Соединения, содержащие расщепляемый линкер, и способы их применения - RU2020104697A
Код документа: RU2020104697A
Формула
1. Конъюгат формулы (I'):
или его фармацевтически приемлемая соль,
где:
CB представляет собой нацеливающий фрагмент;
каждый из cb и n независимо представляет собой целые числа, имеющие значение от 1 до около 20, предпочтительно, от 1 до около 10;
каждый из D-L независимо представляет собой группу, имеющую структуру формулы (I''):
каждый Q независимо представляет собой активный агент, связанный с L' через гетероатом, предпочтительно О или N;
Z' представляет собой связующую группу;
L' представляет собой спейсерный фрагмент, присоединенный к SO2 посредством гетероатома, выбранного из O, S и N, предпочтительно O или N, и выбранного таким образом, что расщепление связи между L' и SO2 способствует расщеплению связи между L' и Q для высвобождения активного агента;
X представляет собой -O-, -C(Rb)2- или -N(Rc)-, предпочтительно -O-;
Ar представляет собой кольцо, например, такое как арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил, предпочтительно, арил или гетероарил;
Y' представляет собой -(CRb2)yN(Ra)-, -(CRb2)yO- или -(CRb2)yS-, расположенный таким образом, что атом N, O или S присоединен к TG, если y равно 1;
X и Y' расположены на смежных атомах Ar;
TG представляет собой триггерную группу, которая при активации генерирует атом N, O или S, способный вступать в реакцию с SO2 для вытеснения (Q)q-(L')w и образования 5-6-членного кольца, включая X-SO2 и промежуточные атомы Ar;
q представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до около 20, предпочтительно от 1 до около 10;
каждый w, x и y независимо представляет собой целое число, имеющее значение 0 или 1;
каждый из Ra и Rc независимо представляет собой водород или низший алкил; и
каждый Rb независимо представляет собой водород или низший алкил; или
два Rb вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-5-членное кольцо, предпочтительно 3-4-членное кольцо;
при условии, что когда w равно 0, то q равно 1.
2. Конъюгат по п. 1, где X представляет собой -O-.
3. Конъюгат по п. 1 или 2, где Ar представляет собой арил.
4. Конъюгат по п. 3, где Ar представляет собой фенил или нафтил.
5. Конъюгат по любому из пп. 1-4, где Z' представляет собой линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный C10-C100 алкиленовый фрагмент, содержащий по меньшей мере два из следующих элементов:
(i) по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из -NH-, -C(=O), -O-, -S- и -P-;
(ii) по меньшей мере один гетероарилен;
(iii) по меньшей мере один аминокислотный фрагмент, гликозидную связь, пептидную связь или амидную связь; и
(iv) один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из C1-C20-алкила, C6-C20-арила, C1-C8-алкила, -(CH2)sCOOH, и (CH2)pNH2, s представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 10, а p представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до около 10.
6. Конъюгат по любому из пп. 1-4, где Z' содержит функциональную группу, которая может быть получена в результате химической клик-реакции, такой как триазол.
7. Конъюгат по любому из пп. 1-4, где Z' содержит:
где:
каждый из V независимо представляет собой одинарную связь, -O-, -S-, -NR21-, -C(O)NR22 -, -NR23C(O)-, -NR24SO2- или -SO2NR25-;
каждый из R21, R22, R23, R24 и R25 независимо представляет собой водород, (C1-C6)алкил, (C1-C6)алкил(C6-C20)арил или (C1-C6)алкил(C3-C20)гетероарил;
r представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до около 10;
p представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до около 10;
q представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до около 10; и
L'' представляет собой одинарную связь.
8. Конъюгат по любому из пп. 1-4, где Z' представляет собой связующую группу, соединяющую CB и Ar, содержащие группы (CH2)b, Lc, (P1)a, Wa1, Wa2, Wa3, Y1 и Y2, связанные друг с другом ковалентными связями в линейной цепи, где:
каждый из Wa1, Wa2 и Wa3 независимо представляет собой -NH-, -C(O)- или -CH2-;
Wb1 представляет собой амидную связь или триазолилен;
P1 представляет собой амидную связь, аминокислотный остаток или пептид;
Lc представляет собой алкилен;
Y1 представляет собой -(CH2)q-(CH2CH2X'')o- или -(CH2)q-(X''CH2CH2X'')o-;
X'' представляет собой -O-, -S-, -NH- или -CH2-;
Y2 представляет собой одинарную связь или группу, выбранную из:
Wb2 представляет собой амидную связь или триазолилен;
a равно от 0 до 10;
каждый из b, c и d независимо представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до около 10; и
каждый из o и q независимо представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до около 10.
9. Конъюгат по п. 8, где Z' представляет собой связующую группу формулы (A):
где:
* представляет собой точку присоединения к CB; и
** представляет собой точку присоединения к Ar.
10. Конъюгат по п. 8 или 9, где P1 представляет собой
где:
R12 представляет собой водород, алкил, боковую цепь аминокислоты, -(CH2)sC(O)R13 или -(CH2)pNR14R15;
p представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до около 10;
s представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до около 10;
R13 представляет собой ОН или -NH(CH2)s'(X'''CH2CH2)s''Z''-(CB)m;
каждый из R14 и R15 независимо представляет собой водород или -C(O)(CH2)s'(X'''CH2CH2)s''Z''-(CB)m;
s'' представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до около 10;
s' представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до около 10;
m представляет собой целое число, имеющее значение 0 или 1;
X''' представляет собой -O-, -S-, -NH- или -CH2-; и
Z'' представляет собой связующую группу, соединяющую CB с остатком R14 или R15; или Z'' представляет собой связующую группу, содержащую реакционноспособную группу.
11. Конъюгат по любому из пп. 8-10, где Z' представляет собой связующую группу формулы (F), (G), (H), (J), (K), (L), (M) или (N):
где:
Re представляет собой алкил;
X'' представляет собой -O-, -S-, -NH- или -CH2-;
X4 представляет собой -NHC(O)-(CH2)g-NH- или -C(O)NH-(CH2)h-NH-;
каждый из Wb1 и Wb2 независимо представляет собой -C(O)NH-, -NHC(O)-,
или
;
R12 представляет собой водород, алкил, боковую цепь аминокислоты, -(CH2)sC(O)R13 или -(CH2)pNR14R15;
R13 представляет собой ОН или -NH(CH2)s'(X'''CH2CH2)s''Z''-(CB)m;
каждый из R14 и R15 независимо представляет собой водород или -C(O)(CH2)s'(X'''CH2CH2)s''Z''-(CB)m;
каждый из s и s'' независимо представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до около 10;
m представляет собой целое число, имеющее значение 0 или 1;
X''' представляет собой -O-, -S-, -NH- или -CH2-; и
Z'' представляет собой связующую группу, соединяющую CB с остатком R14 или R15; или Z'' представляет собой связующую группу, содержащую реакционноспособную группу; и
каждый из b, c, d, e, g, h, o и q независимо представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до около 10; и
s' представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до около 10.
12. Конъюгат по любому из пп. 1-11, где TG представляет собой реакционноспособный химический фрагмент или функциональную группу, которые могут быть расщеплены в условиях использования нуклеофильного реагента, в условиях использования основного реагента, фотооблучением, в условиях использования восстанавливающего агента, в кислой среде, ферментативных условиях или окислительных условиях.
13. Конъюгат по любому из пп. 1-12, где TG выбрана из:
где:
каждый R21 независимо представляет собой водород или ацетил; и
R22 представляет собой водород или низший алкил.
14. Конъюгат по любому из пп. 1-11, где x равно 0.
15. Конъюгат по п. 14, где TG выбрана из -NO2, -C(O)-(CH2)2C(O)-алкила или нитробензила.
16. Конъюгат по любому из пп. 1-15, где Q представляет собой химический фактор, биологический фактор, гормон, олигонуклеотид, лекарственный препарат, токсин, аффинный лиганд, зонд для обнаружения или их комбинацию.
17. Конъюгат по п. 16, где Q представляет собой лекарственный препарат, выбранный из цитокина, иммуномодулирующего соединения, противоракового агента, противовирусного агента, антибактериального агента, противогрибкового агента, антигельминтного агента или их комбинации.
18. Конъюгат по любому из пп. 1-12, где (Q)q-(L')w- выбран из:
где:
X1 представляет собой -O- или -NRa-;
каждый из X2 и X4 независимо отсутствует или представляет собой -C(O)- или -C(O)O-;
X3 представляет собой -OC(=O)-;
w' представляет собой целое число, имеющее значение 1, 2, 3, 4 или 5;
каждый из R9 и R10 независимо представляет собой водород, алкил, арил или гетероарил, где алкил, арил и гетероарил являются незамещенными или замещены одним или более заместителями, например, выбранными из алкила, -(CH2)uNH2, -(CH2)uNRu1Ru2 и -(CH2)uSO2Ru3;
каждый из Ru1, Ru2 и Ru3 независимо представляет собой водород, алкил, арил или гетероарил; и
u представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 10.
19. Конъюгат по п. 18, где (Q)q-(L')w- выбран из:
20. Конъюгат по любому из пп. 1-19, где нацеливающий фрагмент представляет собой наночастицу, иммуноглобулин, нуклеиновую кислоту, белок, олигопептид, полипептид, антитело, фрагмент антигенного полипептида или repebody.
21. Конъюгат по п. 20, отличающийся тем, что нацеливающий фрагмент представляет собой антитело, выбранное из интактного поликлонального антитела, интактного моноклонального антитела, фрагмента антитела, одноцепочечного мутанта Fv (scFv), мультиспецифического антитела, биспецифического антитела, химерного антитела, гуманизированного антитела, человеческого антитела, гибридного белка, содержащего антигенную детерминантную часть антитела и другие модифицированные молекулы иммуноглобулина, содержащие сайты распознавания антигена.
22. Конъюгат по п. 20, отличающийся тем, что антитело выбрано из муромонаба-CD3, абциксимаба, ритуксимаба, даклизумаба, паливизумаба, инфликсимаба, трастузумаба (герцептина), этанерцепта, базиликсимаба, гемтузумаба озогамицина, алемтузумаба, ибритумомаба тиуксетана, адалимумаба, алефацепта, омализумаба, эфализумаба, тозитумомоба-I131, цетуксимаба, бевацизумаба, натализумаба, ранибизумаба, панитумумаба, экулизумаба, рилонацепта, цертолизумаба пегола, ромиплостима, AMG-531, CNTO-148, CNTO-1275, ABT-874, LEA-29Y, белимумаба, TACI-Ig, анти-CD20 второго поколения, ACZ-885, тоцилизумаба, атлизумаба, меполизумаба, пертузумаба, Humax CD20, тремелимумаба (CP-675 206), тицилимумаба, MDX-010, IDEC-114, инотузумаба озогамицина, HuMax EGFR, афлиберцепта, HuMax-CD4, Ala-Ala, ChAglyCD3, TRX4, катумаксомаба, IGN101, MT-201, преговомаба, CH-14.18, WX-G250, AMG-162, AAB-001, мотавизумаба, MEDI-524, эфумгумаба, аурограба (Aurograb), раксибакумаба, анти-CD20 третьего поколения, LY2469298 и велтузумаба.
23. Соединение формулы (Ia):
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
каждый Q независимо представляет собой активный агент, связанный с L' через гетероатом, предпочтительно О или N;
Z' отсутствует или представляет собой связующую группу;
L' представляет собой связующую группу, присоединенную к SO2 посредством гетероатома, выбранного из O, S и N, предпочтительно O или N, и выбранного таким образом, что расщепление связи между L' и SO2 способствует расщеплению связи между L' и Q для высвобождения активного агента;
X представляет собой -O-, -CRa2- или -NR'-, предпочтительно -O-;
Ar представляет собой кольцо, например, такое как арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил, предпочтительно, арил или гетероарил;
Y' представляет собой -(CRb2)yN(Ra)-, -(CRb2)yO- или -(CRb2)yS-, расположенный таким образом, что атом N, O или S присоединен к TG, если y равно 1;
X и Y' расположены на смежных атомах Ar;
TG представляет собой триггерную группу, которая при активации генерирует атом N, O или S, способный вступать в реакцию с SO2 для вытеснения (Q)q-(L')w и образования 5-6-членного кольца, включая X-SO2 и промежуточные атомы Ar;
q представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до около 20, предпочтительно от 1 до около 10;
каждый w, x и y независимо представляет собой целое число, имеющее значение 0 или 1;
каждый из Ra и Rc независимо представляет собой водород или низший алкил; и
каждый Rb независимо представляет собой водород или низший алкил; или
два Rb вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-5-членное кольцо, предпочтительно 3-4-членное кольцо;
при условии, что когда w равно 0, то q равно 1.
24. Соединение по п. 23, где X представляет собой -O-.
25. Соединение по п. 23 или 24, где Ar представляет собой арил.
26. Соединение по п. 25, где Ar представляет собой фенил или нафтил.
27. Соединение по любому из пп. 23-26, где Z' представляет собой связующую группу, содержащую одну или более групп, выбранных из изоцианида, изотиоцианида, 2-пиридилдисульфида, галоацетамида (-NHC(O)CH2-галоген), малеимида, диена, алкена, галогенида, тозилата (TsO-), альдегида, сульфоната (R-SO3-),
,
, фосфоновой кислоты (-P(=O)(OH)2), кетона, C8-C10 циклоалкинила, -OH, -NHOH, -NHNH2, -SH, карбоновой кислоты (-COOH), ацетилена (-C≡CH), азида (-N3), амино (-NH2), сульфоновой кислоты (-SO3H), производного алкинона (-C(O)C≡C-Ra и дигидрофосфата (-OP(=O)(OH)2).
28. Соединение по любому из пп. 23-27, где x равно 0.
29. Соединение по п. 28, где TG представляет собой -NO2, -OC(O)(CH2)rC(O)R1, -NHNH2, -BR2R3 или
, где:
R1 представляет собой C1-C6-алкил;
каждый из R2 и R3 независимо представляет собой водород, C1-C6-алкил, C1-C6-алкокси или гидрокси;
каждый из R4, R5, R6 и R7 независимо представляет собой водород или C1-C6-алкил; и
r представляет собой целое число, имеющее значение 1, 2, 3, 4 или 5.
30. Соединение по любому из пп. 23-27, где TG выбрана из:
где:
каждый R21 независимо представляет собой водород или ацетил; и
R22 представляет собой водород или низший алкил.
31. Соединение по любому из пп. 23-27, где TG выбрана из -NO2, -C(O)-(CH2)2C(O)-алкила или нитробензила.
32. Соединение по любому из пп. 23-31, где (Q)q-(L')w- выбран из:
где:
X1 представляет собой -O- или -NRa-;
каждый из X2 и X4 независимо отсутствует или представляет собой C(O)-, -C(O)O- или -C(O)NH-;
X3 представляет собой -OC(=O)-;
w' представляет собой целое число, имеющее значение 1, 2, 3, 4 или 5;
каждый из R9 и R10 независимо представляет собой водород, алкил, арил или гетероарил, где алкил, арил и гетероарил являются необязательно замещенными одним или более заместителями, например, выбранными из алкила, -(CH2)uNH2, -(CH2)uNRu1Ru2 и -(CH2)uSO2Ru3;
каждый из Ru1, Ru2 и Ru3 независимо представляет собой водород, алкил, арил или гетероарил; и
u представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 10.
33. Соединение по п. 32, где (Q)q-( L')w- выбран из:
34. Соединение по любому из пп. 23-33, где Q представляет собой химический фактор, биологический фактор, гормон, олигонуклеотид, лекарственный препарат, токсин, аффинный лиганд, зонд для обнаружения или их комбинацию.
35. Соединение по п. 34, где Q представляет собой лекарственный препарат, выбранный из цитокина, иммуномодулирующего соединения, противоракового агента, противовирусного агента, антибактериального агента, противогрибкового агента, антигельминтного агента или их комбинации.
36. Способ получения конъюгата, включающий введение в реакцию соединения по любому из пп. 23-35 с нацеливающим фрагментом.
37. Способ по п. 36, отличающийся тем, что нацеливающий фрагмент представляет собой наночастицу, иммуноглобулин, нуклеиновую кислоту, белок, олигопептид, полипептид, антитело, фрагмент антигенного полипептида или repebody.
38. Способ по п. 37, где нацеливающий фрагмент представляет собой антитело, выбранное из интактного поликлонального антитела, интактного моноклонального антитела, фрагмента антитела, одноцепочечного мутанта Fv (scFv), мультиспецифического антитела, биспецифического антитела, химерного антитела, гуманизированного антитела, человеческого антитела, гибридного белка, содержащего антигенную детерминантную часть антитела и другие модифицированные молекулы иммуноглобулина, содержащие сайты распознавания антигена.
39. Способ по п. 37, отличающийся тем, что антитело выбрано из муромонаба-CD3, абциксимаба, ритуксимаба, даклизумаба, паливизумаба, инфликсимаба, трастузумаба (герцептина), этанерцепта, базиликсимаба, гемтузумаба озогамицина, алемтузумаба, ибритумомаба тиуксетана, адалимумаба, алефацепта, омализумаба, эфализумаба, тозитумомоба-I131, цетуксимаба, бевацизумаба, натализумаба, ранибизумаба, панитумумаба, экулизумаба, рилонацепта, цертолизумаба пегола, ромиплостима, AMG-531, CNTO-148, CNTO-1275, ABT-874, LEA-29Y, белимумаба, TACI-Ig, анти-CD20 второго поколения, ACZ-885, тоцилизумаба, атлизумаба, меполизумаба, пертузумаба, Humax CD20, тремелимумаба (CP-675 206), тицилимумаба, MDX-010, IDEC-114, инотузумаба озогамицина, HuMax EGFR, афлиберцепта, HuMax-CD4, Ala-Ala, ChAglyCD3, TRX4, катумаксомаба, IGN101, MT-201, преговомаба, CH-14.18, WX-G250, AMG-162, AAB-001, мотавизумаба,MEDI-524, эфумгумаба, аурограба (Aurograb), раксибакумаба, анти-CD20 третьего поколения, LY2469298 и велтузумаба.
40. Фармацевтическая композиция, содержащая конъюгат по любому из пп. 1-22 и фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество.
41. Композиция для визуализации, содержащая конъюгат по любому из пп. 1-22.
42. Способ визуализации, включающий приведение в контакт материала (например, клетки) с композицией для визуализации по п. 41.
43. Соединение, являющееся сенсором, содержащее конъюгат по любому из пп. 1-22.
44. Способ обнаружения, включающий приведение в контакт материала с соединением-сенсором по п. 43.
45. Молекулярный переключатель, молекулярная машина или наномашина, содержащие конъюгат по любому из пп. 1-22.
46. Способ перемещения частей молекулярного устройства, включающий смешивание в растворе,
(1) молекулярного переключателя, молекулярной машины или наномашины по п. 45; и
(2) активирующего агента, который активирует триггерную группу.
47. Способ доставки активного агента в клетку, включающий приведение клетки в контакт с конъюгатом по любому из пп. 1-22, причем нацеливающий фрагмент выбран для связывания с молекулой, ассоциированной с клеткой-мишенью.
48. Способ по п. 47, отличающийся тем, что клетка находится у субъекта, нуждающегося в ней, и таким образом, лечится заболевание или состояние.
49. Способ по п. 47 или 48, отличающийся тем, что клетка-мишень представляет собой раковую клетку, а нацеливающий фрагмент выбран для связывания с молекулой, ассоциированной с раковой клеткой (и не ассоциированной со здоровыми клетками или по меньшей мере предпочтительно ассоциированной с опухолевыми клетками, а не здоровыми клетки).
50. Способ по п. 48 или 49, отличающийся тем, что заболевание или состояние представляет собой аутоиммунное заболевание, инфекционное заболевание или опухоль.
51. Способ лечения пролиферативного заболевания, включающий введение конъюгата по любому из пп. 1-22.
52. Способ по п. 51, отличающийся тем, что пролиферативное заболевание выбрано из аутоиммунных расстройств (например, системной красной волчанки, ревматоидного артрита, болезни «трансплантат против хозяина», миастении или синдрома Шегрена), хронических воспалительных состояний (например, псориаза, астмы или болезни Крона), гиперпролиферативных расстройств (например, рака молочной железы, рака легкого), вирусных инфекций (например, герпеса, папилломы или ВИЧ), остеоартрита и атеросклероза.
53. Способ по п. 52, отличающийся тем, что пролиферативное заболевание представляет собой рак, выбранный из карциномы, лимфомы, бластомы, саркомы, лейкоза или лимфоидного злокачественного новообразования.
54. Способ по п. 53, отличающийся тем, что рак представляет собой плоскоклеточный рак (например, эпителиальный плоскоклеточный рак), рак легкого (например, мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого («НМКРЛ»), аденокарциному легкого и плоскоклеточный рак легкого), рак брюшины, гепатоцеллюлярный рак, рак желудка (например, рак желудочно-кишечного тракта), рак поджелудочной железы, глиобластому, рак шейки матки, рак яичников, рак печени, рак мочевого пузыря, гепатому, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак прямой кишки, колоректальный рак, рак эндометрия или рак матки, рак слюнной железы, рак почки, рак простаты, рак влагалища, рак щитовидной железы, карциному печени, рак анального канала, рак полового члена, острый лейкоз, а также рак головы/головного мозга и шеи.
55. Способ по п. 54, отличающийся тем, что рак представляет собой карциному шейки матки.
56. Соединение формулы (IIa), (IIb) или (IIc):
или его фармацевтически приемлемой соли, где:
G представляет собой галоген, имидазол или N-метилимидазолий;
каждый R11 независимо представляет собой C1-C6-алкил;
Ar представляет собой кольцо, например, такое как арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил;
TG представляет собой триггерную группу, которая при активации генерирует атом N, O или S, способный образовывать 5-6-членное кольцо, включая X-SO2 и промежуточные атомы Ar;
Y' представляет собой -(CRb2)yN(Ra)-, -(CRb2)yO- или -(CRb2)yS-, расположенный таким образом, что атом N, O или S присоединен к TG, если y равно 1;
O и Y' расположены на смежных атомах Ar;
каждый из x и y независимо представляет собой целое число, имеющее значение 0 или 1;
Z' отсутствует или представляет собой связующую группу; и
каждый Ra независимо представляет собой водород или алкил; и
каждый Rb независимо представляет собой водород или алкил; или
два Rb вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-5-членное кольцо, такое как 3-членное кольцо.
57. Соединение по п. 56, где Ar представляет собой арил.
58. Соединение по п. 57, где Ar представляет собой фенил или нафтил.
59. Соединение по любому из пп. 56-58, где Z' представляет собой связующую группу, содержащую одну или более групп, выбранных из изоцианида, изотиоцианида, 2-пиридилдисульфида, галоацетамида (-NHC(O)CH2-галоген), малеимида, диена, алкена, галогенида, тозилата (TsO-), альдегида, сульфоната (R-SO3-),
,
фосфоновой кислоты (-P(=O)(OH)2), кетона,C8-C10циклоалкинила, -OH, -NHOH, -NHNH2, -SH, карбоновой кислоты (-COOH), ацетилена (-C≡CH), азида (-N3), амино (-NH2), сульфоновой кислоты (-SO3H), производного алкинона (-C(O)C≡C-Raи дигидрофосфата (-OP(=O)(OH)2).
60. Соединение по любому из пп. 56-59, где x равно 0.
61. Соединение по п. 60, где TG представляет собой -NO2, -OC(O)(CH2)rC(O)R1, -NHNH2, -BR2R3 или
, где:
R1 представляет собой C1-C6-алкил;
каждый из R2 и R3 независимо представляет собой водород, C1-C6-алкил, C1-C6-алкокси или гидрокси;
каждый из R4, R5, R6 и R7 независимо представляет собой водород или C1-C6-алкил; и
r представляет собой целое число, имеющее значение 1, 2, 3, 4 или 5.
62. Соединение по любому из пп. 56-59, где TG представляет собой триггерную группу, включающую β-галактозид, β-глюкуронид или комбинацию β-галактозида и β-глюкуронида.
63. Соединение по п. 62, представляющее собой:
или их фармацевтически приемлемую соль.
64. Способ получения соединения, включающий введение в реакцию соединения формулы (IIc):
или его фармацевтически приемлемой соли с сульфонилгалогенидом:
для получения соединения формулы (Iaa):
или его фармацевтически приемлемой соли, где:
Xa представляет собой галоген;
каждый Q независимо представляет собой активный агент, связанный с L' через гетероатом, предпочтительно О или N;
Z отсутствует или представляет собой связующую группу;
L' представляет собой связующую группу, присоединенную к SO2 посредством гетероатома, выбранного из O, S и N, предпочтительно O или N, и выбранного таким образом, что расщепление связи между L' и SO2 способствует расщеплению связи между L' и Q для высвобождения активного агента;
Ar представляет собой кольцо, например, такое как арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил, предпочтительно, арил или гетероарил;
Y' представляет собой -(CRb2)yN(Ra)-, -(CRb2)yO- или -(CRb2)yS- таким образом, что атом N, O или S присоединен к TG, если y равно 1;
O и Y' расположены на смежных атомах Ar;
TG представляет собой триггерную группу, которая при активации генерирует атом N, O или S, способный вступать в реакцию с SO2 для вытеснения (Q)q-(L')w и образования 5-6-членного кольца, включая X-SO2 и промежуточные атомы Ar;
q представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до около 20, предпочтительно от 1 до около 10;
каждый w, x и y независимо представляет собой целое число, имеющее значение 0 или 1;
каждый из Ra и Rc независимо представляет собой водород или низший алкил; и
каждый Rb независимо представляет собой водород или низший алкил; или
два Rb вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-5-членное кольцо, предпочтительно 3-4-членное кольцо;
при условии, что когда w равно 0, то q равно 1.
65. Способ получения соединения, включающий:
(a) введение в реакцию соединения формулы (IIa):
или его фармацевтически приемлемой соли с 1,1'-сульфонилбис(1Н-имидазолом):
для получения соединения формулы (IIbb):
или его фармацевтически приемлемой соли, где:
Z' отсутствует или представляет собой связующую группу;
Ar представляет собой кольцо, например, такое как арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил, предпочтительно, арил или гетероарил;
Y' представляет собой -(CRb2)yN(Ra)-, -(CRb2)yO- или -(CRb2)yS-, расположенный таким образом, что атом N, O или S присоединен к TG, если y равно 1;
O и Y' расположены на смежных атомах Ar;
TG представляет собой триггерную группу, которая при активации генерирует атом N, O или S, способный вступать в реакцию с SO2 для образования 5-6-членного кольца, включая X-SO2 и промежуточные атомы Ar;
x представляет собой целое число, имеющее значение 0 или 1;
каждый из Ra и Rc независимо представляет собой водород или низший алкил; и
каждый Rb независимо представляет собой водород или низший алкил; или
два Rb вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-5-членное кольцо, предпочтительно 3-4-членное кольцо.
66. Способ по п. 65, отличающийся тем, что соединение формулы (IIbb) можно дополнительно подвергнуть реакции с соединением формулы (Ia'), Qq-(L')w-H, или его фармацевтически приемлемой солью для получения соединения (Iaa):
или его фармацевтически приемлемой соли, где:
X представляет собой -O-, -C(Rb)2- или -N(Rc)-, предпочтительно -O-;
каждый Q независимо представляет собой активный агент, связанный с L' через гетероатом, предпочтительно О или N, где Q смещается при активации TG;
L' представляет собой спейсерный фрагмент, присоединенный к SO2 посредством гетероатома, выбранного из O, S и N, предпочтительно O или N, и выбранного таким образом, что расщепление связи между L' и SO2 способствует расщеплению связи между L' и Q для высвобождения активного агента; и
q представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до около 20, предпочтительно от 1 до около 10;
w представляет собой целое число, имеющее значение 0 или 1;
при условии, что когда w равно 0, то q равно 1.
67. Способ по любому из пп. 64-66, где Ar представляет собой арил.
68. Способ по п. 67, где Ar представляет собой фенил или нафтил.
69. Способ по любому из пп. 64-68, где Z' представляет собой связующую группу, содержащую одну или более групп, выбранных из изоцианида, изотиоцианида, 2-пиридилдисульфида, галоацетамида (-NHC(O)CH2-галоген), малеимида, диена, алкена, галогенида, тозилата (TsO-), альдегида, сульфоната (R-SO3-),
,
, фосфоновой кислоты (-P(=O)(OH)2), кетона,C8-C10циклоалкинила, -OH, -NHOH, -NHNH2, -SH, карбоновой кислоты (-COOH), ацетилена (-C≡CH), азида (-N3), амино (-NH2), сульфоновой кислоты (-SO3H), производного алкинона (-C(O)C≡C-Raи дигидрофосфата (-OP(=O)(OH)2).
70. Способ по любому из пп. 64-69, где x равно 0.
71. Способ по п. 70, где TG представляет собой -NO2, -OC(O)(CH2)rC(O)R1, -NHOH, -NHNH2, -BR2R3,
, где:
R1 представляет собой C1-C6-алкил;
каждый из R2 и R3 независимо представляет собой водород, C1-C6-алкил, C1-C6-алкокси или гидрокси;
каждый из R4, R5, R6 и R7 независимо представляет собой водород или C1-C6-алкил; и
r представляет собой целое число, имеющее значение 1, 2, 3, 4 или 5.
72. Способ по любому из пп. 64-69, где TG выбрана из:
где:
каждый R21 независимо представляет собой водород или ацетил; и
R22 представляет собой водород или низший алкил.
73. Способ по любому из пп. 64-69, где TG выбрана из -NO2, -C(O)-(CH2)2C(O)-алкила или нитробензила.
74. Способ по любому из пп. 64 и 66-73, где (Q)q-( L')w- выбран из:
где:
X1 представляет собой -O- или -NRa-;
каждый из X2 и X4 независимо отсутствует или представляет собой C(O)-, -C(O)O- или -C(O)NH-;
X3 представляет собой -OC(=O)-;
w' представляет собой целое число, имеющее значение 1, 2, 3, 4 или 5;
каждый из R9 и R10 независимо представляет собой водород, алкил, арил или гетероарил, где алкил, арил и гетероарил являются необязательно замещенными одним или более заместителями, выбранными из алкила, -(CH2)uNH2, -(CH2)uNRu1Ru2 и -(CH2)uSO2Ru3;
каждый из Ru1, Ru2 и Ru3 независимо представляет собой водород, алкил, арил или гетероарил; и
u представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 10.
75. Способ по п. 74, где (Q)q-(L')w- выбран из:
где * представляет собой точку присоединения Q-(L')w- к -SO2-.
76. Способ по любому из пп. 64 и 66-72, где Q представляет собой химический фактор, биологический фактор, гормон, олигонуклеотид, лекарственный препарат, токсин, аффинный лиганд, зонд для обнаружения или их комбинацию.
77. Способ по п. 76, где Q представляет собой лекарственный препарат, выбранный из цитокина, иммуномодулирующего соединения, противоракового агента, противовирусного агента, антибактериального агента, противогрибкового агента, антигельминтного агента или их комбинации.
78. Способ по любому из пп. 64 и 66-71, отличающийся тем, что соединение формулы (Iaa) дополнительно вводят в реакцию с нацеливающим фрагментом для обеспечения конъюгата формулы (I').
79. Способ по п. 78, отличающийся тем, что нацеливающий фрагмент представляет собой наночастицу, иммуноглобулин, нуклеиновую кислоту, белок, олигопептид, полипептид, антитело, фрагмент антигенного полипептида или repebody.
80. Способ по п. 79, где нацеливающий фрагмент представляет собой антитело, выбранное из интактного поликлонального антитела, интактного моноклонального антитела, фрагмента антитела, одноцепочечного мутанта Fv (scFv), мультиспецифического антитела, биспецифического антитела, химерного антитела, гуманизированного антитела, человеческого антитела, гибридного белка, содержащего антигенную детерминантную часть антитела и другие модифицированные молекулы иммуноглобулина, содержащие сайты распознавания антигена.
81. Способ по п. 79, отличающийся тем, что нацеливающий фрагмент представляет собой антитело, выбранное из муромонаба-CD3, абциксимаба, ритуксимаба, даклизумаба, паливизумаба, инфликсимаба, трастузумаба (герцептина), этанерцепта, базиликсимаба, гемтузумаба озогамицина, алемтузумаба, ибритумомаба тиуксетана, адалимумаба, алефацепта, омализумаба, эфализумаба, тозитумомоба-I131, цетуксимаба, бевацизумаба, натализумаба, ранибизумаба, панитумумаба, экулизумаба, рилонацепта, цертолизумаба пегола, ромиплостима, AMG-531, CNTO-148, CNTO-1275, ABT-874, LEA-29Y, белимумаба, TACI-Ig, анти-CD20 второго поколения, ACZ-885, тоцилизумаба, атлизумаба, меполизумаба, пертузумаба, Humax CD20, тремелимумаба (CP-675 206), тицилимумаба, MDX-010, IDEC-114, инотузумаба озогамицина, HuMax EGFR, афлиберцепта, HuMax-CD4, Ala-Ala, ChAglyCD3, TRX4, катумаксомаба, IGN101, MT-201, преговомаба, CH-14.18, WX-G250, AMG-162, AAB-001, мотавизумаба,MEDI-524, эфумгумаба, аурограба (Aurograb), раксибакумаба, анти-CD20 третьего поколения, LY2469298 и велтузумаба.
