Ингибиторы рециркуляции желчных кислот для лечения первичного склерозирующего холангита и воспалительного заболевания кишечника - RU2015139731A

Код документа: RU2015139731A

Формула

1. Способ лечения или ослабления первичного склерозирующего холангита и воспалительного заболевания кишечника (IBD-PSC) у индивидуума, включающий несистемное введение индивидууму терапевтически эффективного количества ингибитора апикального натрийзависимого транспортера желчных кислот (ASBTI) или его фармацевтически приемлемой соли.

2. Способ лечения или ослабления первичного склерозирующего холангита (PSC), включающий несистемное введение индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества ингибитора апикального натрийзависимого транспортера желчных кислот (ASBTI) или его фармацевтически приемлемой соли.

3. Способ по п. 1 или 2, где способ включает снижение уровней желчных кислот в сыворотке или желчных кислот в печени у индивидуума по меньшей мере на 20%.

4. Способ по п. 1 или 2, где способ включает улучшение прурита.

5. Способ по п. 1 или 2, где способ включает увеличение уровней GLP-2 у индивидуума по меньшей мере на 10%.

6. Способ по п. 1 или 2, где способ включает увеличение уровней фекальных желчных кислот у индивидуума по меньшей мере на 20%.

7. Способ по п. 1 или 2, в котором воспалительное заболевание кишечника представляет собой язвенный колит.

8. Способ по п. 1 или 2, в котором менее чем 10% ASBTI абсорбируется системно.

9. Способ по п. 1 или 2, в котором ASBTI представляет собой соединение Формулы II:

в которой

q представляет собой целое число от 1 до 4;

n представляет собой целое число от 0 до 2;

R¹ и R² независимо выбраны из группы, состоящей из Н, алкила, алкенила, алкинила, галогеналкила, алкиларила, арилалкила, алкокси, алкоксиалкила, диалкиламино, алкилтио, (полиалкил)арила и циклоалкила,

при этом алкил, алкенил, алкинил, галогеналкил, алкиларил, арилалкил, алкокси, алкоксиалкил, диалкиламино, алкилтио, (полиалкил)арил и циклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R¹⁰R^wA^-, SR⁹, S⁺R⁹R¹⁰A^-, P⁺R⁹R¹⁰R¹¹A^-, S(O)R⁹, SO₂R⁹, SO₃R⁹, CO₂R⁹, CN, галогена, оксо и CONR⁹R¹⁰,

при этом алкил, алкенил, алкинил, алкиларил, алкокси, алкоксиалкил, (полиалкил)арил и циклоалкил необязательно содержат один или более атомов углерода, которые заменены на О, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A^-, S, SO, SO₂, S⁺R⁹A^-, P⁺R⁹R¹⁰A^- или фенилен,

где R⁹, R¹⁰ и R^w независимо выбраны из группы, состоящей из Н, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, ацила, гетероцикла, аммонийалкила, арилалкила и алкиламмонийалкила; или

R¹ и R², взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С₃-С₁₀-циклоалкил;

R³ и R⁴ независимо выбраны из группы, состоящей из Н, алкила, алкенила, алкинила, ацилокси, арила, гетероцикла, OR⁹, NR⁹R¹⁰, SR⁹, S(O)R⁹, SO₂R⁹ и SO₃R⁹, где R⁹ и R¹⁰ являются такими, как определено выше; или

R³ и R⁴ вместе =O, =NOR¹¹, =S, =NNR¹¹R¹², =NR⁹ или =CR¹¹R¹²,

где R¹¹ и R¹² независимо выбраны из группы, состоящей из Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, арилалкила, алкенилалкила, алкинилалкила, гетероцикла, карбоксиалкила, карбоалкоксиалкила, циклоалкила, цианалкила, OR⁹, NR⁹R¹⁰, SR⁹, S(O)R⁹, SO₂R⁹, SO₃R⁹, CO₂R⁹, CN, галогена, оксо и CONR⁹R¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ являются такими, как определено выше, при условии, что оба R³ и R⁴ не могут являться ОН, NH₂ и SH, или

R¹¹ и R¹², вместе с атомом азота или углерода, к которому они присоединены, образуют циклическое кольцо;

R⁵ и R⁶ независимо выбраны из группы, состоящей из Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, циклоалкила, гетероцикла, четвертичного гетероцикла, четвертичного гетероарила, OR⁹, SR⁹, S(O)R⁹, SO₂R⁹, SO₃R⁹ и -L_z-K_z;

где z равен 1, 2 или 3; каждый L независимо представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный алкокси, замещенную или незамещенную аминоалкильную группу, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил, или замещенный или незамещенный гетероциклоалкил; каждый К представляет собой фрагмент, который предотвращает системную абсорбцию;

при этом алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероцикл, четвертичный гетероцикл и четвертичный гетероарил могут быть замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, полиалкила, полиэфира, арила, галоалкила, циклоалкила, гетероцикла, арилалкила, четвертичного гетероцикла, четвертичного гетероарила, галогена, оксо, R¹⁵, OR¹³, OR¹³R¹⁴, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO₂R¹³, SO₃R¹³, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO₂, CO₂R¹³, CN, OM, SO₂OM, SO₂NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, CR¹³, P(O)R¹³R¹⁴, P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A^-, P(OR¹³)OR¹⁴, S⁺R¹³R¹⁴A^- и N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-,

где

А^- представляет собой фармацевтически приемлемый анион, и M представляет собой фармацевтически приемлемый катион, упомянутый алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиэфир, арил, галоалкил, циклоалкил и гетероцикл могут быть дополнительно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из OR⁷, NR⁷R⁸, S(O)R⁷, SO₂R⁷, SO₃R⁷, CO₂R⁷, CN, оксо, CONR⁷R⁸, N⁺R⁷R⁸R⁹A^-, алкила, алкенила, алкинила, арила, циклоалкила, гетероцикла, арилалкила, четвертичного гетероцикла, четвертичного гетероарила, P(O)R⁷R⁸, P⁺R⁷R⁸R⁹A^- и P(O)(OR⁷)OR⁸, и

при этом упомянутый алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиэфир, арил, галоалкил, циклоалкил и гетероцикл могут необязательно содержать один или более атомов углерода, которые заменены на О, NR⁷, N⁺R⁷R⁸A^-, S, SO, SO₂, S⁺R⁷A^-, PR⁷, P(O)R⁷, P⁺R⁷R⁸A^- или фенилен, и R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, полиалкила, арила, арилалкила, циклоалкила, гетероцикла, гетероарила, четвертичного гетероцикла, четвертичного гетероарила, четвертичного гетероарилалкила и -G-T-V-W,

при этом алкил, алкенил, алкинил, арилалкил, гетероцикл, полиалкил необязательно содержат один или более атомов углерода, которые заменены на О, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A^-, S, SO, SO₂, S⁺R⁹A^-, PR, P⁺R⁹R¹⁰A^-, P(O)R⁹, фенилен, углевод, С₂-С₇-полиол, аминокислоту, пептид или полипептид, и

G, Τ и V независимо представляет собой связь, -О-, -S-, -Ν(Η)-, замещенный или незамещенный алкил, -О-алкил, -N(H)-алкил, -C(O)N(H)-, -N(H)C(O)-, -N(H)C(O)N(H)-, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный арилалкил, замещенный или незамещенный алкенилалкил, алкинилалкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный гетероцикл, замещенный или незамещенный карбоксиалкил, замещенный или незамещенный карбоалкоксиалкил, или замещенный или незамещенный циклоалкил, и

W представляет собой четвертичный гетероцикл, четвертичный гетероарил, четвертичный гетероарилалкил N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-, P⁺R⁹R¹⁰R¹¹A^-, OS(O)₂OM и S⁺R⁹R¹⁰A^-, и

R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из сульфоалкила, четвертичного гетероцикла, четвертичного гетероарила, OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-, SR⁹, S(O)R⁹, SO₂R⁹, SO₃R⁹, оксо, CO₂R⁹, CN, галогена, CONR⁹R¹⁰, SO₂OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷, P⁺R⁹R¹⁰R¹¹A^-, S⁺R⁹R¹⁰A^- и C(O)OM,

где R¹⁶ и R¹⁷ независимо выбраны из заместителей, представляющих собой R⁹ и М; или

R¹⁴ и R¹⁵, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют циклическое кольцо; и

выбран из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, ацила, гетероцикла, аммонийалкила, алкиламмонийалкила и арилалкила; и

R⁷ и R⁸ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и алкила; и

один или более R^x независимо выбраны из группы, состоящей из Н, алкила, алкенила, алкинила, полиалкила, ацилокси, арила, арилалкила, галогена, галогеналкила, циклоалкила, гетероцикла, гетероарила, полиэфира, четвертичного гетероцикла, четвертичного гетероарила, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, S(O)₂R¹³, SO₃R¹³, S⁺R¹³R¹⁴A^-, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO₂, CO₂R¹³, CN, OM, SO₂OM, SO₂NR¹³R¹⁴, NR¹⁴C(O)R¹³, C(O)NR¹³R¹⁴, NR¹⁴C(O)R¹³, C(O)OM, COR¹³, OR¹⁸, S(O)_n NR¹⁸, NR¹³R¹⁸, NR¹⁸R¹⁴, N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-, P⁺R⁹R¹¹R¹²A^-, аминокислоты, пептида, полипептида и углевода,

при этом алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, полиалкил, гетероцикл, ацилокси, арилалкил, галогеналкил, полиэфир, четвертичный гетероцикл и четвертичный гетероарил могут быть дополнительно замещены OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-, SR⁹, S(O)R⁹, SO₂R⁹, SO₃R⁹, оксо, CO₂R⁹, CN, галогеном, CONR⁹R¹⁰, SO₂OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷, P⁺R⁹R¹¹R¹²A^-, S⁺R⁹R¹⁰A^- или С(O)М, и

где W представляет собой О или NH, R³¹ выбран из

где R¹⁸ выбран из группы, состоящей из ацила, арилалкоксикарбонила, арилалкила, гетероцикла, гетероарила, алкила,

где ацил, арилалкоксикарбонил, арилалкил, гетероцикл, гетероарил, алкил, четвертичный гетероцикл и четвертичный гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-, SR⁹, S(O)R⁹, SO₂R⁹, SO₃R⁹, оксо, CO₃R⁹, CN, галогена, CONR⁹R¹⁰, SO₃R⁹, SO₂OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷ и C(O)OM,

при этом в R^x один или более атомов углерода необязательно заменены на О, NR¹³, N⁺R¹³R¹⁴A^-, S, SO, SO₂, S⁺R¹³A^-, PR¹³, P(O)R¹³, P⁺R¹³R¹⁴A^-, фенилен, аминокислоту, пептид, полипептид, углевод, полиэфир или полиалкил,

при этом в упомянутом полиалкиле, фенилене, аминокислоте, пептиде, полипептиде и углеводе один или более атомов углерода необязательно заменены на О, NR⁹, R⁹R¹⁰A^-, S, SO, SO₂, S⁺R⁹A^-, PR⁹, P⁺R⁹R¹⁰A^- или P(O)R⁹;

при этом четвертичный гетероцикл и четвертичный гетероарил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, полиалкила, полиэфира, арила, галоалкила, циклоалкила, гетероцикла, арилалкила, галогена, оксо, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO₂R¹³, SO₃R¹³, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO₂, CO₂R¹³, CN, OM, SO₂OM, SO₂NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³, P(O)R¹³R¹⁴, P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A^-, P(OR¹³)OR¹⁴, S⁺R¹³R¹⁴A^- и N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-,

при условии, что оба R⁵ и R⁶ не могут представлять собой водород или SH;

при условии, что когда R⁵ или R⁶ представляет собой фенил, только один из R¹ или R² представляет собой Н;

при условии, что, когда q равно 1 и R^x представляет стирол, анилидо или анилинокарбонил, только один из R⁵ или R⁶ представляет собой алкил;

10. Способ по п. 9, в котором

q равен 1;

n равен 2;

R^x представляет собой N(СН₃)₂;

R⁷ и R⁸ независимо представляют собой Н;

R¹ и R² представляют собой алкил;

R³ представляет собой Н, и R⁴ представляет собой ОН;

R⁵ представляет собой Н, и R⁶ выбран из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, арила, циклоалкила, гетероцикла, четвертичного гетероцикла, четвертичного гетероарила, OR⁹, SR⁹, S(O)R⁹, SO₂R⁹, SO₃R⁹ и -L_z-K_z;

при этом z равен 1, 2 или 3; каждый L независимо представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный алкокси, замещенную или незамещенную аминоалкильную группу, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил, или замещенный или незамещенный гетероциклоалкил; каждый К представляет собой фрагмент, который предотвращает системную абсорбцию;

в котором А^- представляет собой фармацевтически приемлемый анион, и M представляет собой фармацевтически приемлемый катион, упомянутый алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиэфир, арил, галоалкил, циклоалкил и гетероцикл могут быть дополнительно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из OR⁷, NR⁷R⁸, S(O)R⁷, SO₂R⁷, SO₃R⁷, CO₂R⁷, CN, оксо, CONR⁷R⁸, N⁺R⁷R⁸R⁹A^-, алкила, алкенила, алкинила, арила, циклоалкила, гетероцикла, арилалкила, четвертичного гетероцикла, четвертичного гетероарила, P(O)R⁷R⁸, Ρ⁺R⁷R⁸R⁹A^- и P(O)(OR⁷)OR⁸, и

G, Τ и V, каждый, независимо представляет собой связь, -О-, -S-, -Ν(Η)-, замещенный или незамещенный алкил, -О-алкил, -N(Н)-алкил, -C(O)N(H)-, -N(H)C(O)-, -N(H)C(O)N(H)-, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный арилалкил, замещенный или незамещенный алкенилалкил, алкинилалкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный гетероцикл, замещенный или незамещенный карбоксиалкил, замещенный или незамещенный карбоалкоксиалкил, или замещенный или незамещенный циклоалкил, и

W представляет собой четвертичный гетероцикл, четвертичный гетероарил, четвертичный гетероарилалкил N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-, P⁺R⁹R¹⁰R¹¹A^-, OS(O)₂OM или S⁺R⁹R¹⁰A^-, и

R⁹ и R¹⁰ независимо выбраны из группы, состоящей из Н, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, ацила, гетероцикла, аммонийалкила, арилалкила и алкиламмонийалкила;

R¹¹ и R¹² независимо выбраны из группы, состоящей из Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, арилалкила, алкенилалкила, алкинилалкила, гетероцикла, карбоксиалкила, карбоалкоксиалкила, циклоалкила, цианалкила, OR⁹, NR⁹R¹⁰, SR⁹, S(O)R⁹, SO₂R⁹, SO₃R⁹, CO₂R⁹, CN, галогена, оксо и CONR⁹R¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ являются такими, как определено выше, при условии, что оба R³ и R⁴ не могут представлять собой ОН, NH₂ и SH, или

R¹¹ и R¹² вместе с атомом азота или углерода, к которому они присоединены, образуют циклическое кольцо;

где R¹⁶ и R¹⁷ независимо выбраны из заместителей, представляющих собой R⁹ и М; или

R¹⁴ и R¹⁵, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют циклическое кольцо; и выбран из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, ацила, гетероцикла, аммонийалкила, алкиламмонийалкила и арилалкила.

11. Способ по п. 9, в котором соединение Формулы II представляет собой

или

12. Способ по п. 1 или 2, в котором лекарственная форма содержит от 0,1 до 20 мг ASBTI.

13. Способ по п. 1 или 2, в котором ASBTI уменьшает уровни желчных кислот в сыворотке крови или желчных кислот в печени, снижает уровень билирубина, снижает уровень ферментов печени, понижает внутриэнтероцитные уровни желчных кислот/солей или уменьшает некроз и/или повреждение гепатоцеллюлярной архитектуры.

14. Способ по п. 1 или 2, в котором ASBTI вводят до приема пищи, необязательно при этом вводят ASBTI менее чем приблизительно за 60 минут или менее чем приблизительно за 30 минут до приема пищи.

15. Способ по п. 1 или 2, в котором ASBTI вводят перорально в виде лекарственной формы с рН-чувствительным высвобождением в подвздошной кишке или с покрытием энтеросолюбильной оболочкой.

Авторы

ГЕДУЛИН Бронислава (US)

ГРЕЙ Майкл (US)

О'ДОННЕЛЛ Найалл (US)

КЕЛЛЕР Брэдли Т. (US)

Заявители

ЛУМЕНА ФАРМАСЬЮТИКАЛС ЭлЭлСи (US)

СПК: A61K9/0019 A61K9/0056 A61K9/2018 A61K9/2027 A61K9/2054 A61K9/2059 A61K31/155 A61K31/38 A61K31/46 A61K31/554 A61K31/7042 A61P1/04 A61P1/16 A61P17/04 C07C279/12 C07D207/09 C07D249/14 C07D281/10 C07D295/15 C07D337/08 C07D409/10 C07D487/08

МПК: A61K31/155

Публикация: 2017-04-20

Дата подачи заявки: 2014-03-14

Ингибиторы рециркуляции желчных кислот для лечения первичного склерозирующего холангита и воспалительного заболевания кишечника - RU2015139731A

Формула

Авторы

Заявители

Комментарии