Новые производные cyp-эйкозаноидов - RU2016133336A
Код документа: RU2016133336A
Формула
1. Соединение общей формулы (I):
или его фармацевтически приемлемая соль,
где
Р представляет собой группу, представленную общей формулой (II):
где
В представляет собой связь углерод-углерод; -О- или -S-;
n равен 0 или представляет собой целое число от 3 до 8; и
k равен 0 или 1; при условии, что, если n равен 0, k равен 1;
X представляет собой группу:
где
каждый из R и R' независимо представляет собой атом водорода или С1-С6алкильную группу, которая может содержать в качестве заместителей один или более атом (-ов) фтора или хлора или гидроксильную (-ые) группу (группы);
R1 представляет собой гидроксильную группу, С1-С6алкокси, -NHCN, -NH(C1-С6алкил), -NH(С3-С6циклоалкил), -NH(арил) или -O(С1-С6алкилдиил)O(С=O)R11; R11 представляет собой C1-С6алкильную группу, которая необязательно содержит в качестве заместителей один или более атом (-ов) фтора или хлора; или С3-С6циклоалкильную группу, которая необязательно содержит в качестве заместителей один или более атом (-ов) фтора или хлора или гидроксильную (-ые) группу (группы);
R2 представляет собой -NHR3; -NR20R21; -OR22; -(OCH2-CH2)iR23; моно- или дисахарид, или их производное, которые присоединены к -С(О) посредством сложноэфирной связи через 1-O-, 3-O- или 6-O-положение сахарида; или
выбран из группы, состоящей из:
где
R3 представляет собой (SO2R30); (OR31); -С1-С6алкандиил(SO2R32) или -C1-С6алкандиил(CO2H);
R30 представляет собой C1-С6алкильную или арильную группу, причем указанная С1-С6алкильная группа необязательно содержит в качестве заместителя -NH2, -NH(C1-С6)алкил, -N(С1-С6)диалкил, C1-С6алкилкарбонилокси-, С1-С6алкоксикарбонилокси-, С1-С6алкилкарбонилтио-, С1-С6алкиламинокарбонил-, ди(С1-С6)алкиламинокарбонил-, один, два или три атома фтора или хлора, или гидроксильную группу; и причем указанная арильная группа необязательно содержит один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из С1-С6алкила, С1-С6алкокси, C1-С6алкилтио, атома фтора или хлора, гидроксильной группы, аминогруппы, -NH(С1-С6алкила) и -N(C1-С6)диалкила;
R31 представляет собой C1-С6алкильную группу, которая необязательно содержит в качестве заместителей один или более атом (-ов) фтора или хлора или гидроксильную (-ые) группу (группы); или С3-С6циклоалкильную группу, которая необязательно содержит в качестве заместителей один или более атом (-ов) фтора или хлора или гидроксильную (-ые) группу (группы);
R32 представляет собой С1-С6алкильную группу, которая необязательно содержит в качестве заместителей один или более атом (-ов) фтора или хлора или гидроксильную (-ые) группу (группе); или С3-С6циклоалкильную группу, которая необязательно содержит в качестве заместителей один или более атом (-ов) фтора или хлора или гидроксильную (-ые) группу (группы);
каждый из R20 и R21 независимо представляет собой атом водорода; С1-С6алкильную группу, которая может содержать в качестве заместителей один или более атом (-ов) фтора или хлора или гидроксильную (-ые) группу (группы); С3-С6циклоалкильную группу, которая может содержать в качестве заместителей один или более атом (-ов) фтора или хлора или гидроксильную (-ые) группу (группы); или -С1-С6алкилдиил(СО2Н);
R22 представляет собой атом водорода, С1-С6алкильную группу или С3-С6циклоалкильную группу; причем указанная C1-С6алкильная группа или указанная С3-С6циклоалкильная группа необязательно содержат в качестве заместителя -NH2, -NH(C1-С6)алкил, -N(С1-С6)диалкил, -NH(С1-С6)алкилдиил- С1-С6алкокси, один, два или три атома фтора или хлора, гидрокси или С1-С6алкокси;
R23 представляет собой -ОН, -O(С1-С3)алкил или -N(С1-С3)диалкил; i представляет собой целое число от 1 до 10;
каждый из R24, R25 и R26 независимо представляет собой атом водорода; -С(=O)С11-С21алкил или -С(=O)С11-С21алкенил;
R27 представляет собой -ОН; -O(CH2)2NH2, -OCH2-[CH(NH2)(CO2H)],
-O(CH2)2N(CH3)3 или
;
R4 представляет собой
h равен 0, 1 или 2;
R5 представляет собой атом водорода; атом фтора или хлора; -CF3; -C(=O)OR51; -NHC(=O)R52; -C(=O)NR53R54 или -S(O2)OH;
R51 представляет собой атом водорода; С1-С6алкильную группу или С3-С6циклоалкильную группу; причем указанная C1-С6алкильная группа или указанная С3-С6циклоалкильная группа необязательно содержат в качестве заместителя -NH2, -NH(C1-С6)алкил, -N(С1-С6)диалкил, -NH(С1-С6)алкилдиил-С1-С6алкокси, один, два или три атома фтора или хлора, гидрокси или С1-С6алкокси;
каждый из R52, R53 и R54 независимо представляет собой С1-С6алкильную группу, которая необязательно содержит в качестве заместителей один или более атом (-ов) фтора или хлора; С3-С6циклоалкильную группу, которая необязательно содержит в качестве заместителей один или более атом (-ов) фтора или хлора; или арильную группу, которая необязательно содержит одним, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из C1-С6алкила, С1-С6галогеналкила, С1-С6алкокси, С1-С6алкилтио, атома фтора или хлора, гидроксильной группы, аминогруппы, -NH(С1-С6алкила), -N(C1-С6)диалкила и оксозаместителя;
каждый из R6 и R7 независимо представляет собой гидроксильную группу; -O(С1-С6)алкильную группу, -O(С2-С6)алкенильную группу, -O(С1-С6)алкилдиилО(С=O)(С1-С6)алкильную группу или -O(С1-С6)алкилдиилО(С=O)(С2-С6)алкенильную группу; причем указанная C1-С6алкильная группа и указанная С2-С6алкенильная группа могут содержать в качестве заместителей NH2, -NH(С1-С6)алкил, -N(С1-С6)диалкил, C1-С6алкилкарбонилокси-, С1-С6алкоксикарбонилокси-, С1-С6алкилкарбонилтио-, C1-С6
алкиламинокарбонил-, ди(С1-С6)алкиламинокарбонил- или один, два или три атома фтора или хлора; или
R6 представляет собой гидроксильную группу, a R7 представляет собой группу:
каждый из R8 и R8' независимо представляет собой атом водорода; С1-С6алкильную группу; -С(=O)С1-С6алкил; -С(=O)С3-С6циклоалкил; -С(=О)арил; или -С(=О)гетероарил; причем указанная C1-С6алкильная, указанная С3-С6циклоалкильная, указанная арильная или указанная гетероарильная группа могут содержать один, два или три заместителя, выбранных из группы, состоящей из атома фтора или хлора, гидрокси, -NH2, -NH(C1-С6)алкила, -N(С1-С6)диалкила, -NH(С1-С6)алкандиил-С1-С6алкокси и С1-С6алкокси;
R9 представляет собой С1-С6алкил или арил; причем указанный С1-С6алкил необязательно содержит в качестве заместителя -NH2, -NH(C1-C6)алкил, -N(C1-С6)диалкил, -NH(C1-C6)алкилдиил-C1-С6алкокси, один, два или три атома фтора или хлора, гидрокси, С1-С6алкокси, арил, арилокси, -С(=О)-арил, -С(=О)С1-С6алкокси; и причем указанная арильная группа необязательно содержит один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из С1-С6алкила, С1-С6алкокси, С1-С6алкилтио, атома фтора или хлора, гидроксильной группы, аминогруппы, -NH(С1-С6алкила), -N(С1-С6)диалкила и оксозаместителя;
g равен 1 или 2;
X1 представляет собой атом кислорода; атом серы или NH;
X2 представляет собой атом кислорода; атом серы; NH или N(СН3);
X3 представляет собой атом кислорода; атом серы; атом азота; атом углерода или С-ОН; и пунктирная линия представляет собой связь углерод-углерод или двойную связь углерод-углерод;
Е представляет собой группу, представленную общей формулой (III) или (IV):
где
кольцо А представляет собой 5-членное или 6-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере одну двойную связь; и каждый из L и Т независимо представляет собой атом кольца, причем L и Т являются соседними по отношению друг к другу;
каждый из R12 и R13 независимо представляет собой атом водорода, атом фтора, гидрокси, -NH2, С1-С6алкил, С1-С6алкокси, -С(=O)-арил, -С(=O)С1-С6алкил или -SO2(C1-С6алкил) или -SО2арил; причем любой из указанных С1-С6алкила, С1-С6алкокси или арила необязательно содержит один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из -NH2, -NH(С1-С6)алкила, -N(С1-С6)диалкила, C1-С6алкилкарбонилокси-, С1-С6алкоксикарбонилокси-, С1-С6алкилкарбонилтио-, С1-С6алкиламинокарбонила-, ди(С1-С6)алкиламинокарбонила-, атома фтора или хлора и гидрокси; или R12 и R13 объединены с образованием 5-членного или 6-членного кольца, которое необязательно содержит один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из -NH2, -NH(C1-С6)алкила, -N(С1-С6)диалкила, C1-С6алкилкарбонилокси-, C1-С6алкоксикарбонилокси-, С1-С6алкилкарбонилтио-, С1-С6алкиламинокарбонила-, ди(С1-С6)алкиламинокарбонила-, атома фтора или хлора и гидрокси;
I представляет собой -(СН2)m-Y, где
Y представляет собой группу:
где
каждый из R40, R41, R43 и R44 представляет собой атом водорода; R42 представляет собой метильную группу и R45 представляет собой этильную группу;
m равен 3 или 4, при условии, что m равен 3, когда Е представляет собой группу согласно общей формуле (IV);
при условии, что
(i) если n равен 3, В представляет собой О или S, к равен 1, Е представляет собой группу согласно общей формуле (IV) и каждый из R12 и R13 представляет собой атом водорода; или если n равен 5, 6, 7 или 8, В и k такие, как определено выше, Е представляет собой группу согласно общей формуле (IV) и каждый из R12 и R13 представляет собой атом водорода;
Р представляет собой группу:
-(СН2)3-O-(СН2)-Х81; -(СН2)5-O-(СН2)-Х81; -(CH2)3-S-(CH2)-X81; -(CH2)5-S-(CH2)-X81; -(СН2)5-O-Х82; -(СН2)7-O-Х82; -S-X82; -О-Х82; -(СН2)5-Х83 или -(СН2)-Х83;
где
X81 представляет собой группу:
X82 представляет собой группу:
X83 представляет собой группу:
R и R' такие, как указано выше;
R1' такой, как определено для R1 выше;
R2' представляет собой -NHR3'; -OR22'; -(OCH2-CH2)i-R23; моно- или дисахарид, или их производное, которые присоединены к -С(O) посредством сложноэфирной связи через 1-O-, 3-O- или 6-O-положение сахарида; или
выбран из группы, состоящей из:
где
R3' представляет собой (SO2R30); (OR31); -С1-С6алкандиил(SO2R32) или -С2-С6алкандиил(СО2Н);
R22' представляет собой С3-С6циклоалкильную группу, которая необязательно содержит в качестве заместителя -NH2, -NH(С1-С6)алкил, -N(С1-С6)диалкил, -NH(C1-С6)алкилдиил- С1-С6алкокси, один, два или три атома фтора или хлора, гидрокси или C1-С6алкокси;
R23 и i такие, как определено выше, при условии, что, если i=3, R23 не является -ОН;
R24, R25, R26 и R27 такие, как определено выше;
R4' такой, как определено для R4 выше; и h такой, как определено выше;
R6' и R7' такие, как определено для R6 и R7 выше;
R8'' и R8'' такие, как определено для R8 и R8' выше;
R9' такой, как определено для R9 выше; R9'' представляет собой арил, который необязательно содержит один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из С1-С6алкила, С1-С6алкокси, C1-С6алкилтио, атома фтора или хлора, гидроксильной группы, аминогруппы, -NH(С1-С6алкила), -N(С1-С6)диалкила и оксозаместителя.
2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что Е представляет собой группу, представленную общей формулой (III); и Р и I такие, как определено в п. 1.
3. Соединение по п. 2, отличающееся тем, что Е представляет собой
P и I такие, как определено в п. 1.
4. Соединение по п. 2, отличающееся тем, что Р представляет собой группу -(СН2)6-Х, -(СН2)7-Х, -(СН2)8-Х или -(СН2)9-Х; где X такой, как определено в п. 1.
5. Соединение по п. 2, отличающееся тем, что X представляет собой
6. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что Е представляет собой группу, представленную общей формулой (IV); один из R12 и R13 представляет собой атом водорода, а другой представляет собой атом фтора, гидрокси, -NH2, C1-С6алкил, C1-С6алкокси, -С(=O)-арил, -C(=O)C1-С6алкил или -SO2(С1-С6алкил); или -SО2арил; причем любой из указанных С1-С6алкила, С1-С6алкокси или арила необязательно содержит один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из -NH2, -NH(C1-С6)алкила, -N(С1-С6)диалкила, C1-С6алкилкарбонилокси-, C1-С6алкоксикарбонилокси-, С1-С6алкилкарбонилтио-, С1-С6алкиламинокарбонила-, ди(С1-С6)алкиламинокарбонила-, атома фтора или хлора и гидрокси; или R12 и R13 объединены с образованием 5-членного или 6-членного кольца, которое необязательно содержит один, два или три заместителя, выбранных из группы, состоящей из -NH2, -NH(С1-С8)алкил, -N(С1-С6)диалкил, С1-С6алкилкарбонилокси-, C1-С6алкоксикарбонилокси-, C1-С6алкилкарбонилтио-, С1-С6алкиламинокарбонила-, ди(С1-С6)алкиламинокарбонила-, атома фтора или хлора и гидрокси; и Р и I такие, как определено в п. 1.
7. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что Е представляет собой группу, представленную общей формулой (IV); I такой, как определено в п. 1; и Р представляет собой группу: -(СН2)3-O-(СН2)-Х81; -(СН2)5-O-(СН2)-Х81; -(CH2)3-S-(CH2)-X81; -(CH2)5-S-(CH2)-X81; -(СН2)5-O-Х82; -(СН2)7-O-Х82; -S-X82; -O-Х82; -(СН2)5-Х83 или -(СН2)7-Х83; где X81, X82 и X83 такие, как определено в п. 1.
8. Соединение по п. 6, отличающееся тем, что Р представляет собой группу -(CH2)5-X83 или -СН2)7-Х83; где X83 такой, как определено в п. 1.
9. Соединение по любому из пп. 1 и 6-8, отличающееся тем, что X83 представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из:
где R1', R2', R6', R7', R8'' и R8''' такие, как определено в п. 1.
10. Соединение по любому из пп. 1 и 6-8, отличающееся тем, что R1' представляет собой гидроксильную группу; и R2' представляет собой -NHR3' или группу
где
R3' представляет собой (SO2R30), R30 представляет собой -C1-С6алкил или фенил;
R26 такой, как определено в п. 1; R27 представляет собой -OCH2-[CH(NH2)(CO2H)], -O(CH2)2N(CH3)3 или
;
каждый из R6' и R7' независимо представляет собой гидроксильную группу; -O(C1-С6)алкильную группу или -O(СН2)O(С=O)(С1-С6)алкильную группу;
R8'' представляет собой атом водорода; и R8''' представляет собой -С(=O)С1-С6алкил.
11. Соединение по любому из пп. 1-8, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из:
12. Фармацевтическая композиция для лечения или предотвращения состояния или заболевания, связанного с воспалением, пролиферацией, гипертензией, коагуляцией, иммунной функцией, патологическим ангиогенезом или заболеванием сердца, содержащая по меньшей мере одно соединение по любому из пп. 1-11 и, необязательно, вещество-носитель и/или адъювант.
13. Применение соединения по любому из пп. 1-11 в качестве лекарственного средства.
14. Применение фармацевтической композиции по п. 12 в качестве лекарственного средства.
15. Применение соединения по любому из пп. 1-11 для лечения или предотвращения состояния или заболевания, связанных с воспалением, пролиферацией, гипертензией, коагуляцией, иммунной функцией, патологическим ангиогенезом и заболеванием сердца.
16. Применение фармацевтической композиции по п. 12 для лечения или предотвращения состояния или заболевания, связанного с воспалением, пролиферацией, гипертензией, коагуляцией, иммунной функцией, патологическим ангиогенезом или заболеванием сердца.
17. Способ лечения состояния или заболевания, на которые введение производных полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) омега-3 (n-3) оказывает положительное действие, включающий:
введение нуждающемуся в этом субъекту по меньшей мере одного соединения по любому из пп. 1-11 в количестве, эффективном для лечения состояния или заболевания, при которых введение производных ПНЖК n-3 оказывает положительное действие.
18. Способ по п. 17, отличающийся тем, что указанный пациент страдает или страдал ранее сердечно-сосудистым заболеванием сердечно-сосудистым заболеванием.
19. Способ по п. 18, отличающийся тем, что указанное сердечно-сосудистое заболевание представляет собой желудочковую аритмию или фибрилляцию предсердий.
20. Способ по п. 19, отличающийся тем, что пациенту вводят по меньшей мере 0,5 мг по меньшей мере одного соединения в сутки.
