Способ получения 1-этил-2-(2-метокси-5 -сульфонамидобензоил)аминометилпирролидина или его солей - SU626693A3

Описание

С целью повышения выхоца целевого продукта предлагается способ получения соединения Г или его солей, заключающийся в том, что 1-этил-2-(2-хлор-5сульф онамид обензои л) -ами номе тилпирр олидин подвергают взаимодействию с мети латом щелочного металла в среде метанола при 60-160 С, ,пучше при 125130 G, возможно в присутствии димегил формамида, и целевой продукт выделяют в виде основания или соли. Соли соединения 1 с кислотами целесообразно получать в подходящем органическом растворителе- при .нагревании, прибавляя кислоту или ее концентрированный раствор в воде или органическом растворителе. Исходные продукты получают следующим образом. Взаимодействием 2-хлдрбензойной кислоты с избытком хлорсульфоновой кис лоты, лучше при нагревании в отсутствие растворителя, с последующим разложением водой пол5чают кристаллическую 2-хлор-5-хлорсульфонилбензойную кислоту , которую используют без дополнительной очистки. Взаимодействие 2-хлор« -5-хлорсульфонилбензойной кислоты с кон центрированным раствором аммиака возможно в присутствии низщего алифатичес кого спирта, предпочтительно изопропило вого, сначала при О С, а затем при ком натной температуре получают 2-хлор-5-сульфонамидобензойную кислоту, которую сначала превраатают в более реакционноспособное производное - в сложный эфир хлорашИ|дриц или смешанный ангидрид. Сложные низшие алкиловые эфиры 2-хлор -5-сульфонамидобензойной кислоты получают при нагревании кислоты с соответствующим спиртом в присутствии кислотного катализатора, например серной или соляной кислоты. При этом обычно испол зуют избыток снирта в качестве растворителя , можно удалять образующуюся в реакции воду с парами спирта, используе мого в качестве растворителя. ХлоранГидрид кислоты получают при обработке кислоты тионилхлоридом или фосфорсодержащими галогенирующими агентами, например треххлористым фосфо ром, хлорокисью фосфора или пятихлористым фосфором. Предпочтительно проводит реакцию с тионилхлоридом, используя избыток тионияхлорида в качестве растворителя , при температуре кипения смеси. Сложные эфиры 2-хлор-5-сульфонамидобензойной кислоты вводят в рёакцшо с 1-этил-2-аминометилпирролидином при нагревании обоих компонентов, предпочтительно в полярном растворителе, например в С -С -спирте или алканшюле, предпочтительно этиленгликоле. Кроме того, используют в этой реак1ШИ щелочные добавки , например натриевое соединение соответствующего спирта или этиленгликоля, или органическое основание, например имидазол.. Реакцию между хлор ангидридом 2-хлорб-сульфонамидобензойной кислоты и 1этил-2-аминометилпирролидином проводят в среде растворителя, которым может быть вода или некоторые нейтральные растворители или разбавители, например хлорированные углеводороды, такие как хлороформ. Основание добавляют в реакционную смесь для связывания хлористого водорода, образующегося во время реакции. Для этой цели используют избыток 1-этил-2-аминометилпирролидина или какой-либо другой третичный амин, например триэтиламин или пиридин. Преимуществом предлагаемого способа является получение целевого продукта из доступной и дешевой 2-хлорбензойной кислоты в пять стадий с общим выходом 42,9%, считая на исхоаную кислоту, кроме того, сульфохлорирование 2-хлорбензойной кислоты протекает без образования побочных продуктов и метоксигруппа вводится только на последней стадии легко и с хорошим выходом. Предлагаемое соединение находит применение в широкой медицинской практике под названием сульпирид. Пример.. АО 93,6 г {О,О6 моль) 2-хлорбензойной кислоты прибавляют в течение 90 мин при постоянном перемешивании и охлаждении ледяной водой к 360 мл хлорсульфоновой кислоты при 5-8 С, смесь перемешивают 1 ч, а затем 1 ч при комнатной темпераауре и 6 ч при 96 С, охлажг цают до комнатной температуры и выливают на 12ОО г льда. Через 1 ч отсасывают белый осадок, промывают водой и сушат в вакууме над пятиокисью фосфора . Получают 145 г (95%) 2-зшор-5-хлорсулгзфонилбензойной KHcnoTifeii, т. пл. 142-147 С. Б, К 750 мл цзопропанола, насыщенного при О-5 С сухим газообразным аммиаком ,прибавляют 75,3 г (0,295 моль) полученной в п. А кислоты при той же температуре и при постоянном перемешивании в течение 1 ч, после чего непрерывно вводят слабый ток газообраэясяго аммиака и перемешивают 1 ч при охлаждений ледяной водой, а затем 2О ч при комнатной температуре. Осадок отфиль ,гровывают, a маточник упаривают. в вакууме досуха при температуре бани 45°С Остаток прибавляют к отфильтрованному осадку, растворяют в 7ОО мл врды Ьчищают активированным / углем, фильтруют и подкисляют фильтрат концентрированной соляной кислотой. Содержащую осадок смесь оставляют при 4 С до следующего дня. Осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. Получают 55 г (79%) 2 хлор-5-ч;уПьфонамидобензойной кнслоты т. пл. 220-222 С. Продукт может быть перекристаллизован из воды без изменения его т, пл. В. К смеси 48 г {О,22 моль) кислот полученной в п. Б, и 48О мл метанола прибавляют по каплям при температуре н выше 40 С 22 мл концентрированной сер ной кислоты, затем смесь кипятят 8 ч с обратным холодильником, обрабатывают активированным углем, фильтруют и филь трат концентрируют в вакууме. Затем по каплям прибавляют раствор едкого натра до рН 7. Содержащую осадок смесь оставляют при 4 С на несколько часов, фильтруют, промывают водой и сушат в вакууме над пятиокисью фосфора. Получают 48,2 г (94,5%) сырого метил вого эфира 2 хлор 5--сульфон.амияобензой ной кислоты. При перекристаллизации из 48 мл метанола получают 44,6 (88%) чистого эфира, т, пл. 12 7-128 С, Г. К смеси 43,7 г (0,175 моль) метилового эфира, полученного в п. В, и 145 мл безводного этиленгликоля прибав Ляют 11,6 г (0,17 моль) имидазола, перемешивают ЗО мин и охлаждают до ЮС. По каплям прибавляют 28,8 г (О,225 моль) 1-этил-2 аминометилпирро лидина, нагревают и перемешивают при 95 С 8 ч. а затем оставляют при 4 С ч, а затем оставляют при на 2 дня. Осадок отфильтровывают, промывают 50°/о кыы водным метанолом, водой и сушат в вакууме над пятиокисью фосфора. Получакзт 55,1 г (91%) -2- N -(2 тхлор 5 ;ульфонамидобензоил)-аминометилпирролидина , т, пл. 18О С. После перекристаллизации из метанола т. пл. та же. 1-Этил-2 М (2-метокси-5-суль фонамидобензоил )-аминометилпирролйдин. Метод 1. 2, 4 г (О,1О5 г атома) натрия растворяют в 6G мл метанола и к раствору прибавляют 10,38 г (0,03 моль) веще ства, полученного в п. Г, н 6,3 мл без-г водного диметилформамида, смесь кипятят с обратным холодильником 42 ч, а затем упаривают досуха в вакууме при AQ С. Остаток смешивают со 150 мл абсолютного этанола, подкисляют 2О%- ным хлористым водородом в этаноле до рН 5, смешивают с 80 мл ацетона и оставляют при 4 С на 5-6 ч, осадок отфильтровывают , промывают ацетоном и сушат. Полученный кристаллический порошок растворяют в 16О мл горячей воды, прибавляют по каплям 12 мл концентрированного водного раствора гидроокиси аммония, смесь остав,г1яют на ночь при 4 С. Осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме над пятиокисью фосфора . Получают 7,4 г (71,5%) целевого продукта, т. пл. 176 С, после перекристаллизации из этанола т. пл. та же. М е т о д 2. 1,38 г (0,06 ) натрия i растворяют в 50 мл метанола и прибавляют 3,46 г (О,О1 моля) вещества, полученного в п. Г, смесь нагревают в запаянной трубке при 14О С на масляной бане 12ч. После охлаждения и очистки активированным углем раствор упаривают в вакууме при 40 С, остаток растворяют в 50 мл абсолютного этанола, подкисляют до рН 5 2О%-ным хлористым водородом в этаноле и оставляют после добавления 5О мл ацетона при 4 С на 5-6 ч, осадок отфильтровывают , промывают ацетоном и сушат Полученный кристаллический порошок раст- воряют в 50 мл горячей воды, прибавляют по каплям 4 мл концентрированного водного раствора гидроокиси аммония и оставляют при 4 С на ночь. Осадок отфиль тровывают, промывают водой и сушат в вакууме над пятиокисью фосфора. Получают 2,36 г (69%) целевого продукта, т. пл. 178 С. П р и м е р 2, А. Смесь 23,68 г (0,1 моль) 2-хлор5 сульфонамидобензойной кислоты со 14О мл тионилхлорида кипятят с обратным холодильником 1,5 ч. Полученный прозрачнь Й раствор оставляют при 4 С на йЪчь, фильтруют, осадок промывают бензолом и сушат в вакууме при комнатной температуре над пятиокисью фосфора. Получают 22,45 г (88,5%) 2-хлор-5сульфонамидобензоилхлорида , т. пл. 141143 С. Дополнительные 3-6% хлорангидрида могут быть получены при осторожном упаривании маточной жидкости, Б. 1 Эгил-2- N -(21хлор-5 сульфон- амидобензоил)-аминометилпирролидин. Метод. К смеси 5,59 г (0,О44 моль) 1этил-2-амннометилпирролидина н 80 мл воды прибавляют 5,О8 г (О,О2 моль) бензоилхлорида, полученного в п. А, при постоянном перемешивании и охлаждении

Реферат

Формула