еч
4
ем
1Л
in
t«
Д
u
Л1
О
СП
r
vC СЧ
СЧ
1Л
о л
о ш
in
rj in
сч ю
vD - vc «О
О
О
О о
in 00 00
ш оо го го
(1
ел п
о
А
fO vClCTi
ON loo
v
г«|- loo
Г J
Hf-гЧгvOlO
ol-
. roK
-a-lro
rolfO in|m inlm
fNJ
О P%
CO
о о
о о
о о
о
о о сч -
Cv 1Л s «л
in см 1Л
vD «lO чО о
«
«ъ ««
о ш
о о
О
о о .
10 о
Ю 00
00
«чО 00
1Г| 00
со со
го (О
го го го со
А.
« м
М «ч
ft
го fO -
го -
го
folco
rOlrO
OOlcOvOlOO00 IfOOl
00 о
-Ф. Я К -d
со 11 00 |г
en f
5 S
tjn
i
l
т
f
ю
со
Оин м
и о
ё 2
5 а)
о
С4
О ел t-t
,
IС S
IШ Ж
Iо О)
Iи я
го
EZ
ю
CO
« § S о
«Л
ct
о
а
е
и
I
с С л
Ё Y
i Л
S
§
«г 3
8
И
о
и ш
«о
Cii
J
1 Ч.
л
О С)
g
сл
g
ffi
с
и
с
8
fO
чО
ш
ел
v y
f
in
X
C-J
cjisii
и
U
1- i 1
i ф1 sJil
zgg
in
€
о
V
и a
tM
R Ю Я)
Ь
Ж
. О/
о et о а
§
Z
С js V
:
6
U О О CJ
- t
m es
COfO
od з: с; о
6
cc S
о с
Jf Oj
g4/3l -г I
f
i
J2
и
Л|
f
FT
i о
CO CO
IC 1Л
о из:
SgAS
Ш
8
H
О
b «
Qi 6i 6i
cc о jgи о я «л
О-г з:
5
g
f
Л
j)
:2:з:
I t
in
к.
EIZ,
со
in
о
о ел
О
«
о 9
л
о
Оч
s
в
S
м
СП
