Модуляция экспрессии структурной поддержки хромосомы-1 (smc1) - RU2018137981A

1. Конъюгат с антителом, содержащий антитело к SMC1, где антитело конъюгировано с цитотоксической молекулой через линкер, при этом антитело связывается с одним или более эпитопами во внеклеточном С-концевом участке SMC1.

2. Конъюгат с антителом по п. 1, отличающийся одним или более из следующего:

(a) антитело связывается с эпитопом во внеклеточном С-концевом участке SMC1, содержащем остатки 805-1233 SMC1;

(b) эпитоп выбирают из группы, состоящей из последовательностей

(с) эпитоп выбирают из группы, состоящей из SEQ ID NO: 11, SEQ NO NO: 12 и SEQ ID NO: 13;

(d) антитело является моноклональным или поликлональным.

(e) цитотоксическую молекулу выбирают из группы, состоящей из калихеамицина, майтанзиноида. ауристатина, таксола, цитохалазина В, грамицидина D, бромида этидия, эметина, митомицина, винкаалкалоидов, этопозида, тенопозида, винкристина, винбласина, колхицина, доксорубицина, даунорубицина, дигидрокси антрацидениона, митоксантрона, митрамицина, актиномицина D, метотрексата, адриамицина, мелфалана, митомицина С, хлорамбуцила, даунорубицина или других интеркалирующих средств, ферментов и их фрагментов, таких как нуклеотидные ферменты, антибиотиков и токсинов, таких как низкомолекулярные токсины или обладающие ферментативной активностью токсины бактериального, грибкового, растительного или животного происхождения, включая и их аналоги, гомологи, фрагменты и/или варианты, 1-дегидротестостерона, глюкокортикоидов, прокаина, тетракаина, лидокаина, пропранолола, и пуромицина, рицина, СС-1065, дуокармицина, дифтерийного токсина, яда (например, от змей, амфибий, рептилий, рыб, беспозвоночных и т.д.), и их аналогов, гомологов, фрагментов и/или вариантов, висмута-213, астата-211, радия-223, иттрия-90, йода-131, самария-153, стронция-89, лютеция-177, гольмия-166, рения-186, рения-188, меди-67, прометия-149, золота-199, родия-105, брома-77, индия-111, йода-123, и йода-125; и

(f) конъюгат с антителом специфично связывается с клеткой, на поверхности которой экспрессируется SMC1.

3. LNA-модифицированный олигонуклеотид, содержащий одну или более LNA, где LNA-модифицированный олигонуклеотид комплементарен мРНК, кодирующей SMC1, и где LNA-модифицированный олигонуклеотид связывается с мРНК, кодирующей SMC1, и нацелен на мРНК, кодирующую SMC1, для ее деградации по механизму сайленсинга РНК.

4. LNA-модифицированный олигонуклеотид по п. 3, отличающийся одним или более из:

(a) длина LNA-модифицированного олигонуклеотида составляет от около 5 до около 50 нуклеотидов;

(b) последовательность LNA-модифицированного олигонуклеотида выбирают из группы, состоящей из 5' GTATGGTTAATGGCTG 3' (SEQID NO: 29) и 5' ATGCCAGCCAAATTGC 3' (SEQ IDNO: 30);

(c) количество LNA в LNA-модифицированном олигонуклеотиде составляет от около 1 до около 25;

(d) один или более нуклеотидов в SEQ ID NO: 29 и SEQ ID NO: 30 представляют собой LNA.

5. Композиция для профилактики и/или лечения заболевания у субъекта, причем указанная композиция содержит:

конъюгат с антителом, содержащий антитело к SMC1, где антитело конъюгировано с цитотоксической молекулой через линкер, при этом антитело связывается с одним или более эпитонами во внеклеточном С-концевом участке SMC1, и

LNA-модифицированный олигонуклеотид, содержащий одну или более LNA, где LNA-модифицированный олигонуклеотид комплементарен мРНК, кодирующей SMC1, и где LNA-модифицированный олигонуклеотид связывается с мРНК, кодирующей SMC1, и нацелен на мРНК, кодирующую SMC1, для ее деградации по механизму сайленсинга РНК.

6. Композиция по п. 5, отличающаяся одним или более из:

(a) антитело связывается с эпитопом во внеклеточном С-концевом участке SMC1, содержащем остатки 805-1233 SMC1;

(b) эпитоп выбирают из группы, состоящей из последовательностей:

;

(c) эпитоп выбирают из группы, состоящей из SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12 и SEQ ID NO: 13.

(d) антитело является моноклональным или поликлональным.

(e) цитотоксическую молекулу выбирают из группы, состоящей из калихеамицина, майтанзиноида, ауристатина, таксола, цитохалазина В, грамицидина D, бромида этидия, эметина, митомицина, винкаалкалоидов, этопозида, тенопозида, винкристина, винбласина, колхицина, доксорубицина, даунорубицина, дигидрокси антрацидениона, митоксантрона, митрамицина, актиномицина D, метотрексата, адриамицина, мелфалана, митомицина С, хлорамбуцила, даунорубицина или других интеркалирующих средств, ферментов и их фрагментов, таких как нуклеотидные ферменты, антибиотиков и токсинов, таких как низкомолекулярные токсины или обладающие ферментативной активностью токсины бактериального, грибкового, растительного или животного происхождения, включая и их аналоги, гомологи, фрагменты и/или варианты, 1-дегидротестостерона, глюкокортикоидов, прокаина, тетракаина, лидокаина, пропранолола, и пуромицина, рицина, СС-1065, дуокармицина, дифтерийного токсина, яда (например, от змей, амфибий, рептилий, рыб, беспозвоночных и т.д.), и их аналогов, гомологов, фрагментов и/или вариантов, висмута-213, астата-211, радия-223, иттрия-90, йода-131, самария-153, стронция-89, лютеция-177, гольмия-166, рения-186, рения-188, меди-67, прометия-149, золота-199, родия-105, брома-77, индия-111, йода-123, и йода-125;

(f) конъюгат с антителом специфично связывается с клеткой, на поверхности которой экспрессируется SMC1;

(g) длина LNA-модифицированного олигонуклеотида составляет от около 5 до около 50 нуклеотидов;

(h) последовательность LNA-модифицированного олигонуклеотида выбирают из группы, состоящей из 5' GTATGGTTAATGGCTG 3' (SEQID NO: 29) и 5' ATGCCAGCCAAATTGC 3' (SEQ IDNO: 30);

(i) количество LNA в LNA-модифицированном олигонуклеотиде составляет от около 1 до около 25;

(j) один или более нуклеотидов в SEQ ID NO: 29 и SEQ ID NO: 30 представляют собой LNA;

(k) профилактики и/или лечения достигают путем модуляции экспрессии мРНК SMC1 и белка SMC1;

(l) заболевание выбирают из группы, состоящей из рака молочной железы (например, трижды негативного рака молочной железы), аденокарциномы молочной железы, аденокарциномы поджелудочной железы, карциномы легких, рака предстательной железы, гормонорезистентного рака предстательной железы, солидных злокачественных опухолей, таких как карцинома толстой кишки, немелкоклеточного рака легких (например, немелкоклеточный рак легких), анапластической астроцитомы, глиомы, глиобластомы (например, мультиформная глиобластома), карциномы мочевого пузыря, саркомы, рака яичников, ректальной гемангиоперицитомы, карциномы поджелудочной железы, острого миелоидною лейкоза, рака толстого кишечника, мезотелиомы, рак желудка, поджелудочной железы, яичников, меланомы, рака поджелудочной железы, рака толстой кишки и рака мочевого пузыря.

7. Набор для профилактики и/или лечения заболевания у субъекта, причем указанный набор содержит композицию согласно п. 5 или 6.

8. Набор по п. 7, отличающийся тем, что заболевание выбирают из группы, состоящей из рака молочной железы (например, трижды негативного рака молочной железы), аденокарциномы молочной железы, аденокарциномы поджелудочной железы, карциномы легких, рака предстательной железы, гормонорезистентного рака предстательной железы, солидных злокачественных опухолей, таких как карцинома толстой кишки, немелкоклеточного рака легких (например, немелкоклеточный рак легких), анапластической астроцитомы, глиомы, глиобластомы (например, мультиформная глиобластома), карциномы мочевого пузыря, саркомы, рака яичников, ректальной гемангиоперицитомы, карциномы поджелудочной железы, острого миелоидного лейкоза, рака толстого кишечника, мезотелиомы, рака желудка, поджелудочной железы, яичников, меланомы, рака поджелудочной железы, рака толстой кишки и рака мочевого пузыря.

9. Способ профилактики и/или лечения заболевания у субъекта, причем указанный способ включает:

проведение первой оценки заболевания у субъекта;

обеспечение композицией по пп. 5 или 6;

введение композиции субъекту в течение отрезка времени;

проведение второй оценки заболевания у субъекта после отрезка времени, где вторая оценка заболевания указывает на профилактику и/или лечение заболевания у субъекта после введения композиции субъекту в течение отрезка времени;

тем самым обеспечивая профилактику и/или лечение заболевание у субъекта.

10. Способ по п. 9, отличающийся одним или более из:

(a) клетка представляет собой опухолевую клетку, раковую клетку, опухолевую стволовую клетку, раковую стволовую клетку или их комбинацию;

(b) клетка поглощает конъюгат с антителом, причем

цитотоксическая молекула предпочтительно либо подавляет рост клетки, либо уничтожает клетку;

(c) LNA-модифицированный олигонуклеотид представлен в виде состава с фузогенным или липогенным компонентом, который делает возможным поглощение LNA-модифицированного олигонуклеотида клеткой, причем педпочтительноклетка сверхэкспрессирует мРНК SMC1, при этом LNA-модифицированный олигонуклеотид комплементарен мРНК SMC1, и при этом LNA-модифицированный олигонуклеотид связывается с мРНК SMC1 и модулирует экспрессию по механизму сайленсинга РНК;

(d) при этом субъект представляет собой млекопитающее, отличающийся тем, что млекопитающее является человеком или не человеком;

(e) при этом укачанный способ дополнительно включает обеспечение одним или более дополнительными терапевтическими агентами, причем один или более дополнительный терапевтический агент представляет(ют) собой ингибитор PARP, причем один или более ингибиторов PARP выбирают из группы, состоящей из Нирапариба (МK-4827), Инипариба (BSI201), Талазопариба (BMN-673), Велипариба (АВТ-888), Олапариба (AZD-2281), Рукапариба (AG014699, PF-01367338), СЕР 9722, Е7016, BGB-290 и 3-аминобензамида, причем один или более дополнительный терапевтический агент представляет(ют) собой лекарственное средство на основе платины, причем одно или более лекарственных средств на основе платины выбирают из группы, состоящей из Цисплатина, Карбоплатина, Оксалиплатина, Недаплатина, Триплатина тетранитрата, Фенантриплатина, Пикоплатина и Сатраплатина;

(f) один или более дополнительных терапевтических агентов усиливают эффект композиции:

(g) концентрация конъюгата с антителом в композиции находится в диапазоне от около 1 нМ до около 250 мМ:

(h) концентрация LNA-модифицированного олигонуклеотида в композиции находится в диапазоне от около 1 нМ до около 250 мМ.

11. Способ диагностики состояния образца, причем указанный способ включает:

обеспечение образца, где образец представляет собой клеточную суспензию, ткань, биопсию или их комбинацию;

обеспечение антитела к SMC;

проведение иммуногистохимического окрашивания образца с применением антитела к SMC1;

определение клеточной локализации SMC1 в образце, где локализация SMC1 только в ядре указывает на нормальное состояние образца, и где локализация SMC1 в ядре, цитоплазме и плазматической мембране указывает на аномальное состояние образца.

12. Способ по п. 11, отличающийся одним или более из:

(a) аномальное состояние образца указывает на наличие заболевания; и

(b) заболевание выбирают из группы, состоящей из рака молочной железы (например, трижды негативного рака молочной железы), аденокарциномы молочной железы, аденокарциномы поджелудочной железы, рака легких, рака предстательной железы, гормонорезистентного рака предстательной железы, солидных злокачественных опухолей, таких как карцинома толстой кишки, немелкоклеточного рака легких (например, немелкоклеточный рак легких), анапластической астроцитомы, глиомы, глиобластомы (например, мультиформная глиобластома), карциномы мочевого пузыря, саркомы, рака яичников, ректальной гемангиоперицитомы, карциномы поджелудочной железы, острого миелоидного лейкоза, рака толстого кишечника, мезотелиомы, рака желудка, поджелудочной железы, яичников, меланомы, рака поджелудочной железы, рака толстой кишки и рака мочевого пузыря.