Способ получения 1-оксиэтил-2-метил-5-нитро-имидазола - SU1657058A3

Код документа: SU1657058A3

Описание

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения производных 1-оксиэтил-2-метил-5- -нитро-имидазола, обладающих биологической активностью, позволяющей использовать соединения в терапии.

Цель изобретения - увеличение выхода целевого продукта.

Поставленная цель достигается взаимодействием соединения формулы

02N

СН3

где X - ацилоксиметил, с соединением формулы

R, -СО-0-СН4СН4-0-50й-К«.

где R - Cx-Cf-алкил;

R - С/-С4 алкил или радикал

-0-CHeCH2-OCOR4, где R/ - алкил С,-Сф при 80-90°С, с последующим гидролизом полученного продукта водой или алкоголизом спиртом, выбранным из метанола и этанола , при температуре от 80 С до температуры кипения реакционной смеси и выделением полученного продукта.

с с

Пример 1. В дистилляциейный аппарат, приемник которого погружен в ванну ацетона - сухого льда, вводят 292,3 г гликольдиацетата (2 моль) и 50,4 г диметилсульфата (0,4 моль).

Создают в аппарате давление 200 мм рт. ст. (26,6 кПа), затем нагревают реакционную смесь в течение 5 ч до . Во время нагревания отгоняют 60 от5 метилацетата. Реакционную смесь охлаждают приблизительно до 100eC, затем отгоняют, при пониженном давлении 1 мм рт. ст. (0,13 кПа), 206 см гликольдиацетата (температура ванны 110 С, температура паров 65°С).

В кипятильнике рекуперируют ди -(2-ацетокси-этил)-сульфат в форме светло-желтого масла.

Ди(2-ацетокси-этил)-сульфат характеризуется: инфра-красным спектром, у которого основные характеристические абсорбционные полосы, выраженные

Степень превращения 1-ацетоксим тил-2-метил-4-нитро-имидазола соста ляет 81%.

Выход метронидазола составляет 71,5% по отношению к применяемому 1-а токсиметил-2-метил-4-нитро-имидазо и 881 по отношению к превращенному 1-ацетоксиметил-2-метил-4-нитро-им дазолу.

Пример 3. В колбу, снабжен ную магнитной мешалкой, вводят 15 ,7,96 г 1-ацетоксиметил-2-метид-4-ни

ро-имидазола (0,04 моль) и 10,8 г ди(2-ацетокси-этил)-сульфата (0,04 моль). Нагревают реакционную смесь до 80°С в течение 4 ч. Затем

в , составляют 1740 (С-0 ацетат); 20 добавляют 20 см метанола и нагре- 1395 - 1195 (C-0-SO -O-C) и 1245 (С-0): спектром ядерного магнитного резонанса протона (360 мГц; СВЭСН;

ппм

4,45 (t);

химические смещения в 4,31 (t) и (2S).

В колбу, снабженную магнитной мешалкой , вводят 2,7 г ди(2-ацетокси- -этил)-сульфата (0,01 моль) и 1,99 г 1-ацетоксиметил-2-метил-4-нитро-ими- дазола (0,01 моль). Реакционную смесь нагревают до в течение 5 ч. Затем добавляют 5 см- воды и продолжают нагревать до 80°С в течение 3 ч.

После охлаждения смесь анализируют методом высокоразрешающей жидкостной хроматографии (ВРЖХ) и обнаруживают 1,10 г метронидазола и 0,288 г 2-ме- тил-4 (или 5)-нитро-имидазола.

Степень превращения 1-аце ток симе- тил-2-метил-4- нитроимидазола составляет 77,3%.

вают при флегме в течение 4 ч. Посл охлаждения до 20СС регулируют вели чину рН до 11,7 присоединением 5,5 смэ концентрированной щелочи 5 натрия (d 1,33). Осадок, который образуется, отделяют фильтрованием и промывают два раза 3 см метанол

После сушки получают 4,61 г про 30 дукта в котором смесь производных имидазола образована из 98,6% метр нидазола и 0,6% 2-метил-4 (или 5)- -нитро-имидазола (ВРЖХ) с внутренни этанолом).

Анализ полученного продукта мето дом ВРЖХ с внешним этанолом показыв ет, что он содержит 2,85 г метронид зола и 0,014 г 2-метил-4 (или 5)-ни ро-имидазола.

Выход метронидазола составляет 64,2% по отношению к исходному 1-аце- токсиметил-2-метил-4-нитро-имидазолу.

Пример 2. В колбу, снабженную мешалкой, вводят 10,8 г ди(2-аце- токси-этил)-сульфата (0,04 моль), полученного в условиях примера 1 и 7,96 г 1-ацеТоксиметил-2-метил-4-ннт- ро-имидазола (0,04 моль). Реакционную смесь нагревают при 80ЙС в течение 4 ч. Затем добавляют 20 см метанола и нагревают при флегме в течение 4 ч. Анализ полученного раствора методом ВРЖХ с внешним этанолом показывает, что он содержит 4,89 г метронидазола и 0,95 г 2-метил 4 (или 5)- нитроимидазола .

Степень превращения 1-ацетоксиме- тил-2-метил-4-нитро-имидазола составляет 81%.,

Выход метронидазола составляет 71,5% по отношению к применяемому 1-аце- токсиметил-2-метил-4-нитро-имидазолу и 881 по отношению к превращенному 1-ацетоксиметил-2-метил-4-нитро-ими- дазолу.

Пример 3. В колбу, снабженную магнитной мешалкой, вводят 15 ,7,96 г 1-ацетоксиметил-2-метид-4-нитро-имидазола (0,04 моль) и 10,8 г ди(2-ацетокси-этил)-сульфата (0,04 моль). Нагревают реакционную смесь до 80°С в течение 4 ч. Затем

20 добавляют 20 см метанола и нагре-

добавляют 20 см метанола и нагре-

вают при флегме в течение 4 ч. После охлаждения до 20СС регулируют величину рН до 11,7 присоединением 5,5 смэ концентрированной щелочи натрия (d 1,33). Осадок, который образуется, отделяют фильтрованием и промывают два раза 3 см метанола.

После сушки получают 4,61 г про- дукта в котором смесь производных имидазола образована из 98,6% метронидазола и 0,6% 2-метил-4 (или 5)- -нитро-имидазола (ВРЖХ) с внутренним этанолом).

Анализ полученного продукта методом ВРЖХ с внешним этанолом показывает , что он содержит 2,85 г метронидазола и 0,014 г 2-метил-4 (или 5)-нит- ро-имидазола.

Анализ фильтрата методом ВРЖХ с внешним этанолом показывает, что он содержит 2,15 метронидазола и 0,93 г 2-метил-4 (или 5)-нитро-ими- дазола.

Степень превращения 1-ацетокси- метил-2-метил-4-нитро-имидазола составляет 81,4%.

Выход метронидазола составляет 90% по отношению к превращенному 1-аце- токсиметил-2-метил-4-нитро-имидазола.

Пример 4. В дистилляционный аппарат, приемник которого погружен в ванну ацетона - сухого льда, вводят 23,4 г гликольдиацетата (0,16 моль и 7,84 г концентрированной серной кислоты (d - 1,83) (0,08 моль).

Создают в аппарате давление 15 мм рт. ст. (2 кПа). Затем нагрева ют реакционную смесь в течение 3 ч до 100°С, отгоняя 8 г уксусной кислоты .

В кипятильнике получают ди(2-аце- токси-этил)-сульфат в форме желтого масла.

В колбу, снабженную магнитной мешалкой , вводят 7 г ди(2-ацетокси- -этил)-сульфата, полученного выше, и 5,1 г 1-ацетоксиметил-2-метил-4- -нитро-имидазола (0,026 моль). Нагревают реакционную смесь до 80 С в течение 6 ч. Добавляют затем 13 см воды и продолжают нагревание в течение 4 ч до .

Полученный раствор анализируют методом ВРЖХ с внешним эталоном и обнаруживают 2,39 г метронидазола и 1,03 г 2-метил-4 (или 5)-нитро ими- дазола.

Степень превращения1-ацетоксиме- тил-2-метил-4-нитро-имидазола составляет 68%.

Выход метронидазола составляет 54,5% по отношению к исходному 1-аце- токсиметил-2-метил-4-нитро-имидазолу и 79% по отношению к превращенному 1-ацетоксиметил-2-метил-4-нитро-ими- дазолу.

Пример 5. В колбу, снабженную магнитной мешалкой вводят 6 г ди(2-ацетокси-этил)-сульфата, полученного в условиях примера 4, и 4,38 г 1-ацетоксиметил-2-метил-4-нит- ро-имидазола (0,022 моль). Нагревают реакционную смесь в течение 6 ч до 80°С, затем добавляют 11 см метанола и продолжают нагревание при флегме в течение 4 ч.

Полученный раствор анализируют методом ВРЖХ с внешним этанолом 2,47 г метронидазола и 0,82 г 2-ме- тил-4 (или 5)-нитро-нмидазола.

Степень превращения 1-ацетоксиме- тил-2-метил-4-нитро-имидазола составляет 71%.

Выход метронидазола составляет 65,6% по отношению к исходному 1-аце токсикетил-2-метил-4-нитро-имидазо- лу и 93% по отношению к превращенному 1-ацетоксиметил-2-метил-4-нитро- имидазолу.

Пример 6. В дистилляционный .аппарат, приемник которого пог- .ружен в ванну ацетона - сухого льда, вводят 9 г гликольди570586

ацетата (0,0b2 моль) и 6 г ме- тансульфокислоты (0,062 моль). Создают в аппарате давление 16 мм рт. ст. (2 кПа), затем нагревают реакционную среду до 1 1 О °С в течение 4ч. Во время нагревания отгоняют 2,81 г уксусной кислоты.

В кипятильнике рекуперируют светjg ло-желтое масло, содержащее 80 вес. % ацетоксиэтиленгликольмезилата.

Ацетоксиэтиленгликольмезилат отличается: инфракрасным спектром, у которого основные характеристичесJ5 кие абсорбционные полосы, выраженные в , составляют 1740 ( ацетат), 1360 () и 1180 (50г-0); спектром ядерного магнитного резонанса протона (360 мгц; , хими20 ческие замещения в ппм): 4,36 (t), 4,26 (t), 3,07 (S) и 2 (S).

В колбу, снабженную магнитной ме- шалкой, вводят 2,5 г ацетоксиэтиленгликольмезилата , полученного выше,

25 и 1,427 г 1-ацетоксиметнл-2-метил-4- -нитро-имидазола (0,072 моль). Реакционную смесь нагревают до в течение 6 ч. Добавляют затем 20 см этанола и нагревают при флегме в

30 течение 1 ч.

Анализ полученного раствора методом высокораэрешающей жидкостной хроматографии с внешним этанолом показывает, что он содержит 0,932 г

метронидазола и 0,120 г 2-метил-4

(или 5)-нитро-имидазола.

Степень превращения 1-ацетоксн- метил-2-метил-4-нитроимндазола составляет 87%.

Выход метронидазола составляет 77% по отношению к исходному 1-аце- токсиметил-2-метил-4-нитро-имидазолу и 89% по отношению к превращенному 1-ацетоксиметил-2-метил-4-нитроимидазолу .

Пример 7. В колбу, снабженную магнитной мешалкой, вводят 2,5 г ацетоксиэтиленгликольмезилата (полученного по примеру 6) и 1,405 г 1-ацетоксиметил-2-метил-4-нитро-имидазола (0,0071 моль). Реакционную смесь нагревают до в течение 6 ч. Затем прибавляют 20 см воды и нагревают до 80°С в течение 1 ч.

Анализ полученного раствора методом ВРЖХ с внешним эталоном показывают , что он содержит 0,907 г метронидазола и 0,112 г 2-метил-4 (или 5)- -нитро-имидазола. Степень превраще

ния 1-ацетоксиметил-2-метил-4-нитро- -имидазола составляет 88%.

Выход метронидазола составляет 74% по отношению к исходному 1-аце- токси-2-метокси-4-нитро-имидазолу и 85% по отношению к превращенному 2-ацетоксиметил-4-нитро-имидаэолу.

Пример 8. В колбу, снабженную мешалкой, вводят 5,4 г ди(2-аце- токсиэтил)-сульфата и 1,85 г 1-аце- токсиметил-4-нитро-имидазола. Добавляют 30 см квилола, затем нагревают смесь до 80°С в течение 6 ч. Потом добавляют 30 см воды, затем нагревают реакционную смесь при флегме в течение 4 ч.

Анализ водной фазы методом высо- коразрешающей жидкостной хроматографии с внешним этанолом показывает что степень превращения 1-ацетокси- метил-4-нитроимидазола составля- - ет 88%, выход 1-оксиэтил-5-нитро-ими дазола составляет 97% по отношению к превращенному 1-ацетоксиметил-4-нит- ро-имидазолу.

Формула изобретения

Способ получения 1-оксиэтил-2- 30 -метил-5-нитроимидазола формулы

N02

N-YN CH2CH2OH

. СН3

на основе производного 4-нитроимида- зола, отличающийся тем, что, с целью увеличения выхода целевого продукта, в качестве 4-нитро- имидазола используют соединение фор ,мулыOoN

RYN-X СН3

где X - ацилоксиметил, и вводят его во взаимодействие с соединением общей формулы:

R -CO-OCHeCH -O-SOe-Rfc,

где R { - Cj- Сдгалкил;

Н-2.- С -С4 алкил или радикал

-0-CH CHU-OCOR, где R С -Сф-алкил ,

нагревают при температуре 80-90°С, затем осуществляют гидролиз полученного продукта водой или алкоголиз спиртом, выбранным из метанола и этанола, при температуре от 80вС до температуры кипения реакционной смеси , и выделяют полученный продукт.

Реферат

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 1-оксиэтил-2-метил-5-нитроимидазола , обладающих биологической активностью. Цель - увеличе - ние выхода целевого продукта. Получение ведут реакцией соединения ф-лы (МОе)СН-Ы-Х, где X - аци- локсиметил, с соединением ф-лы R)-CO-0-CH(2CH(j-0-SO,27Re, где RJ - С -С4 алкил; R С -С4 алкил или -O-CH CH -OCOR,, где R - С4-С«-ал- кил. Процесс проводят при 80 - с последующим гидролизом полученного продукта водой или алкоголизом спиртом, выбранным из метанола и этанола , при температуре от &0°г до температуры кипения реакционной смеси, и выделяют полученный продукт. Выход 97%. fe