Соединения и композиции для лечения состояний, ассоциированных с активностью nlrp - RU2020107727A
Код документа: RU2020107727A
Формула
1. Соединение формулы AA,
формула AA,
где
m=0, 1 или 2;
n=0, 1 или 2;
o=1 или 2;
p=0, 1, 2 или 3,
при этом
A представляет собой 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил или моноциклический или бициклический C6-C10арил;
B представляет собой 5-членный гетероарил, 7-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил или моноциклический или бициклический C6-C10арил;
при этом
по меньшей мере одна R6 находится в орто-положении относительно связи, соединяющей кольцо B с группой NH(CO) формулы AA;
каждая из R1 и R2 независимо выбрана из C1-C6алкила, C1-C6галогеналкила, C1-C6алкокси, C1-C6галогеналкокси, галогена, CN, NO2, COC1-C6алкила, CO-C6-C10арила; CO(5-10-членный-гетероарил); CO2C1-C6алкила, CO2C3-C8циклоалкила, OCOC1-C6алкила, OCOC6-C10арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C6-C10арила, 5-10-членного гетероарила, NH2, NHC1-C6алкила, N(C1-C6алкил)2, NHCOC1-C6алкила, NHCOC6-C10арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC2-C6алкинила, NHCOOCC1-C6алкила, NH-(C=NR13)NR11R12,CONR8R9, SF5, SC1-C6алкила, S(O2)C1-C6алкила, S(O)C1-C6алкила, S(O2)NR11R12, C3-C7циклоалкила и 3-7-членного гетероциклоалкила,
где C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C3-C7циклоалкил и 3-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C1-C6алкила, C1-C6алкокси, NR8R9, =NR10, COOC1-C6алкила, CONR8R9, 3-7-членного гетероциклоалкила, C6-C10арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC1-C6алкила, OCOC6-C10арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC1-C6алкила, NHCOC6-C10арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC2-C6алкинила;
где каждый C1-C6алкил и каждый C1-C6алкокси, представляющие собой заместители R1 или R2, представляющих собой C3-C7циклоалкил, или представляющие собой заместители R1 или R2, представляющих собой 3-7-членный гетероциклоалкил, дополнительно необязательно независимо замещены одним - тремя из гидрокси, атома галогена, NR8R9 или оксо;
при этом 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10арил, 5-10-членный гетероарил, NHCOC6-C10арил, NHCO(5-10-членный-гетероарил) и NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C6алкила и OC1-C6алкила;
или по меньшей мере одна пара, состоящая из R1 и R2 при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C4-C8карбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C1-C6алкила, C1-C6алкокси, NR8R9, =NR10, COOC1-C6алкила, C6-C10арила и CONR8R9, при этом C1-C6алкил и C1-C6алкокси необязательно замещены с помощью гидрокси, галогена, оксо, NR8R9, =NR10, COOC1-C6алкила, C6-C10арила и CONR8R9;
каждая из R6 и R7 независимо выбрана из C1-C6алкила, C1-C6галогеналкила, C1-C6алкокси, C1-C6галогеналкокси, галогена, CN, NO2, COC1-C6алкила, CO2C1-C6алкила, CO2C3-C8циклоалкила, OCOC1-C6алкила, OCOC6-C10арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C6-C10арила, 5-10-членного гетероарила, NH2, NHC1-C6алкила, N(C1-C6алкил)2, CONR8R9, SF5, S(O2)-C1-C6алкила, C3-C10циклоалкила, и 3-10-членного гетероциклоалкила, и C2-C6алкенила,
где каждая из R6 и R7 необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, CN, оксо, C1-C6алкила, C1-C6алкокси, NR8R9, =NR10, COOC1-C6алкила, CONR8R9, 3-7-членного гетероциклоалкила, C6-C10арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC1-C6алкила, OCOC6-C10арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC1-C6алкила, NHCOC6-C10арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC2-C6алкинила, C6-C10арилокси и S(O2)C1-C6алкила; и при этом C1-C6алкил или C1-C6алкокси, которыми замещена R6 или R7, необязательно замещены с помощью одного или нескольких из гидроксила, C6-C10арила или NR8R9, или где R6 или R7 необязательно конденсирована с пяти - семичленным карбоциклическим кольцом или гетероциклическим кольцом, содержащим один или два гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и азота;
где 3-7-членный гетероциклоалкил, C6-C10арил, 5-10-членный гетероарил, NHCOC6-C10арил, NHCO(5-10-членный-гетероарил) и NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C6алкила и OC1-C6алкила;
или по меньшей мере одна пара, состоящая из R6 и R7при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C4-C8карбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, гидроксиметила, галогена, оксо, C1-C6алкила, C1-C6алкокси, NR8R9, CH2NR8R9, =NR10, COOC1-C6алкила, C6-C10арила и CONR8R9;
каждая из R4 и R5 независимо выбрана из водорода и C1-C6алкила;
R10 представляет собой C1-C6алкил;
каждая из R8 и R9 в каждом случае независимо выбрана из водорода, C1-C6алкила, (C=NR13)NR11R12, S(O2)C1-C6алкила, S(O2)NR11R12, COR13, CO2R13 и CONR11R12; где C1-C6алкил необязательно замещен с помощью одного или нескольких из гидрокси, атома галогена, C1-C6алкокси, C6-C10арила, 5-10-членного гетероарила, C3-C7циклоалкила или 3-7-членного гетероциклоалкила; или R8 и R9, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное кольцо, необязательно содержащее один или несколько гетероатомов в дополнение к атому азота, к которому они присоединены;
R13 представляет собой C1-C6алкил, C6-C10арил или 5-10-членный гетероарил;
каждая из R11 и R12 в каждом случае независимо выбрана из водорода и C1-C6алкила;
R3 выбрана из водорода, циано, гидрокси, C1-C6алкокси, C1-C6алкила и
, где C1-C2алкиленовая группа необязательно замещена с помощью оксо; и
R14 представляет собой водород, C1-C6алкил, 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил или моноциклический или бициклический C6-C10арил, где каждый C1-C6алкил, арил или гетероарил необязательно независимо замещен с помощью 1 или 2 R6;
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п. 1, где A представляет собой 5-6-членный моноциклический гетероарил, необязательно замещенный с помощью 1 или 2 R1 и необязательно замещенный с помощью 1 или 2 R2; при этом A необязательно представляет собой любое из фуранила, необязательно замещенного с помощью 1 или 2 R1 и необязательно замещенного с помощью 1 или 2 R2; тиофенила, необязательно замещенного с помощью 1 или 2 R1 и необязательно замещенного с помощью 1 или 2 R2; оксазолила, необязательно замещенного с помощью 1 или 2 R1 и необязательно замещенного с помощью 1 или 2 R2; тиазолила, необязательно замещенного с помощью 1 или 2 R1 и необязательно замещенного с помощью 1 или 2 R2; фенила, необязательно замещенного с помощью 1 или 2 R1 и необязательно замещенного с помощью 1 или 2 R2.
3. Соединение по п. 1 или 2, где m=1 и n=0;
при этом A необязательно представляет собой любое из:
4. Соединение по любому из пп. 1-3, где m=1 и n=1;
при этом A необязательно представляет собой любое из:
5. Соединение по любому из пп. 1-3, где m=2 и n=1; при этом A необязательно представляет собой любое из:
6. Соединение по любому из пп. 1-5, где каждая из R1 и R2, при наличии таковой,независимо выбрана из группы, состоящей из C1-C6алкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких из гидрокси, атома галогена, оксо, C1-C6алкокси или NR8R9; C3-C7циклоалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких из гидрокси, атома галогена, оксо, C1-C6алкокси, C1-C6алкила или NR8R9, при этом C1-C6алкокси или C1-C6алкил дополнительно необязательно замещен одним - тремя из гидрокси, атома галогена, NR8R9 или оксо; 3-7-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного с помощью одного или нескольких из гидрокси, атома галогена, оксо, C1-C6алкила или NR8R9, при этом C1-C6алкокси или C1-C6алкил дополнительно необязательно замещен одним - тремя из гидрокси, атома галогена, NR8R9 или оксо; C1-C6галогеналкила; C1-C6алкокси; C1-C6галогеналкокси; галогена; CN; CO-C1-C6алкила; CO-C6-C10арила; CO(5-10-членный-гетероарил); CO2C1-C6алкила; CO2C3-C8циклоалкила; OCOC1-C6алкила; OCOC6-C10арила; OCO(5-10-членный-гетероарил); OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил); C6-C10арила; 5-10-членного гетероарила; NH2; NHC1-C6алкила; N(C1-C6алкил)2; CONR8R9; SF5; S(O2)NR11R12; S(O)C1-C6алкила и S(O2)C1-C6алкила.
7. Соединение по любому из пп. 1-5, где R1 выбрана из группы, состоящей из 1-гидрокси-2-метилпропан-2-ила; метила; изопропила; 2-гидрокси-2-пропила; гидроксиметила; 1-гидроксиэтила; 2-гидроксиэтила; 1-гидрокси-2-пропила; 1-гидрокси-1-циклопропила; 1-гидрокси-1-циклобутила; 1-гидрокси-1-циклопентила; 1-гидрокси-1-циклогексила; морфолинила; 1,3-диоксолан-2-ила; COCH3; COCH2CH3; 2-метокси-2-пропила; (диметиламино)метила; 1-(диметиламино)этила; фтора; хлора; фенила; пиридила; пиразолила; S(O2)CH3 и S(O2)NR11R12.
8. Соединение по п. 6 или 7, где R2 выбрана из группы, состоящей из фтора, хлора, циано, метила; метокси; этокси; изопропила; 1-гидрокси-2-метилпропан-2-ила; 2-гидрокси-2-пропила; гидроксиметила; 1-гидроксиэтила; 2-гидроксиэтила; 1-гидрокси-2-пропила; 1-гидрокси-1-циклопропила; COCH3; COPh; 2-метокси-2-пропила; (диметиламино)метила; S(O2)CH3 и S(O2)NR11R12.
9. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где B представляет собой фенил, замещенный с помощью 1 или 2 R6 и необязательно замещенный с помощью 1, 2 или 3 R7.
10. Соединение по любому из пп. 9, где B представляет собой любое из:
11. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где R3 представляет собой водород.
12. Соединение, выбранное из группы, состоящей из нижеприведенных соединений:
и их фармацевтически приемлемых солей.
13. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где атом серы во фрагменте S(=O)(NHR3)=N- характеризуется стереохимической конфигурацией (S).
14. Соединение по любому из пп. 1-12, где атом серы во фрагменте S(=O)(NHR3)=N- характеризуется стереохимической конфигурацией (R).
15. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение или соль по любому из пп. 1-14 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
16. Соединение по любому из предыдущих пунктов для применения в лечении субъекта, у которого имеется заболевание, при котором передача сигнала, опосредованная NLRP3, является одной из причин возникновения патологии, и/или симптомов, и/или прогрессирования заболевания.
17. Соединение для применения по п. 16, где указанное применение предусматривается при заболевании, нарушении или состоянии, которое представляет собой любое из
метаболического нарушения, при этом метаболическое нарушение необязательно представляет собой диабет 2 типа, атеросклероз, ожирение или подагру;
заболевания центральной нервной системы, при этом заболевание центральной нервной системы необязательно представляет собой болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз, амиотрофический латеральный склероз или болезнь Паркинсона;
заболевания легкого, при этом заболевание легкого необязательно представляет собой астму, COPD или идиопатический легочный фиброз;
заболевания печени, при этом заболевание печени необязательно представляет собой синдром NASH, вирусный гепатит или цирроз;
заболевания поджелудочной железы, при этом заболевание поджелудочной железы необязательно представляет собой острый панкреатит или хронический панкреатит;
заболевания почки, при этом заболевание почки необязательно представляет собой острое повреждение почек или хроническое повреждение почек;
заболевания кишечника, при этом заболевание кишечника необязательно представляет собой болезнь Крона или язвенный колит;
заболевания кожи, при этом заболевание кожи необязательно представляет собой псориаз;
заболевания опорно-двигательного аппарата, при этом заболевание опорно-двигательного аппарата необязательно представляет собой склеродермию;
нарушения со стороны сосудов, при этом нарушение со стороны сосудов необязательно представляет собой гигантоклеточный артериит;
нарушения со стороны костной ткани, при этом нарушение со стороны костной ткани необязательно представляет собой нарушение, представляющее собой остеоартрит,
остеопороз или остеопетроз;
заболевания глаза, при этом заболевание глаза необязательно представляет собой глаукому или макулярную дегенерацию; заболевания, обусловленного вирусной инфекцией, при этом заболевания, обусловленные вирусной инфекцией, необязательно представляют собой HIV или СПИД;
аутоиммунного заболевания, при этом аутоиммунное заболевание необязательно представляет собой ревматоидный артрит, системную красную волчанку, аутоиммунный тиреоидит; рака или старения, при этом нарушение или состояние, которое представляет собой рак, необязательно выбрано из миелодиспластических синдромов (MDS); немелкоклеточного рака легкого, такого как немелкоклеточный рак легкого у пациентов, являющихся носителями мутации в NLRP3 или характеризующихся его сверхэкспрессией; острого лимфобластного лейкоза (ALL), такого как ALL у пациентов, устойчивых к лечению глюкокортикоидами; гистиоцитоза из клеток Лангерганса (LCH); множественной миеломы; промиелоцитарного лейкоза; острого миелоидного лейкоза (AML); хронического миелоидного лейкоза (CML); рака желудка и метастазирования при раке легкого.
18. Соединение для применения по п. 16 или 17, дополнительно предусматривающее введение субъекту терапевтически эффективного количества средства, подавляющего TNFα, где необязательно
антагонист NLRP3 вводится субъекту до введения средства, подавляющего TNFα, субъекту; или
где средство, подавляющее TNFα, вводится субъекту до введения антагониста NLRP3 субъекту; или
где антагонист NLRP3 и средство, подавляющее TNFα, вводятся субъекту по сути в одно и то же время.
