Производные альфа-(n-сульфонамидо)ацетамида как ингибиторы бета-амилоида - RU2004122481A

Реферат

1. Соединение формулы I или его оптический изомер

где R₁ выбирают из группы, состоящей из

(а) линейного или разветвленного C_1-6алкила или С_2-6алкенила, имеющего, необязательно, заместители, выбранные из группы, состоящей из гидрокси, С_3-7циклоалкила, С_1-4алкокси, С_1-4алкилтио и галогена;

(б) С_3-7циклоалкила, замещенного, необязательно, гидрокси или галогеном;

R обозначает водород или R¹ и R вместе обозначают C_2-5алкилен;

R² выбирают из группы, состоящей из

(а) линейного или разветвленного C_1-6алкила или С_3-6алкенила, имеющего, необязательно, заместители, выбранные из группы, состоящей из галогена, С_1-4алкокси и NR⁴R⁵;

(б) С_3-7циклоалкилметила, имеющего, необязательно, заместители, выбранные из группы, состоящей из амино, (С_1-4алкил)NH-, ди(С_1-4алкил)N-, C_1-4алкилС(=O)NH-и С_1-4алкилОС(=O)NH-;

(в) линейного или разветвленного C_1-6алкил-С(=O)-А;

(г) -В-нафтила;

(Д)

D и Е, каждый независимо, обозначают простую (ординарную) связь, линейный или разветвленный C_1-6алкйл, C_2-6алкенил или С_3-7циклоалкил;

Z выбирают из группы, состоящей из водорода, C_1-4алкила, C_1-4алкокси, галогена, пиано, гидрокси, -OCHF₂, -OCF₃, -CF₃ и -CHF₃;

Х и Y, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из водорода, гидрокси, галогена, (галоген)₃С-, (галоген)₂СН-, С_1-4алкилS-, С_1-4алкилS(O)-, C_1-4алкилSO₂-, нитро, F₃S- ициано;

-OR⁶;

-NR⁴R⁵;

-NR⁷C(=O)R⁸;

-NR⁷C(=O)OR⁸;

-NHSO₂C_1-4алкил;

-N(SO₂ C_1-4алкил)₂;

-C(=O)W, где W выбирают из группы, состоящей из гидрокси, C_1-4алкила, С_1-4алкокси, фенокси и -NR⁴R⁵;

-ОС(=O) C_1-4алкила;

фенила, причем указанный фенил, необязательно, имеет в качестве заместителя циано, галоген, С_1-4алкокси, С_1-4алкилS-, СН₃С(=O), С_1-4алкилS(O)- или С_1-4алкилSO₂-; и

гетероциклической группы, где указанную гетероциклическую группу выбирают из ряда, состоящего из фуранила, тиофуранила, пирролила, имидазолила, пиразолила, триазолила, тетразолила, пиридинила, пиримидинила, оксадиазолила, оксазолила, изоксазолила, тиадиазолила и тиазолила, причем указанная гетероциклическая группа, необязательно, имеет заместители, выбранные из группы, состоящей из циано, галогена, С_1-4алкила, (галоген)С_1-4алкила и СО₂С_1-4 алкила;

(е) -В-(гетероцикла), где указанный гетероцикл выбирают из группы, состоящей из фуранила, тиофуранила, пирролила, имидазолила, пиразолила, триазолила, тетразолила, пиридинила, пиримидинила, оксадиазолила, оксазолила, изоксазолила, тиадиазолила и тиазолила, причем указанный гетероцикл, необязательно, имеет заместители, выбранные из группы, состоящей из циано, галогена, С_1-4алкила, CO₂С_1-4алкила, амино, (С_1-4алкил)NH-, ди(С_1-4алкил)N-, морфолин-4-ила, тиоморфолин-4-ила, пирролидин-1-ила, пиперидин-1-ила, пиперазин-1-ила и 4-(С_1-6алкил)пиперазин-1-ила;

(ж) -В-(пиперидин-4-ила), где указанный пиперидин-4-ил, необязательно, имеет заместители, выбранные из группы, состоящей из линейного или разветвленного C_1-6алкила, СН₂С(=O)фенила, фенила и фенилметила, причем указанный C_1-6алкил и указанный фенил, необязательно, имеют заместители, выбранные из группы, состоящей из циано, галогена, бензимидазол-2-ила, пиридила и тетрагидрофуран-2-ила; и -C(=O)W', где W' выбирают из группы, состоящей из C_1-4алкокси, R⁹ и -NR⁴R⁵;

А обозначает гидрокси, C_1-4алкокси или NR⁴R⁵;

В обозначает линейный или разветвленный C_1-6алкил или С_3-6алкенил;

R³ обозначает фенил или пиридил, имеющий, необязательно, заместители, выбранные из группы, состоящей из галогена, гидрокси, C_1-4алкокси, C_1-4алкила, (галоген)₃С-, (галоген)₂СН- и галогенСН₂-;

R⁴ и R⁵, каждый независимо, обозначают водород, линейный или разветвленный C_1-6алкил, С_3-6алкенил, С_3-6алкинил, С_3-7циклоалкил, С_3-7циклоалкилметил, C_1-4алкокси, фенил, бензил, пиридил, пиперидин-4-ил, индан-1-ил, индан-2-ил, тетрагидрофуран-3-ил или пирролидин-3-ил; где каждый, необязательно, имеет заместители, выбранные из группы, состоящей из гидрокси, циано, галогена, (галоген)₃С-, (галоген)₂СН-, галогенСН₂-, гидроксиметила, бензилоксиметила, фенила, пиридила, C1-4алкила, С_1-4алкокси, (галоген)₃С-О-, (галоген)₂СН-O-, C_1-4алкилтио, амино, (C_1-4алкил)NH-, ди(С_1-4алкил)N-, морфолин-4-ила, тиоморфолин-4-ила, пирролидин-1-ила, пиперидин-1-ила, пиперазин-1-ила, 4-(C_1-6алкил)пиперазин-1-ила, 4-фенилпиперазин-1-ила, 4-бензилпиперазин-1-ила, 4-пиридилпиперазин-1-ила, CO₂H, CO₂C_1-4алкила, C(=O)NHC_1-4алкила и C(=O)N(C_1-4алкил)₂;

R⁴ и R⁵ вместе могут обозначать морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, пирролидин-1-ил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил, декагидрохинолин-1-ил, пиперидин-1-ил, пиперазин-1-ил, [1,4]-оксазепан-4-ил, азетидин-1-ил, 2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил или 2,3-дигидро-1H-индол-1-ил; где каждый, необязательно, имеет заместители, выбранные из группы, состоящей из гидрокси, пиано, галогена, (галоген)₃С-, (галоген)₂СН-, галогенСН₂-, фенила, пиридила, бензила, C_1-6алкила, С_3-7 циклоалкила, C_1-4алкокси, C_1-4алкилтио, амино, (C_1-4алкил)NH-, ди(С_1-4алкил)N-, CO₂Н, CO₂C_1-4алкил, C(=O)NHC_1-4 алкил и C(=O)N(C_1-4алкил)₂;

R⁶ обозначает линейный или разветвленный C_1-6алкил, С_3-6алкенил, бензил или фенил, где каждый, необязательно, имеет заместители, выбранные из группы, состоящей из галогена, C_1-4алкила, C_1-4алкокси, амино, (C_1-4алкил)NH-, ди(С_1-4алкил)N-, (C_1-4алкил)(фенил)N-, морфолин-4-ила, тиоморфолин-4-ила, пирролидин-1-ила, пиперидин-1-ила, пиперазин-1-ила и 4-(C_1-6алкил)пиперазин-1-ила;

R⁷ обозначает линейный или разветвленный C_1-6алкил;

R⁸ обозначает линейный или разветвленный C_1-6алкил, С_3-7циклоалкил, фенил, пиридил или фуранил; где каждый, необязательно, имеет заместители, выбранные из группы, состоящей из галогена, С_1-4алкила, C_1-4алкокси, (С_1-4алкил)NH-, ди(С_1-4алкил)N-, морфолин-4-ила, тиоморфолин-4-ила, пирролидин-1-ила, пиперидин-1-ила, пиперазин-1-ила и 4-(С_1-6алкил)пиперазин-1-ила;

R⁹ обозначает линейный или разветвленный C_1-6алкил, С_3-6алкенил, бензил, фенил, оксазолил или пиридил; где каждый, необязательно, имеет заместители, выбранные из группы, состоящей из галогена, (галоген)₃С-, (галоген)₂СН-, галогенСН₂-, C_1-4алкила, C_1-4алкокси, амино, (С_1-4алкил)NH-, ди(С_1-4алкил)N-, морфолин-4-ила, тиоморфолин-4-ила, пирролидин-1-ила, пиперидин-1-ила, пиперазин-1-ила и 4-(С_1-6алкил)пиперазин-1-ила;

или его нетоксическая фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, имеющее формулу

где R¹ выбирают из группы, состоящей из

(а) линейного или разветвленного C_1-6алкила или С_2-6алкенила, имеющего, необязательно, заместители, выбранные из группы, состоящей из гидрокси, С_3-7 циклоалкила, C_1-4алкокси, C_1-4алкилтио и галогена;

(б) С_3-7циклоалкила, замещенного, необязательно, гидрокси или галогеном;

R² выбирают из группы, состоящей из

(а) линейного или разветвленного C_1-6алкила или С_3-6алкенила, имеющего, необязательно, заместители, выбранные из группы, состоящей из галогена, C_1-4алкокси NR⁴R⁵;

(б) С_3-7циклоалкилметила, имеющего, необязательно, заместители, выбранные из группы, состоящей из амино, (С_1-4алкил)NH-, ди(С_1-4алкил)N-, С_1-4алкилС(=O)NH- и С_1-4алкилОС(=O)NH-;

(в) линейного или разветвленного C_1-6алкил-С(=O)-А;

(г) -В-нафтила;

(д)

D и Е, каждый независимо, обозначают простую связь, линейный или разветвленный C_1-6алкил, C_2-6алкенил или С_3-7циклоалкил;

Z выбирают из группы, состоящей из водорода, С_1-4алкила, С_1-4алкокси, галогена, циано, гидрокси, -OCHF₂, -OCF₃, -CF₃ и -CHF₂;

Х и Y, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из водорода, гидрокси, галогена, (галоген)₃С-, (галоген)₂СН-, C_1-4алкилS-, C_1-4алкилS(O)-, С_1-4алкилSO₂-, нитро, F₃S- и циано;

-OR⁶;

-NR⁴R⁵;

-NR⁷C(=O)R⁸;

-NR⁷C(=O)OR⁸;

-NHSO₂C_1-4алкил;

-N(SO₂C_1-4алкил)₂;

-C(=O)W, где W выбирают из группы, состоящей из гидрокси, C_1-4алкила, C_1-4алкокси, фенокси и -NR⁴R⁵;

-ОС(=O)C_1-4алкила;

фенила, причем указанный фенил, необязательно, замещен циано, галогеном, C_1-4алкокси, С_1-4алкилS-, СН₃С(=O), С_1-4алкилS(O)- или C_1-4алкилSO₂-; и

гетероциклической группы, где указанную гетероциклическую группу выбирают из ряда, состоящего из фуранила, тиофуранила, пирролила, имидазолила, пиразолила, триазолила, тетразолила, пиридинила, пиримидинила, оксадиазолила, оксазолила, изоксазолила, тиадиазолила и тиазолила, причем указанная гетероциклическая группа, необязательно, имеет заместители, выбранные из группы, состоящей из пиано, галогена, C_1-4алкила, (галоген)C_1-4алкила и CO₂C₁₄алкила;

(е) -В-(гетероцикла), где указанный гетероцикл выбирают из группы. состоящей из фуранила, тиофуранила, пирролила, имидазолила, пиразолила, триазолила, тетразолила, пиридинила, пиримидинила, оксадиазолила, оксазолила, изоксазолила, тиадиазолила и тиазолила, причем указанный гетероцикл, необязательно, имеет заместители, выбранные из группы, состоящей из циано, галогена, C_1-4алкила, CO₂C₁₄алкила, амино, (C_1-4алкил)NH-, ди(С_1-4алкил)N-, морфолин-4-ила, тиоморфолин-4-ила, пирролидин-1-ила, пиперидин-1-ила, пиперазин-1-ила и 4-(C_1-6алкил)пиперазин-1-ила;

(ж) -В-(пиперидин-4-ила), где указанный пиперидин-4-ил, необязательно, имеет заместители, выбранные из группы, состоящей из линейного или разветвленного С_1-6алкила, СН₂С(=O)фенила, фенила и фенилметила, причем указанный C_1-6алкил и указанный фенил, необязательно, имеют заместители, выбранные из группы, состоящей из циано, галогена, бензимвдазол-2-ила, пиридила и тетрагидрофуран-2-ила; и -C(=O)W', где W' выбирают из группы, состоящей из С_1-4алкокси, R⁹ и -NR⁴R⁵;

А обозначает гидрокси, С_1-4алкокси или NR⁴R⁵;

В обозначает линейный или разветвленный C_1-6алкил или С_3-6алкенил;

R³ обозначает фенил или пиридил, имеющий, необязательно, заместители, выбранные из группы, состоящей из галогена, гидрокси, C_1-4алкокси, C_1-4алкила, (галоген)₃С-, (галоген)₂СН- и галогенСН₂-;

R⁴ и R⁵, каждый независимо, обозначают водород, линейный или разветвленный C_1-6алкил, С_3-6алкенил, С_3-6алкинил, С_3-7циклоалкил, С_3-7 циклоалкилметил, C_1-4алкокси, фенил, бензил, пиридил, пиперидин-4-ил, индан-1-ил, индан-2-ил, тетрагидрофуран-3-ил или пирролидин-3-ил; где каждый, необязательно, имеет заместители, выбранные из группы, состоящей из гидрокси, циано, галогена, (галоген)₃С-, (галоген)₂СН-, галогенСН₂-, гидроксиметила, бензилоксиметила, фенила, пиридила, C_1-4алкила, C_1-4алкокси, (галоген)₃С-О-, (галоген)₂СН-O-, C1-4алкилтио, амино, (C_1-4алкил)NH-, ди(С_1-4алкил)N-, морфолин-4-ила, тиоморфолин-4-ила, пирролидин-1-ила, пиперидин-1-ила, пиперазин-1-ила, 4-(C_1-6алкил)пиперазин-1-ила, 4-фенилпиперазин-1-ила, 4-бензилпиперазин-1-ила, 4-пиридилпиперазин-1-ила, СО₂ Н, CO₂C_1-4алкила, C(=O)NHC_1-4алкила и C(=O)N(C_1-4алкил)₂;

R⁴ и R⁵ вместе могут обозначать морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, пирролидин-1-ил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил, декагидрохинолин-1-ил, пиперидин-1-ил, пиперазин-1-ил, [1,4]-оксазепан-4-ил, азетидин-1-ил, 2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил или 2, 3-дигидро-1H-индол-1-ил; где каждый, необязательно, имеет заместители, выбранные из группы, состоящей из гидрокси, циано, галогена, (галоген)₃С-, (галоген)₂СН-, галогенСН₂-, фенила, пиридила, бензила, C_1-6алкила, С_3-7циклоалкила, C_1-4алкокси, C_1-4алкилтио, амино, (С_1-4алкил)NH-, ди(С_1-4алкил)N-, CO₂H, CO₂C_1-4алкила, C(=O)NHC_1-4алкила и C(=O)N(C_1-4алкил)₂;

R⁶ обозначает линейный или разветвленный C_1-6алкил, С_3-6алкенил, бензил или фенил, где каждый, необязательно, имеет заместители, выбранные из группы, состоящей из галогена. С_1-4алкила, С_1-4алкокси, амино, (C_1-4алкил)NH-, ди(С_1-4алкил)N-, (C_1-4алкил)(фенил)N-, морфолин-4-ила, тиоморфолин-4-ила, пирролидин-1-ила, пиперидин-1-ила, пиперазин-1-ила и 4-(C_1-6 алкил)пиперазин-1-ила;

R⁷ обозначает линейный или разветвленный C_1-6алкил;

R⁸ обозначает линейный или разветвленный C_1-6алкил, С_3-7циклоалкил, фенил, пиридил или фуранил; где каждый, необязательно, имеет заместители, выбранные из группы, состоящей из галогена, C1-4алкила, C_1-4алкокси, (C_1-4 алкил)NH-, ди(С_1-4алкил)N-, морфолин-4-ила, тиоморфолин-4-ила, пирролидин-1-ила, пиперидин-1-ила, пиперазин-1-ила и 4-(С_1-6алкил)пиперазин-1-ила;

R⁹ обозначает линейный или разветвленный C_1-6алкил, С_3-6алкенил, бензил, фенил, оксазолил или пиридил; где каждый, необязательно, имеет заместители, выбранные из группы, состоящей из галогена, (галоген)₃С-, (галоген)₂СН-, галогенСН₂-, C_1-4алкила, C_1-4алкокси, амино, (С_1-4алкил)NH-, ди(С_1-4алкил)N-, морфолин-4-ила, тиоморфолин-4-ила, пирролидин-1-ила, пиперидин-1-ила, пиперазин-1-ила и 4-(С_1-6алкил)пиперазин-1-ила;

или его нетоксическая фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п.2, в котором R¹ обозначает линейный или разветвленный C_1-6алкил или С_2-6алкенил, имеющий, необязательно, заместители, выбранные из группы, состоящей из гидрокси, С_3-7циклоалкила, С_1-4алкокси, С_1-4алкилтио и галогена.

4. Соединение по п.2, в котором R¹ обозначает С_3-7циклоалкил, имеющий, необязательно, в качестве заместителя гидрокси или галоген.

5. Соединение по п.3, в котором R¹ обозначает линейный или разветвленный C_1-6алкил, имеющий, необязательно, в качестве заместителя С_3-7циклоалкил.

6. Соединение по п.3, в котором R¹ обозначает линейный или разветвленный C_1-6алкил, имеющий, необязательно, в качестве заместителя галоген.

7. Соединение по п.2, в котором R³ обозначает фенил, имеющий, необязательно, заместители, выбранные из группы, состоящей из галогена, гидрокси, С_1-4алкокси, C_1-4алкила, (галоген)₃С-, (галоген)₂СН- и галогенСН₂-.

8. Соединение по п.2, в котором R³ обозначает пиридил, имеющий, необязательно, заместители, выбранные из группы, состоящей из галогена, гидрокси, С_1-4алкокси, С_1-4алкила, (галоген)₃С-, (галоген)₂СН- и галогенСН₂-.

9. Соединение по п.7, в котором R³ обозначает фенил, необязательно замещенный галогеном.

10. Соединение по п.2, в котором R² обозначает линейный или разветвленный C_1-6алкил или C_1-6алкенил, имеющий, необязательно, заместители, выбранные из группы, состоящей из галогена, С_1-4алкокси и NR⁴R⁵.

11. Соединение по п.2, в котором R² обозначает С_3-7циклоалкилметил, имеющий, необязательно, заместители, выбранные из группы, состоящей из амино, (С_1-4алкил)NH-, ди(С_1-4алкил)N-, С_1-4алкилС(=O)NH- и С_1-4алкилОС(=O)NH-

12. Соединение по п.2, в котором R² обозначает линейный или разветвленный С_1-6алкил-С(=O)-А.

13. Соединение по п.2, в котором R² обозначает -В-нафтил.

14. Соединение по п.2, в котором R² обозначает

15. Соединение по п.2, в котором R² обозначает -В-(гетероцикл), где указанный гетероцикл выбирают из группы, состоящей из фуранила, тиофуранила, пирролила, имидазолила, пиразолила, триазолила, тетразолила, пиридинила, пиримидинила, оксадиазолила, оксазолила, изоксазолила, тиадиазолила и тиазолила, причем указанный гетероцикл, необязательно, имеет заместители, выбранные из группы, состоящей из циано, галогена, С_1-4алкила, CO₂C_1-4алкила, амино, (C_1-4алкил)NH-, ди(С_1-4алкил)N-, морфолин-4-ила, тиоморфолин-4-ила, пирролидин-1-ила, пиперидин-1-ила, пиперазин-1-ила и 4-(С_1-6алкил)пиперазин-1-ила.

16. Соединение по п.2, в котором R² обозначает -В-(пиперидин-4-ил), где указанный пиперидин-4-ил, необязательно, имеет заместители, выбранные из группы, состоящей из линейного или разветвленного C_1-6алкила, СН₂С(=O)фенила, фенила или фенилметила, причем указанный C_1-6алкил и указанный фенил, необязательно, имеют заместители, выбранные из группы, состоящей из циано, галогена, бензимидазол-2-ила, пиридила и тетрагидрофуран-2-ила; и -C(=O)W', где W' выбирают из группы, состоящей из C_1-4алкокси, R⁹ и -NR⁴R⁵.

17. Соединение по п.14, в котором В обозначает линейный С_1-4алкил.

18. Соединение по п.17, в котором Z обозначает водород.

19. Соединение по п.17, в котором Х обозначает -C(=O)W, E обозначает простую (ординарную) связь и Y обозначает водород.

20. Соединение по п.17, в котором Х обозначает -NR⁴R⁵, E обозначает ординарную связь и Y обозначает водород.

21. Соединение по п.17, в котором Х обозначает -OR⁶, E обозначает ординарную связь и Y обозначает водород.

22. Соединение по п.17, в котором Х обозначает -NR⁷C(=O)R⁸, Е обозначает ординарную связь и Y обозначает водород.

23. Фармацевтическая композиция для лечения нарушений, чувствительных к ингибированию продукции β-амилоидного пептида, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п.1 в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.

24. Способ лечения нарушений, чувствительных к ингибированию продукции β-амилоидного пептида, у нуждающегося в этом млекопитающего, который заключается во введении указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по п.1

25. Способ по п.24, отличающийся тем, что указанное нарушение представляет собой болезнь Альцгеймера и синдром Дауна.