Активаторы глюкокиназы - RU2242469C2

Описание

Глюкокиназа (ГК) - одна из четырех гексокиназ, найденных у млекопитающих (Colowick, S.P., в The Ensymes, том 9 (Р. Boyer, ed.) Academic Press, New York, NY, cc.1-48, 1973). Гексокиназы катализируют первую стадию метаболизма глюкозы, а именно превращение глюкозы в глюкозо-6-фосфат. Глюкокиназа распространена в клетках весьма ограниченно, она сосредоточена главным образом в β-клетках поджелудочной железы и паренхимальных клетках печени. К тому же ГК является ферментом, который лимитирует скорость метаболизма глюкозы в клетках этих двух типов, что, как известно, играет ключевую роль в гомеостазе глюкозы во всем организме (Chipkin, S.R., Kelly, K.L., и Ruderman, N.B., Joslin's Diabetes (C.R. Khan and G.C. Wier, eds.), Lea и Febiger, Филадельфия, шт. Пенсильвания, cc.97-115, 1994). Концентрация глюкозы, при которой ГК проявляет половину максимальной активности, составляет приблизительно 8 мМ. Для других трех гексокиназ насыщение глюкозой достигается при ее гораздо более низких концентрациях (<1 мМ). Следовательно, поток глюкозы через ГК путь метаболизма начинается, когда концентрация глюкозы в крови повышается от уровня голодания (5 мМ) до уровня, возникающего после приема пищи, содержащей углеводы (≈10-15 мМ) (Printz, R.G., Magnuson, M.A. и Granner, D.K., Ann. Rev. Nutrition том 13 (R.E. Olson, D.M. Bier, и D.B. McCormick, eds.). Annual Review, Inc., Palo Alto, CA, pages 463-496, 1993). Более десяти лет назад эти результаты привели к появлению гипотезы, согласно которой ГК действует как глюкозный сенсор в β-клетках и гепатоцитах (Meglasson, M.D. и Matschinsky, F.M. Amer. J. Physiol. 246, Е1-Е13, 1984). Исследования, проведенные в последние годы на трансгенных животных, подтвердили, что ГК действительно играет решающую роль в гомеостазе глюкозы во всем организме. Животные, которые не экспрессировали ГК, умирали от тяжелой формы диабета через несколько дней после рождения, в то время как животные с суперэкспрессией ГК проявляли улучшенную толерантность к глюкозе (Grupe, A., Hultgren, В., Ryan, А. и др., Cell 83, 69-78, 1995; Ferrie, Т., Riu, E., Bosch, F. и др., FASEB J., 10, 1213-1218, 1996). Увеличение продолжительности воздействия глюкозы с участием ГК приводило к усилению секреции инсулина в β-клетках, к увеличению отложения гликогена в гепатоцитах и, вероятно, к уменьшению образования глюкозы.

То, что у человека ГК также функционирует как сенсор глюкозы, подтверждается тем, что потеря способности к мутации в гене ГК вызывает у молодых (MODY-2), как было установлено, диабет взрослых типа II (Liang, Y., Kesavan, P., Wang, L. и др., Biochem-J. 309, 167-173, 1995). Дополнительное доказательство, подтверждающее важную роль ГК в регулировании метаболизма глюкозы у человека, было получено при идентификации пациентов, для которых характерна экспрессия мутантной формы ГК с повышенной ферментной активностью. Эти пациенты обнаруживали голодную гипогликемию, связанную с несоответственно высоким уровнем инсулина в плазме (Glaser, В., Kesavan, P., Heyman, M. и др., New England J. Med. 338, 226-230, 1998). Хотя мутации гена ГК не были найдены у большинства пациентов с диабетом типа II, соединения, которые активируют ГК и, следовательно, повышают чувствительность сенсора системы ГК, полезны, по-видимому, при лечении гипергликемии, характерной для всех диабетов типа II. Активаторы глюкокиназы увеличивают, по-видимому, скорость потока глюкозы при ее метаболизме в β-клетках и гепатоцитах, что приводит, вероятно, к усилению секреции инсулина. Такие соединения могут быть использованы и при лечении диабета типа II.

По настоящему изобретению предлагается соединение, представляющее собой амид формулы I:

в которой * обозначает асимметричный углеродный атом;

R¹ и R² каждый независимо обозначает атом водорода или галогена, амино-, гидроксиламино-, нитро-, циано-, сульфонамидогруппу, низший алкил, соответственно (низш.)алкил, -OR⁵, -C(O)OR⁵, перфтор(низш.)алкил, (низш.)алкилтио-, перфтор(низш.)алкилтиогруппу, (низш.)алкилсульфонил, перфтор(низш.)алкилсульфонил или (низш.)алкилсульфинил;

R³ обозначает циклоалкил, содержащий от 3 до 7 углеродных атомов, или (низш.)алкил, содержащий от 2 до 4 углеродных атомов;

R⁴ обозначает -C(O)NHR или незамещенное или монозамещенное пяти- или шестичленное гетероароматическое кольцо, связанное кольцевым углеродным атомом с показанной аминогруппой, причем это пяти- или шестичленное гетероароматическое кольцо содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атомов серы, кислорода и азота, причем одним гетероатомом является азотный атом, который является смежным с соединительным кольцевым углеродным атомом; это монозамещенное гетероароматическое кольцо монозамещено по месту кольцевого углеродного атома, отличного от смежного с соединительным углеродным атомом, а заместитель выбран из ряда, включающего (низш.)алкил. гало-, нитро-, цианогруппу, -(CH₂)_n-OR⁶, -(СН₂)_n-С(O)OR⁷, -(CH₂)_n-C(O)NHR⁶, -C(O)-C(O)OR⁸, -(CH₂)_n-NHR⁶;

R⁴⁰ обозначает водородный атом, (низш.)алкил, (низш.)алкенил, гидрокси(низш.)алкил, гало(низш.)алкил, -(CH₂)_n-C(O)OR⁵ или -С(O)-(СН₂)_n- -C(O)OR⁶;

R⁵ обозначает водородный атом, (низш.)алкил или перфтор(низш.)алкил;

R⁶, R⁷ и R⁸ каждый независимо обозначает водородный атом или (низш.)алкил; а n обозначает 0, 1, 2, 3 или 4;

или его фармацевтически приемлемая соль.

В формуле I соединения * обозначает асимметричный углеродный атом в этом соединении. Соединение формулы I может существовать либо в форме рацемата, либо в R конфигурации при показанном асимметричном углеродном атоме. Предпочтительны R-энантиомеры.

Было установлено, что соединения формулы I in vitro активируют глюкокиназу. Активаторы глюкокиназы могут быть использованы для усиления секреции инсулина при лечении диабетов типа II.

Объектом настоящего изобретения является также фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы I, фармацевтически приемлемый носитель и/или адъювант. Более того, объектом настоящего изобретения является применение таких соединений при приготовлении лекарственных средств для лечения диабетов типа II. Объектом настоящего изобретения являются также способы получения соединений формулы I. Кроме того, объектом настоящего изобретения является способ терапевтического лечения диабетов типа II, который включает введение в организм человека или животного соединения формулы I.

Во всем настоящем описании заявки понятия "атом галогена" и "гало" во всех случаях, если не указано иное, использованы для обозначения любого из четырех атомов галогена, т.е. фтора, хлора, брома или иода. Предпочтительным атомом галогена является атом хлора.

В настоящем описании понятие "(низш.)алкил" использовано как охватывающее как прямоцепочечные, так и разветвленные алкильные группы, содержащие от 1 до 7 углеродных атомов каждая, такие, как метил, этил, пропил, изопропил, предпочтительны метил и этил. Что касаются R³, то его предпочтительными значениями являются изопропил и н-пропил. Понятие "гало(низш.)алкил" использовано в настоящем описании для обозначения (низш.)алкильной группы, один из водородных атомов которой замещен атомом галогена, который указан выше, причем этот заместитель может находиться в любом месте (низш.)алкила, в том числе на конце. Предпочтительной гало(низш.)алкильной группой является хлорэтил. Подобным же образом "гидрокси(низш.)алкил" обозначает (низш.)алкильную группу, один из водородных атомов которой замещен гидроксилом в любом месте, в том числе на конце. Предпочтительные гидрокси(низш.)алкильные группы включают этанол, изопропанол и н-пропанол. Понятие "перфтор(низш.)алкил" в настоящем описании использовано для обозначения (низш.)алкильной группы, все водородные атомы которой замещены или заменены атомами фтора. Среди перфтор(низш.)алкильных групп предпочтительны трифторметил, пентафторэтил, гептафторпропил и.т.

В настоящем описании понятием "(низш.)алкилтио" обозначена (низш.)алкильная группа, как она описана выше, где тиогруппа связана с остатком молекулы. Подобным же образом понятием "перфтор(низш.)алкилтио" обозначена перфтор(низш.)алкильная группа, как она описана выше, где тиогруппа связана с остатком молекулы.

В настоящем описании понятием "(низш.)алкилсульфонил" обозначена (низш.)алкильная группа, как она описана выше, где сульфонильная группа связана с остатком молекулы. Подобным же образом понятием "перфтор(низш.)алкилсульфонил" обозначена перфтор(низш.)алкильная группа, как она описана выше, где сульфонильная группа связана с остатком молекулы.

В настоящем описании понятием "(низш.)алкилсульфинил" обозначена (низш.)алкильная группа, как она описана выше, где сульфинильная группа связана с остатком молекулы.

В настоящем описании понятием "гидроксиаминогруппа" обозначена аминогруппа, где один из водородных атомов замещен гидроксилом.

В настоящем описании понятием "циклоалкил" обозначено насыщенное углеводородное кольцо, содержащее от 3 до 10 углеродных атомов, предпочтительно от 3 до 7 углеродных атомов, такое как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.д. Предпочтительным циклоалкилом является циклопентил.

В настоящем описании понятием "(низш.)алкенил" обозначена алкиленовая группа, содержащая от 2 до 6 углеродных атомов с двойной связью, находящейся между двумя любыми смежными углеродными атомами этой группы. Предпочтительными (низш.)алкенильными группами являются аллил и кротил.

Понятием "(низш.)алкокси" в настоящем описании охватываются как прямоцепочечные, так и разветвленные алкоксигруппы, содержащие от 1 до 7 углеродных атомов каждая, такие как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, предпочтительны метокси и этокси.

Понятием "арил" в настоящем описании обозначены арильные моноциклические ароматические углеводородные группы, такие как фенил, толил и т.д., которые могут быть незамещенными или замещенными в одном или нескольких положениях атомами галогена, нитрогруппой, (низш.)алкильными или (низш.)алкоксизаместителями, и полициклические арильные группы, такие как нафтил, антрил и фенантрил, которые могут быть незамещенными или замещенными одной или несколькими вышеупомянутыми группами. Предпочтительными арильными группами являются замещенные и незамещенные моноциклические арильные группы, в частности фенил. Понятием "арилалкил" обозначена алкильная группа, предпочтительно (низш.)алкил, у которой один из водородных атомов замещен арильной группой. Примерами арилалкильных групп служат бензил, 2-фенилэтил, 3-фенилпропил, 4-хлорбензил, 4-метоксибензил и т.п.

Понятие "низшая алифатическая кислота" в настоящем описании использовано для обозначения низших алифатических кислот, содержащих от 2 до 7 углеродных атомов каждая, таких как пропионовая кислота, уксусная кислота и т.п. Понятие "(низш.)алканоил" использовано для обозначения одновалентных алканоильных групп, содержащих от 2 до 7 углеродных атомов каждая, таких как пропионоил, ацетил и т.п. Понятием "ароиловые кислоты" обозначены арилалифатические кислоты, у которых арил имеет значения, указанные выше, а алифатический остаток содержит от 1 до 6 углеродных атомов. Понятие "ароил" использовано для обозначения ароиловых кислот, у которых арил имеет значения, указанные выше, а водородная группа из остатка СООН удалена. Из ароильных групп предпочтителен бензоил.

Гетероароматическое кольцо в R⁴ может быть незамещенным или монозамещенным пяти- или шестичленным гетероароматическим кольцом, содержащим от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из ряда, включающего атомы кислорода, азота и серы, и связанным кольцевым углеродным атомом с аминогруппой вышеописанной амидной группы. Гетероароматическое кольцо содержит первый азотный атом, смежный с соединительным кольцевым углеродным атомом, а в случае наличия другими гетероатомами могут быть атомы серы, кислорода или азота. Такие гетероароматические кольца включают, например, пиразинил, пиридазинил, изоксазолил, изотиазолил и пиразолил. Среди гетероароматических колец предпочтительные включают пиридинил, пиримидинил, тиазолил, оксазолил и имидазолил. Те гетероароматические кольца, которые обозначены R⁴, посредством кольцевых углеродных атомов связаны с амидной группой с образованием амидов формулы I. Кольцевой углеродный атом гетероароматического кольца, который присоединен посредством амидной связи с образованием соединения формулы I, какого-либо заместителя содержать не может. Когда R⁴ обозначает незамещенное или монозамещенное пятичленное гетероароматическое кольцо, предпочтительны те кольца, каждое их которых содержит азотный гетероатом, смежный с соединительным углеродным атомом, и второй гетероатом, смежный с этим соединительным углеродным атомом или смежный с упомянутым первым гетероатомом. Предпочтительные пятичленные гетероароматические кольца содержат по 2 или 3 гетероатома, причем особенно предпочтительны тиазолил, имидазолил, оксазолил и тиадиазолил. Когда гетероароматическое кольцо представляет собой шестичленное гетероароматическое кольцо, это последнее посредством кольцевого углеродного атома связано с показанной аминогруппой, причем один азотный гетероатом является смежным с соединительным кольцевым углеродным атомом. Предпочтительные шестичленные гетероароматические кольца включают, например, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил и триазинил.

Перед проведением реакции различные функциональные группы, такие как у свободных карбоновых кислот и гидроксильные группы, как правило, защищают посредством обычных гидролизуемых сложноэфирных или простых эфирных защитных групп. В настоящем описании понятие "гидролизуемые сложноэфирные или простые эфирные защитные группы" служит для обозначения остатков любых сложных или простых эфиров, которые обычно применяют для защиты карбоновых кислот или спиртов и которые способны гидролизоваться с образованием соответствующих гидроксильных или карбоксильных групп. К примерам сложноэфирных групп, которые могут быть использованы с этой целью, относятся те, у которых ацильные остатки дериватизированы из (низш.)алифатических, арил(низш.)алифатических или (низш.)алифатических дикарбоновых кислот. К тем активированным кислотам, которые могут быть использованы с получением таких групп, относятся ангидриды кислот и галоангидриды кислот, предпочтительно хлорангидриды кислот и бромангидриды кислот, дериватизированные из арил- или (низш.)алифатических кислот. Примерами ангидридов являются ангидриды, дериватизированные из монокарбоновых кислот, такие как уксусный ангидрид, ангидрид бензойной кислоты и ангидриды низших алифатических дикарбоновых кислот, в частности янтарный ангидрид, а также хлорформиаты, в частности трихлорангидриды, причем предпочтителен этилхлорформиат. Приемлемыми простыми эфирными защитными группами для спиртов являются, например, остатки тетрагидропираниловых эфиров, таких как 4-метокси-5,6-дигидрокси-2Н-пираниловых эфиров. Другими являются ароилметиловые эфиры, такие как бензиловый, бензгидриловый и третиловый эфиры или α-(низш.)алкокси-(низш.)алкиловые эфиры, например метоксиметиловый или аллиловый эфиры, или алкилсилиловые эфиры, такие как триметилсилиловый эфир.

Понятием "аминзащищающей группы" обозначают любую обычную аминзащищающую группу, которую можно отщеплять с получением свободной аминогруппы. Предпочтительными защитными группами являются обычные аминзащищающие группы, используемые в синтезе пептидов. Особенно предпочтительны те аминзащищающие группы, которые способны отщепляться в мягких кислых условиях при рН примерно от 2,0 до 3. Особенно предпочтительными аминзащищающими группами являются трет-бутоксикарбонил (БОК), карбобензилокси (КБО) и 9-фторенилметоксикарбонил (ФМОК).

Использованное в настоящем описании понятие "фармацевтически приемлемые соли" охватывает все соли как с минеральными, так и органическими фармацевтически приемлемыми кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота и т.п. Понятие "фармацевтически приемлемые соли" охватывает также все фармацевтически приемлемые основные соли, такие как аминовые соли, триалкиламиновые соли и т.п. Такие соли могут быть достаточно легко получены специалистами в данной области техники с применением стандартных методов.

По одному из предпочтительных вариантов объектом настоящего изобретения является соединение, представляющее собой амид вышеприведенной формулы I, в которой R¹ и R² независимо друг от друга обозначают атом водорода или галогена, амино-, гидроксиламино-, циано-, нитрогруппу, (низш.)алкил, -OR, -C(O)OR⁵, перфтор(низш.)алкил, (низш.)алкилтио-, перфтор(низш.)алкилтиогруппу, (низш.)алкилсульфонил, перфтор(низш.)алкилсульфонил, (низш.)алкилсульфинил или сульфонамидогруппу;

R³ обозначает циклоалкил, содержащий от 3 до 7 углеродных атомов;

R⁴ обозначает незамещенное или монозамещенное пяти- или шестичленное гетероароматическое кольцо, связанное кольцевым углеродным атомом с показанной аминогруппой, причем это пяти- или шестичленное гетероароматическое кольцо содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атомов серы, кислорода и азота, причем одним гетероатомом является азотный атом, который смежен с соединительным кольцевым углеродным атомом; это монозамещенное гетероароматическое кольцо монозамещено по месту кольцевого углеродного атома, отличного от смежного с соединительным углеродным атомом, а заместитель выбран из ряда, включающего (низш.)алкил, гало-, нитро-, цианогруппу, -(CH₂)_n-OR⁶, -(СН₂)_n-С(O)ОR⁷, -(CH₂)_n-C(O)NHR⁶, -C(O)-C(O)OR⁸, -(CH₂)_n-NHR⁶;

n обозначает 0, 1, 2, 3 или 4;

R⁵ обозначает водородный атом, (низш.)алкил или перфтор(низш.)алкил; а

R⁶, R⁷ и R⁸ независимо друг от друга обозначают водородный атом или (низш.)алкил;

или его фармацевтически приемлемая соль.

По другому предпочтительному варианту объектом настоящего изобретения является соединение, представляющее собой амид вышеприведенной формулы I, в которой R¹ и R² независимо друг от друга обозначают атом водорода или галогена, амино-, нитро-, циано-, сульфонамидогруппу, (низш.)алкил, перфтор(низш.)алкил, (низш.)алкилтио-, перфтор(низш.)алкилтиогруппу, (низш.)алкилсульфонил или перфтор(низш.)алкилсульфонил;

R³ обозначает циклоалкил, содержащий от 3 до 7 углеродных атомов, или (низш.)алкил, содержащий от 2 до 4 углеродных атомов;

R⁴ обозначает -C(O)NHR⁴⁰;

R⁴⁰ обозначает водородный атом, (низш.)алкил, (низш.)алкенил, гидрокси(низш.)алкил, гало(низш.)алкил, -(СН₂)_n -С(О)OR⁵ или -С(O)-(СН₂)_n-C(O)OR⁶;

R⁵ и R⁶каждый обозначает водородный атом или (низш.)алкил; а n обозначает 0, 1, 2, 3 или 4;

или его фармацевтически приемлемая соль.

Предпочтительными гетероароматическими остатками в R⁴ являются незамещенные или монозамещенные пяти- или шестичленные гетероароматические кольца, выбранные из ряда, включающего тиазолил, пиридинил, имидазолил, изоксазолил, оксазолил, пиридазинил, пиримидинил и тиадиазолил. Особенно предпочтительны незамещенный тиазолил, незамещенный пиридинил и пиридинил, замещенный атомом галогена, (низш.)алкилом, гидрокси(низш.)алкилом или -C(O)OR⁵, где R⁵ обозначает (низш.)алкил.

Предпочтительными в соответствии с настоящим изобретением остатками R⁴⁰ являются (низш.)алкил или (низш.)алкенил.

Предпочтительными в соответствии с настоящим изобретением остатками R¹ являются атомы водорода и галогена, нитро- и цианогруппы, более предпочтительны атомы водорода или галогена.

Предпочтительными в соответствии с настоящим изобретением остатками R² являются атом водорода, (низш.)алкилсульфонил, перфтор(низш.)алкил, перфтор(низш.)алкилсульфонил, атом галогена или -OR⁵, где R⁵ обозначает перфтор(низш.)алкил, более предпочтительны атом галогена или (низш.)алкил-сульфонил.

Предпочтительными в соответствии с настоящим изобретением остатками

R³ являются циклопентил, циклогексил или циклогептил, более предпочтителен циклопентил.

Во всех случаях, если не указано иное, у описанных ниже соединений R⁴обозначает группу -C(O)NHR⁴⁰, где R⁴⁰ имеет значения, указанные выше.

У некоторых из таких амидных соединений R⁴⁰ обозначает водородный атом, (низш.)алкил или (низш.)алкенил. Из таких амидов предпочтительны те, у которых R³ обозначает циклопентил, в особенности когда амид характеризуется конфигурацией R при показанном ассиметричном углеродном атоме.

У некоторых амидов как примеров вышеупомянутого соединения R¹и R² в амиде обозначают водородные атомы. Таким амидом является 1-(3-циклопен-тил-2-фенилпропионил)-3-метилмочевина. У других вышеприведенных соединений один из R¹и R² обозначает водородный атом, а другой обозначает цианогруппу или атом галогена. Примерами таких амидов являются:

1-[2-(3-хлорфенил)-3-циклопентилпропионил]-3-метилмочевина;

1-[2-(4-хлорфенил)-3-циклопентилпропионил]-3-метилмочевина;

1-[2-(4-цианофенил)-3-циклопентилпропионил]-3-метилмочевина;

1-[2-(4-бромфенил)-3-циклопентилпропионил]-3-метилмочевина.

У других амидов как примеров вышеупомянутого соединения R¹ и R²независимо друг от друга обозначают атом галогена (предпочтительно хлора).

Примерами таких амидов являются:

[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил] мочевина;

1-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил]-3-метилмочевина;

1-[3-циклопентил-2(R)-(3, 4-дихлорфенил)пропионил]-3-этилмочевина

1-аллил-3-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил] мочевина;

1-аллил-3-[3-циклопентил-2(R)-(3,4-дихлорфенил)пропионил] мочевина;

1-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил]-3-этилмочевина;

1-[3-циклопентил-2(R)-(3,4-дихлорфенил)пропионил]-3-метилмочевина;

1-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил]-3-изопропилмочевина;

1-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил]-3-пропилмочевина;

1-[3-циклопентил-2-(3, 4-дифторфенил)пропионил]-3-метилмочевина.

Тем не менее у других амидов как примеров вышеупомянутого соединения один из R¹ и R² обозначает атом водорода или галогена, а другой обозначает нитрогруппу. Примерами таких амидов являются:

1-[2-(4-хлор-3-нитрофенил)-3-циклопентилпропионил]-3-метилмочевина;

1-[3-циклопентил-2-(4-нитрофенил)пропионил]-3-метилмочевина.

У других амидов как примеров вышеупомянутого соединения один из R¹ и R² обозначает атом водорода, (низш.)алкилтио или перфтор(низш.)алкилтио, а другой обозначает (низш.)алкилтио или перфтор(низш.)алкилтио. Примерами таких амидов являются:

1-[3-циклопентил-2-(4-трифторметилсульфанилфенил)пропионил]-3-метилмочевина;

1-[3-циклопентил-2-(4-метилсульфанилфенил)пропионил]-3-метилмочевина.

Тем не менее у других амидов как примеров вышеупомянутого соединения один из R¹ и R² обозначает атом водорода или перфтор(низш.)алкилсульфонил, а другой обозначает перфтор(низш.)алкилсульфонил. Примерами таких амидов являются:

1-[3-циклопентил-2-(4-трифторметансульфонилфенил)пропионил]-3-метилмочевина;

1-[3-циклопентил-2-(3-трифторметансульфонилфенил)пропионил]-3-метилмочевина.

У некоторых амидов как примеров вышеупомянутого соединения по меньшей мере один из R¹ и R² обозначает (низш.)алкилсульфонил. В предпочтительном варианте один из R¹ и R² обозначает водородный атом или (низш.)алкилсульфонил, а другой обозначает (низш.)алкилсульфонил, а в более предпочтительном варианте R² обозначает (низш.)алкилсульфонил. Примерами таких амидов являются:

1-[3-циклопентил-2-(4-метансульфонилфенил)пропионил]-3-метилмочевина;

1-{2-[4-(бутан-1-сульфонил)фенил]-3-циклопентилпропионил]-3-метилмочевина;

1-[3-циклопентил-2-(4-этансульфонилфенил)пропионил]-3-метилмочевина;

1-[2-(3,4-бисметансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионил]-3-метилмочевина.

У других амидов как примеров вышеупомянутого соединения по меньшей мере один из R¹ и R² обозначает (низш.)алкилсульфонил, один из R¹ и R²обозначает цианогруппу или атом галогена, а другой, предпочтительно R², обозначает (низш.)алкилсульфонил. Примерами таких амидов являются:

1-[2-(3-бром-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионил]-3-метилмочевина;

1-[3-циклопентил-2-(3-фтор-4-метансульфонилфенил)пропионил]-3-метилмочевина;

1-[2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионил]-3-метилмочевина;

1-[2(R)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионил]-3-метилмочевина;

1-[2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионил]-3-этилмочевина;

1-[2-(3-циано-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионил]-3-метилмочевина.

У других амидов как примеров вышеупомянутого соединения по меньшей мере один из R¹ и R² обозначает (низш.)алкилсульфонил, один из R¹ и R²обозначает перфтор(низш.)алкил, а другой, предпочтительно R², обозначает (низш.)алкилсульфонил. Примером такого амида является: 1-[3-циклопентил-2-(4-метансульфонил-3-трифторметилфенил)пропионил]-3-метилмочевина. У других амидов как примеров вышеупомянутого соединения по меньшей мере один из R¹ и R² обозначает перфтор(низш.)алкил, а другой обозначает атом галогена. Примерами таких амидов являются:

1-[3-циклопентил-2-(4-фтор-3-трифторметилфенил)пропионил]-3-метилмочевина;

1-[3-циклопентил-2-(3-фтор-4-трифторметилфенил)пропионил]-3-ме-тилмочевина.

Тем не менее у других амидов как примеров вышеупомянутого соединения по меньшей мере один из R¹ и R² обозначает нитрогруппу, а другой обозначает (низш.)алкилсульфонил. Примером такого амида является: 1-[3-циклопентил-2-(4-метансульфонил-3-нитрофенил)пропионил]-3-метилмочевина.

У амидных соединений по настоящему изобретению, описанных выше, R⁴⁰обозначает водородный атом, (низш.)алкил или (низш.)алкенил, а R³обозначает циклопентил. У описанных ниже соединений R⁴⁰ имеет такие же значения, а R³ не обозначает циклопентил.

У некоторых из таких соединений один из R¹ и R² обозначает атом галогена или водорода, а другой обозначает водородный атом. Примером такого амида является [2-(4-хлорфенил)-4-метилпентаноил] мочевина. Так, в частности, каждый из R¹ и R² может обозначать атом хлора. Примерами таких амидов являются:

[3-циклопропил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил]мочевина;

[3-циклобутил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил]мочевина;

R-[2-(3,4-дихлорфенил)-4-метилпентаноил]мочевина;

1-[2-(3,4-дихлорфенил)-4-метилпентаноил]-3-метилмочевина;

1-[2-(3,4-дихлорфенил)гексаноил]-3-метилмочевина.

У других таких соединений R⁴⁰ имеет значения, указанные выше, a R³ обозначает циклогексил. У некоторых из таких амидов один из R¹ и R² обозначает атом галогена или водорода, а другой обозначает атом галогена. Примерами таких амидов являются:

3-[циклогексил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил] мочевина;

[3-циклогексил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил1-3-метилмочевина. У других таких соединений R имеет значения, указанные выше, а R³ обозначает циклогептил. У некоторых из таких амидов один из R¹ и R² обозначает атом галогена или водорода, а другой обозначает атом галогена. Примером такого амида является [3-циклогептил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил] мочевина.

У некоторых соединений по настоящему изобретению R⁴⁰ обозначает -(СН₂)_n-С(O)OR⁵ или -C(O)-(СН₂)_n-C(O)OR⁶. У некоторых из таких соединений R³ амида обозначает циклопентил. В предпочтительном варианте каждый из R¹ и R² независимо обозначает атом галогена. Примерами вышеуказанных амидов являются:

этиловый эфир 3-{3-[3-циклопентил-2-(3, 4-дихлорфенил)пропионил]уреидо} пропионовой кислоты;

этиловый эфир {3-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил]уреидо} уксусной кислоты;

метиловый эфир {3-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил]уреидо} уксусной кислоты;

метиловый эфир 3-[3-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил]уреидо] пропионовой кислоты;

этиловый эфир {3-[3-циклопентил-2(R)-(3,4-дихлорфенил)пропионил]уреидо} уксусной кислоты;

этиловый эфир 3-{3-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил]уреидо}-3-оксопропионовой кислоты.

У некоторых соединений по настоящему изобретению R⁴⁰ обозначает гидрокси(низш.)алкил или гало(низш.)алкил. У некоторых из таких амидных соединений R³ обозначает циклопентил. В предпочтительном варианте каждый из R¹ и R² независимо обозначает атом галогена и, кроме того, этот амид характеризуется конфигурацией R при показанном асимметричном углеродном атоме. Примерами вышеуказанных амидов являются:

1-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил]-3-(2-гидроксиэтил)мочевина;

1-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил]-3-(2-гидроксипропил)мочевина;

1-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил]-3-(3-гидроксипропил)мочевина;

1-[3-циклопентил-2(R)-(3,4-дихлорфенил)пропионил]-3-(2-гидроксипропил) мочевина;

1-(2-хлорэтил)-3-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил]мочевина;

1-[3-циклопентил-2(R)-(3,4-дихлорфенил)пропионил]-3-(3-гидроксипропил)мочевина.

Во всех случаях, если не указано иное, у соединений, описанных ниже, R обозначает незамещенное или монозамещенное пяти- или шестичленное гетероароматическое кольцо, связанное кольцевым углеродным атомом с показанной аминогруппой, причем это пяти- или шестичленное гетероароматическое кольцо содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атомов серы, кислорода или азота, одним гетероатомом является азотный атом, который смежен с соединительным углеродным атомом; это монозамещенное гетероароматическое кольцо монозамещено по кольцевому углеродному атому, отличному от смежного с соединительным углеродным атомом, а заместитель выбран из ряда, включающего (низш.)алкил, атом галогена, нитро-, цианогруппу, -(CH₂)_n-OR⁶, -(CH₂)_n-C(O)OR⁷, -(CH₂)_n-C(O)NHR⁶, -С(O)-C(O)OR⁸, -(CH₂)_n-NHR⁶.

У некоторых из таких соединений R³ обозначает циклопентил (соединение I-Г). Вариантами соединения I-Г являются те соединения, у которых R⁴обозначает незамещенный тиазол (соединение I-Г1). К различным вариантам соединения I-Г1 относятся те соединения, у которых:

а) один из R¹ и R² обозначает атом водорода или галогена или перфтор(низш.)алкил, а другой из этих R¹ и R² обозначает атом галогена или перфтор (низш.) алкил;

б) один из R¹ и R² обозначает амино-, нитрогруппу, атом галогена или водорода, а другой из этих R¹ и R² обозначает амино-, циано- или нитрогруппу;

в) один из R¹ и R² обозначает (низш.)алкилтио, перфтор (низш.)алкилтио, атом галогена или водорода, а другой из этих R¹ и R² обозначает перфтор(низш.)алкилтио, (низш.)алкилсульфинил или (низш.)алкилтио;

г) один из R¹ и R² обозначает (низш.)алкилсульфонил, водородный атом, нитро-, циано-, амино-, гидроксиамино-, сульфонамидо- или галогруппу, а другой из этих R¹ и R² обозначает (низш.)алкилсульфонил;

д) один из R¹ и R² обозначает (низш.)алкилсульфонил, а другой из этих R¹ и R² обозначает галогруппу или перфтор(низш.)алкил;

е) один из R¹ и R² обозначает перфтор(низш.)алкилсульфонил или водородный атом, а другой из этих R¹ и R² обозначает перфтор(низш.)алкилсульфонил;

ж) один из R¹ и R² обозначает-OR⁵ или -C(O)OR⁵, а другой из этих R¹ и R² обозначает водородный атом или-OR³, где R³ имеет значения, указанные выше; и

з) один из R¹ и R² обозначает-OR⁵, а другой обозначает галогруппу. В соответствии с другим вариантом выполнения настоящего изобретения, где R³ обозначает циклопентил, вариантами являются те соединения, у которых R⁴ обозначает монозамещенный тиазол (соединение I-Г2). К различным вариантам соединения I-Г2 относятся те соединения, у которых монозаместителем является группа-(CH₂)_n-OR, где n и R⁶ имеют значения, указанные выше (соединения I-Г2(а)). К вариантам соединения I-Г2(а) относятся те соединения, у которых:

а) один из R¹ и R² обозначает атом галогена, а другой из этих R¹ и R² обозначает водородный атом или галогруппу;

б) один из R¹ и R² обозначает (низш.)алкилсульфонил, а другой из этих R¹ и R² обозначает (низш.)алкилсульфонил или водородный атом;

в) один из R¹ и R² обозначает водородный атом, а другой из этих R¹ и R² обозначает (низш.)алкил или перфтор(низш.)алкил.

В соответствии с еще одним вариантом выполнения изобретения, где R³ обозначает циклопентил, а R⁴ обозначает монозамещенный тиазол (соединение I-Г2), предлагаются те соединения, у которых монозаместителем является (низш.)алкил, один из R¹ и R² обозначает атом водорода или галогена, а другой из R¹ и R² обозначает атом галогена (соединения I-Г2(б)).

К другим вариантам соединений I-Г относятся те соединения, у которых монозамещенный тиазол замещен группой -(CH₂)_n-C(O)OR⁷, в которой n обозначает 0 или 1, а R⁷ обозначает водородный атом или (низш.)алкил (соединения I-Г2(в)). К вариантам соединений формулы I-Г2(в) относятся те соединения, у которых:

а) один из R¹ и R² обозначает водородный атом, а другой из этих R¹ и R²обозначает галогруппу;

б) каждый из R¹ и R² независимо обозначает галогруппу;

в) один из R¹ и R² обозначает нитро-, аминогруппу или водородный атом, а другой из этих R¹ и R² обозначает нитро- или аминогруппу;

г) один из R¹ и R² обозначает (низш.)алкилсульфонил, перфтор(низш.)алкил, атом галогена или водорода, а другой из этих R¹ и R² обозначает (низш.) алкилсульфонил.

В соответствии с другим вариантом выполнения настоящего изобретения, где R³ обозначает циклопентил, а R⁴ обозначает монозамещенный тиазол (соединение I-Г2), предлагаются те соединения, у которых монозамещенный тиазол замещен группой -C(O)-C(O)OR⁸, в которой R⁸ имеет значения, указанные выше (соединения I-Г2(г)). К вариантам соединений I-Г2(г) относятся те соединения, у которых:

а) один из R¹ и R² обозначает водородный атом, а другой из этих R¹ и R² обозначает нитро- или аминогруппу;

б) один из R¹ и R² обозначает галогруппу или перфтор(низш.)алкил, а другой из этих R¹ и R² обозначает перфтор(низш.)алкил, атом галогена или водорода;

в) один из R¹ и R² обозначает атом водорода или галогена, а другой из этих R¹ и R² обозначает (низш.)алкилсульфонил.

В соответствии с другим вариантом выполнения настоящего изобретения, где R³ обозначает циклопентил, а R⁴ обозначает монозамещенный тиазол (соединение I-Г2), предлагаются те соединения, у которых монозаместителем в тиазольном кольце является нитрогруппа, один из R¹ и R² обозначает атом водорода или галогена, а другой из R¹ и R² обозначает атом галогена или (низш.)алкилсульфонил (соединение формулы I-Г2(д)).

В соответствии с еще одним вариантом выполнения настоящего изобретения предлагаются те соединения, у которых R обозначает циклопентил (соединение I-Г), а R⁴ обозначает незамещенный пиридин (соединение I-Г3). К вариантам соединения I-Г3 относятся те соединения, у которых:

а) один из R¹ и R² обозначает галогруппу, перфтор(низш.)алкил или водородный атом, а другой из этих R¹ и R² обозначает галогруппу, перфтор(низш.)алкил, амино-, циано- или нитрогруппу;

б) один из R¹ и R² обозначает (низш.)алкилтио, перфтор(низш.)алкилтио или цианогруппу, а другой обозначает водородный атом;

в) один из R¹ и R² обозначает (низш.)алкилсульфонил, гало-, циано-, нитрогруппу или водородный атом, а другой из этих R¹ и R² обозначает (низш.)алкилсульфонил;

г) один из R¹ и R² обозначает перфтор(низш.)алкилсульфонил, (низш.)алкилсульфонил или водородный атом, а другой из этих R¹ и R² обозначает перфтор(низш.)алкилсульфонил или перфтор(низш.)алкил.

В соответствии с другим вариантом выполнения изобретения, где R³ обозначает циклопентил (соединения I-Г), предлагаются соединения, где R⁴ обозначает монозамещенное пиридиновое кольцо. Среди вариантов соединений с монозамещенным пиридиновым кольцом (соединения I-Г4) предлагаются те соединения, где монозаместителем является группа -(CH₂)_n-C(O)OR⁷, в которой n и R⁷ имеют значения, указанные выше (соединение I-Г4(а)). К вариантам соединений I-Г4(а) относятся те соединения, у которых:

а) каждый из R¹ и R² независимо обозначает галогруппу,

б) один из R¹ и R² обозначает водородный атом, а другой из этих R¹ и R² обозначает гало-, амино-, циано- или нитрогруппу;

в) один из R¹ и R² обозначает перфтор(низш.)алкилсульфонил, (низш.)алкилсульфонил или водородный атом, а другой из этих R¹ и R² обозначает перфтор(низш.)алкилсульфонил или (низш.)алкилсульфонил.

Другие варианты соединений формулы I-Г4(б) представляют собой те соединения, у которых пиридиновое кольцо замещено группой-(CH₂)_n-OR⁶, где n и R⁶ имеют значения, указанные выше (соединения I-Г4(б)). К вариантам соединения I-Г4(б) относятся те соединения, у которых:

а) один из R¹ и R² обозначает атом галогена, а другой из этих R¹ и R² обозначает водородный атом или галогруппу;

б) один из R¹ и R² обозначает (низш.)алкилсульфонил или водородный атом, а другой из этих R¹ и R² обозначает (низш.)алкилсульфонил.

Другими вариантами соединений, где R³ обозначает циклопентил, а R⁴ обозначает монозамещенное пиридиновое кольцо, являются те соединения, у которых пиридиновое кольцо монозамещено галогруппой или перфтор(низш.)алкильным заместителем, соединения формулы I-Г4(в). К вариантам соединения формулы I-Г4(в) относятся те соединения, у которых:

а) один из R¹ и R² обозначает галогруппу или водородный атом, а другой обозначает галогруппу;

б) один из R¹ и R² обозначает гало- или нитрогруппу или водородный атом, а другой обозначает перфтор(низш.)алкилсульфонил или (низш.)алкилсульфонил.

В соответствии с другим вариантом выполнения настоящего изобретения предлагаются соединения, где R³ обозначает циклопентил, а R⁴ обозначает монозамещенный пиридин, т.е. предлагаются те соединения, у которых пиридин монозамещен нитрозаместителем (соединение I-Г4(г)). Варианты соединения I-Г4(г) включают соединения, у которых один из R¹ и R² обозначает галогруппу, а другой из этих R¹ и R² обозначает водородный атом, галогруппу или (низш.)алкилсульфонил.

В соответствии с еще одним вариантом выполнения настоящего изобретения предлагаются соединения формулы I, где R³ обозначает циклопентил, а R⁴ обозначает монозамещенный пиридин и монозаместителем является (низш.)алкильная группа (соединение I-Г4(д)). Варианты соединения I-Г4(д) представляют собой соединения, у которых один из R¹ и R² обозначает галогруппу или водородный атом, а другой из R¹ и R² обозначает галогруппу, перфтор(низш.)алкил, перфтор(низш.)алкилсульфонил или (низш.)алкилсульфонил.

В соответствии с еще одним вариантом выполнения настоящего изобретения предлагаются соединения, где R³ обозначает циклопентил, а R⁴ обозначает монозамещенный пиридин, т.е. те соединения, у которых монозаместителем является группа -(CH₂)_n-C(O)-NHR⁶, где n и R⁶ имеют значения, указанные выше (соединения I-Г4(е)). К вариантам соединения I-Г4(е) относятся те соединения, у которых значения одного из R¹ и R² независимо выбирают из ряда, включающего галогруппу и водородный атом, а другой из этих R¹ и R² обозначает галогруппу или (низш.)алкилсульфонил.

Другим вариантом выполнения настоящего изобретения, где у соединений R³ обозначает циклопентил, являются соединения, у которых R⁴ обозначает незамещенный имидазолил (соединения I-Г5). К вариантам соединений I-Г5 относятся те соединения, у которых значения одного из R¹ и R² выбирают из ряда, включающего галогруппу и водородный атом, а другой из этих R¹ и R²обозначает галогруппу или (низш.)алкилсульфонил.

Еще одним вариантом соединений по настоящему изобретению являются те соединения, у которых R³ обозначает циклопентил, а R⁴ обозначает изоксазолильное кольцо (соединения I-Г6). К вариантам соединений I-Г6 относятся те соединения, у которых изоксазолильное кольцо является незамещенным или замещенным, предпочтительно монозамещенным. Среди заместителей у монозамещенных соединений предпочтительным заместителем в изоксазолильном кольце является (низш.)алкил. Вариантом соединений I-Г6, у которых изоксазолильное кольцо является незамещенным или замещенным (низш.)алкильным заместителем, являются те соединения, у которых один из R¹ и R² обозначает гало-, нитрогруппу, (низш.)алкилсульфонил или перфтор(низш.)алкил, а другой из R¹ и R² обозначает водородный атом или галогруппу.

По другому варианту выполнения настоящего изобретения среди соединений, у которых R³ обозначает циклопентил, предлагаются те соединения, у которых R⁴ обозначает либо незамещенный оксазолил, либо оксазолил, монозамещенный (низш.)алкильной группой. Другим вариантом относительно любых из этих соединений являются те соединения, у которых один из R¹ и R² обозначает гало-, нитрогруппу, (низш.)алкилсульфонил или перфтор(низш.)алкил, а другой из R¹ и R² обозначает водородный атом или галогруппу.

По еще одному варианту выполнения настоящего изобретения среди соединений, у которых R³ обозначает циклопентил, предлагаются те соединения, у которых R⁴ обозначает пиридазинил, который является либо незамещенным, либо замещенным (низш.)алкильной группой (соединения I-Г7). Варианты соединений I-Г7 по настоящему изобретению охватывают те соединения, у которых один из R¹ и R² обозначает гало-, нитрогруппу, (низш.)алкилсульфонил или перфтор(низш.)алкил, а другой из R¹ и R² обозначает водородный атом или галогруппу.

Другой вариант выполнения настоящего изобретения, где у соединений R³ обозначает циклопентил, включает соединения, у которых R⁴ обозначает незамещенный пиримидинил. К вариантам этих соединений, у которых R³ обозначает циклопентил, а R⁴ обозначает незамещенный пиримидинил, относятся те соединения, у которых один из R¹ и R² обозначает гало-, нитрогруппу, (низш.)алкилсульфонил или перфтор(низш.)алкил, а другой обозначает водородный атом или галогруппу.

Еще один вариант выполнения настоящего изобретения включает соединения, у которых R³ обозначает циклопентил и у которых R⁴ обозначает незамещенное тиадиазольное кольцо. Варианты, которые относятся к этим соединениям, у которых R³ обозначает циклопентил, а R⁴ обозначает незамещенное тиадиазолильное кольцо, охватывают те соединения, у которых один из R¹ и R² обозначает гало-, нитрогруппу, (низш.)алкилсульфонил или перфтор(низш.)алкил, а другой из этих R¹ и R² обозначает водородный атом или галогруппу.

В соответствии с другими вариантами выполнения настоящего изобретения R³ у соединения формулы I может обозначать циклогептил или циклогексил.

Варианты соединения формулы I, у которых R³ обозначает циклогептил или циклогексил, включают те соединения, у которых R⁴ обозначает тиазолил, который может быть монозамещенным или незамещенным. Варианты, которые относятся к этим соединениям, у которых R³ обозначает циклогептил или циклогексил, а R⁴ обозначает незамещенный тиазолил, охватывают те соединения, у которых один из R¹ и R² обозначает галогруппу, (низш.)алкилсульфинил, перфтор(низш.)алкилсульфинил, перфтор(низш.)алкил или (низш.)алкилсульфонил, а другой из этих R¹ и R² обозначает галогруппу, перфтор(низш.)алкил или водородный атом.

Примерами соединений формулы I в соответствии с настоящим изобретением, у которых R⁴ обозначает гетероароматическое кольцо, являются:

2-(3-хлорфенил)-3-циклопентил-N-тиазол-2-илпропионамид,

2-(4-бромфенил)-3-циклопентил-N-тиазол-2-илпропионамид,

2-(4-хлорфенил)-3-циклопентил-N-тиазол-2-илпропионамид,

3-циклопентил-2-(3, 4-дихлорфенил)-N-тиазол-2-илпропионамид,

3-циклопентил-N-тиазол-2-ил-2-(4-трифторметилфенил)пропионамид,

3-циклопентил-2-(3-фтор-4-трифторметилфенил)-N-тиазол-2-илпропионамид,

3-циклопентил-2-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-N-тиазол-2-илпропионамид,

3-циклопентил-N-тиазол-2-ил-2-(3-трифторметилфенил)пропионамид,

3-циклопентил-2(R)-(3,4-дихлорфенил)-N-тиазол-2-илпропионамид,

3-циклопентил-2-(4-нитрофенил)-N-тиазол-2-илпропионамид,

2-(4-аминофенил)-3-циклопентил-N-тиазол-2-илпропионамид,

2-(3-аминофенил)-3-циклопентил-N-тиазол-2-илпропионамид,

2-(4-хлор-3-нитрофенил)-3-циклопентил-N-тиазол-2-илпропионамид,

2-(4-цианофенил)-3-циклопентил-N-тиазол-2-илпропионамид,

3-циклопентил-N-тиазол-2-ил-2-(4-трифторметилсульфанилфенил)пропионамид,

3-циклопентил-2-(4-метилсульфанилфенил)-N-тиазол-2-илпропионамид,

3-циклопентил-2-(4-метилсульфанил-3-трифторметилфенил)-N-тиазол-2-илпропионамид,

3-циклопентил-2-(4-метансульфинилфенил)-N-тиазол-2-илпропионамид,

3-циклопентил-2-(4-метансульфонилфенил)-N-тиазол-2-илпропионамид,

3-циклопентил-2-(4-метансульфонил-3-нитрофенил)-N-тиазол-2-илпропионамид,

2-(3-амино-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентил-N-тиазол-2-илпропионамид,

3-циклопентил-2-(3-гидроксиамино-4-метансульфонилфенил)-N-тиазол-2-илпропионамид,

2-(3-циано-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентил-N-тиазол-2-илпропионамид,

3-циклопентил-2-(4-этансульфонилфенил)-N-тиазол-2-илпропионамид,

2-(3,4-бисметансульфонилфенил)-3-циклопентил-N-тиазол-2-илпропионамид,

3-циклопентил-2-(4-сульфамоилфенил)-N-тиазол-2-илпропионамид,

2-[4-(бутан-1-сульфонил)фенил]-3-циклопентил-N-тиазол-2-илпропионамид,

3-циклопентил-2-[4-(пропан-1-сульфонил)-фенил]-N-тиазол-2-илпропионамид,

3-циклопентил-2-(4-метансульфонил-3-трифторметилфенил)-N-тиазол-2-илпропионамид,

2(R)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентил-N-тиазол-2-илпропионамид,

2-[3-хлор-4-метансульфонилфенил]-3-циклопентил-N-тиазол-2-илпропионамид,

2-(3-бром-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентил-N-тиазол-2-илпропионамид,

3-циклопентил-N-тиазол-2-ил-2-(4-трифторметансульфонилфенил)пропионамид,

3-циклопентил-N-тиазол-2-ил-2-(3-трифторметансульфонилфенил)пропионамид,

3-циклопентил-N-тиазол-2-ил-2-(4-трифторметоксифенил)пропионамид,

3-циклопентил-2-(3-метоксифенил)-N-тиазол-2-илпропионамид,

3-циклопентил-2-(3-гидроксифенил)-N-тиазол-2-илпропионамид,

3-циклопентил-2-(3, 4-диметоксифенил)-N-тиазол-2-илпропионамид,

3-циклопентил-2-(3,4-дигидроксифенил)-N-тиазол-2-илпропионамид,

3-циклопентил-2-(4-метоксифенил)-N-тиазол-2-илпропионамид,

3-циклопентил-2-(4-гидроксифенил)-N-тиазол-2-илпропионамид,

метиловый эфир 4-[2-циклопентил-1-(тиазол-2-илкарбамоил)этил]бензойной кислоты,

3-циклопентил-2-(3-фтор-4-метоксифенил)-N-тиазол-2-илпропионамид,

3-циклопентил-2-(3-фтор-4-гидроксифенил)-N-тиазол-2-илпропионамид,

3-циклопентил-2-(3, 4-дихлорфенил)-N-(5-гидроксиметилтиазол-2-ил)пропионамид,

3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)-N-[4-(2-гидроксиэтил)тиазол-2-ил]-пропионамид,

2-(4-хлорфенил)-3-циклопентил-N-(5-гидроксиметилтиазол-2-ил)пропионамид,

3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)-N-(4-гидроксиметилтиазол-2-ил)пропионамид,

3-циклопентил-N-(4-гидроксиметилтиазол-2-ил)-2-(4-метансульфонил-фенил)пропионамид,

3-циклопентил-N-[4-(2-гидроксиэтил)тиазол-2-ил]-2-(4-метансульфонилфенил)пропионамид,

3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)-N-(4-метилтиазол-2-ил)пропионамид,

3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)-N-(5-метилтиазол-2-ил)пропионамид,

этиловый эфир {2-12-(3-хлорфенил)-3-циклопентилпропиониламино]тиазол-4-ил} уксусной кислоты,

метиловый эфир [2-[2-(3-хлорфенил)-3-циклопентилпропиониламино] тиазол-4-ил} уксусной кислоты,

метиловый эфир 2-[2-(3-хлорфенил)-3-циклопентилпропиониламино]тиазол-4-карбоновой кислоты,

этиловый эфир 2-[2-(3-хлорфенил)-3-циклопентилпропиониламино]тиазол-4-карбоновой кислоты,

этиловый эфир {2-[2-(4-хлорфенил)-3-циклопентилпропиониламино]тиазол-4-ил} уксусной кислоты,

метиловый эфир 2-[2-(4-хлорфенил)-3-циклопентилпропиониламино]тиазол-4-карбоновой кислоты,

этиловый эфир 2-[2-(4-хлорфенил)-3-циклопентилпропиониламино]тиазол-4-карбоновой кислоты,

метиловый эфир {2-[2-(4-хлорфенил)-3-циклопентилпропионилами-но]тиазол-4-ил] уксусной кислоты,

{2-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропиониламино]тиазол-4-ил} уксусная кислота,

этиловый эфир {2-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропиониламино]тиазол-4-ил} уксусной кислоты,

2-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропиониламино]тиазол-5-карбоновая кислота,

2-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропиониламино]тиазол-4-карбоновая кислота,

метиловый эфир {2-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропиониламино]тиазол-4-ил} уксусной кислоты,

метиловый эфир (2R)-2-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропиониламино]тиазол-4-карбоновой кислоты,

метиловый эфир 2-[3-циклопентил-2-(3, 4-дихлорфенил)пропиониламино]тиазол-5-карбоновой кислоты,

этиловый эфир 2-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропиониламино]тиазол-5-карбоновой кислоты,

этиловый эфир {2-[3-циклопентил-2-(4-нитрофенил)пропиониламино]-тиазол-4-ил} уксусной кислоты,

метиловый эфир {2-[3-циклопентил-2-(4-нитрофенил)пропиониламино]-тиазол-4-ил} уксусной кислоты,

метиловый эфир 2-[3-циклопентил-2-(4-нитрофенил)пропиониламино]-тиазол-4-карбоновой кислоты,

этиловый эфир 2-[3-циклопентил-2-(4-нитрофенил)пропиониламино]-тиазол-4-карбоновой кислоты,

метиловый эфир {2-[2-(4-аминофенил)-3-циклопентилпропиониламино]-тиазол-4-ил} уксусной кислоты,

метиловый эфир 2-[2-(4-аминофенил)-3-циклопентилпропиониламино]-тиазол-4-карбоновой кислоты,

этиловый эфир [2-[3-циклопентил-2-(4-метансульфонилфенил)пропиониламино]тиазол-4-карбоновой кислоты,

метиловый эфир {2-[3-циклопентил-2-(4-метансульфонилфенил)пропиониламино]тиазол-4-ил}-4-уксусной кислоты,

метиловый эфир {2-[3-циклопентил-2-(4-метансульфонил-3-трифторметилфенил)пропиониламино]тиазол-4-ил) уксусной кислоты,

метиловый эфир 2-[3-циклопентил-2-(4-метансульфонил-3-трифторметилфенил)пропиониламино]тиазол-4-карбоновой кислоты,

этиловый эфир {2-[3-циклопентил-2-(4-нитрофенил)пропиониламино]-тиазол-4-ил}оксоуксусной кислоты,

этиловый эфир {2-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропиониламино]тиазол-5-ил} оксоуксусной кислоты,

этиловый эфир {2-[3-циклопентил-2-(4-фтор-3-трифторметилфенил)~ пропиониламино]тиазол-4-ил} оксоуксусной кислоты,

этиловый эфир {2-[2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропиониламино]тиазол-4-ил} оксоуксусной кислоты,

3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)-N-(5-нитротиазол-2-ил)пропионамид,

3-циклопентил-2-(3-фтор-4-трифторметилфенил)-N-пиридин-2-илпропионамид,

3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)-N-пиридин-2-илпропионамид,

3-циклопентил-N-пиридин-2-ил-2-(4-трифторметилфенил)-2-пропионамид,

3-циклопентил-N-тиазол-2-ил-2-(3-трифторметилфенил)пропионамид,

2-(3-хлорфенил)-3-циклопентил-N-пиридин-2-илпропионамид,

2-(4-аминофенил)-3-циклопентил-N-пиридин-2-илпропионамид,

2-(4-цианофенил)-3-циклопентил-N-пиридин-2-илпропионамид,

2-(4-хлорфенил)-3-циклопентил-N-пиридин-2-илпропионамид,

2-(4-хлор-3-нитрофенил)-3-циклопентил-N-пиридин-2-илпропионамид,

3-циклопентил-2-(4-нитрофенил)-N-пиридин-2-илпропионамид,

2-(4-цианофенил)-3-циклопентил-N-пиридин-2-илпропионамид,

3-циклопентил-2-(4-метилсульфанилфенил)-N-пиридин-2-илпропионамид,

3-циклопентил-N-пиридин-2-ил-2-(4-трифторметилсульфанилфенил)пропионамид,

3-циклопентил-2-(4-метансульфонил-3-нитрофенил)-N-пиридин-2-илпропионамид,

3-циклопентил-2-(4-метансульфонилфенил)-N-пиридин-2-илпропионамид,

2-(3-бром-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентил-N-пиридин-2-илпропионамид,

2-(3-циано-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентил-N-пиридин-2-илпропионамид,

3-циклопентил-2-(4-этансульфонилфенил)-N-пиридин-2-илпропионамид,

2-(3, 4-бисметансульфонилфенил)-3-циклопентил-N-пиридин-2-илпропионамид,

2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентил-N-пиридин-2-илпропионамид,

3-циклопентил-2-(4-метансульфонил-3-трифторметилфенил)-N-пиридин-2илпропионамид,

3-циклопентил-N-пиридин-2-ил-2-(4-трифторметансульфонилфенил)пропионамид,

3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)-N-(5-карбоксиметилпиридин)-2-илпропионамид,

метиловый эфир 6-[3-циклопентил-2(R)-(3,4-дихлорфенил)пропиониламино]никотиновой кислоты,

6-[2-(4-хлорфенил)-3-циклопентилпропиониламино]никотиновая кислота,

метиловый эфир 6-[2-(3-хлорфенил)-3-циклопентилпропиониламино]никотиновой кислоты,

метиловый эфир 6-[2-(4-хлорфенил)-3-циклопентилпропиониламино]никотиновой кислоты,

метиловый эфир 6-[3-циклопентил-2-(4-нитрофенил)пропиониламино]никотиновой кислоты,

метиловый эфир 6-[2-(4-аминофенил)-3-циклопентилпропиониламино]никотиновой кислоты,

6-[2-(3-хлорфенил)-3-циклопентилпропиониламино]никотиновая кислота,

6-[2-(4-цианофенил)-3-циклопентилпропиониламино]никотиновая кислота,

метиловый эфир 6-[3-циклопентил-2-(4-трифторметансульфонилфенил)-пропиониламино]никотиновой кислоты,

6-[3-циклопентил-2-(4-трифторметансульфонилфенил)пропиониламино]никотиновая кислота,

метиловый эфир 6-[3-циклопентил-2-(4-метансульфонилфенил)пропиониламино]никотиновой кислоты,

3-циклопентил-2(R)-(3,4-дихлорфенил)-N-(5-гидроксиметилпиридин-2-ил)пропионамид,

3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)-N-(5-гидроксипиридин-2-ил)пропионамид,

2-(4-хлорфенил)-3-циклопентил-N-(5-гидроксиметилпиридин-2-ил)пропионамид,

3-циклопентил-N-(5-гидроксиметилпиридин-2-ил)-2-(4-метансульфонилфенил)пропионамид,

N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионамид,

3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)-N-(5-бромпиридин)-2-илпропионамид,

3-циклопентил-2(R)-(3, 4-дихлорфенил)-N-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пропионамид,

N-(5-бромпиридин-2-ил)-3-циклопентил-2(R)-(3,4-дихлорфенил)пропионамид,

N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-циклопентил-2-(4-трифторметансульфонилфенил)пропионамид,

N-(5-бромпиридин-2-ил)-3-циклопентил-2-(4-трифторметансульфонилфенил)пропионамид,

N-(5-бромпиридин-2-ил)-3-циклопентил-2-(4-метансульфонил-3-нитрофенил)пропионамид,

2-(3-бром-4-метансульфонилфенил)-N-(5-бромпиридин-2-ил)-3-циклопентилпропионамид,

N-(5-бромпиридин-2-ил)-2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионамид,

2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентил-N-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пропионамид,

N-(5-хлорпиридин-2-ил)-2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионамид,

3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)-N-(5-нитропиридин)-2-илпропионамид,

3-циклoпeнтил-2-(3,4-диxлopфeнил)-N-(5-мeтилпиpидин)-2-илпpoпиoнамид,

3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)-N-(4-метилпиридин)-2-илпропионамид,

3-циклопентил-2-(3, 4-дихлорфенил)-N-(6-метилпиридин)-2-илпропионамид,

3-циклопентил-N-(5-метилпиридин-2-ил)-2-(4-трифторметансульфонилфенил)пропионамид,

3-циклопентил-2-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-N-(5-метилпиридин-2-ил)пропионамид,

6-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропиониламино]-N-метилникотинамид,

3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)-N-(1H-имидазол-2-ил)пропионамид,

3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)-N-(5-метилизоксазол-3-ил)пропионамид,

3-циклопентил-2-(3, 4-дихлорфенил)-N-оксазол-2-илпропионамид,

3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)-N-пиридазин-3-илпропионамид,

3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)-N-пиримидин-2-илпропионамид,

3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)-N-пиримидин-6-илпропионамид,

3-циклопентил-2-(4-нитрофенил)-N-пиримидин-4-илпропионамид,

3-циклопентил-2-(3, 4-дихлорфенил)-N-[1,3,4]тиадиазол-2-илпропионамид,

2-[4-метансульфонилфенил]-3-циклогексил-N-тиазол-2-илпропионамид и

2-[4-метансульфонилфенил]-3-циклогептил-N-тиазол-2-илпропионамид.

Примерами соединений формулы I в соответствии с настоящим изобретением, в которой R⁴ обозначает остаток -C(O)NHR⁴⁰, a R² имеет значения, указанные выше, являются:

1-(3-циклопентил-2-фенилпропионил)-3-метилмочевина,

1-[2-(3-хлорфенил)-3-циклопентилпропионил]-3-метилмочевина,

1-[2-(4-хлорфенил)-3-циклопентилпропионил]-3-метилмочевина,

1-[2-(4-цианофенил)-3-циклопентилпропионил]-3-метилмочевина,

1-[2-(4-бромфенил)-3-циклопентилпропионил]-3-метилмочевина,

[3-циклопентил-2-(3, 4-дихлорфенил)пропионил]мочевина,

1-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил]-3-метилмочевина,

1-[3-циклопентил-2(R)-(3,4-дихлорфенил)пропионил]-3-этилмочевина,

1-аллил-3-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил]мочевина,

1-аллил-3-[3-циклопентил-2(R)-(3,4-дихлорфенил)пропионил]мочевина,

1-[3-циклопентил-2-(3, 4-дихлорфенил)пропионил]-3-этилмочевина,

1-[3-циклопентил-2(R)-(3,4-дихлорфенил)пропионил]-3-метилмочевина,

1-[3-циклопентил-2-(3, 4-дихлорфенил)пропионил]-3-изопропилмочевина,

1-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил]-3-пропилмочевина

1-[3-циклопентил-2-(3, 4-дифторфенил)пропионил]-3-метилмочевина,

1-[2-(4-хлор-3-нитрофенил)-3-циклопентилпропионил]-3-метилмочевина,

1-[3-циклопентил-2-(4-нитрофенил)пропионил]-3-метилмочевина,

1-[3-циклопентил-2-(4-трифторметилсульфанилфенил)пропионил]-3-метилмочевина,

1-[3-циклопентил-2-(4-метилсульфанилфенил)пропионил]-3-метилмочевина,

1-[3-циклопентил-2-(4-трифторметансульфонилфенил)пропионил]-3-метилмочевина,

1-[3-циклопентил-2-(3-трифторметансульфонилфенил)пропионил]-3-метилмочевина,

1-[3-циклопентил-2-(4-метансульфонилфенил)пропионил]-3-метилмочевина,

1-{2-[4-(бутан-1-сульфонил)фенил]-3-циклопентилпропионил]-3-метилмочевина,

1-[3-циклопентил-2-(4-этансульфонилфенил)пропионил]-3-метилмочевина,

1-[2-(3, 4-бисметансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионил]-3-метилмочевина,

1-[2-(3-бром-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионил]-3-метилмочевина,

1-[3-циклопентил-2-(3-фтор-4-метансульфонилфенил)пропионил]-3-метилмочевина,

1-[2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионил]-3-метилмочевина,

1-[2(R)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионил]-3-метилмочевина,

1-[2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионил]-3-этилмочевина,

1-[2-(3-циано-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионил]-3-метилмочевина,

1-[3-циклопентил-2-(4-метансульфонил-3-трифторметилфенил)пропионил]-3-метилмочевина,

1-[3-циклопентил-2-(4-фтор-3-трифторметилфенил)пропионил]-3-метилмочевина,

1-[3-циклопентил-2-(3-фтор-4-трифторметилфенил)пропионил]-3-метилмочевина,

1-[3-циклопентил-2-(4-метансульфонил-3-нитрофенил)пропионил]-3-метилмочевина,

[2-(4-хлорфенил)-4-метилпентаноил]мочевина,

[3-циклопропил-2-(3, 4-дихлорфенил)пропионил]мочевина,

[3-циклобутил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил]мочевина,

R-[2-(3,4-дихлорфенил)-4-метилпентаноил]мочевина,

1-[2-(3, 4-дихлорфенил)-4-метилпентаноил]-3-метилмочевина,

1-[2-(3,4-дихлорфенил)гексаноил]-3-метилмочевина,

3-[циклогексил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил]мочевина,

[3-циклогексил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил]-3-метилмочевина,

[3-циклогептил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил]мочевина,

этиловый эфир 3-{3-[3-циклопентил-2-(3, 4-дихлорфенил)пропионил]-уреидо}пропионовой кислоты,

этиловый эфир {3-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил]-уреидо}уксусной кислоты,

метиловый эфир {3-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил]-уреидо}уксусной кислоты,

метиловый эфир 3-{3-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил]-уреидо}пропионовой кислоты,

этиловый эфир {3-[3-циклопентил-2(R)-(3,4-дихлорфенил)пропионил]-уреидо}уксусной кислоты,

этиловый эфир 3-{3-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил]-уреидо}-3-оксопропионовой кислоты,

1-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил]-3-(2-гидроксиэтил)мочевина,

1-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил]-3-(2-гидроксипропил)мочевина,

1-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил]-3-(3-гидроксипропил)мочевина,

1-[3-циклопентил-2(R)-(3,4-дихлорфенил)пропионил]-3-(2-гидроксипропил)мочевина,

1-(2-хлорэтил)-3-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил]мочевина,

1-[3-циклопентил-2(R)-(3,4-дихлорфенил)пропионил]-3-(3-гидроксипропил)мочевина.

Необходимо иметь в виду, что соединения формулы I можно подвергать превращениям по месту функциональных групп с получением производных, которые in vivo способны подвергаться обратному превращению в исходные соединения. Кроме того, объемом настоящего изобретения охватываются все физиологически приемлемые эквиваленты соединений формулы I, которые in vivo способны подвергаться обратному превращению в исходные соединения.

Соединение формулы I может быть получено исходя из соединения формулы V по следующей схеме реакций.

Схема реакций

на которой R¹, R² и R³ имеют значения, указанные выше, R⁴² обозначает незамещенное или монозамещенное пяти- или шестичленное гетероароматическое кольцо, связанное кольцевым углеродным атомом с показанной аминогруппой, причем это пяти- или шестичленное гетероароматическое кольцо содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атомов серы, кислорода и азота, причем одним гетероатомом является азотный атом, который смежен с соединительным кольцевым углеродным атомом; это монозамещенное гетероароматическое кольцо монозамещено по месту кольцевого углеродного атома, отличного от смежного с соединительным углеродным атомом, а заместитель выбран из ряда, включающего (низш.)алкил, гало-, нитро-, цианогруппу, -(CH₂)_n-OR⁶, -(СH₂)_n-С(O)ОR⁷, -(CH₂)_n -CCONHR⁶, -С(O)-C(O)OR⁸, -(CH₂)_n-NHR⁶, в которых R⁶, R⁷, R⁸ и n имеют значения, указанные выше; R¹⁵ обозначает водородный атом или (низш.)алкил; а R⁴¹обозначает (низш.)алкил, (низш.)алкенил, гидрокси(низш.)алкил, гало(низш.)алкил или -(CH₂)_n-С(O)OR⁵, в которой R⁵ обозначает водородный атом или (низш.)алкил, а значения n указаны выше.

Карбоновые кислоты и их (низш.)алкиловые эфиры формулы V, в которой один из R¹ и R² обозначает нитро-, циано-, тио-, аминогруппу, атом хлора, брома или иода, а другой обозначает водородный атом, технически доступны. В тех случаях, когда доступны только карбоновые кислоты, с применением любых традиционных методов этерификации их можно превращать в соответствующие эфиры низших алифатических спиртов. Все соответствующие реакции следует проводить с низшими алкиловыми эфирами карбоновых кислот формулы V. Аминзамещенные соединения формулы V можно превращать в соединения с другими заместителями перед или после превращения в соединения формул I-а, I-b, I-с или I-d. С этой целью аминогруппы можно диазотировать с получением соответствующего диазониевого соединения, которое можно in situ вводить во взаимодействие с целевым (низш.)алкилтиолом, перфтор(низш.)алкилтиолом (см., например, работы Baleja, J.D. Synth-Comm. 1984, 14, 215; Giam, С. S.; Kikukawa, К., J. Chem.Soc.Chem.Comm. 1980, 756; Kau, D.; Krushniski, J. H.; Robertson, D. W, J. Labelled Compd.Rad. 1985,22, 1045; Oade, S.; Shinhama, К.; Kirn, Y. H., Bull. Chem. Soc. Jpn. 1980, 53, 2023; Baker, В. R. и др., J. Org. Chem. 1952, 17, 164) или цианидом щелочно-земельного металла с получением соответствующих соединений формулы V, где одним из заместителей является (низш.)алкилтио, перфтор(низш.)алкилтио или цианогрупа, а другой обозначает водородный атом. При необходимости после этого соединения с (низш.)алкилтио или перфтор(низш.)алкилтио окислением можно превращать в соответствующие соединения формулы V, замещенные (низш.)алкилсульфонилом или перфтор(низш.)алкисульфонилом. С целью такого превращения можно применять любой традиционный метод окисления алкилтиозаместителей до сульфонов.

При необходимости получить соединения формулы V, в которой один из R¹ и R² обозначает (низш.)алкильную или перфтор(низш.)алкильную группу, в качестве исходных материалов можно использовать соответствующие галозамещенные соединения формулы V. С целью осуществить такую конверсию можно применять любой обычный метод превращения ароматической галогруппы в соответствующую алкильную группу (см., например, работы Katayama, Т.; Umeno, M., Chem.Lett. 1991, 2073; Reddy, G. S.; Tam., Organometallics, 1984, 3, 630; Novak, J.; Salemink, C. A., Synthesis, 1983, 7, 597; Eapen, К. С.; Dua, S. S.; Tamboroski, C., J. Org. Chem. 1984, 49, 478; Chen, Q, -Y.; Duan, J.-X. J.Chem. Soc.Chem.Comm. 1993, 1389; Clark, J. H.; McClinton, M. A.; Jone, C. W.; Landon, P.; Bisohp, D.; Blade, R. J., Tetrahedron Lett. 1989, 2133; Powell, R. L.; Heaton, C. A, US 5113013). С другой стороны, тиозаместитель можно окислять до группы -SO₃H, которую затем можно превращать в группу -SO₂Cl, которую вводят во взаимодействие с аммиаком с получением сульфонамидного заместителя -S(O)₂-NH₂. Если необходимо получить соединения формулы V, в которой один из R¹ и R² или они оба обозначают гидроксиламиногруппы, в качестве исходного материала можно использовать соответствующие нитросоединения и можно превращать в соответствующие соединения, где R¹ и/или R² обозначают гидроксиламиногруппы. С целью осуществить такую конверсию можно применять любой традиционный метод превращения нитрогруппы с получением соединения с соответствующей ароматической гидроксиламиногруппой.

Карбоновые кислоты и (низш.)алкиловые эфиры формулы V, в которой оба R¹ и R² обозначают атомы хлора или фтора, технически доступны. В тех случаях, когда доступны только карбоновые кислоты, с применением любых традиционных методов их можно превращать в соответствующие эфиры низших алифатических спиртов. Для получения соединения формулы V, в которой оба R¹ и R² обозначают нитрогруппы, в качестве исходного материала может быть использован 3,4-динитротолуол. Это соединение можно превращать с получением соответствующей 3,4-динитрофенилуксусной кислоты. Такое превращение можно осуществлять либо перед или после превращения соединений формул I-а, I-b и I-с или I-d. С целью осуществить эту конверсию можно применять любой обычный метод превращения арилметильной группы до остатка соответствующей арилуксусной кислоты (см., например, работу Clark, R. D.; Muchowski, J. M.; Fisher, L. E.; Flippin, L. A.; Repke, D. В.; Souchet, M, Synthesis, 1991, 871). Соединения формулы V, где оба заместителя R¹ и R² являются аминогруппами, можно получать из соответствующего вышеописанного динитросоединения формулы V. С целью осуществить такое превращение можно применять любой традиционный метод восстановления нитрогруппы до аминогруппы. Соединение формулы V, где оба R¹ и R² обозначают аминогруппы, можно использовать для получения соответствующего соединения формулы V, где оба R¹ и R² обозначают атомы иода или брома, реакцией диазотирования. С целью осуществить это превращение можно применять любой обычный метод конверсии аминогруппы в йодную или бромную группу (см., например, работу Lucas, Н. J.; Kennedy, E. R. Org.Synth.Coll., том II 1943, 351).

При необходимости получить соединение формулы V, у которого оба R¹ и R² обозначают (низш.)алкилтио- или пефтор(низш.)алкилтиогруппы, в качестве исходного материала может быть использовано соединение формулы V, в которой каждый из R¹ и R² обозначает аминогруппу. Для этой конверсии можно применять любой традиционный метод превращения ариламиногруппы в арилтиоалкильную группу. При необходимости получить соединения формулы V, где каждый из R¹ и R² обозначает (низш.)алкилсульфонил или перфтор(низш.)алкилсульфонил, в качестве исходного материала можно использовать соответствующие соединения формулы V, где каждый из R¹ и R² обозначает (низш.)алкилтио или перфтор(низш.)алкилтио. С целью осуществить такое превращение можно применять любой обычный метод окисления алкилтиозаместителей до сульфонов.

При необходимости получить соединения формулы V, где оба R¹ и R²замещены (низш.)алкильными или перфтор(низш.)алкильными группами, в качестве исходных материалов могут быть использованы соответствующие галозамещенные соединения формулы V. С целью осуществить такое превращение можно применять любой обычный метод превращения ароматической галогруппы в соответствующую алкильную или перфтор(низш.)алкильную группу.

При необходимости получить соединения формулы V, в которой один из R¹ и R² или они оба замещены сульфонамидными группами, в качестве исходных материалов можно использовать соответствующие соединения, где один из R¹ и R²или они оба замещены нитрогруппами. С целью осуществить такое превращение можно применять любой стандартный метод превращения нитрофенильного соединения в соответствующее сульфонамидофенильное соединение.

Карбоновые кислоты, соответствующие соединениям формулы V, где один из R¹ и R² обозначает нитрогруппу, а другой обозначает галогруппу, представляют собой те, которые известны из литературы (в том, что касается 4-хлор-3-нитрофенилуксусной кислоты, см. патент Японии 71-99504, выданный на имя Tadayuki, S.; Hiroki, M.; Shinji, U.; Mitsuhiro, S., Chemical Abstracts 80:59716; что касается 4-нитро-3-хлорфенилуксусной кислоты, см. работы Zhu, J.; Beugelmans, R.; Bourdet, S.; Chastanet, J.; Rousssi, G. в J.Org.Chem. 1995, 60, 6389; Beugelmans, R.; Bourdet, S.; Zhu, J. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 1279). Эти карбоновые кислоты можно превращать в соответствующие (низш.)алкиловые эфиры с применением любых обычных методов этерификации. Так, например, при необходимости получить соединение формулы V, где один из R¹ и R² обозначает нитрогруппу, а другой обозначает (низш.)алкилтиоили перфтор(низш.)алкилтиогруппу, в качестве исходного материала можно использовать соответствующее соединение, у которого один из R¹ и R² обозначает нитрогруппу, а другой обозначает атом хлора. При проведении этой реакции можно применять любой традиционный метод нуклеофильного замещения хлорной группы ароматического кольца (низш.)алкилтиолом (см., например, работы Singh, P.; Batra, M. S.; Singh, H. J.Chem.Res. -S 1985 (6), S204; Ono, M.; Nakamura, Y.; Sata, S.; Itoh, I, Chem.Lett, 1988, 1393; Wohrle, D.; Eskes, M.; Shigehara, K.; Yamada, A, Synthesis, 1993, 194; Sutter, M.; Kunz, W, US 5169951). После того как соединения формулы V, где один из R¹ и R² обозначает нитрогруппу, а другой обозначает (низш.)алкилтио- или перфтор(низш.)алкилтиогруппу, оказываются доступными, с применением обычных методов окисления их можно превращать в соответствующие соединения формулы V, где один из R¹ и R² обозначает нитрогруппу, а другой обозначает (низш.)алкилсульфонил или перфтор(низш.)алкилсульфонил.

При необходимости получить соединения формулы V, где один из R¹ и R² обозначает аминогруппу, а другой обозначает (низш.)алкилтио или перфтор(низш.)алкилтио, в качестве исходных материалов могут быть использованы соответствующие соединения, где один из R¹ и R² обозначает нитрогруппу, а другой обозначает (низш.)алкилтио или перфтор(низш.)алкилтио. С целью осуществить это превращение можно применять любой обычный метод восстановления ароматической нитрогруппы до аминогруппы.

Если необходимо получить соединения формулы V, где один из R¹ и R²обозначает (низш.)алкилтио, а другой обозначает перфтор(низш.)алкилтио, то в качестве исходных материалов могут быть использованы соответствующие соединения, где один из R¹ и R² обозначает аминогруппу, а другой обозначает (низш.)алкилтио или перфтор(низш.)алкилтио. С целью осуществить это превращение можно применять любой обычный метод диазотирования ароматической аминогруппы и проведения in situ реакции с нужным (низш.)алкилтиолом.

Если необходимо получить соединения формулы V, где один из R¹ и R² обозначает (низш.)алкилсульфонил, а другой обозначает перфтор(низш.)алкилсульфонил, то в качестве исходных материалов могут быть использованы соответствующие соединения, где один из R¹ и R² обозначает (низш.)алкилтио, а другой обозначает перфтор(низш.)алкилтио. С целью осуществить это превращение можно применять любой обычный метод окисления ароматической тиоэфирной группы до соответствующей сульфоновой группы.

Когда необходимо получить соединения формулы V, где один из R¹ и R² обозначает галогруппу, а другой обозначает (низш.)алкилтио или перфтор(низш.)алкилтио, в качестве исходных материалов могут быть использованы соответствующие соединения, где один из R¹ и R² обозначает аминогруппу, а другой обозначает (низш.)алкилтио или перфтор(низш.)алкилтио. С целью осуществить это превращение можно применять любой традиционный метод диазотирования ароматической аминогруппы и ее превращения in situ в ароматический галогенид.

Когда необходимо получить соединения формулы V, где один из R¹ и R²обозначает галогруппу, а другой обозначает (низш.)алкилсульфонил или перфтор(низш.)алкилсульфонил, в качестве исходных материалов могут быть использованы соответствующие соединения, где один из R¹ и R² обозначает галогруппу, а другой обозначает (низш.)алкилтио или перфтор(низш.)алкилтио. С целью осуществить это превращение можно применять любой обычный метод окисления ароматического тиоэфира до соответствующего сульфона. При необходимости получить соединения формулы V с различными сочетаниями (низш.)алкильных и перфтор(низш.)алкильных групп в качестве исходных материалов можно использовать соответствующие галозамещенные соединения формулы V. С целью осуществить это превращение можно применять любой традиционный метод превращения ароматической галогруппы в соответствующую алкильную группу.

Если желательно получить соединение формулы V, где один из R¹ и R² обозначает нитрогруппу, а другой обозначает аминогруппу, то в качестве исходного материала может быть использовано соединение формулы V, где один из R¹ и R² обозначает нитрогруппу, а другой обозначает атом хлора. Хлорный заместитель в фенильном кольце можно превращать в йодный заместитель (см., например, работы Bunnett, J. F.; Conner, R. M.; Org. Synfh. Coll том V, 1973, 478; Clark, J. H.; Jones, С. W. J.Chem. Soc. Chem. Comm.un. 1987, 1409), который в свою очередь можно вводить во взаимодействие с агентом переноса азидной группы с получением соответствующего азида (см., например, работу Suzuki, H.; Miyoshi, К.; Shinoda, M. Bull. Chem. Soc. Jpn, 1980, 53, 1765). В дальнейшем этот азид можно восстанавливать традиционным путем с помощью восстановителя, который обычно используют для превращения азидов в амины, с получением аминового заместителя (см., например, работу Soai, К.; Yokoyama, S.; Ookawa, A. Synthesis, 1987, 48).

Для получения соединения формулы V, где один из R¹ и R² обозначает цианогруппу, а другой обозначает аминогруппу, в качестве исходного материала можно использовать соединение формулы V, где один из R¹ и R² обозначает нитрогруппу, а другой обозначает аминогруппу. Аминогруппу превращают в цианогруппу с помощью обычного средства превращения ариламиногруппы в арилцианогруппу, например диазотированием с использованием агента переноса цианидной группы, такого как цианид одновалентной меди. Нитрогруппу превращают в аминогруппу так, как изложено выше.

Если технически доступные соединения необходимо превратить в соединения формулы V, где один из R¹ и R² обозначает цианогруппу, а другой обозначает любой иной целевой заместитель, как об этом сказано выше, то в качестве исходного материала можно использовать соединение формулы V, где один из R¹ и R² обозначает нитрогруппу, а другой обозначает галогруппу. В случае этого исходного материала нитрогруппу превращают в цианогруппу, а галогруппу превращают в целевой заместитель R¹ или R².

При необходимости получить соединение формулы V, где оба R¹ и R²обозначают цианогруппы, оно может быть получено так, как изложено выше, из соединений, где R¹ и R² обозначают аминогруппы, посредством диазотирования и реакции с агентом переноса цианидной группы, таким как цианид одновалентной меди.

Когда необходимо получить соединение формулы V, в которой один из R¹ и R² обозначает -С(О)OR⁵, это соединение может быть получено из соответствующего соединения, где каждый из R¹ и R² обозначает аминогруппу, путем превращения аминогруппы в остаток диазониевой соли реакцией диазониевой соли с галоидводородной кислотой с получением соответствующего галогенида, а затем реакцией этого галогенида с реактивом Гриньяра с получением соответствующей кислоты, которую можно этерифицировать. С другой стороны, если желательно получить соединение формулы V, где оба R¹ и R²обозначают карбоксильные группы, это соединение может быть получено так, как изложено выше, из соответствующего соединения формулы V, где оба R¹ и R² обозначают аминогруппы. Аналогичным образом аминогруппы соединения формулы V можно подвергать превращению с получением соответствующего соединения, у которого R¹ или оба R¹ и R² обозначают -OR⁵, путем простой реакции аминогруппы с нитратом натрия в серной кислоте с превращением аминогруппы в гидроксильную группу и последующей этерификации, если необходимо, этой гидроксильной группы.

Заместители, которые составляют фрагменты R¹ и R², можно присоединять к кольцу после превращения соединения формулы XII в соединения формул I-а, I-b, I-с и I-d. Следовательно, все описанные реакции получения различных заместителей R¹ и R² у соединения формулы I, можно также проводить с участием соединений формул I-а, I-b I-с и I-d.

На первой стадии такой схемы реакций проводят реакцию алкилгалогенида формулы VI с соединением формулы V с получением соединения формулы VII. Если в ходе проведения этой реакции каждый из R¹ или R² у соединений формулы V обозначает аминогруппу, перед проведением реакции алкилирования с алкилгалогенидом формулы VI такую аминогруппу (-группы) необходимо защитить. Аминогруппу можно защитить любой обычной группой, кислотоудаляемой группой, например трет-бутилоксикарбонильной группой (см. работу Bodanszky, M. Principles of Peptide Chemistry, Springer-Verlag, New York, 1984, с. 99). После получения соответствующих соединений формул I-а, I-b, I-с и I-d с аминзащищенными группами такие защитные группы можно удалить с получением соответствующих аминов. Соединение формулы V представляет собой органическую кислоту, содержащую альфа-углеродный атом, а соединение формулы VI представляет собой алкилгалогенид, вследствие чего алкилирование проходит по альфа-углеродному атому этой карбоновой кислоты. Эту реакцию проводят с использованием любых обычных средств алкилирования альфа-углеродного атома (низш.)алкилового эфира карбоновой кислоты. Обычно в ходе проведения таких реакций алкилирования алкилгалогенид взаимодействует с анионом, образуемым любым эфиром уксусной кислоты. Образование этого аниона можно вызвать с использованием сильного органического основания, такого как диизопропиламид лития, н-бутиллитий, а также другие органические литиевые основания. При проведении этой реакции в качестве растворителей применяют низкокипящие простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, ее проводят при низких температурах, причем предпочтительно от -80 до примерно -10°С. Однако процесс можно вести при любой температуре от -80°С до комнатной.

Соединение формулы VII можно превращать в соединение формулы XII по любому традиционному методу превращения эфира карбоновой кислоты в кислоту. Далее соединение формулы XII можно конденсировать вместе с соединением формулы VIII посредством обычной реакции пептидного сочетания с получением соединения формулы I-d. С целью осуществить такое превращение при проведении этой реакции можно применять любой обычный метод конденсации первичного амина с карбоновой кислотой. Необходимые аминогетероароматические соединения формулы VIII технически доступны или могут быть получены так, как изложено в опубликованной литературе. Гетероароматические соединения формулы VIII, в которых одним из заместителей является-(СН₂)_nСООR⁷, где n обозначает 0, 1, 2, 3 или 4, могут быть получены из соответствующей карбоновой кислоты. Для превращения низкомолекулярной карбоновой кислоты в ее более высокомолекулярные гомологи могут быть использованы любые обычные методы углеродной гомологизации (см., например, работу Skeean, R. W.; Goel, О. Р. Synthesis, 1990, 628), после чего с применением любых традиционных методов этерификации их можно превращать в соответствующие (низш.)алкиловые эфиры. Гетероароматические соединения формулы VIII, в которой один из упомянутых заместителей представляет собой -(CH₂)_nOR, где n обозначает 0, 1, 2, 3 или 4, могут быть получены из соответствующей карбоновой кислоты. Для превращения низкомолекулярной карбоновой кислоты в ее более высокомолекулярные гомологи могут быть использованы любые обычные методы углеродной гомологизации, после чего с применением традиционных методов восстановления сложных эфиров их можно превращать в соответствующие спирты. Гетероароматические соединения формулы VIII, в которой один из заместителей представляет собой -COCOOR⁸, можно получать из соответствующих галоидированных соединений. Для превращения ароматических или гетероароматических галоидированных соединений в их низкомолекулярные эфирные производные оксоуксусной кислоты могут быть использованы любые традиционные методы ацилирования (см., например, работу Hayakawa, К.; Yasukouchi, Т.; Kanematsu, К. Tetrahedron Lett, 1987, 28, 5895).

С другой стороны, карбоновую кислоту формулы XII можно превращать в амид формулы IX. Эту реакцию проводят с применением обычных средств превращения кислоты формулы XII в хлорангидрид кислоты и последующей обработкой этого хлорангидрида кислоты аммиаком или образующим аммиак соединением, таким как гексаметилдисилазан. При осуществлении этого метода можно создавать условия, которые обычны при превращении кислоты в хлорангидрид кислоты. Далее этот хлорангидрид кислоты в обычных условиях вводят в реакцию с аммиаком с получением, как изложено, амида формулы IX. При взаимодействии соединения формулы IX с алкил-, алкенил- или -(СН₂)_nС(O)ОR⁵- изоцианатом формулы Х образуется продукт присоединения мочевины формулы I-а. Для получения соединения формулы I-а можно применять любой традиционный метод проведения реакции алкил-, алкенил- или -(СН₂)_nC(O)OR⁵- изоцианата с амидом с образованием мочевиновой связи.

Когда у соединения формулы I-a R⁴¹ обозначает (низш.)алкенильную группу, это группу соединения можно превращать в соответствующую гидрокси(низш.)алкильную группу обычным гидроборированием по месту олефиновой группы с получением соответствующей гидроксильной группы. При необходимости гидроксильную группу можно превращать в галогруппу. В соответствии с настоящим изобретением можно применять любой метод галоидирования гидроксильной группы.

С другой стороны, при необходимости получить соединение формулы I-b вначале соединение формулы XII превращают в метиловый эфир соединения формулы XI, после чего его вводят во взаимодействие с мочевиной, получая соединение формулы I-b. Эту реакцию проводят с применением традиционных средств проведения реакции метилового эфира с мочевиной, получая соответствующий продукт конденсации.

Соединение формулы I-с, т.е. соединение формулы I, в которой R⁴ обозначает группу -C(O)NHR⁴⁰, a R⁴⁰ обозначает -СО-(СН₂)_n-ССОOR⁶, получают из хлорангидрида одноосновной кислоты XIII как моноэфир соответствующей дикарбоновой кислоты. Реакцию сочетания хлорангидрида остатка одноосновной кислоты XIII с соединениями формулы I-b проводят с применением стандартных методов сочетания.

Соединение формулы VII содержит асимметричный углеродный атом, посредством которого связаны группа-CH₂R³ и заместители амида кислоты. В соответствии с настоящим изобретением предпочтительной стереоконфигурацией этой группы является R-конфигурация.

При необходимости получить R- или S-изомер соединения формулы I это соединение можно разделять на его изомеры с использованием любого обычного химического средства. К предпочтительным химическим средствам относится реакция соединения формулы XII с оптически активным основанием. Для проведения такого процесса разделения может быть использовано любое традиционное оптически активное основание. К предпочтительным оптически активным основаниям относятся оптически активные аминовые основания, такие как альфа-метилбензиламин, хинин, дегидроабиетиламин и альфа-метилнафтиламин. При проведении этого процесса разделения можно применять любой из традиционных методов разделения органических кислот с помощью оптически активных органических аминовых оснований.

На стадии разделения проводят реакцию соединения формулы XII с оптически активным основанием в среде инертного органического растворителя, получая оба R- и S-изомера соли оптически активного амина соединения формулы XII. При получении этих солей температура и давление решающего значения не имеют, и солеобразование может происходить при комнатной температуре и под атмосферным давлением. R- и S-соли можно разделять по любому традиционному методу, такому как фракционная кристаллизация. После кристаллизации каждую из солей можно превращать в соответствующие соединения формулы XII в виде R- и S-конфигурации гидролизом с кислотой. Среди кислот предпочтительны разбавленные водные кислоты, т.е. водные кислоты концентрацией от примерно 0,001н. до 2н., такие как водная серная или водная соляная кислоты. Конфигурация соединения формулы XII, которое получают по этому методу разделения, сохраняется при приведении реакций всей схемы получения целевого R- или S-изомера соединения формулы I. Разделения R- и S-изомеров можно также добиться путем ферментативного сложноэфирного гидролиза любых (низш.)алифатических эфиров, соответствующих соединениям формулы XII (см., например, работу Ahmar, М.; Girard, С.; Bloch, R, Tetrahedron Lett, 1989, 7053), в результате чего образуются соответствующие хиральные кислоты и хиральные сложные эфиры. Сложный эфир и кислоту можно разделять по любому обычному методу отделения кислоты от сложного эфира. Предпочтительный метод разделения рацематов соединений формулы XII состоит в получении соответствующих диастереоизомерных сложных эфиров или амидов. Эти диастереоизомерные сложные эфиры или амиды можно получить реакцией сочетания карбоновых кислот формулы XII с хиральным спиртом или хиральным амином. Эту реакцию можно проводить с применением любого обычного метода сочетания карбоновой кислоты со спиртом или амином. Далее соответствующие диастереоизомеры соединения формулы XII можно разделять с применением любого традиционного метода разделения. После этого полученные чистые диастереоизомерные сложные эфиры или амиды можно гидролизовать с получением соответствующих чистых R- или S-изомеров. Реакцию гидролиза можно проводить осуществлением обычных, известных методов гидролиза сложного эфира или амида без рацемизации.

Все соединения формулы I, которые включают соединения, представленные в примерах, при осуществлении эксперимента примера А активировали in vitro глюкокиназу. Благодаря этому они усиливали поток глюкозы в процессе метаболизма, что вызывает усиленную секрецию инсулина. Следовательно, соединения формулы I являются активаторами глюкокиназы, эффективно усиливающими секрецию инсулина.

Были протестированы следующие соединения и было установлено, что в соответствии с данными испытания, которое описано в примере Б, при пероральном приеме они проявляли in vivo превосходную способность активировать глюкокиназу:

3-циклопентил-2-(4-метансульфонилфенил)-N-тиазол-2-илпропионамид;

3-циклопентил-N-тиазол-2-ил-2-(4-трифторметоксифенил)пропионамид;

3-циклопентил-N-тиазол-2-ил-2-(4-трифторметансульфонилфенил)пропионамид;

3-циклопентил-2(R)-(3,4-дихлорфенил)-N-пиридин-2-илпропионамид;

метиловый эфир 6-[3-циклопентил-2(R)-(3,4-дихлорфенил)пропиониламино]никотиновой кислоты;

N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-циклопентил-2(R)-(3,4-дихлорфенил)пропионамид;

3-циклопентил-N-пиридин-2-ил-2-(4-трифторметансульфонилфенил)пропионамид;

3-циклопентил-N-(5-метилпиридин-2-ил)-2-(4-трифторметансульфонилфенил) пропионамид;

3-циклопентил-2(R)-(3,4-дихлорфенил)-N-(5-гидроксиметилпиридин-2-ил)пропионамид;

метиловый эфир 6-[3-циклопентил-2-(4-трифторметансульфонилфенил)-пропиониламино]никотиновой кислоты;

3-циклопентил-2-(3-фтор-4-трифторметилфенил)-N-пиридин-2-илпропионамид;

3-циклопентил-2-(4-метансульфонил-3-нитрофенил)-N-пиридин-2-ил-пропионамид;

2-(3-бром-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентил-N-пиридин-2-илпропионамид;

2-(3-циано-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентил-N-пиридин-2-илпропионамид;

2-(4-хлор-3-нитрофенил)-3-циклопентил-N-пиридин-2-илпропионамид;

2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентил-N-пиридин-2-илпропионамид;

N-(5-бромпиридин-2-ил)-2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионамид;

2-[3-хлор-4-метансульфонилфенил]-3-циклопентил-N-тиазол-2-илпропионамид;

(2R)-3-циклопентил-2-(4-метансульфонилфенил)-N-тиазол-2-илпропионамид;

2-(3-бром-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентил-N-тиазол-2-илпропионамид;

2-(3-циано-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентил-N-тиазол-2-илпропионамид;

3-циклопентил-2-(4-этансульфонилфенил)-N-тиазол-2-илпропионамид;

3-циклопентил-2-(4-метансульфонил-3-трифторметилфенил)-N-тиазол-2-илпропионамид и

N-(5-бромпиридин-2-ил)-2(R)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионамид.

Кроме того, были протестированы следующие соединения и было установлено, что в соответствии с данными испытания, которое описано в примере Б, при пероральном приеме они проявляли превосходную способность активировать in vivo глюкокиназу:

1-[3-циклопентил-2(R)-(3,4-дихлорфенил)пропионил]-3-этилмочевина;

1-[3-циклопентил-2(R)-(3, 4-дихлорфенил)пропионил]-3-метилмочевина;

1-13-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил]-3-метилмочевина;

1-[3-циклопентил-2-(4-метансульфонилфенил)пропионил]-3-метилмочевина;

1-аллил-3-[3-циклопентил-2(R)-(3,4-дихлорфенил)пропионил]мочевина;

1-[2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионил]-3-метилмочевина;

1-[2-(3-бром-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионил]-3-метилмочевина и

1-[2(R)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионил]-3-метилмочевина.

Учитывая их способность активировать глюкокиназу, соединения формулы I могут быть использованы в качестве лекарственных средств для лечения диабетов типа II. Таким образом, как сказано выше, объектом настоящего изобретения являются также лекарственные средства, содержащие соединение формулы I, равно как и способ приготовления таких лекарственных средств, который включает придание одному или нескольким соединениям формулы I, a также, если необходимо, одному или нескольким другим терапевтически активным веществам формы лекарства, приготовленного по официально утвержденной прописи для введения в организм.

Фармацевтические композиции можно вводить перорально, например, в форме таблеток, таблеток с покрытием, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Возможно ректальное введение, например с использованием суппозиториев; местное или чрескожное введение, например с применением мазей, кремов, гелей или растворов; или парентеральное введение, например внутривенно, внутримышечно, подкожно, интратекально или трансдермально с использованием, например, растворов для инъекций. Кроме того, возможно подъязычное введение или с помощью аэрозоля, например, в форме спрея. Для приготовления таблеток, таблеток с покрытием, драже или твердых желатиновых капсул соединения по настоящему изобретению можно смешивать с фармацевтически инертными неорганическими или органическими наполнителями. Так, например, наполнители, приемлемые для изготовления таблеток, драже или твердых желатиновых капсул, включают лактозу, кукурузный крахмал и его производные, тальк, стеариновую кислоту и ее соли. Приемлемые для использования в твердых желатиновых капсулах наполнители включают, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т.д. В зависимости от природы действующих компонентов возможен, однако, случай, когда в мягких желатиновых капсулах наполнитель может вовсе не понадобиться. К пригодным для приготовления растворов и сиропов наполнителям можно отнести, например, воду, полиолы, сахарозу, инвертный сахар и глюкозу. Наполнители, которые могут быть использованы в растворах для инъекций, включают, например, воду, одноатомные спирты, полиолы, глицерин и растительные масла. Наполнители, которые могут быть использованы при приготовлении суппозиториев, при местном нанесении или чрескожном введении, включают, например, натуральные и отвержденные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы.

Фармацевтические композиции могут также включать консерванты, солюбилизирующие добавки, стабилизаторы, смачивающие вещества, эмульгаторы, подслащивающие вещества, красители, отдушки, соли для варьирования осмотического давления, буферные добавки, материалы покрытий и антиоксиданты. Как сказано выше, они могут также включать другие терапевтически активные средства. Необходимым требованием является нетоксичность всех адъювантов, применяемых для приготовления препаратов.

Предпочтительными вариантами применения являются внутривенное, внутримышечное и пероральное введение, наиболее предпочтительно пероральное введение. Дозы, в которых соединения формулы I вводят для достижения эффекта, зависят от природы конкретного действующего компонента, возраста, потребностей пациента и пути введения. Обычно интерес представляют дозы примерно от 1 до 100 мг/кг массы тела в день.

Сущность настоящего изобретения более понятна из следующих примеров, которые приведены с иллюстративными целями, а не как ограничивающие объем изобретения, определяемый прилагаемой формулой изобретения.

Пример 1

(А) 3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)-N-тиазол-2-илпропионамид:

Раствор 2,0 г (6, 96 ммоль) 3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионовой кислоты (полученной в примере 38), 4,62 г (10,44 ммоль) бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфонийгексафторфосфата и 1,05 г (10,44 ммоль) 2-аминотиазола в 50 мл метиленхлорида при 25°С обрабатывали 2,9 мл (20,88 ммоль) триэтиламина. Реакционную смесь перемешивали в течение 14 ч. Далее реакционную смесь разбавляли 10 мл воды и экстрагировали 3 порциями по 10 мл метиленхлорида. Объединенные органические слои последовательно промывали 1 порцией в 10 мл воды, 1 порцией в 10 мл 1н. водного раствора гидроксида натрия, 1 порцией в 10 мл 1н. водного раствора соляной кислоты и 1 порцией в 10 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. В результате экспресс-хроматографии (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 80/20 гексаны/этилацетат) в виде белого твердого вещества получали 2,48 г (выход: 96%) 3-циклопентил-2-(3, 4-дихлорфенил)-N-тиазол-2-илпропионамида; t_пл: 143,5-145,5°С; EI-HRMS m/e рассч. для C₁₇H₁₈Cl₂N₂OS (M⁺): 368,0516, обнаруж.: 368,0516.

(В) Аналогичным путем получали:

(а) из 3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионовой кислоты и этилового эфира 2-(аминотиазол-4-ил)оксоуксусной кислоты: этиловый эфир {2-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропиониламино]тиазол-4-ил]оксоуксусной кислоты в виде белого твердого вещества: t_пл: 134-136°С; FAB-HRMS m/e рассч. для С₂₁Н₂₂Сl₂O₄S (M+H)⁺: 469,0755, обнаруж.: 469,0746;

(б) из 3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионовой кислоты и этилового эфира 2-(аминотиазол-5-ил)оксоуксусной кислоты: этиловый эфир {2-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропиониламино]тиазол-5-ил}оксоуксусной кислоты в виде белого твердого вещества: t_пл: 129-131°С; FAB-HRMS m/e рассч. для С₂₁Н₂₂Сl₂N₂О₄S (M+H)⁺: 469,0755, обнаруж.: 469,0765;

(в) из 3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионовой кислоты и этилового эфира (2-аминотиазол-4-ил)-уксусной кислоты: этиловый эфир {2-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропиониламино]тиазол-4-ил} уксусной кислоты в виде желтого твердого вещества: t_пл: 138-139°С; FAB-HRMS m/e рассч. для C₂₁H₂₄Cl₂N₂O₃S (M+H)⁺: 455,0963, обнаруж.: 455,0960;

(г) из 3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионовой кислоты и 2-амино-5-метилтиазола: 3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)-N-(5-метилтиазол-2-ил)пропионамид в виде белого твердого вещества: t_пл: 142-143°С; EI-HRMS m/e рассч. для C₁₈H₂₀Cl₂N₂OS (M⁺): 382,0673, обнаруж.: 382,0679;

(д) из 3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил) пропионовой кислоты и 2-амино-4-метилтиазола: 3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)-N-(4-метилтиазол-2-ил)пропионамид в виде белой пены: t_пл: 151-152°С; FAB-HRMS m/e рассч. для C₁₈H₂₀Cl₂N₂OS (M+H)⁺: 383,0751, обнаруж.: 383,0758;

(е) из 3-циклопентил-2-(3, 4-дихлорфенил)пропионовой кислоты и этилового эфира 2-аминотиазол-4-карбоновой кислоты: этиловый эфир 2-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропиониламино]тиазол-4-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества: t_пл: 104-107°C; FAB-HRMS m/e рассч. для С₂₀Н₂₂Сl₂N₂O₃S (M+H)⁺: 441,0807, обнаруж.: 441,0808;

(ж) из 3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионовой кислоты и этилового эфира 2-аминотиазол-5-карбоновой кислоты: этиловый эфир 2-[3-циклопентил-2-(3, 4-дихлорфенил)пропиониламино]тиазол-5-карбоновой кислоты в виде светло-желтого твердого вещества: t_пл: 136-137°С; FAB-HRMS m/e рассч. для C₁₈H₂₂Cl₂ N₂O₃S (M+H)⁺: 441,0807, обнаруж.: 441,0803;

(з) из 3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионовой кислоты и 2-амино-5-нитротиазола: 3-циклопентил-2-(3, 4-дихлорфенил)-N-(5-нитротиазол-2-ил)пропионамид в виде оранжевого твердого вещества: t_пл: 67-71°С; FAB-HRMS m/e рассч. для C₁₇H₁₇Cl₂N₃ O₃S (M+H)⁺: 414,0446, обнаруж.: 414,0442;

(и) из 3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионовой кислоты и амида 2-аминотиазол-4-карбоновой кислоты: амид 2-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропиониламино]тиазол-4-карбоновой кислоты в виде светло-оранжевого твердого вещества: t_пл: 120-122°С; EI-HRMS m/e рассч. для C₁₈H₁₉Cl₂N₃O₂S (M⁺): 411,0575, обнаруж.: 411,0572.

Пример 2

2-(4-бромфенил)-3-циклопентил-N-тиазол-2-илпропионамид

Раствор 7,7 мл (54,88 ммоль) диизопропиламина в 23 мл сухого тетрагидрофурана и 10 мл 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона охлаждали до -78°С в азотной атмосфере и затем обрабатывали 22,0 мл (54,88 ммоль) 2,5 М раствора н-бутиллития в гексанах. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин и затем обрабатывали добавлением по каплям раствора 5,62 г (26,13 ммоль) 4-бромфенилуксусной кислоты в 23 мл сухого тетрагидрофурана и 10 мл 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона. Реакционная смесь приобретала темную окраску, после чего ее оставляли перемешиваться при -78°С в течение 1 ч, по прошествии которого по каплям добавляли раствор 5,76 г (27,44 ммоль) иодметилциклопентана в небольшом количестве сухого тетрагидрофурана. Реакционную смесь нагревали до 25°С, после чего ее перемешивали в течение 24 ч. Реакцию в реакционной смеси гасили водой, а затем смесь концентрировали под вакуумом удалением тетрагидрофурана. Водный остаток подкисляли с использованием 10%-ного водного раствора соляной кислоты. Образовавшийся водный слой экстрагировали 2 порциями по 100 мл этилацетата. Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 3/1 гексаны/этилацетат) в виде светло-желтого твердого вещества получали 3,88 г (выход: 50%) 2-(4-бромфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты: t_пл: 91-93°С; EI-HRMS m/e рассч. для C₁₄H₁₇BrO₂ (M⁺): 296,0412, обнаруж.: 296,0417.

Раствор 1,01 г (3,39 ммоль) 2-(4-бромфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты в 8,5 мл метиленхлорида обрабатывали 2 каплями сухого N,N-диметилформамида. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и затем обрабатывали 3 мл (33,98 ммоль) оксалилхлорида. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин и затем перемешивали при 25°С в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Образовавшийся продукт в виде желтого масла растворяли в небольшом количестве метиленхлорида и медленно добавляли в охлажденный раствор (0°С) 680,6 мг (6,79 ммоль) 2-аминотиазола и 1,2 мл (6,79 ммоль) N,N-диизопропилэтиламина в 17 мл метиленхлорида. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин и затем при 25°С в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом удалением метиленхлорида. Образовавшийся остаток разбавляли 200 мл этилацетата. Органическую фазу промывали 2 порциями по 100 мл 10%-ного водного раствора соляной кислоты, промывали 2 порциями по 100 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и промывали 1 порцией в 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Далее органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением в виде оранжевого твердого вещества 1,23 г (выход: 95%) 2-(4-бромфенил)-3-циклопентил-N-тиазол-2-илпропионамида, который использовали в последующих реакциях без дополнительной очистки. Образец для анализа перекристаллизовывали из этилацетата с получением кремового твердого вещества: t_пл: 201-202°C; EI-HRMS m/e рассч. для C₁₇H₁₉BrN₂OS (М⁺): 378,0401, обнаруж.: 378,0405.

Пример 3

(А)

3-циклопентил-2-(4-метансульфонилфенил)-N-тиазол-2-илпропионамид

Раствор 3,3 мл (23,5 ммоль) диизопропиламина в 50 мл сухого тетрагидрофурана и 10 мл 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона в азотной атмосфере охлаждали до -78°С и затем обрабатывали 2,35 мл (23,5 ммоль) 10 М раствора н-бутиллития в гексанах. Желтую реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, а затем обрабатывали добавлением по каплям раствора 2,40 г (11,2 ммоль) 4-метилсульфонилфени-луксусной кислоты в небольшом количестве сухого тетрагидрофурана. По прошествии приблизительно получаса добавляли 4-метилсульфонилфенилуксусной кислоты в сухом тетрагидрофуране, образовывался осадок. При последующем добавлении оставшейся 4-метилсульфонилфенилуксусной кислоты в сухом тетрагидрофуране реакционная смесь приобретала густую консистенцию. После завершения добавления 4-метилсульфонилфенилуксусной кислоты в сухом тетрагидрофуране реакционная смесь становилась очень густой и с трудом поддавалась перемешиванию. В эту густую реакционную смесь добавляли дополнительное количество сухого тетрагидрофурана (20 мл) и реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 45 мин, по прошествии которых по каплям добавляли раствора 2,35 г (11,2 ммоль) иодметилциклопентана в небольшом количестве сухого тетрагидрофурана. Реакционную смесь нагревали до 25°С, после чего ее перемешивали в течение 15 ч. Реакцию в реакционной смеси гасили 100 мл воды и образовавшуюся желтую реакционную смесь концентрировали под вакуумом удалением тетрагидрофурана. С использованием концентрированной соляной кислоты водный остаток подкисляли до рН 2. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 1/3 гексаны/этилацетат) в виде белого твердого вещества получали 1,80 г (выход: 52%) 3-циклопентил-2-(4-метансульфонилфенил)пропионовой кислоты: t_пл: 152-154°С; EI-HRMS m/e рассч. для C₁₅H₂₀O₄S (M⁺): 296,1082, обнаруж.: 296,1080.

Раствор 4,91 г (16,56 ммоль) 3-циклопентил-2-(4-метансульфонилфенил)-пропионовой кислоты и 6, 52 г (24,85 ммоль) трифенилфосфина в 41 мл метиленхлорида охлаждали до 0°С и затем обрабатывали добавлением небольшими порциями 5,01 г (28,16 ммоль) N-бромсукцинимида. Окраска реакционной смеси изменялась со светло-желтой до темно-желтой, а затем до коричневой. После завершения добавления N-бромсукцинимида реакционную смесь в течение 30 мин нагревали до 25°С. Далее коричневую реакционную смесь обрабатывали 4,98 г (49,69 ммоль) 2-аминотиазола. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 19 ч. Затем реакционную смесь концентрировали под вакуумом удалением метиленхлорида. Полученный черный остаток разбавляли 400 мл 10%-ного водного раствора соляной кислоты, а затем экстрагировали 3 порциями по 200 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывали 1 порцией в 200 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 70-230 меш, 3/1 гексаны/этилацетат, затем 1/1 гексаны/этилацетат) в виде белого твердого вещества получали 4,49 г (выход: 72%) 3-циклопентил-2-(4-метансульфонилфенил)-N-тиазол-2-илпропионамида: t_пл: 216-217°С; EI-HRMS m/e рассч. для С₁₈Н₂₂N₂О₃S₂ (M⁺): 378,1072, обнаруж.: 378,1071. (Б) Аналогичным путем получали:

(а) из 3-циклопентил-2-(4-метансульфонилфенил)пропионовой кислоты и метилового эфира 2-аминотиазол-4-карбоновой кислоты: метиловый эфир 2-[3-циклопентил-2-(4-метансульфонилфенил)пропиониламино]тиазол-4-карбоновой кислоты в виде желтовато-коричневого твердого вещества: t_пл: 126-128°С; EI-HRMS m/e рассч. для C₂₀H₂₄N₂O₅S₂ (M⁺): 436,1127, обнаруж.: 436,1119;

(б) из 3-циклопентил-2-(4-метансульфонилфенил)пропионовой кислоты и этилового эфира 2-аминотиазол-4-карбоновой кислоты: этиловый эфир 2-[3-циклопентил-2-(4-метансульфонилфенил)пропиониламино]тиазол-4-карбоновой кислоты в виде светло-желтого твердого вещества: t_пл: 101-103°С; EI-HRMS m/e рассч. для C₂₁H₂₆N₂O₅S₂ (M⁺): 450,1283, обнаруж.: 450,1284;

(в) из 3-циклопентил-2-(4-метансульфонилфенил)пропионовой кислоты и метил-2-амино-4-тиазолацетата: метиловый эфир 2-[3-циклопентил-2-(4-метансульфонилфенил) пропиониламино] тиазол-4-ил}уксусной кислоты в виде желтого твердого вещества: t_пл: 63-65°С; EI-HRMS m/e рассч. для C₂₁H₂₆N₂O₅S₂ (M+): 450,1283, обнаруж.: 450,1294;

(г) из 3-циклопентил-2-(4-метансульфонилфенил)пропионовой кислоты и этил-2-амино-4-тиазолацетата: этиловый эфир 2-[3-циклопентил-2-(4-метан-сульфонилфенил)пропиониламино]тиазол-4-ил}уксусной кислоты в виде светло-желтого твердого вещества: t_пл: 61-63°С; EI-HRMS m/e рассч. для С₂₂Н₂₈N₂О₅S₂(M⁺): 464,1440, обнаруж.: 464,1431.

Пример 4

2-(4-аминофенил)-3-циклопентил-N-тиазол-2-илпропионамид

Раствор 345 мг (1,0 ммоль) 3-циклопентил-2-(4-нитрофенил)-N-тиазол 2-илпропионамида (полученного в примере 22) в 100 мл этилацетата обрабатывали 34,5 мг 10%-ного палладия на активированном угле. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере газообразного водорода под давлением 60 фунтов/кв.дюйм при 25°С в течение 6 ч. Затем катализатор отфильтровывали пропусканием через слой броунмиллерита (этилацетат). Фильтрат концентрировали под вакуумом с получением в виде желтого твердого вещества 288,3 мг (выход: 91,4%) 2-(4-аминофенил)-3-циклопентил-N-тиазол-2-ил-пропионамида: t_пл: 102-107°С; EI-HRMS m/e рассч. для C₁₇H₂₁N₃OS (М⁺): 315,1405, обнаруж.: 315, 1401.

Пример 5

2-(3-аминофенил)-3-циклопентил-N-тиазол-2-илпропионамид

Раствор 5,0 г (27,6 ммоль) (3-нитрофенил) уксусной кислоты в 50 мл метанола обрабатывали каталитически эффективным количеством серной кислоты. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 48 ч. Затем реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в 50 мл метиленхлорида и промывали 2 порциями по 25 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, 1 порцией в 50 мл воды и 1 порцией в 50 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением в виде бледно-желтого твердого вещества 5,27 г (выход: 97,9%) метилового эфира (4-нитрофенил) уксусной кислоты: t_пл: 29-30°С; EI-HRMS m/e рассч. для С₉Н₉NO₄ (М⁺): 195,0531, обнаруж.: 195,0532.

Раствор свежеполученного диизопропиламида лития (43,3 мл, 0,3 М исходный раствор, 12,99 ммоль), охлажденный до -78°С, обрабатывали 2,45 г (12,56 ммоль) метилового эфира (3-нитрофенил) уксусной кислоты в 32 мл тетрагидрофурана/1,3-диметил-3,4,5, 6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона (в соотношении 3:1). Образовавшийся раствор перемешивали при -78°С в течение 45 мин. Далее добавляли 2,78 г (13,23 ммоль) иодметилциклопентана в 2,78 мл 1, 3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона и смесь перемешивали при -78°С в течение 3 ч. Реакционную смесь нагревали до 25°С и перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Затем реакцию в реакционной смеси гасили добавлением по каплям 25 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония и концентрировали под вакуумом. Остаток разбавляли 50 мл воды и экстрагировали 3 порциями по 50 мл этилацетата. Органические фракции промывали 2 порциями по 25 мл насыщенного водного раствора хлорида лития, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. В результате экспресс-хроматографии (Silica gel 60, фирма Merck, 230-400 меш, 80/20 гексаны/этилацетат) в виде бледно-желтого масла получали 1,63 г (выход: 46,8%) метилового эфира 3-циклопентил-2-(3-нитрофенил) пропионовой кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для C₁₅H₁₉NO₄ (М⁺): 277,1314, обнаруж.: 277,1317.

Раствор 0,55 г (2,0 ммоль) метилового эфира 3-циклопентил-2-(3-нитрофенил) пропионовой кислоты в 10 мл тетрагидрофурана/воды (в соотношении 3:1) обрабатывали 185 мг (4,40 ммоль) гидроксида лития. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 48 ч. Затем под вакуумом удаляли тетрагидрофуран. Остаток разбавляли 25 мл воды и экстрагировали 1 порцией в 20 мл диэтилового эфира. Водный слой подкисляли до рН 2 3 н. водным раствором соляной кислоты. Продукт экстрагировали 3 порциями по 25 мл метиленхлорида, промывали 2 порциями по 25 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением в виде желтовато-коричневого твердого вещества 0,48 г (выход: 91,9%) 3-циклопентил-2-(3-нитрофенил)пропионовой кислоты: t_пл: 95-99°C; EI-HRMS m/e рассч. для C₁₄H₁₇NO₄ (M⁺): 263,1157, обнаруж.: 263,1156.

Раствор 432 мг (1,64 ммоль) 3-циклопентил-2-(3-нитрофенил)пропионовой кислоты в 16 мл метиленхлорида охлаждали до 0°С и затем обрабатывали 0,90 мл (1,80 ммоль) 2,0 М раствора оксалилхлорида в метиленхлориде и несколькими каплями N,N-диметилформамида. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин и при 25°С в течение 1,2 ч. Затем реакционную смесь обрабатывали раствором 361,4 мг (3,61 ммоль) 2-аминотиазола в 16 мл тетрагидрофурана и 0, 70 мл (3,93 ммоль) N,N-диизопропилэтиламина. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 6 ч. По прошествии этого времени реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 70/30 гексаны/этилацетат) в виде желтовато-коричневого твердого вещества получали 409,3 мг (выход: 72,2%) 3-циклопентил-2-(нитрофенил)N-тиазол-2-илпро-пионамида: t_пл: 171-174°С; EI-HRMS m/e рассч. для C₁₇H₁₉N₃O₃S (М⁺): 345,1147, обнаруж.: 345,1153.

Раствор 327,8 мг (0,95 ммоль) 3-циклопентил-2-(нитрофенил)-N-тиазол-2-илпропионамида в 25 мл этилацетата обрабатывали 10%-ным палладием на активированном угле. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере газообразного водорода под давлением 60 фунтов/кв.дюйм при 25°С в течение 3 ч. Затем катализатор отфильтровывали пропусканием через слой броунмиллерита (этилацетат). Фильтрат концентрировали под вакуумом с получением в виде белого твердого вещества 310 мг (выход: 100%) 2-(3-аминофенил)-3-циклопентил-N-тиазол-2-илпропионамида: t_пл: 158-160°С; EI-HRMS m/e рассч. для C₁₇H₂₁N₃OS (М⁺): 315,1405, обнаруж.: 315,1405.

Пример 6

2-(3-хлорфенил) -3-циклопентил-N-тиазол-2-илпропионамид

6,03 г (0,03 моль) (3-хлорфенил) уксусной кислоты растворяли в 37,7 мл этанола и обрабатывали каталитически эффективным количеством серной кислоты. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 50/50 гексаны/этилацетат) в виде прозрачного масла получали 6,10 г (выход: 86,8%) этилового эфира (3-хлорфенил) уксусной кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для С₁₀Н₁₁СlO₂ (М⁺): 198,0448, обнаруж.: 198,0442.

Раствор свежеполученного диизопропиламида лития (23 мл, 0,31 М исходный раствор, 7,13 ммоль), охлажденный до -78°С, обрабатывали 1,28 г (6,48 ммоль) этилового эфира (3-хлорфенил) уксусной кислоты в 16,1 мл тетрагидрофурана/гексаметилфосфорамида (в соотношении 3:1). Образовавшийся раствор перемешивали при -78°С в течение 45 мин. По прошествии этого времени реакционную смесь обрабатывали раствором 1,50 г (7,13 ммоль) иодметилциклопентана в 1 мл гексаметилфосфорамида. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 4 ч. Реакционную смесь нагревали до 25°С и перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Далее реакцию в реакционной смеси гасили добавлением по каплям 20 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония. Эту смесь выливали в 100 мл воды и экстрагировали 3 порциями по 50 мл этилацетата. Органические фракции сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. В результате экспресс-хроматографии (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 75/25 гексаны/этилацетат) в виде желтого масла получали 1,70 г (выход: 93%) этилового эфира 2-(3-хлорфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для С₁₆Н₂₁ СlO₂ (М⁺): 280,1230, обнаруж.: 280,1238.

Смесь 1,70 г (6,05 ммоль) этилового эфира 2-(3-хлорфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты и 673 мг (9,08 ммоль) метилмочевины в 17,3 мл раствора метоксида магния в метаноле (7,4 мас.%, 12,1 ммоль) кипятили с обратным холодильником при 100°С в течение 6 ч. Далее реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 75/25 гексаны/этилацетата) в виде белого твердого вещества получали 149,1 мг (выход: 8%) 1-[2-(3-хлорфенил)-3-циклопентилпропионил]-3-метилмочевины: t_пл: 52-55°С; EI-HRMS m/e рассч. для C₁₆H₂₁ClN₂O₂(М⁺): 308,1292, обнаруж.: 308,1287. Метиловый эфир исходного материала из реакционной смеси выделяли посредством переэтерификации.

Смесь 113 мг (0,42 ммоль) метилового эфира 2-(3-хлорфенил)-3-цикло-пентилпропионовой кислоты и 84 мг (0,84 ммоль) 2-аминотиазола в 2,4 мл раствора метоксида магния в метаноле (7,4 мас.%, 1,69 ммоль) кипятили с обратным холодильником при 100°С в течение 20 ч. Далее реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 80/20 гексаны/этилацетат) в виде белого твердого вещества получали 87 мг (выход: 53%) 2-(3-хлорфенил)-3-циклопентил-N-тиазол-2-илпропионамида: t_пл: 138,8-141,2°С; EI-HRMS m/e рассч. для C₁₇H₁₉ClN₂OS (M⁺): 334,0906, обнаруж.: 334,0907.

Пример 7

2-(4-хлорфенил)-3-циклопентил-N-тиазол-2-илпропионамид

Раствор 6,29 г (0,03 моль) (4-хлорфенил)уксусной кислоты в 38,4 мл этанола обрабатывали каталитически эффективным количеством серной кислоты. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 12 ч. Затем реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 50/50 гексаны/этилацетат) в виде бледно-желтого твердого вещества получали 6,45 г (выход: 88%) этилового эфира (4-хлорфенил)уксусной кислоты: t_пл: 39-41°С; EI-HRMS m/e рассч. для C₁₀H₁₁ClO₂ (M⁺): 198,0448, обнаруж.: 198,0452.

Раствор свежеполученного диизопропиламида лития (23,0 мл, 0,31 М исходный раствор, 7,13 ммоль), охлажденный до -78°С, обрабатывали 1,28 г (6,48 ммоль) этилового эфира (4-хлорфенил) уксусной кислоты в 16,1 мл тетрагидрофурана/гексаметилфосфорамида (в соотношении 3:1). Образовавшийся раствор перемешивали при -78°С в течение 45 мин. По прошествии этого времени реакционную смесь обрабатывали раствором 1,50 мг (7,13 ммоль) иодметилциклопентана в 1 мл гексаметилфосфорамида. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 4 ч. Реакционную смесь нагревали до 25°С и перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Далее реакцию в реакционной смеси гасили добавлением по каплям 20 мл насыщенного водной раствора хлорида аммония. Эту смесь выливали в 100 мл воды и экстрагировали 3 порциями по 50 мл этилацетата. Органические фракции сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 75/25 гексаны/этилацетат) в виде желтого масла получали 1,65 г (выход: 90,9%) этилового эфира 2-(4-хлорфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для C₁₆H₂₁Cl₂O₂ (M⁺): 280, 1230, обнаруж.: 280,1227.

Смесь 1,65 г (5,89 ммоль) этилового эфира 2-(4-хлорфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты и 654 мг (8,83 ммоль) метилмочевины в 16,9 мл раствора метоксида магния в метаноле (7,4 мас.%, 11,78 ммоль) кипятили с обратным холодильником при 100°С в течение 6 ч. Далее реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 75/25 гексаны/этилацетат) в виде белого твердого вещества получали 105,3 мг (выход: 5,8%) 1-[2-(4-хлорфенил)-3-циклопентилпропионил]-3-метилмочевины: t_пл: 145-147°C; EI-HRMS m/e рассч. для C₁₆H₂₁ClN₂O₂ (M⁺): 308,1292, обнаруж.: 308,1291. Метиловый эфир исходного материала из реакционной смеси выделяли посредством переэтерификации.

Смесь 648 мг (2,43 ммоль) метилового эфира 2-(4-хлорфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты и 487 мг (4,86 ммоль) 2-аминотиазола в 14,0 мл раствора метоксида магния в метаноле (7,4 мас.%, 9,72 ммоль) кипятили с обратным холодильником при 100°С в течение 20 ч. Далее реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 80/20 гексаны/этилацетат) в виде белого твердого вещества получали 286 мг (выход: 35%) 2-(4-хлорфенил)-3-циклопентил-N-тиазол-2-илпропионамида: t_пл: 156,6-159,8°С; EI-HRMS m/e рассч. для C₁₇H₁₉ClN₂OS (M⁺): 334,0906, обнаруж.: 334,0910.

Пример 8

3-циклопентил-N-тиазол-2-ил-2-(4-трифторметилфенил)пропионамид

Раствор свежеполученного диизопропиламида лития (23 мл, 0,31 М исходный раствор, 7,13 ммоль), охлажденный до -78°С, обрабатывали 693 мг (3,4 ммоль (4-трифторметилфенил)уксусной кислоты в 8,5 мл тетрагидрофурана/гексаметилфосфорамида (в соотношении 3:1). Образовавшийся раствор перемешивали при -78°С в течение 30 мин. Затем добавляли 784 мг (3,7 ммоль иодметилциклопентана в 1 мл гексаметилфосфорамида. Смесь перемешивали при -78°С в течение 4 ч. Далее реакционную смесь нагревали до 25°С и перемешивали при 25°С в течение 16 ч. После этого реакцию в реакционной смеси гасили добавлением по каплям 10 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония. Под вакуумом удаляли избыток растворителя. 1н. водным раствором соляной кислоты остаток подкисляли до рН 1. Затем смесь выливали в 150 мл воды и экстрагировали 3 порциями по 100 мл этилацетата. Органические фракции сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 75/25 гексаны/этилацетат) в виде белого твердого вещества получали 634,9 мг (выход: 65%) 3-циклопентил-2-(4-трифторметилфенил)пропионовой кислоты: t_пл: 94-95°С; EI-HRMS m/e рассч. для С₁₅Н₁₇F₃О₂ (М⁺): 309,1079, обнаруж.: 309,1072.

Раствор 185 мг (0,64 ммоль) 3-циклопентил-2-(4-трифторметилфенил)пропионовой кислоты в 6,5 мл метиленхлорида охлаждали до 0°С и обрабатывали 0,35 мл (0,71 ммоль) 2,0 М раствора оксалилхлорида в метиленхлориде и несколькими каплями N,N-диметилформамида. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин и при 25°С в течение 30 мин. Далее реакционную смесь обрабатывали раствором 142 мг (1,42 ммоль) 2-аминотиазола в 3,23 мл тетрагидрофурана и 0,27 мл (1,55 ммоль) N,N-диизопропилэтиламина. Раствор перемешивали при 25°С в течение 5 ч. По прошествии этого времени реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 80/20 гексаны/этилацетат) в виде белого твердого вещества получали 127 мг (выход: 53,3%) 3-циклопентил-N-тиазол-2-ил-2-(4-трифторметилфенил)пропионамида: t_пл: 210-212°С; EI-HRMS m/e рассч. для С₁₈H₁₉ F₃N₂OS (М⁺): 368,1175, обнаруж.: 368,1170.

Пример 9

3-циклопентил-2-(4-метилсульфанилфенил)-N-тиазол-2-илпропионамид

Раствор 3,2 мл (23,16 ммоль) диизопропиламина в 10,3 мл сухого тетрагидрофурана и 3,4 мл 1, 3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона охлаждали до -78°С в азотной атмосфере и затем обрабатывали 2,3 мл (23,16 ммоль) 10 М раствора н-бутиллития в гексанах. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин и затем обрабатывали добавлением по каплям раствора 2,01 г (11,03 ммоль) 4-(метилтио)фенилуксусной кислоты в 10,3 мл сухого тетрагидрофурана и 3,4 мл 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч и по прошествии этого времени по каплям добавляли раствор 2, 55 г (12,13 ммоль) иодметилциклопентана в небольшом количестве сухого тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин и затем ее нагревали до 25°С, после чего ее перемешивали в течение 24 ч. Реакцию в реакционной смеси гасили водой и затем ее концентрировали под вакуумом удалением тетрагидрофурана. Оставшуюся водную фазу подкисляли до рН 2 10%-ным водным раствором соляной кислоты и затем экстрагировали 200 мл этилацетата. Органический слой промывали 1 порцией в 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 70-230 меш, 3/1 гексаны/этилацетат) в виде кремового твердого вещества получали 1,01 г (выход: 35%) 3-циклопентил-2-(4-метилсульфанилфенил)пропионовой кислоты: t_пл: 91-93°С; EI-HRMS m/e рассч. для С₁₅Н₂₀О₂S (М⁺): 264,1184, обнаруж.: 264, 1177.

Раствор 200 мг (0,76 ммоль) 3-циклопентил-2-(4-метилсульфанилфенил)-пропионовой кислоты и 198 мг (0,76 ммоль) трифенилфосфина в 2 мл метиленхлорида охлаждали до 0°С и затем обрабатывали добавлением маленькими порциями 150 мг (0,84 ммоль) N-бромсукцинимида. После завершения добавления N-бромсукцинимида реакционную смесь в течение 30 мин нагревали до 25°С. Далее реакционную смесь обрабатывали 160 мг (1,60 ммоль) 2-аминотиазола и образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 15 ч. Затем реакционную смесь концентрировали под вакуумом удалением метиленхлорида. Остаток разбавляли водой и этилацетатом. В дальнейшем органический слой промывали 1 н. водным раствором соляной кислоты, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 2/1 гексаны/этилацетат) в виде желтого твердого вещества получали сырой 3-циклопентил-2-(4-метилсульфанилфенил)-N-тиазол-2-илпропионамид. Перекристаллизацией из гексанов/этилацетата в соотношении 2/1 в виде белого твердого вещества получали 114 мг (выход: 44%) чистого 3-циклопентил-2-(4-метилсульфанилфенил)-N-тиазол-2-илпропионамида: t_пл: 195-196°С; EI-HRMS m/e рассч. для С₁₈Н₂₂N₂O₂OS (М⁺): 346,1174, обнаруж.: 346,1171.

Пример 10

3-циклопентил-N-тиазол-2-ил-2-(4-трифторметилсульфанилфенил)пропионамид

Раствор 2,4 мл (16,80 ммоль) диизопропиламина в 7,5 мл сухого тетрагидрофурана и 2,5 мл 1, 3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона охлаждали до -78°С в азотной атмосфере и затем обрабатывали 6,7 мл (16,80 ммоль) 2,5 М раствора н-бутиллития в гексанах. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин и затем обрабатывали добавлением по каплям раствора 1,89 г (8,00 ммоль) 4-(трифторметилтио)фенилуксусной кислоты в 7,5 мл сухого тетрагидрофурана и 2,5 мл 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 55 мин, по прошествии этого времени по каплям добавляли раствор 1, 85 г (8,80 ммоль) иодметилциклопентана в небольшом количестве сухого тетрагидрофурана. Реакционную смесь нагревали до 25°С, после чего ее перемешивали в течение 41 ч. Реакцию в реакционной смеси гасили водой и затем ее концентрировали под вакуумом удалением тетрагидрофурана. Оставшуюся водную фазу подкисляли до рН 2 10%-ным водным раствором соляной кислоты и затем экстрагировали 300 мл этилацетата. Органический слой промывали 1 порцией в 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 70-230 меш, 3/1 гексаны/этилацетат) в виде кремового твердого вещества получали 1,47 г (выход: 58%) 3-циклопентил-2-(4-трифторметил-сульфанилфенил)пропионовой кислоты: t_пл: 69-71°С; EI-HRMS m/e рассч. для С₁₅Н₁₇F₃O₂S (M⁺): 318, 0901, обнаруж.: 318,0912.

Раствор 60 мг (0,19 ммоль) 3-циклопентил-2-(4-трифторметилсульфанилфенил)пропионовой кислоты и 49,4 мг (0,19 ммоль) трифенилфосфина в 471 мкл метиленхлорида охлаждали до 0°С и затем обрабатывали добавлением маленькими порциями 36,9 мг (0,21 ммоль) N-бромсукцинимида. После завершения добавления N-бромсукцинимида реакционную смесь в течение 30 мин нагревали до 25°С. Далее ярко-оранжевую реакционную смесь обрабатывали 39,6 мг (0,40 ммоль) 2-аминотиазола. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 18 ч. Затем реакционную смесь концентрировали под вакуумом удалением метиленхлорида. Остаток разбавляли 50 мл этилацетата. Органический слой промывали 1 порцией в 50 мл 10%-ного водного раствора соляной кислоты, промывали 1 порцией в 50 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, промывали 1 порцией в 50 мл воды, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. В результате экспресс-хроматографии (Silica gel 60 фирмы Merck, 70-230 меш, 9/1 гексаны/этилацетат) в виде белой пены получали (49,9 мг, выход: 66%) 3-циклопентил-N-тиазол-2-ил-2-(4-трифторметилсульфанилфенил)пропионамида: t_пл: 58-60°C; EI-HRMS m/e рассч. для С₁₈Н₁₉F₃N₂OS₂ (М⁺): 400,0890, обнаруж.: 400,0895.

Пример 11

(А) 3-циклопентил-N-тиазол-2-ил-2-(4-трифторметансульфонилфенил)пропионамид

Раствор 2,4 мл (16,80 ммоль) диизопропиламина в 7,5 мл сухого тетрагидрофурана и 2,5 мл 1, 3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона охлаждали до -78°С в азотной атмосфере и затем обрабатывали 6,7 мл (16,80 ммоль) 2,5 М раствора н-бутиллития в гексанах. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при –78°С в течение 30 мин и затем обрабатывали добавлением по каплям раствора 1,89 г (8,00 ммоль) 4-(трифторметилтио)фенилуксусной кислоты в 7,5 мл сухого тетрагидрофурана и 2,5 мл 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 55 мин, по прошествии этого времени по каплям добавляли раствор 1, 85 г (8,80 ммоль) иодметилциклопентана в небольшом количестве сухого тетрагидрофурана. Реакционную смесь нагревали до 25°С, после чего ее перемешивали в течение 41 ч. Реакцию в реакционной смеси гасили водой и затем концентрировали под вакуумом удалением тетрагидрофурана. Оставшуюся водную фазу подкисляли до рН 2 10%-ным водным раствором соляной кислоты и затем экстрагировали 300 мл этилацетата. Органический слой промывали 1 порцией в 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. В результате экспресс-хроматографии (Silica gel 60 фирмы Merck, 70-230 меш, 3/1 гексаны/этилацетат) в виде кремового твердого вещества получали 1,47 г (выход: 58%) 3-циклопентил-2-(4-трифторметилсульфанилфенил)пропионовой кислоты: t_пл: 69-71°C; EI-HRMS m/e рассч. для С₁₅Н₁₇F₃N₂O₂S (М⁺): 318,0901, обнаруж.: 318,0912.

Раствор 1,33 г (4,18 ммоль) 3-циклопентил-2-(4-трифторметилсульфанил-(ренил)пропионовой кислоты в 10 мл метанола обрабатывали постепенным добавлением 4 капель концентрированной серной кислоты. Образовавшуюся реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 36 ч. Реакционной смеси давали остыть до 25°С и затем концентрировали под вакуумом удалением метанола. Остаток разбавляли 200 мл этилацетата. Органическую фазу промывали 1 порцией в 100 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, промывали 1 порцией в 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. В результате экспресс-хроматографии (Silica gel 60 фирмы Merck, 70-230 меш, 97/3 гексаны/этилацетат) в виде светло-желтого масла получали 1,37 г (выход: 99%) метилового эфира 3-циклопентил-2-(4-трифторметилсульфанилфенил)пропионовой кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для С₁₆Н₁₉F₃O₂S (M⁺): 332,1058, обнаруж.: 332,1052.

Раствор 1,14 г (3,43 ммоль) метилового эфира 3-циклопентил-2-(4-три-фторметилсульфанилфенил)пропионовой кислоты в 8,6 мл метиленхлорида обрабатывали 2,00 г 3-хлорпероксибензойной кислоты (80-85%-ного сорта, в пересчете на 80% основного вещества, 9,26 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 17 ч, по прошествии этого времени данные тонкослойной хроматографии показывали присутствии двух новых продуктов с уменьшенными значениями R_f. С целью инициировать превращение сульфоксида в сульфон в реакционную смесь добавляли дополнительно 2,00 г 3-хлорпероксибензойной кислоты и образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 3 дней. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом удалением метиленхлорида. Полученный остаток разбавляли 300 мл этилацетата. Органическую фазу промывали 3 порциями по 100 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, промывали 1 порцией в 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. В результате экспресс-хроматографии (Silica gel 60 фирмы Merck, 70-230 меш, 19/1 гексаны/этилацетат) в виде светло-желтого масла получали 1,19 г (выход: 95%) метилового эфира 3-циклопентил-2-(4-трифторметансульфонилфенил)пропионовой кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для С₁₆Н₁₉F₃O₄S (M⁺): 364,0956, обнаруж.: 364,0965.

Раствор 708,2 мг (1,94 ммоль) метилового эфира 3-циклопентил-2-(4-трифторметансульфонилфенил)пропионовой кислоты в 2,4 мл тетрагидрофурана обрабатывали 3,6 мл (2,92 ммоль) 0,8 М водного раствора гидроксида лития. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 23 ч и затем концентрировали под вакуумом удалением тетрагидрофурана. Оставшийся водный слой подкисляли до рН 2 10%-ным водным раствором соляной кислоты и затем экстрагировали 2 порциями по 100 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывали 1 порцией в 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением кремового твердого вещества. Это твердое вещество очищали растиранием в порошок в диэтиловом эфире/петролейном эфире с получением в виде белого твердого вещества 527,0 мг (выход: 77%) чистой 3-циклопентил-2-(4-трифторметансульфонилфенил)пропионовой кислоты: t_пл:: 143-145°С; EI-HRMS m/e рассч. для C₁₅H₁₇F₃O₄S (М⁺): 350,0800, обнаруж.: 350,0816.

Раствор 164,0 мг (0,47 ммоль) 3-циклопентил-2-(4-трифторметансульфонилфенил)пропионовой кислоты и 184,2 мг (0,70 ммоль) трифенилфосфина в 1,2 мл метиленхлорида охлаждали до 0°С и затем обрабатывали добавлением маленькими порциями 141,6 мг (0,80 ммоль) N-бромсукцинимида. После завершения добавления N-бромсукцинимида реакционную смесь нагревали до 25°С, после чего ее перемешивали в течение 1 ч. Затем реакционную смесь обрабатывали 140,6 мг (1,40 ммоль) 2-аминотиазола. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 22 ч. Далее реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 3/1 гексаны/этилацетат) в виде кремового твердого вещества получали 47,9 мг (выход: 24%) 3-циклопентил-N-тиазол-2-ил-2-(4-трифторметансульфонилфенил)пропионамида: t_пл: 189-191°С; EI-HRMS m/e рассч. для C₁₈H₁₉F₃N₂O₃ S₂ (M⁺): 432,0789, обнаруж.: 432,0791.

(Б) Аналогичным путем получали:

(а) из 3-циклопентил-2-(4-трифторметансульфонилфенил)пропионовой кислоты и метилового эфира 2-аминотиазол-4-карбоновой кислоты: метиловый эфир 2-[3-циклопентил-2-(4-трифторметансульфонилфенил)пропиониламино]тиазол-4-карбоновой кислоты в виде серого твердого вещества: t_пл: 122-125°С; EI-HRMS m/e рассч. для C₂₀H₂₁F₃N₂O₅S₂(М⁺): 490,0844, обнаруж.: 490,0844;

(б) из 3-циклопентил-2-(4-трифторметансульфонилфенил)пропионовой кислоты и этилового эфира 2-аминотиазол-4-карбоновой кислоты: этиловый эфир 2-[3-циклопентил-2-(4-трифторметансульфонилфенил)пропиониламино]тиазол-4-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества: t_пл: 132-134°С; EI-HRMS m/e рассч. для C₂₁ H₂₃F₃N₂O₅S₂ (M⁺): 504,1000, обнаруж.: 504,0988;

(в) из 3-циклопентил-2-(4-трифторметансульфонилфенил)пропионовой кислоты и метил-2-амино-4-тиазолацетата: метиловый эфир 2-[3-циклопентил-2-(4-трифторметансульфонилфенил)пропиониламино]тиазол-4-ил} уксусной кислоты в виде желтой пены: t_пл: 48-52°С; EI-HRMS m/e рассч. для С₂₁Н₂₃F₃N₂O₅S₂ (М⁺): 504,1000, обнаруж.: 504,0998.

Пример 12

2-[3-хлор-4-метансульфонилфенил]-3-циклопентил-N-тиазол-2-илпропионамид

Раствор безводного 5,00 г (37,50 ммоль) хлорида алюминия в 15 мл хлороформа охлаждали до 0°С и перемешивали в течение 30 мин в азотной атмосфере. Далее добавляли 5 мл раствора 3,91 г (28,64 ммоль) этилоксалилхлорида в 5 мл хлороформа и образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение еще 30 мин. Затем в охлажденную реакционную смесь постепенно добавляли раствор 4,08 г (25,58 ммоль) 2-хлортиоанизола в 20 мл хлороформа. Раствор приобретал красную окраску и медленно, в течение 30-минутного периода становился смолоподобным. После этого образовавшуюся реакционную смесь перемешивали в течение еще 3,5 ч и за этот период реакционную смесь нагревали до 25°С. Далее реакцию в реакционной смеси гасили добавлением 25 мл воды. Водный слой экстрагировали 3 порциями по 25 мл хлороформа. Объединенные органические слои концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 4/1 гексаны/этилацетат) в виде желтого масла получали 4,32 г (выход: 65,3%) этилового эфира (3-хлор-4-метилсульфанилфенил)оксоуксусной кислоты.

Раствор 3,93 г (15,19 ммоль) этилового эфира (3-хлор-4-метилсульфанилфенил)оксоуксусной кислоты в 30 мл метанола охлаждали до 0°С и затем обрабатывали 530,9 мг (14,03 ммоль) боргидрида натрия. Реакционная смесь изменялась, превращаясь из желтой в бесцветную. Смесь перемешивали в течение 15 мин и затем реакцию гасили 10 мл 1 н. водного раствора соляной кислоты. Далее образовавшуюся реакционную смесь экстрагировали 2 порциями по 30 мл метиленхлорида. Объединенные органические слои промывали 1 порцией в 30 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 9/1 затем 4/1 гексаны/этилацетат) в виде белого твердого вещества получали 1,43 г (выход: 38%) этилового эфира (3-хлор-4-метилсульфанилфенил)гидроксиуксусной кислоты: t_пл: 56-57°С; EI-HRMS m/e рассч. для C₁₁H₁₃ClO₃S (М⁺): 260,0273, обнаруж.: 260, 0276.

Раствор 1,43 г (5,49 ммоль) этилового эфира (3-хлор-4-метилсульфанилфенил)гидроксиуксусной кислоты в 2 мл пиридина обрабатывали 2 мл уксусного ангидрида и 50 мг (0,41 ммоль) 4-диметиламинопиридина. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Далее реакционную смесь разбавляли 100 мл метиленхлорида. Органический слой промывали 2 порциями по 30 мл 1 н. водного раствора соляной кислоты, промывали 1 порцией в 30 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 4/1 гексаны/этилацетат) в виде светло-желтого масла получали 1,51 г (выход: 91%) этилового эфира ацетокси(3-хлор-4-метилсульфанилфенил)уксусной кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для C₁₃H₁₅ClO₄S (M⁺): 302,0379, обнаруж.: 302,0387.

Раствор 1,47 г (4,87 ммоль) этилового эфира ацетокси(3-хлор-4-метилсульфанилфенил) уксусной кислоты в 7,2 мл гексаметилфосфорамида и 20 мкл метанола обрабатывали 146 мл (14,6 ммоль) 0,1 М раствора иодида самария в тетрагидрофуране. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в азотной атмосфере в течение 6 мин. За этот период времени окраска реакционной смеси изменялась от пурпурной до белой. Реакционную смесь разбавляли 150 мл воды и затем экстрагировали 3 порциями по 100 мл метиленхлорида. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 4/1 гексаны/этилацетат) в виде светло-желтого масла получали 0,71 г, (выход: 60%) этилового эфира (3-хлор-4-метилсульфанилфенил)уксусной кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для С₁₁H₁₃СlO₂S (M⁺): 244,0324, обнаруж.: 244,0332.

Раствор 457 мкл, (3, 26 ммоль) диизопропиламина в 5 мл тетрагидрофурана охлаждали до -78°С в азотной атмосфере и затем обрабатывали 1,3 мл (3,26 ммоль) 2,5 М раствора н-бутиллития в гексанах. Смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, по прошествии этого времени в реакционную смесь медленно добавляли раствор 0,67 г (2,75 ммоль) этилового эфира (3-хлор-4-метилсульфанилфенил) уксусной кислоты в 8 мл тетрагидрофурана. Окраска реакционной смеси становилась темно-желтой. Далее реакционную смесь дополнительно перемешивали при -78°С в течение 30 мин, по прошествии этого времени с помощью шприца добавляли раствор 0,65 г (3,09 ммоль) иодметилциклопентана в 1 мл 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидона. Затем реакционную смесь нагревали до 25°С, после чего ее перемешивали в течение 16 ч. За этот период времени реакционная смесь приобретала красную окраску. Реакцию в реакционной смеси гасили 5 мл 6 н. водного раствора соляной кислоты, а затем разбавляли 20 мл воды. Далее реакционную смесь экстрагировали 3 порциями по 20 мл метиленхлорида. Объединенные органические слои промывали 1 порцией в 25 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 4/1 гексаны/этилацетат) в виде светло-желтого масла получали 0,50 г (выход: 56%) этилового эфира 2-(3-хлор-4-метилсульфанил-фенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты.

Раствор 0,45 г (1,39 ммоль) этилового эфира 2-(3-хлор-4-метилсульфанилфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты в 3 мл этанола обрабатывали 2 мл 10%-ного водного раствора гидроксида калия. Реакционную смесь перемешивали в азотной атмосфере при 25°С в течение 16 ч. Далее реакционную смесь подкисляли 5 мл 1 н. водного раствора соляной кислоты. Затем реакционную смесь экстрагировали 3 порциями по 15 мл метиленхлорида. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением в виде белого твердого вещества 0,29 г (выход: 70%) 2-(3-хлор-4-метилсульфанилфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для C₁₅ H₁₉ClO₂S (M⁺): 298,0794, обнаруж.: 298,0798.

Раствор 0,62 г (1,41 ммоль) гексафторфосфата бензотриазол-1-илокситрис-(диметиламино)фосфония и 0,29 г (0, 95 ммоль) 2-(3-хлор-4-метилсульфанилфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты в 10 мл метиленхлорида обрабатывали 500 мкл (2,87 ммоль) N,N-диизопропилэтиламина и 140 мг (1,27 ммоль) 2-аминотиазола. Смесь перемешивали в азотной атмосфере при 25°С в течение 14 ч. Далее реакционную смесь промывали 1 порцией в 15 мл 6н. водного раствора соляной кислоты и промывали 1 порцией в 25 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 4/1 гексаны/этилацетат) в виде белого твердого вещества получали 0,26 г (выход: 71%) 2-(3-хлор-4-метилсульфанилфенил)-3-циклопентил-N-тиазол-2-илпропионамида: EI-HRMS m/e рассч. для C₁₈ H₂₁ClN₂OS₂ (M⁺): 380,0783, обнаруж.: 380,0792.

Раствор 187 мг (0,49 ммоль) 2-(3-хлор-4-метилсульфанилфенил)-3-циклопентил-N-тиазол-2-илпропионамида в 10 мл метиленхлорида охлаждали до 0°С в азотной атмосфере и затем обрабатывали 456,8 мг (в пересчете на 50%-ную степень чистоты) 3-хлорпероксибензойной кислоты. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч и за этот период времени температуру повышали до 25°С. Затем реакционную смесь разбавляли 50 мл метиленхлорида. Органический слой промывали 1 порцией в 20 мл насыщенного водного раствора карбоната натрия, промывали 1 порцией в 20 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 4/1 гексаны/этилацетат) в виде белого твердого вещества получали 102 мг (выход: 50%) 2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентил-N-тиазол-2-илпропионамида: EI-HRMS m/e рассч. для C₁₈H₂₁ClN₂O₃S₂ (М+): 412,0682, обнаруж.: 412,0674.

Пример 13

(2R)-3-циклопентил-2-(4-метансульфонилфенил)-N-тиазол-2-илпропионамид

Раствор 43,63 г (0,204 моль) 4-(метансульфонил)фенил уксусной кислоты в 509 мл метанола обрабатывали медленным добавлением 2 мл концентрированной серной кислоты. Образовавшуюся реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 19 ч. Реакционной смеси давали остыть до 25°С и затем концентрировали под вакуумом удалением метанола. Остаток разбавляли 800 мл этилацетата. Органическую фазу промывали 1 порцией в 200 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, промывали 1 порцией в 200 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. В результате экспресс-хроматографии (Silica gel 60 фирмы Merck, 70-230 меш, 1/1 гексаны/этилацетат) в виде желтого масла, которое при стоянии при 25°С с течением времени затвердевало с образованием окрашенного в кремовый цвет твердого вещества, получали 45,42 г (выход: 98%) метилового эфира 4-(метансульфонил) фенилуксусной кислоты: t_пл: 78-80°С; EI-HRMS m/e рассч. для C₁₀H₁₂O₄S (M⁺): 228,0456, обнаруж.: 228,0451.

Для проведения этой реакции применяли механическую мешалку. Раствор 29,2 мл (0,21 моль) диизопропиламина в 186 мл сухого тетрагидрофурана и 62 мл 1,3-диметил-3,4,5, 6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона охлаждали до -78°С и затем обрабатывали 83,4 мл (0,21 моль) 2,5 М раствора н-бутиллития в гексанах. Желто-оранжевую реакционную смесь перемешивали при -78° С в течение 35 мин и затем обрабатывали медленным добавлением раствора 45,35 г (0,20 моль) метилового эфира 4-(метансульфонил)фенилуксусной кислоты в 186 мл сухого тетрагидрофурана и 62 мл 1, 3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона. Реакционная смесь приобретала темную окраску. Далее реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 50 мин, по прошествии этого времени постепенно добавляли раствор 50,08 г (0,24 моль) иодметилциклопентана в небольшом количестве сухого тетрагидрофурана. Затем реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 50 мин, после чего ее нагревали до 25°С с последующим ее перемешиванием в течение 36 ч. Реакцию в реакционной смеси гасили 100 мл воды и образовавшуюся реакционную смесь концентрировали под вакуумом удалением тетрагидрофурана. Остаток разбавляли 1,5 л этилацетата. Органическую фазу промывали 1 порцией в 500 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. В результате экспресс-хроматографии (Silica gel 60 фирмы Merck, 70-230 меш, 3/1 гексаны/этилацетат) в виде желтого вязкого масла получали 41,79 г (выход: 68%) метилового эфира 3-циклопентил-2-(4-метансульфонилфенил)пропионовой кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для C₁₆H₂₂O₄S (M⁺): 310,1239, обнаруж.: 310,1230.

Раствор 50,96 г (0,16 моль) метилового эфира 3-циклопентил-2-(4-метан-сульфонилфенил)пропионовой кислоты в 410 мл метанола обрабатывали 345 мл (0,35 моль) 1 н. водного раствора гидроксида натрия. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом удалением метанола. Образовавшийся водный остаток подкисляли до рН 2 концентрированной соляной кислотой и затем экстрагировали 5 порциями по 200 мл этилацетата. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением в виде белого твердого вещества, которое использовали без дальнейшей очистки, 43,61 г (выход: 90%) чистой 3-циклопентил-2-(4-метансульфонилфенил)пропионовой кислоты: t_пл: 152-154°С; EI-HRMS m/e рассч. для С₁₅H₂₀O₄S (М+): 296,1082, обнаруж.: 296,1080.

Параллельно проводили две отдельные реакции: (1) раствор 3,67 г (20,73 ммоль) (R)-(+)-4-бензил-2-оксазолидинона в 35 мл сухого тетрагидрофурана охлаждали до -7 8°С и затем обрабатывали 7,9 мл (19,86 ммоль) 2,5 М раствора н-бутиллития в гексанах. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин и затем ее нагревали до 25°С, после чего ее перемешивали в течение 1,5 ч. (2) раствор 5,12 г (17,27 ммоль) рацемической 3-циклопентил-2-(4-метансульфонилфенил)пропионовой кислоты в 35 мл сухого тетрагидрофурана, охлаждали до 0°С и затем обрабатывали 2,8 мл (19,86 ммоль) триэтиламина. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин и затем обрабатывали добавлением по каплям 2,6 мл (20,73 ммоль) триметилацетилхлорида. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч и затем охлаждали до -78°С для добавления свежеполученного хирального оксазолидинона. Далее эту реакционную смесь, содержавшую оксазолидинон, добавляли в охлажденный (-78°С) смешанный безводный раствор. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч и ее постепенно нагревали до 25°С. Затем реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 3 дней. Реакцию в полученной реакционной смеси гасили 100 мл воды и затем ее концентрировали под вакуумом удалением тетрагидрофурана. Полученный водный остаток разбавляли 600 мл этилацетата. Органический слой промывали 1 порцией в 300 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Тонкослойная хроматография с использованием гексанов/этилацетата в соотношении 13/7 в качестве растворителя для проявления показывала присутствие двух продуктов. Значение R_f более подвижного продукта составляло 0,32, а значение R_f менее подвижного продукта было равным 0,19. В результате экспресс-хроматографии (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 9/1, затем 13/7 гексаны/этилацетат) получали два продукта: (1) продукт с большим значением R_f - (4R,2'S)-4-бензил-3-[3-циклопентил-2-(4-метансульфонилфенил)пропионил]оксазолидин-2-он (2,12 г, выход: 54%) в виде белой пены: t_пл: 62-64°С; [α]=+6,3° (с=0,24, хлороформ); EI-HRMS m/e рассч. для C₂₅H₂₉NO₅S (M⁺): 455,1766, обнаруж.: 455,1757; (2) продукт с меньшим значением R_f - (4R, 2'R-4-бензил-3-[3-циклопентил-2-(4-метансульфонилфенил)пропионил]оксазолидин-2-он (3,88 г, выход: 99%) в виде белой пены: t_пл: 59-61°С; [α]=-98,3° (с=0,35, хлороформ); EI-HRMS m/e рассч. для C₂₅H₂₉NO₅S (M⁺): 455, 1766, обнаруж.: 455,1753. Совокупная масса двух выделенных продуктов составляла 6,00 г, вследствие чего степень превращения во время реакции составляла 76%.

Смешением раствора 707,3 мг (16,86 ммоль) безводного порошкообразного гидроксида лития в 5,27 мл воды с 3,44 мл (33,71 ммоль) 30%-ного водного раствора перекиси водорода получали свежеприготовленный водный раствор гидропероксида лития. Этот свежеприготовленный водный раствор гидропероксида лития охлаждали до 0°С и затем медленно добавляли в охлажденный (0°С) раствор 3,84 г (8,43 ммоль) (4R, 2'R)-4-бензил-3-[3-циклопентил-2-(4-метансульфонилфенил)пропионил]оксазолидин-2-она в 33 мл тетрагидрофурана и 11 мл воды. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1,5 ч. Далее реакцию в реакционной смеси гасили 25 мл 1,5н. водного раствора сульфита натрия. Затем реакционную смесь разбавляли 300 мл воды. Полученный водный слой непрерывно экстрагировали диэтиловым эфиром до тех пор, пока тонкослойная хроматография не показывала отсутствие в водном слое выделенного хирального оксазолидинона. Затем водный слой подкисляли до рН 2 10%-ным водным раствором соляной кислоты и экстрагировали 300 мл этилацетата. Органический экстракт сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением в виде белого твердого вещества 2,23 г (выход: 89%) (2R)-3-циклопентил-2-(4-метансульфонилфенил)пропионовой кислоты, которую использовали без дальнейшей очистки. С целью получить очищенный образец для аналитических данных применяли экспресс-хроматографию (Silica gel 60 фирмы Merck, 70-230 меш, 30/1 метиленхлорид/метанол, затем 10/1 метиленхлорид/метанол), в результате чего в виде белой пены получали чистую (2R)-3-циклопентил-2-(4-метансульфонилфенил)пропионовую кислоту: t_пл: 62-64°С (пена желатинизировалась); [α]=-50,0° (с=0,02, хлороформ); EI-HRMS m/е рассч. для C₁₅H₂₀O₄S (М+): 296,1082, обнаруж.: 296,1080.

Раствор 3,35 г (12,79 ммоль) трифенилфосфина в 19 мл метиленхлорида охлаждали до 0°С и затем медленно обрабатывали добавлением маленькими порциями 2,28 г (12,79 ммоль) N-бромсукцинимида. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, за этот период времени окраска реакционной смеси изменялась от светло-желтой до темно-желтой, а затем до пурпурной. Далее охлажденную пурпурную реакционную смесь обрабатывали 2,23 г (7,52 ммоль) (2R)-3-циклопентил-2-(4-метансульфонилфенил)пропионовой кислоты. В дальнейшем образовавшуюся реакционную смесь в течение 45 мин нагревали до 25°С и затем, по прошествии этого периода реакционную смесь обрабатывали 1,88 г (18,81 ммоль) 2-аминотиазола. Полученную реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 12 ч. После этого реакционную смесь концентрировали под вакуумом удалением метиленхлорида. Полученный черный остаток разбавляли 300 мл этилацетата и затем тщательно промывали 2 порциями по 100 мл 10%-ного водного раствора соляной кислоты, 3 порциями по 100 мл 5% водного раствора бикарбоната натрия и 1 порцией в 200 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Далее органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. В результате экспресс-хроматографии (Silica gel 60 фирмы Merck, 70-230 меш, 9/1, 3/1 и затем 11/9 гексаны/этилацетат) в виде белой пены получали 2, 10 г (выход: 74%) (2R)-3-циклопентил-2-(4-метансульфонилфенил)-N-тиазол-2-илпропиокамида: t_пл: 78-80°С (пена желатинизировалась); [α]=-70,4° (с=0,027, хлороформ); EI-HRMS m/е рассч. для C₁₈H₂₂N₂O₃S₂ (М⁺): 378,1072, обнаруж.: 378,1081.

Пример 14

3-циклопентил-2-(4-метансульфонил-3-нитрофенил)-N-тиазол-2-илпропионамид

Раствор 2,00 г (9,32 ммоль) 4-хлор-3-нитрофенилацетамида в 40 мл метанола обрабатывали 15,00 г ионообменной смолы Amberlyst^® 15. Образовавшуюся реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 64 ч. Реакционной смеси давали остыть до 25°С, а затем фильтровали, удаляя ионообменную смолу Amberlyst^® 15. Фильтрат концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 3/1 гексаны/этилацетат) в виде желтого масла получали 1,91 г (выход: 89%) метилового эфира 4-хлор-3-нитрофенилуксусной кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для C₉H₈ClNO₄ (M⁺): 229,0142, обнаруж.: 229,0146.

Раствор 3,35 мл (23,9 ммоль) диизопропиламина в 45 мл сухого тетрагидрофурана и 15 мл 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона охлаждали до -78°С и затем обрабатывали добавлением по каплям в течение 10-минутного периода 9,56 мл (23,9 ммоль) 2,5 М раствора н-бутиллития в гексанах. Бледно-желтую реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 20 мин и затем обрабатывали медленным добавлением в течение 15-минутного периода раствора 5,00 г (21,8 ммоль) метилового эфира 4-хлор-3-нитрофенилуксусной кислоты в небольшом количестве тетрагидрофурана. Реакционная смесь приобретала темно-пурпурную (почти черную) окраску. Далее реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, по прошествии этого времени по каплям добавляли раствор 4,58 г (21,8 моль) иодметилциклопентана в небольшом количестве сухого тетрагидрофурана. В дальнейшем реакционную смесь перемешивали при -78°С, а затем ее нагревали до 25°С, после чего ее перемешивали в течение 48 ч. Реакцию в реакционной смеси гасили 50 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония и полученную реакционную смесь концентрировали под вакуумом удалением тетрагидрофурана. Остаток разбавляли 150 мл этилацетата и 50 мл воды. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. В результате экспресс-хроматографии (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 4/1 гексаны/этилацетат) в виде желтого масла получали 2,17 г (выход: 32%) метилового эфира 2-(4-хлор-3-нитрофенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для C₁₅H₁₈ClNO₄ (M⁺): 311,0924, обнаруж.: 311,0927.

Раствор 1, 00 г (3,21 ммоль) метилового эфира 2-(4-хлор-3-нитрофенил)3-циклопентилпропионовой кислоты и 0,36 г (3,53 ммоль) метансульфината натрия в 3 мл диметилсульфоксида выдерживали при 130°С в течение 5 ч. Далее черную реакционную смесь выливали на 20 г льда, в результате чего образовывалось коричневое липкое вещество. Затем полученную смесь обрабатывали 50 мл этилацетата и 50 мл воды и разделяли слои. Водный слой в дальнейшем экстрагировали 2 порциями по 50 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 1/1 гексаны/этилацетат) в виде желтого геля получали 0,95 г (выход: 84%) метилового эфира 3-циклопентил-2-(4-метансульфонил-3-нитрофенил)пропионовой кислоты: FAB-HRMS m/e рассч. для C₁₆H₂₁NO₆S (M+H)⁺ 356,1169, обнаруж.: 356,1175.

Раствор 865 мг (2,43 ммоль) метилового эфира 3-циклопентил-2-(4-мет-ансульфонил-3-нитрофенил)пропионовой кислоты в 6 мл тетрагидрофурана обрабатывали 4,6 мл (3,65 ммоль) 0,8 М водного раствора гидроксида лития. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом удалением тетрагидрофурана. Образовавшийся водный остаток разбавляли 25 воды и затем обрабатывали 10 мл 1н. водного раствора соляной кислоты. Далее полученный водный слой экстрагировали 2 порциями по 50 мл этилацетата. Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 1/4 гексаны/этилацетат) в виде белой пены получали 723 мг (выход: 87%) 3-циклопентил-2-(4-метансульфонил-3-нитрофенил) пропионовой кислоты. Аналитические данные указывали на присутствие небольшого количества примеси, однако эту 3-циклопентил-2-(4-метансульфонил-3-нитрофенил)-пропионовую кислоту использовали в последующих реакциях без дальнейшей очистки.

Раствор 138 мг (0,53 ммоль) трифенилфосфина в 2 мл метиленхлорида охлаждали до 0°С и затем обрабатывали медленным добавлением маленькими порциями 94 мг (0,53 ммоль) N-бромсукцинимида. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин и затем обрабатывали 150 мг (0,44 ммоль) 3-циклопентил-2-(4-метансульфонил-3-нитрофенил)пропионовой кислоты. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 5 мин, а затем ее нагревали до 25°С, после чего ее перемешивали в течение 25 мин. Далее реакционную смесь обрабатывали 97 мг (0,97 ммоль) 2-аминотиазола. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 15 ч. Эту сырую смесь очищали непосредственно экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 1/1 гексаны/этилацетат) с получением в виде бледно-желтого твердого вещества 96 мг (выход: 52%) 3-циклопентил-2-(4-метансульфонил-3-нитрофенил)-N-тиазол-2-илпропионамида: t_пл: 121-124°С; FAB-HRMS m/e рассч. для C₁₈H₂₁N₃O₅S₂ (М+Н)⁺424,1001, обнаруж.: 424,1000.

Пример 15

3-циклопентил-2-(3, 4-дихлорфенил)-N-(5-гидроксиметилтиазол-2-ил)пропионамид

Раствор 110 мг (0,25 ммоль) этилового эфира 2-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропиониламино]тиазол-5-карбоновой кислоты (полученного в примере 1 (Б) (ж)), в 2 мл диэтилового эфира при 0°С обрабатывали медленным добавлением 12 мг (0,31 ммоль) алюмогидрида лития. Образовавшуюся реакционную смесь продолжали перемешивать при 0°С и ее постепенно нагревали до 25°С. Далее реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 14-часового периода. Реакцию в реакционной смеси медленно гасили добавлением по каплям 5 мл воды. Полученную реакционную смесь разделяли между водой и этилацетатом. Для разрушения эмульсий добавляли насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 1/3 гексаны/этилацетат) в виде светло-желтого твердого вещества получали 52,9 мг (выход: 53%) 3-циклопентил-2-(3, 4-дихлорфенил)-N-(5-гидроксиметилтиазол-2-ил)пропионамида: t_пл: 128-130°С; EI-HRMS m/e рассч. для C₁₈H₂₀Cl₂N₂O₂S (М⁺ ): 398,0623, обнаруж.: 398,0623.

Пример 16

3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)-N-[4-(2-гидроксиэтил)тиазол-2-ил]пропионамид

Раствор 129 мг (0,28 ммоль) этилового эфира {2-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропиониламино]тиазол-4-ил} уксусной кислоты (полученного в примере 1 (Б) (в)) в 1,4 мл тетрагидрофурана при 25°С обрабатывали медленным добавлением 22,5 мг (0,59 ммоль) боргидрида натрия. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 10 ч. По прошествии 10 ч обработки при 25°С все еще оставалось существенное количество исходного материала. В реакционную смесь добавляли дополнительное количество порошкообразного боргидрида натрия (21,4 мг, 0,57 ммоль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 14 ч. Реакционной смеси давали остыть до 25°С, а затем реакцию медленно гасили добавлением по каплям воды. Полученную реакционную смесь концентрировали под вакуумом удалением тетрагидрофурана. Полученный остаток разбавляли 100 мл этилацетата и промывали 1 порцией в 50 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 3/1, затем 1/1 гексаны/этилацетат) в виде белой пены получали 68,1 мг (выход: 58%) 3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)-N-[4-(2-гидроксиэтил)тиазол-2-ил]-пропионамида: t_пл: 85-86°С; FAB-HRMS m/e рассч. для C₁₉H₂₂Cl₂N₂O₂S (М+Н)⁺: 413,0858, обнаруж.: 413,0838.

Пример 17

3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)-N-(4-гидроксиметилтиазол-2-ил)пропионамид

Раствор 200 мг (0,45 ммоль) этилового эфира 2-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропиониламино]тиазол-4-карбоновой кислоты (полученного в примере 1(Б)(е)) в 3 мл тетрагидрофурана при 25°С обрабатывали медленным добавлением 26,0 мг (0,68 ммоль) боргидрида натрия. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 48 ч. Реакционной смеси давали остыть до 25°С и затем реакцию в ней гасили медленным добавлением по каплям воды. Образовавшуюся реакционную смесь разделяли между водой и этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 1/1 гексаны/этилацетат) в виде белого твердого вещества получали 44,9 мг (выход: 25%) 3-циклопентил-2-(3, 4-дихлорфенил)-N-(4-гидроксиметилтиазол-2-ил)пропионамида: t_пл: 88-90°С; EI-HRMS m/e рассч. для C₁₈H₂₀Cl₂N₂O₂S (М⁺): 398,0623, обнаруж.: 398,0631.

Пример 18

{2-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропиониламино]тиазол-4-ил}уксусной кислоты

Раствор 198,1 мг (0,44 ммоль) этилового эфира {2-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропиониламино]тиазол-4-ил} уксусной кислоты (полученного в пример IБ) (в)), в 2,2 мл абсолютного этанола обрабатывали 910 мкл (0,91 ммоль) 1 н. водного раствора гидроксида натрия. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционной смеси давали остыть до 25°С и затем концентрировали под вакуумом удалением абсолютного этанола. Полученный остаток 10%-ным водным раствором соляной кислоты подкисляли до рН 2 и экстрагировали 1 порцией в 150 мл этилацетата. Органический слой промывали 1 порцией в 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученный белый остаток тщательно промывали холодной водой и сушили с получением в виде белого твердого вещества 150 мг (выход: 81%) {2-[3-циклопентил-2-(3, 4-дихлорфенил)пропиониламино]тиазол-4-ил}уксусной кислоты: t_пл: 100-102°С; FAB-HRMS m/e рассч. для C₁₉H₂₀Cl₂N₂O₃S (M+H)⁺: 427,0650, обнаруж.: 427,0633.

Пример 19

2-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропиониламино]тиазол-5-карбоновой кислоты

Раствор 1,0 г (2,27 ммоль) этилового эфира 2-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропиониламино]тиазол-5-карбоновой кислоты (полученного в примере КБ) (ж)) в 10 мл абсолютного этанола обрабатывали 4,77 мл (4,77 ммоль) 1 н. водного раствора гидроксида натрия. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 15 ч. Реакционной смеси давали остыть до 25°С и затем концентрировали под вакуумом удалением абсолютного этанола. Полученный желтый остаток концентрированной соляной кислотой подкисляли до рН 2 и экстрагировали 2 порциями по 75 мл этилацетата. Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Перекристаллизацией из этилацетата в виде белого твердого вещества получали 210 мг (выход: 22%) 2-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфен-ил)пропиониламино]тиазол-5-карбоновой кислоты: t_пл: 269-270°С; FAB-HRMS m/e рассч. для C₁₈H₁₈Cl₂N₂O₃S (M+H)⁺: 413,0493, обнаруж.: 413,0483.

Пример 20

2-[3-циклопентил-2-(3, 4-дихлорфенил)пропиониламино]тиазол-4-карбоновой кислоты

Раствор 600 мг (1,36 ммоль) этилового эфира 2-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропиониламино]тиазол-4-карбоновой кислоты (полученного в примере 1(Б)(е)) в 6 мл абсолютного этанола обрабатывали 2,85 мл (2,85 ммоль) 1 н. водного раствора гидроксида натрия. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 15 ч. Реакционной смеси давали остыть до 25°С и затем концентрировали под вакуумом удалением абсолютного этанола. Полученный желтый остаток подкисляли до рН 2 концентрированной соляной кислотой и экстрагировали 2 порциями по 100 мл этилацетата. Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Осаждением из гексанов/этилацетата в соотношении 1/1 в виде белого твердого вещества получали 399 мг (выход: 71%) 2-[3-циклопен-тил-2-(3, 4-дихлорфенил)пропиониламино] тиазол-4-карбоновой кислоты: t_пл: 285-287°С; FAB-HRMS m/e рассч. для C₁₈H₁₈Cl₂N₂O₃S (M+H)⁺: 413,0493, обнаруж.: 413,0481.

Пример 21

(А) Метиловый эфир {2-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропиониламино]тиазол-4-ил}уксусной кислоты

Раствор 95,4 мг (0,223 ммоль) {2-[3-циклопентил-2-(3, 4-дихлорфенил)-пропиониламино]тиазол-4-ил} уксусной кислоты (полученной в примере 18) в 1,1 метанола обрабатывали 1 каплей концентрированной серной кислоты. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 15 ч. Реакционной смеси давали остыть до 25°С и затем концентрировали под вакуумом удалением метанола. Полученный остаток разбавляли 100 мл этилацетата. Органическую фазу промывали 1 порцией в 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 3/1 гексаны/этилацетат) в виде желтого вязкого масла получали 77,2 мг (выход: 78%) метилового эфира [2-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропиониламино]тиазол-4-ил} уксусной кислоты: FAB-HRMS m/e рассч. для C₂₀H₂₂Cl₂N₂O₃S (M+H)⁺: 441,0807, обнаруж.: 441,0804.

(Б) Аналогичным путем получали:

(а) из 2-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропиониламино]тиазол-4-карбоновой кислоты (полученной в примере 20): метиловый эфир 2-[3-циклопентил-2-(3, 4-дихлорфенил)пропиониламино]тиазол-4-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества: t_пл: 153-155°C; FAB-HRMS m/e рассч. для C₁₉H₂₀Cl₂N₂O₃S (M+H)⁺: 427,0650, обнаруж.: 427,0659;

(б) из 2-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропиониламино]тиазол-5-карбоновой кислоты (полученной в примере 19): метиловый эфир 2- [3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропиониламино] тиазол-5-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества: t_пл: 150-151°С; FAB-HRMS m/e рассч. для C₁₉ H₂₀Cl₂N₂O₃S (M+H)⁺: 427,0650, обнаруж.: 427,0650.

Пример 22

(А) 3-циклопентил-2-(4-нитрофенил)-N-тиазол-2-илпропионамид

Раствор (430,55 мл, 0, 3 М исходный раствор, 129,16 ммоль) свежеполученного диизопропиламида лития, охлажденный до -78°С, обрабатывали 26,32 г (125,83 ммоль) этилового эфира (4-нитрофенил)уксусной кислоты в 312,5 мл тетрагидрофурана/гексаметилфосфорамида (в соотношении 3:1). Образовавшийся раствор перемешивали при -78°С в течение 45 мин. Затем добавляли 27,75 г (132,1 ммоль) иодметилциклопентана в 27,75 мл гексаметилфосфорамида. Смесь перемешивали при -78°С в течение 4 ч. Далее реакционную смесь нагревали до 25°С и перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Затем реакцию в реакционной смеси гасили добавлением по каплям 250 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония. Полученную смесь концентрировали, разбавляли 250 мл воды и экстрагировали 3 порциями по 300 мл этилацетата. Органический материал промывали 2 порциями по 250 мл насыщенного водного раствора хлорида лития, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 98/2 гексаны/этилацетат) в виде желтого масла получали 28,30 г (выход: 77,2%) этилового эфира 3-циклопентил-2-(4-нитрофенил)пропионовой кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для C₁₆H₂₁NO₄ (М⁺): 291,1470, обнаруж.: 291,1470.

Раствор 14,1 г (48,06 ммоль) этилового эфира 3-циклопентил-2-(4-нитрофенил)пропионовой кислоты в 300 мл тетрагидрофурана/воды (в соотношении 3:1) обрабатывали 4,35 г (103,67 ммоль) гидроксида лития. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 21 ч. Далее под вакуумом удаляли тетрагидрофуран. Остаток разбавляли 75 мл воды и экстрагировали 3 порциями по 75 мл диэтилового эфира. Водный слой подкисляли до рН 1 3 н. водным раствором соляной кислоты. Продукт экстрагировали 3 порциями по 75 мл метиленхлорида, промывали 2 порциями по 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением в виде желтого твердого вещества 11,97 г (выход: 93,6%) 3-циклопентил-2-(4-нитрофенил)пропионовой кислоты: t_пл: 119-125°C; EI-HRMS m/e рассч. для C₁₄H₁₇NO₄ (M⁺): 263,1157, обнаруж.: 263,1162.

Раствор 131 мг (0,5 ммоль) 3-циклопентил-2-(4-нитрофенил)пропионовой кислоты в 5,0 мл метиленхлорида охлаждали до 0°С и затем обрабатывали 1,0 мл (2,0 ммоль) 2,0 М раствора оксалилхлорида в метиленхлориде и несколькими каплями N,N-диметилформамида. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин и при 25°С в течение 30 мин. Далее реакционную смесь обрабатывали раствором 110 мг (1,0 ммоль) 2-аминотиазола в 5 мл тетрагидрофурана и 0,28 мл (0, 55 ммоль) N,N-диизопропилэтиламина. Раствор перемешивали при 25°С в течение 24 ч. По прошествии этого времени реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 50/50 гексаны/этилацетат) в виде желтого твердого вещества получали 38 мг (выход: 22,4%) 3-циклопентил-2-(4-нитрофенил)-N-тиазол-2-илпропионамида: t_пл: 186-187°С; EI-HRMS m/e рассч. для C₁₇H₁₉N₃O₃S (M⁺): 345,1147, обнаруж.: 345,1148.

(Б) Аналогичным путем получали:

(а) из этил-2-амино-4-тиазолглиоксилата и 3-циклопентил-2-(4-нитрофенил) пропионовой кислоты: этиловый эфир {2-[3-циклопентил-2-(4-нитрофенил)пропиониламино]тиазол-4-ил}оксоуксусной кислоты (выход: 57,5%) в виде белого твердого вещества: t_пл: 134-136°С; FAB-HRMS m/e рассч. для C₂₁H₂₃N₃O₆S (М+Н)⁺: 446,1400, обнаруж.: 446,1386.

Пример 23

Этиловый эфир {2-[3-циклопентил-2-(4-нитрофенил)пропиониламино]тиазол-4-ил} уксусной кислоты

Раствор 263,0 мг (1,0 ммоль) 3-циклопентил-2-(4-нитрофенил)пропионовой кислоты (полученной в примере 22А) в 10 мл N, N-диметилформамида обрабатывали 379 мг (1,0 ммоль) гексафторфосфата О-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилурония, 279 мг (1,5 ммоль) этилового эфира (2-аминотиазол-4-ил)уксусной кислоты и 0,34 мл (2, 0 ммоль) N,N-диизопропилэтиламина. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 5 ч. Далее реакционную смесь выливали в 25 мл 2 н. водного раствора соляной кислоты и экстрагировали 3 порциями по 25 мл этилацетата. Органические слои объединяли и промывали 1 порцией в 75 мл воды, 1 порцией в 75 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и 3 порциями по 75 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 70/30 гексаны/этилацетат) в виде бледно-желтого масла получали 70,0 мг (выход: 39,4%) этилового эфира {2-[3-циклопентил-2-(4-нитрофенил)пропиониламино]тиазол-4-ил}уксусной кислоты: FAB-HRMS m/e рассч. для C₂₁H₂₅N₃O₅S (М+Н)⁺: 432,1593, обнаруж.: 432,1595.

Пример 24

Метиловый эфир {2-[3-циклопентил-2-(4-нитрофенил)пропиониламино]тиазол-4-ил}уксусной кислоты

Раствор 160 мг (0,37 ммоль) этилового эфира {2-[3-циклопентил-2-(4-нитрофенил)пропиониламино]тиазол-4-ил}уксусной кислоты (полученного в примере 23) в 10 мл метанола обрабатывали каталитически эффективным количеством серной кислоты. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 68 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 75/25 гексаны/этилацетат) в виде бледно-желтого масла получали 82,3 мг (выход: 53,3%) метилового эфира {2-[3-циклопентил-2-(4-нитрофенил)пропиониламино]тиазол-4-ил] уксусной кислоты: FAB-HRMS m/e рассч. для C₂₀H₂₃N₃O₅S (М+Н)⁺: 418,1436, обнаруж.: 418,1424.

Пример 25

Метиловый эфир {2-[2-(4-аминофенил)-3-циклопентилпропиониламино]тиазол-4-ил} уксусной кислоты

Раствор 75,3 мг (0,18 ммоль) метилового эфира [2-[3-циклопентил-2-(4-нитрофенил)пропиониламино]тиазол-4-ил} уксусной кислоты (полученного в примере 24) в 25 мл этилацетата обрабатывали 10%-ным палладием на активированном угле. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере газообразного водорода под давлением 60 фунтов/кв.дюйм при 25°С в течение 4 ч. Далее катализатор отфильтровывали пропусканием через слой броунмиллерита (этилацетат). Фильтрат концентрировали под вакуумом с получением в виде желтовато-коричневого масла 64,5 мг (выход: 93,3%) метилового эфира {2-[2-(4-аминофенил)-3-циклопентилпропиониламино]тиазол-4-ил}уксусной кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для C₂₀H₂₅N₃O₃S (М⁺): 387,1616, обнаруж.: 387, 1612.

Пример 26

Метиловый эфир 2-[3-циклопентил-2-(4-нитрофенил)пропиониламино]тиазол-4-карбоновой кислоты

Раствор 135 мг (0,32 ммоль) этилового эфира 2-[3-циклопентил-2-(4-нитрофенил)пропиониламино]тиазол-4-карбоновой кислоты (полученного в примере 39 (Б) (б)) в 10 мл метанола обрабатывали каталитически эффективным количеством серной кислоты. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 68 ч. Далее реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 50/50 гексаны/этилацетат) в виде бледно-желтого твердого вещества получали 71,4 мг (выход: 54,8%) метилового эфира 2-[3-циклопентил-2-(4-нитрофе-нил)пропиониламино]тиазол-4-карбоновой кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для C₁₉H₂₁N₃O₅S (М⁺): 403,1201, обнаруж.: 403,1188.

Пример 27

Метиловый эфир 2-[2-(4-аминофенил)-3-циклопентилпропиониламино]тиазол-4-карбоновой кислоты

Раствор 60,0 мг (0,14 ммоль) метилового эфира 2-[3-циклопентил-2-(4-нитрофенил)пропиониламино]тиазол-4-карбоновой кислоты (полученного в примере 26) в 25 мл этилацетата обрабатывали 10%-ным палладием на активированном угле. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере газообразного водорода под давлением 60 фунтов/кв.дюйм при 25°С в течение 4,5 ч. Далее катализатор отфильтровывали пропусканием через слой броунмиллерита (этилацетат). Фильтрат концентрировали под вакуумом с получением в виде бледно-желтого масла 61,3 мг (выход: 100%) метилового эфира 2-[2-(4-аминофенил)-3-циклопентилпропиониламино]тиазол-4-карбоновой кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для C₁₉H₂₃N₃ O₃S (M⁺): 373,1460, обнаруж.: 373,1454.

Пример 28

(А) Этиловый эфир {2-[2-(3-хлорфенил)-3-циклопентилпропиониламино] тиазол-4-ил}уксусной кислоты

Раствор свежеполученного диизопропиламида лития (141,3 мл, 0,32 М исходный раствор, 45,0 ммоль), охлажденный до -78°С, обрабатывали 3,41 г (20,0 ммоль) (3-хлорфенил)уксусной кислоты в 49,7 мл тетрагидрофурана/1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона (в соотношении 3:1). Образовавшийся реакционный раствор перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Затем добавляли 4,64 г (22,08 ммоль) иодметилциклопентана в 4,64 мл 1,3-диметил-3,4,5, 6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 4 ч. Далее реакционную смесь нагревали до 25°С и перемешивали при 25°С в течение 48 ч. Затем реакцию в растворе гасили постепенным добавлением реакционной смеси в 50 мл 2 н. водного раствора соляной кислоты. Продукт экстрагировали 1 порцией в 150 мл этилацетата, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 85/15 гексаны/этилацетат) в виде желтого твердого вещества получали 3,68 г (выход: 72,9%) 2-(3-хлорфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты: t_пл: 70-72°С; EI-HRMS m/e рассч. для C₁₄H₁₇ClO₂ (М⁺): 252,0917, обнаруж.: 252,0915.

Раствор 252 мг (1,0 ммоль) 2-(3-хлорфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты в 10 мл метиленхлорида охлаждали до 0°С и затем обрабатывали 0,6 мл (1,2 ммоль) 2,0 М раствора оксалилхлорида в метиленхлориде и несколькими каплями N,N-диметилформамида. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин и при 25°С в течение 2 ч. Далее реакционную смесь обрабатывали 409 мг (2,2 ммоль) этилового эфира (2-аминотиазол-4-ил)уксусной кислоты и 0,5 мл (2,4 ммоль) N,N-диизопропилэтиламина. Полученный раствор перемешивали при 25°С в течение 48 ч. По прошествии этого времени реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 80/20 гексаны/этилацетат) в виде белого твердого вещества получали 254 мг (выход: 60,3%) этилового эфира {2-[2-(3-хлорфенил)-3-циклопентилпропиониламино]тиазол-4-ил}уксусной кислоты: t_пл: 121-125°С; EI-HRMS m/e рассч. для С₂₁ Н₂₅СlN₂O₃S (M⁺): 420,1274, обнаруж.: 420,1268.

(Б) Аналогичным путем получали:

(а) из этилового эфира 2-аминотиазол-4-карбоновой кислоты и 2-(3-хлорфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты: этиловый эфир 2-[2-(3-хлорфенил)-3-циклопентилпропиониламино]тиазол-4-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества: t_пл: 167-168°С; EI-HRMS m/e рассч. для С₂₀Н₂₃СlN₂O₃S (M⁺): 406,1117, обнаруж.: 406,1103;

(б) из 2-амино-пиридина и 2-(3-хлорфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты: 2-(3-хлорфенил)-3-циклопентил-N-пиридин-2-илпропионамид в виде прозрачного масла: EI-HRMS m/e рассч. для С₁₉Н₂₁СlN₂O₂S (M⁺): 328,1342, обнаруж.: 328,1333;

(в) из метилового эфира 6-аминоникотиновой кислоты и 2-(3-хлорфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты: метиловый эфир 6-[2-(3-хлорфенил)-3-циклопентилпропиониламино] никотиновой кислоты в виде бесцветного масла: EI-HRMS m/e рассч. для С₂₁Н₂₃СlN₂O₃ (M⁺): 386,1397, обнаруж.: 386,1398.

Пример 29

Метиловый эфир {2-[2-(3-хлорфенил)-3-циклопентилпропиониламино]тиазол-4-ил}уксусной кислоты

Раствор 177,2 мг (0,42 ммоль) этилового эфира {2-[2-(3-хлорфенил)-3-циклопентилпропиониламино]тиазол-4-ил}уксусной кислоты (полученного в примере 28) в 15 мл метанола обрабатывали каталитически эффективным количеством серной кислоты. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 40 ч. Далее реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 70/30 гексаны/этилацетат) в виде прозрачного масла получали 104,4 мг (выход: 60,9%) метилового эфира {2-[2-(3-хлорфенил)-3-циклопентилпропиониламино]тиазол-4-ил}уксусной кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для С₂₀Н₂₃СlN₂O₃S (М⁺): 406,1117, обнаруж.: 406,1118.

Пример 30

Метиловый эфир 2-[2-(3-хлорфенил)-3-циклопентилпропиониламино]тиазол-4-карбоновой кислоты

Раствор 94,5 мг (0,23 ммоль) этилового эфира 2-[2-(3-хлорфенил)-3-циклопентилпропиониламино]тиазол-4-карбоновой кислоты (полученного в примере 28 (Б) (а)) в 15 мл метанола обрабатывали каталитически эффективным количеством серной кислоты. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 40 ч. Далее реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 75/25 гексаны/этилацетат) в виде белого твердого вещества получали 36,8 мг (выход: 40,3%) метилового эфира 2-[2-(3-хлорфенил)-3-циклопентилпропиониламино]тиазол-4-карбоновой кислоты: t_пл: 95-98°C; EI-HRMS m/e рассч. для С₁₉Н₂₁СlN₂O₃S (M⁺): 392,0961, обнаруж.: 392,0989.

Пример 31

(А) Этиловый эфир {2-[2-(4-хлорфенил)-3-циклопентилпропиониламино]тиазол-4-ил}уксусной кислоты

Раствор свежеполученного диизопропиламида лития (78,0 мл 0,91 М исходный раствор, 70,98 ммоль), охлажденный до -78°С, обрабатывали 5,76 г (33,8 ммоль) (4-хлорфенил)уксусной кислоты в 84 мл тетрагидрофурана/1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона (в соотношении 3:1). Образовавшийся раствор перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Далее добавляли 7,45 г (35,49 ммоль) иодметилциклопентана в 2 мл 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона. Этот раствор перемешивали при -78°С в течение 4 ч. Затем реакционную смесь нагревали до 25°С и перемешивали при 25°С в течение 16 ч. После этого реакцию в реакционной смеси гасили добавлением по каплям 20 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония. Под вакуумом удаляли избыток растворителя. Остаток 1 н. водным раствором соляной кислоты подкисляли до рН 1. Далее смесь выливали в 150 мл воды и экстрагировали 3 порциями по 50 мл этилацетата. Органические фракции сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 80/20 гексаны/этилацетат) в виде желтого твердого вещества получали 6,76 г (выход: 79,1%) 2-(4-хлорфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты: t_пл: 82-84°С: EI-HRMS m/e рассч. для С₁₄Н₁₇СlO₂ (M⁺): 252,0917, обнаруж.: 252,0906.

Раствор 252 мг (1,0 ммоль) 2-(4-хлорфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты в 10 мл метиленхлорида охлаждали до 0°С и затем обрабатывали 0,55 мл (1,1 ммоль) 2,0 М раствора оксалилхлорида в метиленхлориде и несколькими каплями N,N-диметилформамида. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин и затем при 25°С в течение 1,5 ч. Далее реакционную смесь обрабатывали 409 мг (2,2 ммоль) этилового эфира (2-аминотиазол-4-ил)уксусной кислоты и 0,5 мл (2,4 ммоль) N,N-диизопропилэтиламина. Этот раствор перемешивали при 25°С в течение 24 ч. По прошествии этого времени реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 85/15 гексаны/этилацетат) в виде бледно-желтого масла получали 183,3 мг (выход: 43,5%) этилового эфира {2-[2-(4-хлорфенил)-3-циклопентилпропиониламино]тиазол-4-ил] уксусной кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для С₂₁Н₂₅СlN₂O₃S (М⁺): 420,1274, обнаруж.: 420,1272.

(Б) Аналогичным путем получали:

(а) из этилового эфира 2-аминотиазол-4-карбоновой кислоты и 2-(4-хлорфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты: этиловый эфир 2-[2-(4-хлорфенил)-3-циклопентилпропиониламино]тиазол-4-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества: t_пл: 114-116°С; EI-HRMS m/e рассч. для С₂₀Н₂₃СlN₂O₃S (M⁺): 406,1117, обнаруж.: 406,1119;

(б) из 2-амино-пиридина и 2-(4-хлорфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты: 2-(4-хлорфенил)-3-циклопентил-N-пиридин-2-илпропионамид в виде прозрачного масла: EI-HRMS m/e рассч. для С₁₉Н₂₁СlN₂O (М⁺): 328,1342, обнаруж.: 328,1355;

(в) из метилового эфира 6-аминоникотиновой кислоты и 2-(4-хлорфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты: метиловый эфир 6-[2-(4-хлорфенил)-3-циклопентилпропиониламино] никотиновой кислоты в виде белой пены: EI-HRMS m/e рассч. для С₂₁Н₂₃СlN₂O₃ (М⁺): 386,1397, обнаруж.: 386,1384.

Пример 32

Метиловый эфир 2-[2-(4-хлорфенил)-3-циклопентилпропиониламино]тиазол-4-карбоновой кислоты

Раствор 105 мг (0,25 ммоль) этилового эфира 2-[2-(4-хлорфенил)-3-циклопентилпропиониламино]тиазол-4-карбоновой кислоты (полученного в примере 31 (Б) (а)) в 10 мл метанола обрабатывали каталитически эффективным количеством серной кислоты. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 68 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Жидкостной хроматографией под высоким давлением (продукт Chromegasphere SI-60, 10 мкм, 60

Пример 33

Метиловый эфир {2-[2-(4-хлорфенил)-3-циклопентилпропиониламино]тиазол-4-ил}уксусной кислоты

Раствор 76,1 мг (0,18 ммоль) этилового эфира {2-[2-(4-хлорфенил)-3-циклопентилпропиониламино]тиазол-4-ил}уксусной кислоты (полученного в примере 31А) в 5 мл метанола обрабатывали каталитически эффективным количеством серной кислоты. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 72 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Жидкостной хроматографией под высоким давлением (продукт Chromegasphere SI-60, 10 мкм, 60

29,2%) метилового эфира {2-[3-циклопентил-2-(4-нитрофенил)пропиониламино]тиазол-4-ил]уксусной кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для С₂₀Н₂₃СlN₂O₃S (М⁺): 406,1117, обнаруж.: 406,1114.

Пример 34

2-(4-хлорфенил)-3-циклопентил-N-(5-гидроксиметилтиазол-2-ил)пропионамид

Раствор 127,7 мг (0,31 ммоль) метилового эфира 2-[2-(4-хлорфенил)-3-циклопентилпропиониламино]тиазол-4-карбоновой кислоты (полученного в примере 32) в 0,4 мл тетрагидрофурана вводили при 0°С в суспензию 15,0 мг (0,39 ммоль) алюмогидрида лития в 2,24 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Далее реакцию гасили добавлением по каплям воды. Затем реакционную смесь разбавляли дополнительными 25 мл воды и экстрагировали 3 порциями по 25 мл этилацетата. Органические фракции сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 75/25 гексаны/этилацетат) в виде белого твердого вещества получали 63,4 мг (выход: 55,4%) 2-(4-хлорфенил)-3-циклопентил-N-(5-гидроксиметилтиазол-2-ил)пропионамида: t_пл: 115-117°C; EI-HRMS m/e рассч. для C₁₈H₂₁ClN₂O₂S (M⁺): 364,1012, обнаруж.: 364,1004.

Пример 35

3-циклопентил-N-(4-гидроксиметилтиазол-2-ил)-2-(4-метансульфонилфенил)пропионамид

Раствор 130 мг (0,29 ммоль) этилового эфира 2-[3-циклопентил-2-(4-метансульфонилфенил)пропиониламино]тиазол-4-карбоновой кислоты (полученного в примере 3(Б) (б)) в 2 мл диэтилового эфира охлаждали до 0°С и затем обрабатывали медленным добавлением 17 мг (0,44 ммоль) алюмогидрида лития. Реакционную смесь нагревали до 25°С, после чего ее перемешивали в течение 4 ч. По прошествии 4 ч выдержки при 25°С данные тонкослойной хроматографии указывали на присутствие исходного материала. В реакционную смесь добавляли дополнительное количество алюмогидрида лития (11 мг, 0,29 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 15 ч. Далее реакцию в реакционной смеси гасили медленным добавлением по каплям воды. Образовавшуюся смесь разделяли между водой и этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, этилацетат) в виде белого твердого вещества получали 55 мг (выход: 46%) 3-циклопентил-N-(4-гидроксиметилтиазол-2-ил)-2-(4-метансульфонилфенил)пропионамида: t_пл: 124-126°С; EI-HRMS m/e рассч. для C₁₉H₂₄N₂O₄S₂ (M⁺): 408,1178, обнаруж.: 408,1164.

Пример 36

3-циклопентил-N-[4-(2-гидроксиэтил)тиазол-2-ил]-2-(4-метансульфон-илфенил) пропионамид

Раствор 120 мг (0,26 ммоль) этилового эфира 2-[3-циклопентил-2-(4-метансульфонилфенил)пропиониламино]тиазол-4-ил} уксусной кислоты (полученного в примере 3(Б)(г)) в 500 мкл диэтилового эфира охлаждали до 0°С и затем обрабатывали медленным добавлением 15 мг (0,39 ммоль) алюмогидрида лития. Реакционную смесь нагревали до 25°С, после чего ее перемешивали в течение 1 ч. После выдержки в течение 1 ч при 25°С данные тонкослойной хроматографии указывали на то, что все еще присутствовал этиловый эфир 2-[3-циклопентил-2-(4-метансульфонилфенил)пропиониламино]тиазол-4-ил] уксусной кислоты. В реакционную смесь добавляли дополнительное количество алюмогидрида лития (10 мг, 0,26 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Далее реакцию в реакционной смеси гасили медленным добавлением, по каплям 10 мл воды. Образовавшуюся смесь разделяли между водой и этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 1/3 гексаны/этилацетат) в виде желтой пены получали 20 мг (выход: 18%) 3-циклопентил-N-[4-(2-гидроксиэтил)тиазол-2-ил]-2-(4-метансульфонилфенил)пропионамида: t_пл: 84-87°С; EI-HRMS m/e рассч. для C₂₀H₂₆N₂O₄ S₂(М⁺): 422,1334, обнаруж.: 422,1335.

Пример 37

Метиловый эфир (2R)-2-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропиониламино]тиазол-4-карбоновой кислоты

Раствор 164 мг (0,63 ммоль) трифенилфосфина в 3 мл метиленхлорида охлаждали до 0°С и затем обрабатывали добавлением маленькими порциями 112 мг (0,63 ммоль) N-бромсукцинимида. Образовавшуюся оранжевую реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин и затем обрабатывали 150 мг (0,52 ммоль) (2R)-3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионовой кислоты (полученной в примере 54). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение еще 15 мин и затем ее нагревали до 25°С. Далее реакционную смесь обрабатывали 181 мг (1,15 ммоль) метилового эфира 2-аминотиазол-4-карбоновой кислоты. Полученную реакционную смесь перемешивали при 25° С в течение 15 ч. Сырую реакционную смесь подвергали непосредственной очистке экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 3/1 гексаны/этилацетат) с получением неочищенного метилового эфира (2R)-2-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфен-ил)пропиониламино]тиазол-4-карбоновой кислоты. Этот неочищенный продукт разбавляли этилацетатом, а затем промывали насыщенным водным раствором карбоната натрия. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением в виде белого твердого вещества 92 мг (выход: 41%) чистого метилового эфира (2R)-2-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил) пропиониламино]тиазол-4-карбоновой кислоты: t_пл: 143-144°С; [α]=-10,2° (с=0,98, хлороформ); EI-HRMS m/e рассч. для C₁₉H₂₀Cl₂N₂O₃S (M⁺): 426,0572, обнаруж.: 426,0562.

Пример 38

(А) 3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)-N-пиридин-2-илпропионамид:

Раствор 28,80 г (109,8 ммоль) трифенилфосфина и 14,9 г (219,6 ммоль) имидазола в 160 мл метиленхлорида охлаждали до 0°С и затем обрабатывали медленным добавлением 27,87 г (109,8 ммоль) иода. Далее реакционную смесь обрабатывали добавлением по каплям раствора 10,0 г (99,8 ммоль) циклопентилметанола в 10 мл метиленхлорида. Образовавшуюся реакционную смесь нагревали до 25°С, после чего ее перемешивали в течение 4 ч. Затем реакционную смесь разбавляли 50 мл воды и эту реакционную смесь дополнительно экстрагировали 3 порциями по 20 мл метиленхлорида. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом при 25°С. Полученное твердое вещество промывали 4 порциями по 50 мл пентана и фильтровали пропусканием через слой силикагеля. Фильтрат концентрировали под вакуумом при 25°С с получением в виде прозрачной бесцветной жидкости 18,48 г (выход: 88%) иодметилциклопентана: EI-HRMS m/e рассч. для C₆H₁₁I₁ (M⁺): 209,9906, обнаруж.: 209,9911.

Раствор 13,36 мл (101,89 ммоль) диизопропиламина в 250 мл тетрагидрофурана охлаждали до-78°С в азотной атмосфере и затем обрабатывали 51 мл (101,89 ммоль) 2,0 М раствора н-бутиллития в гексанах. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 15 мин, по прошествии этого времени с помощью полой иглы медленно добавляли раствор 9,08 г (44,3 ммоль) 3,4-дихлорфенилуксусной кислоты в 60 мл тетрагидрофурана и 20 мл гексаметилфосфорамида. Ярко-желтый раствор перемешивали при -78°С в течение 1 ч, по прошествии этого времени с помощью полой иглы добавляли раствор 11,17 г (53,2 ммоль) иодметилциклопентана в 10 мл гексаметилфосфорамида. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Далее реакционную смесь нагревали до 25°С, после чего ее перемешивали в течение 14 ч. Затем реакционную смесь подкисляли до рН 2 добавлением по каплям 1 н. водного раствора соляной кислоты и экстрагировали 3 порциями по 50 мл этилацетата. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, хлороформ, затем 99/1 хлороформ/метанол) в виде белого твердого вещества получали 10,28 г (выход: 81%) 3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионовой кислоты: t_пл: 74,5-76,9°С; EI-HRMS m/e рассч. для C₁₄H₁₆Cl₂O₂ (М⁺): 286,0527, обнаруж.: 286,0534.

Раствор 114 мг (0,39 ммоль) 3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионовой кислоты в 10 мл метиленхлорида обрабатывали 1 каплей N,N-диметилформамида и затем охлаждали до 0°С. Далее реакционную смесь обрабатывали 0,22 мл (0,44 ммоль) 2,0 М раствора оксалилхлорида в метиленхлориде. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и затем обрабатывали раствором 78 мг (0,83 ммоль) 2-аминопиридина и 0,16 мл (0,95 ммоль) N,N-диизопропилэтиламина в 2 мл тетрагидрофурана. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 14 ч. Затем реакционную смесь разбавляли 10 мл воды и экстрагировали 2 порциями по 15 мл метиленхлорида. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, гексаны, затем гексаны/этилацетат в соотношениях от 19/1 до 4/1) в виде белой пены получали 58 мг (выход: 50%) 3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)-N-пиридин-2-илпропионамида: EI-HRMS m/e рассч. для C₁₉H₂₀Cl₂N₂O₂ (M⁺): 362,0953, обнаруж.: 362, 0955.

(Б) Аналогичным путем получали:

(а) из 2-амино-5-нитропиридина и 3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)-пропионовой кислоты: 3-циклопентил-2-(3, 4-дихлорфенил)-N-(5-нитропиридин)-2-илпропионамид в виде желто-оранжевой пены: EI-HRMS m/e рассч. для C₁₉H₁₉Cl₂N₃O₃ (M⁺): 407,0803, обнаруж.: 407,0799;

(б) из 2-амино-5-карбоксиметилпиридина и 3-циклопентил-2-(3,4-ди-хлорфенил)пропионовой кислоты: 3-циклопентил-2-(3, 4-дихлорфенил)-N-(5-карбоксиметилпиридин)-2-илпропионамид в виде белой пены: EI-HRMS m/e рассч. для C₂₁H₂₂Cl₂N₂O₃ (М⁺): 420,1007, обнаруж.: 420,0994;

(в) из 4-аминопиримидина и 3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионовой кислоты: 3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)-N-пиримидин-6-илпропионамид в виде белой пены: EI-HRMS m/e рассч. для C₁₈H₁₉Cl₂N₃O (М⁺): 363,0905, обнаруж.: 363,0910;

(г) из 2-амино-5-метилпиридина и 3-циклопентил-2-(3, 4-дихлорфенил)-пропионовой кислоты: 3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)-N-(5-метилпиридин)-2-илпропионамид в виде белого твердого вещества: EI-HRMS m/e рассч. для C₂₀H₂₂Cl₂N₂O (M⁺): 376,1109, обнаруж.: 376,1119;

(д) из 2-амино-4-метилпиридина и 3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)-пропионовой кислоты: 3-циклопентил-2-(3, 4-дихлорфенил)-N-(4-метилпиридин)-2-илпропионамид в виде белого твердого вещества: EI-HRMS m/e рассч. для C₂₀H₂₂Cl₂N₂O (М⁺): 376,1109, обнаруж.: 376,1106;

(е) из 2-амино-6-метилпиридина и 3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)-пропионовой кислоты: 3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)-N-(6-метилпиридин)-2-илпропионамид в виде светло-желтого твердого вещества: EI-HRMS m/e рассч. для C₂₀H₂₂Cl₂N₂O (М⁺): 376,1109, обнаруж.: 376,1107;

(ж) из 2-амино-5-хлорпиридина и 3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)-пропионовой кислоты: 3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)-N-(5-хлорпиридин)-2-илпропионамид в виде белой пены: EI-HRMS m/e рассч. для C₁₉H₁₉Cl₃N₂O (М⁺): 396,0563, обнаруж.: 396,0564;

(з) из 2-амино-5-бромпиридина и 3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)-пропионовой кислоты: 3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)-N-(5-бромпиридин)-2-илпропионамид в виде белого твердого вещества: EI-HRMS m/e рассч. для C₁₉H₁₉Cl₂N₂O (M⁺): 440,0058, обнаруж.: 440,0066.

Пример 39

(А) 3-циклопентил-2-(4-нитрофенил)-N-пиридин-2-илпропионамид

Раствор 263 мг (1,0 ммоль) 3-циклопентил-2-(4-нитрофенил)пропионовой кислоты (полученной в примере 22) в 5 мл метиленхлорида охлаждали до 0°С и затем обрабатывали 0,6 мл (1,2 ммоль) 2,0 М раствора оксалилхлорида в метиленхлориде и несколькими каплями N,N-диметилформамида. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин и затем при 25°С в течение 1 ч. Далее реакционную смесь обрабатывали раствором 207 мг (2,2 ммоль) 2-аминопиридина в 5 мл тетрагидрофурана и 0,42 мл (2,5 ммоль) N,N-диизопропилэтиламина. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 24 ч. По прошествии этого времени реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 80/20 гексаны/этилацетат) в виде белого твердого вещества получали 110,2 мг (выход: 32,5%) 3-циклопентил-2-(4-нитрофенил)-N-пиридин-2-илпропионамида: t_пл: 152-154°С; EI-HRMS m/e рассч. для С₁₉H₂₁N₃О₃ (М⁺): 339,1582, обнаруж.: 339,1581.

(Б) Аналогичным путем получали:

(а) из 4-аминопиримидина и 3-циклопентил-2-(4-нитрофенил)пропионовой кислоты: 3-циклопентил-2-(4-нитрофенил)-N-пиримидин-4-илпропионамид в виде белого твердого вещества: tпл: 152-153°C; EI-HRMS m/e рассч. для С₁₈H₂₀N₄О₃ (М⁺): 340,1535, обнаруж.: 340,1533.

(б) из этилового эфира 2-аминотиазол-4-карбоновой кислоты и 3-циклопентил-2-(4-нитрофенил) пропионовой кислоты: этиловый эфир 2-[3-циклопентил-2-(4-нитрофенил)пропиониламино]тиазол-4-карбоновой кислоты в виде бледно-желтого твердого вещества: t_пл: 110-115°С; EI-HRMS m/e рассч. для С₂₀H₂₃N₃О₅S (М⁺): 417,1358, обнаруж.: 417,1346.

Пример 40

3-циклопентил-2-(4-метилсульфанилфенил)-N-пиридин-2-илпропионамид

Раствор 3,2 мл (23,16 ммоль) диизопропиламина в 10,3 мл сухого тетрагидрофурана и 3,4 мл 1,3-диметил-3,4,5,б-тетрагидро-2(1 н)-пиримидинона охлаждали до-78°С в азотной атмосфере и затем обрабатывали 2,3 мл (23,16 ммоль) 10 М раствора н-бутиллития в гексанах. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин и затем обрабатывали добавлением по каплям раствора 2,01 г (11,03 ммоль) 4-(метилтио)фенилуксусной кислоты в 10,3 мл сухого тетрагидрофурана и 3,4 мл 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2 (1Н)-пиримидинона. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, по прошествии этого времени по каплям добавляли раствор 2,55 г (12,13 ммоль) иодметилциклопентана в небольшом количестве сухого тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин и затем нагревали до 25°С, после чего ее перемешивали в течение 24 ч. Реакцию в реакционной смеси гасили водой и затем смесь концентрировали под вакуумом удалением тетрагидрофурана. Оставшийся водный раствор 10%-ным водным раствором соляной кислоты подкисляли до рН 2 и затем экстрагировали 1 порцией в 200 мл этилацетата. Органический слой промывали 1 порцией в 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 70-230 меш, 3/1 гексаны/этилацетат) в виде кремового твердого вещества получали 1,01 г (выход: 35%) 3-циклопентил-2-(4-метилсульфанилфенил)пропионовой кислоты: t_пл: 91-93°C; EI-HRMS m/e рассч. для С₁₅H₂₀О₂S (М⁺): 264,1184, обнаруж.: 264,1177.

Раствор 200 мг (0,76 ммоль) 3-циклопентил-2-(4-метилсульфанилфенил)-пропионовой кислоты и 198 мг (0,76 ммоль) трифенилфосфина в 2 мл метиленхлорида охлаждали до 0°С и затем обрабатывали добавлением маленькими порциями 150 мг (0,84 ммоль) N-бромсукцинимида. После завершения добавления N-бромсукцинимида реакционную смесь в течение 30 мин нагревали до 25°С. Далее оранжевую реакционную смесь обрабатывали 151 мг (1,60 ммоль) 2-аминопиридина и образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 15 ч. Затем реакционную смесь концентрировали под вакуумом удалением метиленхлорида. Полученный остаток разделяли между водой и этилацетатом. Органический слой промывали 1 н. водным раствором соляной кислоты, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 3/1 гексаны/этилацетат) в виде белого твердого вещества получали 83 мг (выход: 32%) 3-циклопентил-2-(4-метилсульфанилфенил)-N-пиридин-2-илпропионамида: t_пл: 127-128°С; EI-HRMS m/e рассч. для С₂₀H₂₄N₂ОS (М⁺): 340,1609, обнаруж.: 340,1611.

Пример 41

3-циклопентил-N-пиридин-2-ил-2-(4-трифторметилсульфанилфенил)пропионамид

Раствор 2,4 мл (16,80 ммоль) диизопропиламина в 7,5 мл сухого тетрагидрофурана и 2,5 мл 1,3-диметил-3,4,5, 6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона охлаждали до -78°С в азотной атмосфере и затем обрабатывали 6,7 мл (16,80 ммоль) 2,5 М раствора н-бутиллития в гексанах. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин и затем обрабатывали добавлением по каплям раствора 1,89 г (8,00 ммоль) 4-(трифторметилтио)фенилуксусной кислоты в 7,5 мл сухого тетрагидрофурана и 2,5 мл 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 55 мин, по прошествии этого времени добавляли по каплям раствор 1,85 г (8,80 ммоль) иодметилциклопентана в небольшом количестве сухого тетрагидрофурана. Реакционную смесь нагревали до 25°С, после чего ее перемешивали в течение 41 ч. Реакцию в реакционной смеси гасили водой, а затем ее концентрировали под вакуумом удалением тетрагидрофурана. Оставшуюся водную фазу 10%-ным водным раствором соляной кислоты подкисляли до рН 2 и затем экстрагировали 1 порцией в 300 мл этилацетата. Органический слой промывали 1 порцией в 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 70-230 меш, 3/1 гексаны/этилацетат) в виде кремового твердого вещества получали 1,47 г (выход: 58%) 3-циклопентил-2-(4-трифторметилсульфанилфенил)пропионовой кислоты: t_пл: 69-71°С; EI-HRMS m/e рассч. для С₁₅H₁₇F₃О₂S (М⁺): 318, 0901, обнаруж.: 318,0912.

Раствор 59,6 мг (0,187 ммоль) 3-циклопентил-2-(4-трифторметилсульфанилфенил)пропионовой кислоты и 49,1 мг (0,187 ммоль) трифенилфосфина в 460 мл метиленхлорида охлаждали до 0°С и затем обрабатывали добавлением маленькими порциями 36,7 мг (0,206 ммоль) N-бромсукцинимида. После завершения добавления N-бромсукцинимида реакционную смесь в течение 30 мин нагревали до 25°С. Далее оранжевую реакционную смесь обрабатывали 35,2 мг (0,374 ммоль) 2-аминопиридина. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Затем реакционную смесь концентрировали под вакуумом удалением метиленхлорида. Полученный остаток разбавляли 50 мл этилацетата. Органический слой промывали 1 порцией в 50 мл 10%-ного водного раствора соляной кислоты, промывали 1 порцией в 50 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, промывали 1 порцией в 50 мл воды, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 70-230 меш, 9/1 гексаны/этилацетат) в виде кремового твердого вещества получали 25,0 мг (выход: 34%) 3-циклопентил-N-пиридин-2-ил-2-(4-трифторметилсульфанилфенил)пропионамида: t_пл: 101-102°C; EI-HRMS m/e рассч. для С₂₀H₂₁F₃N₂OS (M⁺): 394,1327, обнаруж.: 394,1321.

Пример 42

3-циклопентил-2-(4-метансульфонилфенил)-N-пиридин-2-илпропионамид

Раствор 95 мг (1,01 ммоль) 2-аминопиридина в 2 мл ацетонитрила обрабатывали 250 мг (0,84 ммоль) 3-циклопентил-2-(4-метансульфонилфенил) пропионовой кислоты (полученной в примере 3(А)), 243 мг (0,93 ммоль) трифенилфосфина, 350 мкл (2,53 ммоль) триэтиламина и 1 мл тетрахлорида углерода. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 15 ч. Мутную реакционную смесь разбавляли водой, а затем экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 1/3 гексаны/этилацетат) получали неочищенный 3-циклопентил-2-(4-метансульфонилфенил)-N-пиридин-2-илпропионамид. Перекристаллизацией из гексанов/метиленхлорида в виде белого твердого вещества получали 170 мг (выход: 54%) чистого 3-циклопентил-2-(4-метансульфонилфенил)-N-пиридин-2-илпропионамида: t_пл: 172-173°С; EI-HRMS m/e рассч. для С₂₀H₂₄N₂O₃S (M⁺): 372,1508, обнаруж.: 372,1498.

Пример 43

(А) 3-циклопентил-N-пиридин-2-ил-2-(4-трифторметансульфонилфенил)пропионамид

Раствор 2,4 мл (16,80 ммоль) диизопропиламина в 7,5 мл сухого тетрагидрофурана и 2,5 мл 1,3-диметил-3,4,5, 6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона охлаждали до-7 8°С в азотной атмосфере и затем обрабатывали 6,7 мл (16,80 ммоль) 2,5 М раствора н-бутиллития в гексанах. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин и затем обрабатывали добавлением по каплям раствора 1,89 г (8,00 ммоль) 4-(трифторметилтио)фенилуксусной кислоты в 7,5 мл сухого тетрагидрофурана и 2,5 мл 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 55 мин, по прошествии этого времени по каплям добавляли раствор 1,85 г (8,80 ммоль) иодметилциклопентана в небольшом количестве сухого тетрагидрофурана. Реакционную смесь нагревали до 25°С, после чего ее перемешивали в течение 41 ч. Реакцию в реакционной смеси гасили водой и затем ее концентрировали под вакуумом удалением тетрагидрофурана. Оставшуюся водную фазу 10%-ным водным раствором соляной кислоты подкисляли до рН 2 и затем экстрагировали 1 порцией в 300 мл этилацетата. Органический слой промывали 1 порцией в 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 70-230 меш, 3/1 гексаны/этилацетат) в виде кремового твердого вещества получали 1,47 г (выход: 58%) 3-циклопентил-2-(4-трифторметилсульфанилфенил)пропионовой кислоты: t_пл: 69-71°С; EI-HRMS m/e рассч. для С₁₅H₁₇F₃O₂S (М⁺): 318, 0901, обнаруж.: 318,0912.

Раствор 1,33 г (4,18 ммоль) 3-циклопентил-2-(4-трифторметилсульфанил-фенил)пропионовой кислоты в 10 мл метанола обрабатывали постепенным добавлением 4 капель концентрированной серной кислоты. Образовавшуюся реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 36 ч. Реакционной смеси давали остыть до 25°С и затем концентрировали под вакуумом удалением метанола. Остаток разбавляли 200 мл этилацетата. Органическую фазу промывали 1 порцией в 100 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, промывали 1 порцией в 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 70-230 меш, 97/3 гексаны/этилацетат) в виде светло-желтого масла получали 1,37 г (выход: 99%) метилового эфира 3-циклопентил-2-(4-трифторметилсульфанилфенил)пропионовой кислоты: EI-HRMS m/e рассч. Для С₁₆H₁₉F₃O₂S (M⁺) 332,1058, обнаруж.: 332,1052.

Раствор 1,14 г (3,43 ммоль) метилового эфира 3-циклопентил-2-(4-три-фторметилсульфанилфенил)пропионовой кислоты в 8, 6 мл метиленхлорида обрабатывали 2,00 г 3-хлорпероксибензойной кислоты (80-85%-ного сорта, в пересчете на 80% основного вещества, 9,26 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 17 ч, по прошествии этого периода данные тонкослойной хроматографии показывали присутствие двух новых продуктов с уменьшенными значениями R_f. С целью инициировать превращение сульфоксида в сульфон в реакционную смесь добавляли дополнительно 2,00 г 3-хлорпероксибензойной кислоты и образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 3 дней. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом удалением метиленхлорида. Полученный остаток разбавляли 300 мл этилацетата. Органическую фазу промывали 3 порциями по 100 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, промывали 1 порцией в 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. В результате экспресс-хроматографии (Silica gel 60 фирмы Merck, 70-230 меш, 19/1 гексаны/этилацетат) в виде светло-желтого масла получали 1,19 г (выход: 95%) метилового эфира 3-циклопентил-2-(4-трифторметансульфонилфенил)пропионовой кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для С₁₆H₁₉F₃O₄S (M⁺): 364,0956, обнаруж.: 364,0965.

Раствор 708,2 мг (1,94 ммоль) метилового эфира 3-циклопентил-2-(4-трифторметансульфонилфенил)пропионовой кислоты в 2,4 мл тетрагидрофурана обрабатывали 3,6 мл (2,92 ммоль) 0,8 М водного раствора гидроксида лития. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 23 ч и затем концентрировали под вакуумом удалением тетрагидрофурана. Оставшийся водный слой 10%-ным водным раствором соляной кислоты подкисляли до рН 2 и затем экстрагировали 2 порциями по 100 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывали 1 порцией в 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением кремового твердого вещества. Это твердое вещество очищали растиранием в порошок в диэтиловом эфире/петролейном эфире с получением в виде белого твердого вещества 527,0 мг (выход: 77%) чистой 3-циклопентил-2-(4-трифторметансульфонилфенил)пропионовой кислоты: t_пл: 143-145°С; EI-HRMS m/e рассч. для С₁₅H₁₇F₃O₄S (M⁺): 350,0800, обнаруж.: 350,0816.

Раствор 118,9 мг (0,34 ммоль) 3-циклопентил-2-(4-трифторметансульфон-илфенил)пропионовой кислоты и 133,5 мг (0,51 ммоль) трифенилфосфина в 848 мкл метиленхлорида охлаждали до 0°С и затем обрабатывали добавлением маленькими порциями 102,7 мг (0,58 ммоль) N-бромсукцинимида. После завершения добавления N-бромсукцинимида реакционную смесь нагревали до 25°С, после чего ее перемешивали в течение 45 мин. Затем реакционную смесь обрабатывали 95,8 мг (1,02 ммоль) 2-аминопиридина. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 22 ч. Далее реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 5/1 гексаны/этилацетат) в виде светло-желтого твердого вещества получали 37,1 мг (выход: 26%) 3-циклопентил-N-пиридин-2-ил-2-(4-трифторметансульфонилфенил)пропионамида: t_пл: 151-153°С; EI-HRMS m/e рассч. для С₂₀H₂₁F₃N₂O₃S (М⁺): 426,1225, обнаруж.: 426,1220.

(Б) Аналогичным путем получали:

(а) из 3-циклопентил-2-(4-трифторметансульфонилфенил)пропионовой кислоты и 2-амино-5-хлорпиридина: N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-циклопентил-2-(4-трифторметансульфонилфенил)пропионамид в виде кремового твердого вещества: t_пл: 146-148°С; EI-HRMS m/e рассч. для С₂₀H₂₀ClF₃N₂O₃S (M⁺): 460,0835, обнаруж.: 460,0846;

(б) из 3-циклопентил-2-(4-трифторметансульфонилфенил)пропионовой кислоты и 2-амино-5-метил пиридина: 3-циклопентил-N-(5-метилпиридин-2-ил)-2-(4-трифторметансульфонилфенил)пропионамид в виде бледно-желтого твердого вещества: t_пл: 155-157°С; EI-HRMS m/e рассч. для С₂₁H₂₃F₃N₂O₃S (М⁺): 440,1381, обнаруж.: 440, 1376;

(в) из 3-циклопентил-2-(4-трифторметансульфонилфенил)пропионовой кислоты и метилового эфира 6-аминоникотиновой кислоты: метиловый эфир 6-[3-циклопентил-2-(4-трифторметансульфонилфенил)пропиониламино] никотиновой кислоты в виде желтой пены: t_пл: 58-62°С; EI-HRMS m/e рассч. для С₂₂H₂₃F₃ N₂O₅S (M⁺): 484,1280, обнаруж.: 484,1274.

Пример 44

3-циклопентил-2-(4-метансульфонил-3-нитрофенил)-N-пиридин-2-илпропионамид

Раствор 2,00 г (9,32 ммоль) 4-хлор-3-нитрофенилацетамида в 40 мл метанола обрабатывали 15,00 г ионообменной смолы Amberlyst® 15. Образовавшуюся реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 64 ч. Реакционной смеси давали остыть до 25°С и затем фильтровали с удалением ионообменной смолы Amberlyst® 15. Фильтрат концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 3/1 гексаны/этилацетат) в виде желтого масла получали 1,91 г (выход: 89%) метилового эфира 4-хлор-3-нитрофенилуксусной кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для С₉H₈ClNO₄ (M⁺): 229,0142, обнаруж.: 229,0146.

Раствор 3,35 мл (23,9 ммоль) диизопропиламина в 45 мл сухого тетрагидрофурана и 15 мл 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона охлаждали до-78°С и затем обрабатывали добавлением по каплям в течение 10-минутного периода 9,56 мл (23,9 ммоль) 2,5 М раствора н-бутиллития в гексанах. Бледно-желтую реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 20 мин и затем обрабатывали медленным добавлением в течение 15-минутного периода раствора 5,00 г (21,8 ммоль) метилового эфира 4-хлор-3-нитрофенилуксусной кислоты в небольшом количестве тетрагидрофурана. Реакционная смесь приобретала темно-пурпурную (почти черную) окраску. Далее реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, по прошествии этого времени по каплям добавляли раствор 4,58 г (21,8 моль) иодметилциклопентана в небольшом количестве сухого тетрагидрофурана. В дальнейшем реакционную смесь перемешивали при -78°С, а затем ее нагревали до 25°С, после чего ее перемешивали в течение 48 ч. Реакцию в реакционной смеси гасили 50 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония и полученную реакционную смесь концентрировали под вакуумом удалением тетрагидрофурана. Остаток разбавляли 150 мл этилацетата и 50 мл воды. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 4/1 гексаны/этилацетат) в виде желтого масла получали 2,17 г (выход: 32%) метилового эфира 2-(4-хлор-3-нитрофенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для C₁₅H₁₈ClNO₄ (M⁺): 311,0924, обнаруж.: 311,0927.

Раствор 1, 00 г (3,21 ммоль) метилового эфира 2-(4-хлор-3-нитрофенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты и 0,36 г (3,53 ммоль) метансульфината натрия в 3 мл диметилсульфоксида выдерживали при 130°С в течение 5 ч. Далее черную реакционную смесь выливали на 20 г льда, в результате чего образовывалось коричневое липкое вещество. Затем полученную смесь обрабатывали 50 мл этилацетата и 50 мл воды и разделяли слои. Водный слой в дальнейшем экстрагировали 2 порциями по 50 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 1/1 гексаны/этилацетат) в виде желтого геля получали 0,95 г (выход: 84%) метилового эфира 3-циклопентил-2-(4-метансульфонил-3-нитрофенил)пропионовой кислоты: FAB-HRMS m/e рассч. для C₁₆H₂₁NO₆S (M+H)⁺ 356,1169, обнаруж.: 356,1175.

Раствор 865 мг (2,43 ммоль) метилового эфира 3-циклопентил-2-(4-метансульфонил-3-нитрофенил)пропионовой кислоты в 6 мл тетрагидрофурана обрабатывали 4,6 мл (3,65 ммоль) 0,8 М водного раствора гидроксида лития. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом удалением тетрагидрофурана. Образовавшийся водный остаток разбавляли 25 воды, а затем обрабатывали 10 мл 1н. водного раствора соляной кислоты. Далее полученный водный слой экстрагировали 2 порциями по 50 мл этилацетата. Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 1/4 гексаны/этилацетат) в виде белой пены получали 723 мг (выход: 87%) 3-циклопентил-2-(4-метансульфонил-3-нитрофенил)пропионовой кислоты. Аналитические данные указывали на присутствие небольшого количества примеси, однако эту 3-циклопентил-2-(4-метансульфонил-3-нитрофенил)пропионовую кислоту использовали в последующих реакциях без дальнейшей очистки.

Раствор 138 мг (0,53 ммоль) трифенилфосфина в 2 мл метиленхлорида охлаждали до 0°С и затем обрабатывали медленным добавлением маленькими порциями 94 мг (0,53 ммоль) N-бромсукцинимида. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин и затем обрабатывали 150 мг (0,44 ммоль) 3-циклопентил-2-(4-метансульфонил-3-нитрофенил) пропионовой кислоты. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 5 мин, а затем ее нагревали до 25°С, после чего ее перемешивали в течение 25 мин. Далее реакционную смесь обрабатывали 91 мг (0,97 ммоль) 2-аминопиридина. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 15 ч. Полученную сырую смесь очищали непосредственно экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 1/1 гексаны/этилацетат) с получением в виде белой пены 106 мг (выход: 58%) 3-циклопентил-2-(4-метансульфонил-3-нитрофенил)-N-пиридин-2-илпропионамида: t_пл: 92-95°С (пена желатинизировалась); FAB-HRMS m/e рассч. для C₂₀H₂₃N₃O₅S (М+Н)⁺: 418,1436, обнаруж.: 418,1430.

Пример 45

Метиловый эфир 6-[3-циклопентил-2(R)-(3,4-дихлорфенил)пропиониламино] никотиновой кислоты

Смесь 4,0 г (28,9 ммоль) 6-аминоникотиновой кислоты, 75 мл метанола и 4 мл концентрированной соляной кислоты кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционной смеси давали остыть до 25°С, а затем ее концентрировали под вакуумом удалением метанола. Полученное твердое вещество обрабатывали 20 мл воды и бикарбонатом натрия в количестве, достаточном для доведения рН до 8. Полученный раствор экстрагировали 3 порциями по 25 мл этилацетата. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением в виде белой пены 3,12 г (выход: 71%) метилового эфира 6-аминоникотиновой кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для C₇H₈N₂O₂ (M⁺): 152,0586, обнаруж.: 152,0586.

Раствор 1,23 г (4,69 ммоль) трифенилфосфина в 15 мл метиленхлорида охлаждали до 0°С, а затем обрабатывали 947 мг (5,32 ммоль) N-бромсукцинимида. Образовавшийся коричнево-пурпурный раствор перемешивали при 0°С в течение 5 мин и затем обрабатывали 900 мг (3,13 ммоль) 3-циклопентил-2(R)-(3,4-дихлорфенил)пропионовой кислоты (полученной в примере 54). Реакционную смесь перемешивали при 0°С, после чего в течение 45 мин нагревали до 25°С. Далее реакционную смесь обрабатывали 620 мг (4,07 ммоль) метилового эфира 6-аминоникотиновой кислоты и 0,38 мл (4,7 ммоль) пиридина и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 20 ч. Образовавшуюся реакционную смесь разбавляли 15 мл воды и затем экстрагировали 3 порциями по 15 мл метиленхлорида. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 9/1 гексаны/этилацетат) в виде белой пены получали 1,10 г (выход: 84%) метилового эфира 6-[3-циклопентил-2(R)-(3,4-дихлорфенил)пропиониламино] никотиновой кислоты: [α]=-68, 0° (с=0,128, хлороформ); FAB-HRMS m/e рассч. для C₂₁H₂₂Cl₂N₂O₃ (M+H)⁺: 421,1086, обнаруж.: 421,1079.

Пример 46

6-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропиониламино]никотиновая кислота

Раствор 50 мг (0,12 ммоль) 3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)-N-(5-карбоксиметилпиридин)-2-илпропионамида (полученного в примере 38(Б)(б)) в 10 мл этанола при 25°С обрабатывали раствором 20 мг (0,36 ммоль) гидроксида калия в 2 мл воды. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. По прошествии этого времени реакционную смесь разбавляли 5 мл воды. Под вакуумом удаляли этанол. Далее водный слой подкисляли до рН 2 1 н. водным раствором соляной кислоты. Этот раствор экстрагировали 3 порциями по 10 мл метиленхлорида. Органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 80/20 гексаны/этилацетат с уксусной кислотой) в виде белой пены получали 34 мг (выход: 71%) 6-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропиониламино] никотиновой кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для С₂₀Н₂₀Сl₂N₂О₃ (M⁺): 406,0851, обнаруж.: 406,0852.

Пример 47

6-[2-(4-хлорфенил)-3-циклопентилпропиониламино] никотиновая кислота

Раствор 62,6 мг (0,16 ммоль) метилового эфира 6-[2-(4-хлорфенил)-3-циклопентилпропиониламино] никотиновой кислоты (полученного в примере 31 (Б) (в)) в 0,40 мл тетрагидрофурана/воды/метанола (в соотношении 3:1:1) обрабатывали 0,16 мл (0,32 ммоль) 2н. водного раствора гидроксида натрия. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 24 ч. Далее реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали 2 порциями по 30 мл хлороформа. Затем 1 н. водным раствором соляной кислоты водный слой подкисляли до рН 1. Продукт экстрагировали 3 порциями по 25 мл хлороформа/метанола (в соотношении 9:1), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 75/25 гексаны/этилацетат с уксусной кислотой) в виде белого твердого вещества получали 17,0 мг (выход: 31,5%) 6-[2-(4-хлорфенил)-3-циклопентилпропиониламино] никотиновой кислоты: t_пл: 206-208°С; EI-HRMS m/e рассч. для C₂₀H₂₁ClN₂O₂ (M⁺): 372,1240, обнаруж.: 372,1244.

Пример 48

6-[3-циклопентил-2-(4-метансульфонилфенил)пропиониламино]никотиновая кислота

Раствор 100 мг (0,23 ммоль) метилового эфира 6-[3-циклопентил-2-(4-метансульфонилфенил)пропиониламино] никотиновой кислоты (полученной в примере 53(Б)(а)) в 500 мкл тетрагидрофурана обрабатывали 300 мкл (0,23 ммоль) 0,8 М водного раствора гидроксида лития. Раствор перемешивали при 25°С в течение 4 ч. Далее реакционную смесь очищали непосредственно хроматографией в колонке. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 1/3 метанол/этилацетат) в виде белого твердого вещества получали 65 мг (выход: 70%) 6-[3-циклопентил-2-(4-метансульфонилфенил)пропиониламино] никотиновой кислоты: t_пл: 191-193°C; FAB-HRMS m/e рассч. для C₂₁H₂₄N₂O₅S (M+H)⁺: 417,1484, обнаруж.: 417,1484.

Пример 49

3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)-N-(5-гидроксиметилпиридин-2-ил)пропионамид

Раствор 398 мг (0,95 ммоль) 3-циклопентил-2-(3, 4-дихлорфенил)-N-(5-карбоксиметилпиридин)-2-илпропионамид (полученного в примере 38(Б)(б)) в 30 мл диэтилового эфира, охлажденный до 0°С, обрабатывали 54 мг (1,4 ммоль) алюмогидрида лития. Полученную суспензию медленно нагревали до 25°С. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. По прошествии этого времени реакцию гасили 10 мл воды и экстрагировали 3 порциями по 15 мл этилацетата. Органические фракции сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 50/50 гексаны/этилацетат) в виде белой пены получали 131 мг (выход: 35%) 3-циклопентил-2-(3,4-дихлор-фенил)-N-(5-гидроксиметилпиридин-2-ил)пропионамида: EI-HRMS m/e рассч. для C₂₀H₂₂ Cl₂N₂O₂ (M⁺): 392,1058, обнаруж.: 392,1062.

Пример 50

2-(4-хлорфенил)-3-циклопентил-N-(5-гидроксиметилпиридин-2-ил)пропионамид

Раствор 83,3 мг (0,21 ммоль) метилового эфира 6-[2-(4-хлорфенил)-3-циклопентилпропиониламино] никотиновой кислоты (полученного в примере 31 (Б) (в)) в 2,1 мл тетрагидрофурана вводили в охлажденную (0°С) суспензию 12,0 мг (0,32 ммоль) алюмогидрида лития в 1,54 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2,5 ч. Далее реакцию гасили добавлением по каплям 25 мл воды. После этого реакционную смесь разбавляли водой, а затем экстрагировали 3 порциями по 35 мл этилацетата. Органические фракции сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 70/30 гексаны/этилацетат) в виде белого твердого вещества получали 12,5 мг (выход: 16,1%) 2-(4-хлорфенил)-3-циклопентил-N-(5-гидроксиметилпиридин-2-ил)пропионамида: t_пл: 60-62°С; EI-HRMS m/e рассч. для C₂₀H₂₃ClN₂O₂ (М⁺ ): 358,1448, обнаруж.: 358,1443.

Пример 51

3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)-N-(5-гидроксипиридин-2-ил)пропионамид

Раствор 183 мг (0,63 ммоль) 3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионовой кислоты (полученной в примере 38) в 6,37 мл метиленхлорида охлаждали до 0°С, а затем обрабатывали 0,35 мл (0,7 ммоль) 2,0 М раствора оксалилхлорида в метиленхлориде и несколькими каплями N,N-диметилформамида. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин и затем при 25°С в течение 30 мин. Далее реакционную смесь обрабатывали 281 мг (1,4 ммоль) 5-бензилоксипиридин-2-иламина и 0,26 мл (1,5 ммоль) N, N-дизопропилэтиламина. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. По прошествии этого времени реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 70/30 гексаны/этилацетат) в виде желтого твердого вещества получали 150 мг (выход: 50,0%) N-(5-бензилоксипиридин-2-ил)-3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионамида: t_пл: 47-49°С; EI-HRMS m/e рассч. для C₂₆H₂₆Cl₂N₂O₂S (М⁺): 469,1449, обнаруж.: 469,1455.

Раствор 145,3 мг (0,3 ммоль) N-(5-бензилоксипиридин-2-ил)-3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионамида в 5,1 мл метанола обрабатывали 10%-ным палладием на активированном угле. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере газообразного водорода при 25°С в течение 16 ч. Далее катализатор отфильтровывали пропусканием через слой броунмиллерита (этилацетат). Фильтрат концентрировали под вакуумом с получением в виде желтовато-коричневого твердого вещества 92,2 мг (выход: 78,5%) 3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)-N-(5-гидроксипиридин-2-ил)пропионамида: t_пл: 79-81°С; EI-HRMS m/e рассч. для C₁₉H₂₀Cl₂N₂O₂ (M⁺): 378,0896, обнаруж.: 378,0890.

Пример 52

3-циклопентил-N-(5-гидроксиметилпиридин-2-ил)-2-(4-метансульфонилфенил) пропионамид

Раствор 110 мг (0,26 ммоль) метилового эфира 6-[3-циклопентил-2-(4-метансульфонилфенил)пропиониламино] никотиновой кислоты (полученного в примере 53 (Б) (а)) в 500 мкл диэтилового эфира охлаждали до 0°С, а затем обрабатывали медленным добавлением 15 мг (0,38 ммоль) алюмогидрида лития. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, а затем нагревали до 25°С. После 1 ч выдержки при 25°С данные тонкослойной хроматографии все еще указывали на присутствие исходного материала. В реакционную смесь добавляли дополнительное количество алюмогидрида лития (10 мг, 0,26 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Далее реакцию в реакционной смеси гасили добавлением по каплям 10 мл воды. Образовавшуюся смесь разделяли между водой и этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 1/3 гексаны/этилацетат) в виде желтой пены получали 60 мг (выход: 57%) 3-циклопентил-N-(5-гидроксиметилпиридин-2-ил)-2-(4-метансульфонилфенил)пропионамида: t_пл: 74-77°С; EI-HRMS m/e рассч. для C₂₁H₂₆N₂O₄S (M⁺): 402,1613, обнаруж.: 402,1617.

Пример 53

(А) 3-циклопентил-2-(4-метансульфонилфенил)-N-(5-метилпиридин-2-ил)пропионамид

Раствор 177 мг (0,68 ммоль) трифенилфосфина в 3 мл метиленхлорида охлаждали до 0°С, а затем обрабатывали добавлением маленькими порциями 132 мг (0,74 ммоль) N-бромсукцинимида. Реакционную смесь в течение 30 мин нагревали до 25°С, а затем обрабатывали 200 мг (0,68 ммоль) 3-циклопентил-2-(4-метансульфонилфенил)пропионовой кислоты (полученной в примере 3 (А)). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 30 мин и затем обрабатывали 154 мг (1,42 ммоль) 2-амино-5-метилпиридина. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Сырую реакционную смесь очищали непосредственно экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 1/1 гексаны/этилацетат) с получением в виде красного твердого вещества неочищенного 3-циклопентил-2-(4-метансульфонилфенил)-N-(5-метилпиридин-2-ил)пропионамида. Этот неочищенный продукт дополнительно очищали осаждением из гексанов/этилацетата в соотношении 1/1 с получением в виде не совсем белого твердого вещества 80 мг (выход: 31%) чистого 3-циклопентил-2-(4-метансульфонилфенил)-N-(5-метилпиридин-2-ил)пропионамида: t_пл: 184-185°С; EI-HRMS m/e рассч. для C₂₁H₂₆ N₂O₃S (М⁺): 386,1664, обнаруж.: 386,1664.

(Б) Аналогичным путем получали:

(а) из 3-циклопентил-2-(4-метансульфонилфенил)пропионовой кислоты и метилового эфира 6-аминоникотиновой кислоты: метиловый эфир 6-[3-циклопентил-2-(4-метансульфонилфенил)пропиониламино] никотиновой кислоты в виде желтой пены: t_пл: 82-85°С; EI-HRMS m/e рассч. для C₂₂H₂₆N₂O₅S (М⁺): 430,1562, обнаруж.: 430,1571.

Пример 54

(А) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-циклопентил-2(R)-(3,4-дихлорфенил)-пропионамид

Раствор 5,00 г (17,4 ммоль) 3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионовой кислоты (полученной в примере 38) в 150 мл тетрагидрофурана, охлажденный до -78°С, обрабатывали 2,77 мл (19,9 ммоль) триэтиламина, а затем 2,24 мл (18,2 ммоль) триметилацетилхлорида. Образовавшуюся белую суспензию перемешивали при -78°С в течение 15 мин и затем при 0°С в течение 45 мин. В отдельной колбе раствор 2,14 г (16,57 ммоль) (S)-4-изопропил-2-оксазолидинона в 80 мл тетрагидрофурана, охлажденный до -78°С, обрабатывали 8,7 мл (17,4 ммоль) 2,0 М раствора н-бутиллития в гексанах. Раствор перемешивали при -78°С в течение 10 мин и затем его нагревали до 25°С, после чего его перемешивали в течение еще 10 мин. По прошествии этого времени первую реакционную смесь вновь охлаждали до -78°С. В течение 5-минутного периода с помощью полой иглы вторую реакционную смесь вводили в первую реакционную смесь. Далее объединенную реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 15 мин и затем нагревали до 25°С, после чего ее перемешивали в течение еще 1,5 ч. По прошествии этого времени реакцию гасили добавлением 50 мл насыщенного водного раствора бисульфита натрия и экстрагировали 3 порциями по 40 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывали 1 порцией в 20 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и 1 порцией в 20 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 85/15 гексаны/этилацетат) получали (1) в виде прозрачного масла 2,15 г (выход: 33%) 3-[3-циклопентил-2(S)-(3,4-дихлорфенил)пропионил]-4(S)-изопропилоксазолидин-2-она: [α]=+87,5° (с=0,160, хлороформ); EI-HRMS m/e рассч. для С₂₀Н₂₅Сl₂NO₃ (М⁺): 397,1211, обнаруж.: 397,1215 и (2) в виде белого твердого вещества 1,88 г (выход: 28%) 3-[3-циклопентил-2(R)-(3,4-дихлорфенил)пропионил]-4(S)-изопропилоксазолидин-2-она: t_пл: 71, 9-74,6°С; [α]=-27,6° (с= 0,188, хлороформ); EI-HRMS m/e рассч. для С₂₀Н₂₅Сl₂NO₃ (M⁺): 397,1211, обнаруж.: 397,1212.

Раствор 1,88 г (4,72 ммоль) 3-[3-циклопентил-2(R)-(3, 4-дихлорфенил)-пропионил]-4(S)-изопропилоксазолидин-2-она в 73 мл тетрагидрофурана и 22 мл воды, охлажденный до 0°С, обрабатывали 2,1 мл 30%-ного водного раствора пероксида водорода и 394 мг (9, 4 ммоль) гидроксида лития. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. По прошествии этого времени реакцию гасили добавлением 16 мл насыщенного водного раствора сульфита натрия с последующим добавлением 50 мл 0,5н. водного раствора бикарбоната натрия. Далее под вакуумом удаляли тетрагидрофуран. Остаток разбавляли 40 мл воды и экстрагировали 3 порциями по 20 мл метиленхлорида. Затем водный слой 5 н. водным раствором соляной кислоты подкисляли до рН 2 и экстрагировали 4 порциями по 25 мл этилацетата. После этого объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением в виде белого твердого вещества 928 мг (выход: 70%) 3-циклопентил-2(R)-(3,4-дихлорфенил)пропионовой кислоты: t_пл: 75,1-78,3°C; [α]=-50,3° (с=0,100, хлороформ); EI-HRMS m/e рассч. для С₁₄Н₁₆Сl₂O₃ (M⁺): 286,0527, обнаруж.: 286,0535.

Раствор 344 мг (1,31 ммоль) трифенилфосфина в 10 мл метиленхлорида, охлажденный до 0°С, обрабатывали 263 мг (1,48 ммоль) N-бромсукцинимида. Реакционный раствор перемешивали при 0°С в течение 5 мин. По прошествии этого времени добавляли 250 мг (0,87 ммоль) 3-циклопентил-2-(R)-(3, 4-дихлорфенил)пропионовой кислоты. Реакционную смесь медленно, в течение 45 мин нагревали до 25°С. По прошествии этого времени в реакционную смесь добавляли 145 мг (1,13 ммоль) 5-хлор-2-аминопиридина и 0,11 мл (1,31 ммоль) пиридина. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 20 ч. По прошествии этого времени реакционную смесь разбавляли 10 мл воды и экстрагировали 3 порциями по 10 мл метиленхлорида. Органические фракции сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 90/10 гексаны/этилацетат) в виде белого твердого вещества получали 289 мг (выход: 84%) N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-циклопентил-2-(R)-(3,4-дихлорфенил)-пропионамида: t_пл: 125-128°С; [α]=-65,6° (с=0,16, хлороформ); EI-HRMS m/e рассч. для C₁₉H₁₉Cl₃N₂O (M⁺): 396,0563, обнаруж.: 396,0565.

(Б) Аналогичным путем получали:

(а) из 2-аминопиридина и 3-циклопентил-2-(R)-(3,4-дихлорфенил)-пропионовой кислоты: 3-циклопентил-2(R)-(3,4-дихлорфенил)-N-пиридин-2-илпропионамид в виде белой пены: [α]=-56,2° (с=0,153, хлороформ); EI-HRMS m/e рассч. для C₁₉H₁₀Cl₃N₂O (M⁺): 362,0953, обнаруж.: 362,0952;

(б) из 2-аминотиазола и 3-циклопентил-2-(R)-(3,4-дихлорфенил)пропионовой кислоты: 3-циклопентил-2(R)-(3,4-дихлорфенил)-N-тиазол-2-илпропионамид в виде белого твердого вещества: t_пл: 133,4-136,5°С; [α]=-66,0° (с=0,106, хлороформ); EI-HRMS m/e рассч. для C₁₇H₁₈Cl₂N₂OS (M⁺): 368,0517, обнаруж.: 368,0519;

(в) из этилового эфира 2-(аминотиазол-5-ил)оксоуксусной кислоты и 3-циклопентил-2-(R)-3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионовой кислоты: этиловый эфир (2R)-{2-[3-циклопентил-2-(3, 4-дихлорфенил)пропиониламино]тиазол-5-ил}оксоуксусной кислоты в виде светло-желтой пены: t_пл: 117-120°С; FAB-HRMS m/e рассч. для C₂₁H₂₂Cl₂N₂O₄S (М+Н)⁺: 469,0755, обнаруж.: 469,0753;

(г) из глиоксилата этил-2-амино-4-тиазола и 3-циклопентил-2-(R)-3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионовой кислоты: этиловый эфир (2R)-{2-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил) пропиониламино]тиазол-4-ил}оксоуксусной кислоты в виде белого твердого вещества: EI-HRMS m/e рассч. для C₂₁H₂₂ Cl₂N₂O₄S (М⁺): 468,0677, обнаруж.: 468,0677.

Пример 55

3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)-N-(1Н-имидазол-2-ил)пропионамид

Раствор 200 мг (0,70 ммоль) 3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионовой кислоты (полученной в примере 38), 310 мг (0,70 ммоль) гексафторфосфата бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония, 244 мкл (1,40 ммоль) N,N-диизопропилэтиламина и 140 мг (1,05 ммоль) 2-аминоимидазолсульфата в 5 мл сухого N,N-диметилформамида перемешивали при 25°С в азотной атмосфере в течение 15 ч. Реакционную смесь разделяли между водой и этилацетатом. Органический слой промывали 1 н. водным раствором соляной кислоты, промывали водой и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 1/3 гексаны/этилацетат) в виде белого твердого вещества получали 81,4 мг (выход: 33%) 3-циклопентил-2-(3, 4-дихлорфенил)-N-(1Н-имидазол-2-ил)пропионамида: t_пл: 58-60°С; EI-HRMS m/e рассч. для C₁₇H₁₉Cl₂N₃O₃ (М⁺): 351,0905, обнаруж.: 351,0901.

Пример 56

3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)-N-(5-метилизоксазол-3-ил)пропионамид

Раствор 70,7 мг (0,25 ммоль) 3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионовой кислоты (полученной в примере 38) в 215 мкл (2,46 ммоль) оксалилхлорида охлаждали до 0°С и затем обрабатывали 1 каплей сухого N,N-диметилформамида. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, а затем перемешивали при 25°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом с получением продукта в виде желтого масла. Этот продукт в виде желтого масла растворяли в небольшом количестве метиленхлорида и затем постепенно добавляли в раствор 48,3 мг (0,49 ммоль) 3-амино-5-метилизоксазола и 68 мл (0,49 ммоль) триэтиламина в 1,2 мл метиленхлорида. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 14 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом удалением метиленхлорида. Полученный остаток разбавляли 100 мл этилацетата и затем промывали 10%-ным водным раствором соляной кислоты. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. В результате экспресс-хроматографии (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 3/1 гексаны/этилацетат) в виде желтого стеклоподобного вещества получали 78,3 мг (выход: 87%) 3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)-N-(5-метилизоксазол-3-ил)пропионамида: t_пл: 84-86°С; FAB-HRMS m/e рассч. для C₁₈ H₂₀Cl₂N₂O₂ (М+Н)⁺: 367,0981, обнаруж.: 367,0982.

Пример 57

3-циклопентил-2-(3, 4-дихлорфенил)-N-оксазол-2-илпропионамид

Раствор 102 мг (0,23 ммоль) гексафторфосфата бензотриазол-1-илоксит-рис(диметиламино)фосфония, 60 мг (0,21 ммоль) 3-циклопентил-2-(3,4-ди-хлорфенил)пропионовой кислоты (полученной в примере 38), 73 мкл (0,42 ммоль) N, N-диизопропилэтиламина и 27 мг (0,31 ммоль) 2-аминооксазола в 1 мл сухого N,N-диметилформамида перемешивали при 25°С в азотной атмосфере в течение 15 ч. Реакционную смесь разделяли между водой и этилацетатом. Органический слой промывали 1н. водным раствором соляной кислоты, промывали водой и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 1/1 гексаны/этилацетат) в виде белого твердого вещества получали 34,9 мг (выход: 47%) 3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)-N-оксазол-2-илпропионамида: t_пл: 134-136°С; EI-HRMS m/e рассч. для C₁₇H₁₈Cl₂N₂O₂ (М⁺): 352,045, обнаруж.: 352,0750.

Пример 58

3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)-N-пиридазин-3-илпропионамид

Раствор 652,2 мг (2,18 ммоль) 3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)-пропионовой кислоты (полученной в примере 38), 908,3 мг (2,39 ммоль) гексафторфосфата O-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилурония, 1,1 мл (6,53 ммоль) N,N-диизопропилэтиламина и 310,6 мг (3,27 ммоль) 3-аминопиридазина в 11 мл сухого N,N-диметилформамида перемешивали при 25°С в азотной атмосфере в течение 72 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом удалением N,N-диметилформамида. Полученный остаток разбавляли 200 мл этилацетата. Органический слой промывали 10%-ным водным раствором соляной кислоты и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 1/1 гексаны/этилацетат) в виде белой пены получали 493,8 мг (выход: 62%) 3-циклопентил-2-(3, 4-дихлорфенил)-N-пи-ридазин-3-илпропионамида: t_пл: 70-71°С; EI-HRMS m/e рассч. для C₁₈H₁₉Cl₂N₃O (М⁺): 363,0905, обнаруж.: 363, 0908.

Пример 59

3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)-N-пиримидин-2-илпропионамид

Раствор 100 мг (0,35 ммоль) 3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионовой кислоты (полученной в примере 38) в 1 мл метиленхлорида обрабатывали 2 каплями сухого N,N-диметилформамида. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, а затем обрабатывали добавлением по каплям 34 мл (0,39 ммоль) оксалилхлорида. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, а затем перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Полученный остаток растворяли в небольшом количестве метиленхлорида и постепенно добавляли в охлажденный (0°С) раствор 67 мг (0,70 ммоль) 2-аминопиримидина в 1 мл метиленхлорида. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, а затем перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом удалением метиленхлорида. Полученный остаток разбавляли водой и экстрагировали 3 порциями по 50 мл этилацетата. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 1/1 гексаны/этилацетат) в виде белого твердого вещества получали 85,4 мг (выход: 67%) 3-циклопентил-2-(3, 4-дихлорфенил)-N-пиримидин-2-илпропионамида: t_пл: 103-105°C; EI-HRMS m/e рассч. для C₁₈H₁₉Cl₂N₃O (M⁺): 363,0905, обнаруж.: 363, 0915.

Пример 60

3-циклопентил-2(R)-(3,4-дихлорфенил)-N-пиримидин-6-илпропионамид

Раствор 200 мг (0,69 ммоль) 3-циклопентил-2(R)-(3,4-дихлорфенил)-пропионовой кислоты (полученной в примере 54 (А)) в 5 мл метиленхлорида обрабатывали 1 каплей N,N-диметилформамида и затем охлаждали до 0°С. Далее реакционную смесь обрабатывали 0,52 мл (1,04 ммоль) 2,0 М раствора оксалилхлорида в метиленхлориде. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и затем обрабатывали раствором 131 мг (1,38 ммоль) 4-аминопиримидина в 10 мл тетрагидрофурана и 0,28 мл (3,45 ммоль) пиридина. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при 23°С в течение 14 ч. Затем реакционную смесь разбавляли 10 мл воды и экстрагировали 3 порциями по 15 мл метиленхлорида. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 3/2 гексаны/этилацетат) в виде белого твердого вещества получали 147 мг (выход: 60%) 3-циклопентил-2(R)-(3,4-дихлорфенил)-N-пиримидин-4-илпропионамида: t_пл: 166,5-169,3°C; EI-HRMS m/e рассч. для C₁₈H₁₉Cl₂N₃O (M⁺): 363,0905, обнаруж.: 363,0909.

Пример 61

3-циклопентил-2-(4-метансульфинилфенил)-N-тиазол-2-илпропионамид

Раствор 3,2 мл (23,16 ммоль) диизопропиламина в 10,3 мл сухого тетрагидрофурана и 3,4 мл 1,3-диметил-3,4,5, 6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона охлаждали до -78°С в азотной атмосфере и затем обрабатывали 2,3 мл (23,16 ммоль) 10 М раствора н-бутиллития в гексанах. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин и затем обрабатывали добавлением по каплям раствора 2,01 г (11,03 ммоль) 4-(метилтио)фенилуксусной кислоты в 10,3 мл сухого тетрагидрофурана и 3,4 мл 1, 3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, по прошествии этого времени обрабатывали добавлением по каплям раствора 2,55 г (12,13 ммоль) иодметилциклопентана в небольшом количестве сухого тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин и затем ее нагревали до 25°С, после чего перемешивали в течение 24 ч. Реакцию в реакционной смеси гасили водой и затем ее концентрировали под вакуумом удалением тетрагидрофурана. Оставшуюся водную фазу 10%-ным водным раствором соляной кислоты подкисляли до рН 2 и затем экстрагировали 1 порцией в 200 мл этилацетата. Органический слой промывали 1 порцией в 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. В результате экспресс-хроматографии (Silica gel 60 фирмы Merck, 70-230 меш, 3/1 гексаны/этилацетат) в виде кремового твердого вещества получали 1,01 г (выход: 35%) 3-циклопентил-2-(4-метилсульфанилфенил)пропионовой кислоты: t_пл: 91-93°С; EI-HRMS m/e рассч. для C₁₅H₂₀O₂S (M⁺): 264,1184, обнаруж.: 264,1177.

Раствор 200 мг (0,76 ммоль) 3-циклопентил-2-(4-метилсульфанилфенил)-пропионовой кислоты и 198 мг (0,76 ммоль) трифенилфосфина в 2 мл метиленхлорида охлаждали до 0°С и затем обрабатывали постепенным добавлением 150 мг (0,84 ммоль) N-бромсукцинимида. После завершения добавления N-бромсукцинимида реакционную смесь в течение 30 мин нагревали до 25° С. Далее реакционную смесь обрабатывали 160 мг (1,60 ммоль) 2-аминотиазола и образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 15 ч. Затем реакционную смесь концентрировали под вакуумом удалением метиленхлорида. Полученный остаток разбавляли водой и этилацетатом. Органический слой промывали 1 н. водным раствором соляной кислоты, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 2/1 гексаны/этилацетат) в виде желтого твердого вещества получали сырой 3-циклопентил-2-(4-метилсульфанилфенил)-N-тиазол-2-илпропионамид. Перекристаллизацией из гексанов/этилацетата в соотношении 3/1 в виде белого твердого вещества получали 114 мг (выход: 44%) чистого 3-циклопентил-2-(4-метилсульфанилфенил)-N-тиазол-2-илпропионамида: t_пл: 195-196°C; EI-HRMS m/e рассч. для C₁₈H₂₂N₂O₂S₂ (M⁺): 346,1174, обнаруж.: 346,1171.

Раствор 75 мг (0,216 ммоль) 3-циклопентил-2-(4-метилсульфанилфенил)-N-тиазол-2-илпропионамида в 1 мл метиленхлорида обрабатывали 50 мг (0,216 ммоль) 3-хлорпероксибензойной кислоты (75%-ного сорта). Сразу же после этого реакционную смесь анализировали тонкослойной хроматографией, результаты которой указывали на отсутствие к этому моменту исходного материала. Реакционную смесь разделяли между водой и метиленхлоридом и затем промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. После этого органический слой промывали водой, а затем сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Перекристаллизацией из гексанов/этилацетата в соотношении 1/1 в виде белого твердого вещества получали 25 мг (выход: 32%) 3-циклопентил-2-(4-метансульфинилфенил)-N-тиазол-2-илпропионамида: t_пл: 170-173°С; EI-HRMS m/e рассч. для C₁₈H₂₂N₂O₂S₂ (M⁺): 362,1123, обнаруж.: 362,1121.

Пример 62

Этиловый эфир {2-[3-циклопентил-2-(4-трифторметансульфонилфенил)-пропиониламино]тиазол-4-ил}уксусной кислоты

Раствор 2,4 мл (16,80 ммоль) диизопропиламина в 7,5 мл сухого тетрагидрофурана и 2,5 мл 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона охлаждали до -78°С в азотной атмосфере и затем обрабатывали 6,7 мл (16,80 ммоль) 2,5 М раствора н-бутиллития в гексанах. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин и затем обрабатывали добавлением по каплям раствора 1,89 г (8,00 ммоль) 4-(трифторметилтио)фенилуксусной кислоты в 7,5 мл сухого тетрагидрофурана и 2,5 мл 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 55 мин, по прошествии этого времени добавляли по каплям раствор 1,85 г (8,80 ммоль) иодметилциклопентана в небольшом количестве сухого тетрагидрофурана. Реакционную смесь нагревали до 25°С, после чего ее перемешивали в течение 41 ч. Реакцию в реакционной смеси гасили водой и затем ее концентрировали под вакуумом удалением тетрагидрофурана. Оставшуюся водную фазу 10%-ным водным раствором соляной кислоты подкисляли до рН 2 и затем экстрагировали 1 порцией в 300 мл этилацетата. Органический слой промывали 1 порцией в 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. В результате экспресс-хроматографии (Silica gel 60 фирмы Merck, 70-230 меш, 3/1 гексаны/этилацетат) в виде кремового твердого вещества получали 1,47 г (выход: 58%) 3-циклопентил-2-(4-трифторметилсульфанилфенил)пропионовой кислоты: t_пл: 69-71°С; EI-HRMS m/e рассч. для C₁₅H₁₇ F₃O₂S (M⁺): 318,0901, обнаруж.: 318,0912.

Раствор 1,33 г (4,18 ммоль) 3-циклопентил-2-(4-трифторметилсульфан-илфенил)пропионовой кислоты в 10 мл метанола медленно обрабатывали 4 каплями концентрированной серной кислоты. Образовавшуюся реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 36 ч. Реакционной смеси давали остыть до 25°С и затем ее концентрировали под вакуумом удалением метанола. Остаток разбавляли 200 мл этилацетата. Органическую фазу промывали 1 порцией в 100 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, промывали 1 порцией в 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. В результате экспресс-хроматографии (Silica gel 60 фирмы Merck, 70-230 меш, 97/3 гексаны/этилацетат) в виде светло-желтого масла получали 1,37 г (выход: 99%) метилового эфира 3-циклопентил-2-(4-трифторметилсуль-фанилфенил)пропионовой кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для C₁₆H₁₉F₃O₂S (М⁺): 332,1058, обнаруж.: 332,1052.

Раствор 1,14 г (3,43 ммоль) метилового эфира 3-циклопентил-2-(4-три-фторметилсульфанилфенил)пропионовой кислоты в 8,6 мл метиленхлорида обрабатывали 2,00 г 3-хлорпероксибензойной кислоты (80-85%-ного сорта, в пересчете на 80% основного вещества, 9,26 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 17 ч, по прошествии этого времени данные тонкослойной хроматографии показывали присутствии двух новых продуктов с уменьшенными значениями R_f. С целью инициировать превращение сульфоксида в сульфон в реакционную смесь добавляли дополнительно 2,00 г 3-хлорпероксибензойной кислоты и образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 3 дней. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом удалением метиленхлорида. Полученный остаток разбавляли 300 мл этилацетата. Органическую фазу промывали 3 порциями по 100 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, промывали 1 порцией в 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. В результате экспресс-хроматографии (Silica gel 60 фирмы Merck, 70-230 меш, 19/1 гексаны/этилацетат) в виде светло-желтого масла получали 1,19 г (выход: 95%) метилового эфира 3-циклопентил-2-(4-трифторметансульфонилфенил)пропионовой кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для C₁₆H₁₉F₃O₄S (М⁺): 364,0956, обнаруж.: 364,0965.

Раствор 708,2 мг (1,94 ммоль) метилового эфира 3-циклопентил-2-(4-трифторметансульфонилфенил)пропионовой кислоты в 2,4 мл тетрагидрофурана обрабатывали 3,6 мл (2,92 ммоль) 0,8 М водного раствора гидроксида лития. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 23 ч и затем концентрировали под вакуумом удалением тетрагидрофурана. Оставшийся водный слой 10%-ным водным раствором соляной кислоты подкисляли до рН 2 и затем экстрагировали 2 порциями по 100 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывали 1 порцией в 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением кремового твердого вещества. Это твердое вещество очищали растиранием в порошок в диэтиловом эфире/петролейном эфире с получением в виде белого твердого вещества 527,0 мг (выход: 77%) чистой 3-циклопентил-2-(4-трифторметансульфонилфенил)пропионовой кислоты: t_пл: 143-145°С; EI-HRMS m/e рассч. для C₁₅H₁₇F₃O₄S (M⁺) 350,0800, обнаруж.: 350,0816.

Раствор 97 мг (0,371 ммоль) трифенилфосфина в 1,5 мл метиленхлорида охлаждали до 0°С и затем обрабатывали постепенным добавлением 66 мг (0,371 ммоль) N-бромсукцинимида. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин, после чего обрабатывали 100 мг (0,285 ммоль) 3-циклопентил-2-(4-трифторметансульфонилфенил)пропионовой кислоты. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, нагревали до 25°С и затем обрабатывали 123 мг (0,657 ммоль) этил-2-амино-4-тиазолацетата. Полученную реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 3 дней. Далее реакционную смесь концентрировали под вакуумом. В результате экспресс-хроматографии (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 3/1 гексаны/этилацетат) в виде желтой пены получали 107 мг (выход: 72%) этилового эфира 2-[3-циклопентил-2-(4-трифторметансульфонилфенил)пропиониламино]тиазол-4-ил] уксусной кислоты: t_пл: 48-51°С; EI-HRMS m/e рассч. для C₂₂H₂₅F₃N₂O₅S₂ (M⁺): 518,1157, обнаруж.: 518,1157.

Пример 63

N-(5-бромпиридин-2-ил)-3-циклопентил-2-(4-трифторметансульфонилфенил)пропионамид

Раствор 2,4 мл (16,80 ммоль) диизопропиламина в 7,5 мл сухого тетрагидрофурана и 2,5 мл 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона охлаждали до -78°С в азотной атмосфере и затем обрабатывали 6,7 мл (16,80 ммоль) 2,5 М раствора н-бутиллития в гексанах. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин и затем обрабатывали добавлением по каплям раствора 1,89 г (8,00 ммоль) 4-(трифторметилтио)фенилуксусной кислоты в 7,5 мл сухого тетрагидрофурана и 2,5 мл 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 55 мин, по прошествии этого времени добавляли по каплям раствор 1,85 г (8,80 ммоль) иодметилциклопентана в небольшом количестве сухого тетрагидрофурана. Реакционную смесь нагревали до 25°С, после чего ее перемешивали в течение 41 ч. Реакцию в реакционной смеси гасили водой, а затем ее концентрировали под вакуумом удалением тетрагидрофурана. Оставшуюся водную фазу 10%-ным водным раствором соляной кислоты подкисляли до рН 2 и затем экстрагировали 1 порцией в 300 мл этилацетата. Органический слой промывали 1 порцией в 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 70-230 меш, 3/1 гексаны/этилацетат) в виде кремового твердого вещества получали 1,47 г (выход: 58%) 3-циклопентил-2-(4-трифторметилсульфанилфенил)пропионовой кислоты: t_пл: 69-71°С; EI-HRMS m/e рассч. для C₁₅H₁₇ F₃O₂S(М⁺): 318,0901, обнаруж.: 318,0912.

Раствор 1,33 г (4,18 ммоль) 3-циклопентил-2-(4-трифторметилсульфанил-фенил)пропионовой кислоты в 10 мл метанола медленно обрабатывали добавлением 4 капель концентрированной серной кислоты. Образовавшуюся реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 36 ч. Реакционной смеси давали остыть до 25°С и затем концентрировали под вакуумом удалением метанола. Остаток разбавляли 200 мл этилацетата. Органическую фазу промывали 1 порцией в 100 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, промывали 1 порцией в 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. В результате экспресс-хроматографии (Silica gel 60 фирмы Merck, 70-230 меш, 97/3 гексаны/этилацетат) в виде светло-желтого масла получали 1,37 г (выход: 99%) метилового эфира 3-циклопентил-2-(4-трифторметилсульфанилфенил)пропионовой кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для C₁₆H₁₉F₃O₂S (М⁺): 332,1058, обнаруж.: 332,1052.

Раствор 1,14 г (3,43 ммоль) метилового эфира 3-циклопентил-2-(4-три-фторметилсульфанилфенил)пропионовой кислоты в 8,6 мл метиленхлорида обрабатывали 2,00 г 3-хлорпероксибензойной кислоты (80-85%-кого сорта, в пересчете на 80% основного вещества, 9,26 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 17 ч, по прошествии этого времени данные тонкослойной хроматографии показывали присутствии двух новых продуктов с уменьшенными значениями R_f. С целью инициировать превращение сульфоксида в сульфон в реакционную смесь добавляли дополнительно 2,00 г 3-хлорпероксибензойной кислоты и образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 3 дней. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом удалением метиленхлорида. Полученный остаток разбавляли 300 мл этилацетата. Органическую фазу промывали 3 порциями по 100 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, промывали 1 порцией в 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. В результате экспресс-хроматографии (Silica gel 60 фирмы Merck, 70-230 меш, 19/1 гексаны/этилацетат) в виде светло-желтого масла получали 1,19 г (выход: 95%) метилового эфира 3-циклопентил-2-(4-трифторметансульфонилфенил)пропионовой кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для C₁₆H₁₉F₃O₄S (М⁺): 364,0956, обнаруж.: 364,0965.

Раствор 708,2 мг (1,94 ммоль) метилового эфира 3-циклопентил-2-(4-трифторметансульфонилфенил)пропионовой кислоты в 2,4 мл тетрагидрофурана обрабатывали 3,6 мл (2,92 ммоль) 0,8 М водного раствора гидроксида лития. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 23 ч и затем концентрировали под вакуумом удалением тетрагидрофурана. Оставшийся водный слой 10%-ным водным раствором соляной кислоты подкисляли до рН 2 и затем экстрагировали 2 порциями по 100 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывали 1 порцией в 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением кремового твердого вещества. Это твердое вещество очищали растиранием в порошок в диэтиловом эфире/петролейном эфире с получением в виде белого твердого вещества 527,0 мг (выход: 77%) чистой 3-циклопентил-2-(4-трифторметансульфонилфенил)пропионовой кислоты: t_пл: 143-145°С; EI-HRMS m/e рассч. для C₁₅H₁₇F₃O₄S (М⁺): 350,0800, обнаруж.: 350,0816.

Раствор 206 мг (0,785 ммоль) трифенилфосфина в 4 мл метиленхлорида охлаждали до 0°С, а затем медленно обрабатывали добавлением 140 мг (0,785 ммоль) N-бромсукцинимида. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, а затем обрабатывали 250 мг (0,710 ммоль) 3-циклопентил-2-(4-трифторметансульфонилфенил) пропионовой кислоты. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, а затем ее нагревали до 25°С, после чего ее перемешивали в течение 30 мин. Далее реакционную смесь обрабатывали 271 мг (1,57 ммоль) 2-амино-5-бромпиридина. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 15 ч. Далее эту реакционную смесь концентрировали под вакуумом. В результате экспресс-хроматографии (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 2/1 гексаны/этилацетат) в виде желтой пены получали 226 мг (выход: 63%) N-(5-бромпиридин-2-ил)-3-циклопентил-2-(4-трифторметансульфонилфенил)пропионамида: t_пл: 130-132°С; EI-HRMS m/e рассч. для C₂₀H₂₀BrF₃N₂O₃S (М⁺) 504,0330, обнаруж.: 504,0325.

Пример 64

2-(4-хлор-3-нитрофенил)-3-циклопентил-N-тиазол-2-илпропионамид

Раствор 2,00 г (9,32 ммоль) 4-хлор-3-нитрофенилацетамида в 40 мл метанола обрабатывали 15,00 г ионообменной смолы Amberlyst® 15. Образовавшуюся реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 64 ч. Реакционной смеси давали остыть до 25°С, а затем фильтровали, удаляя ионообменную смолу Amberlyst® 15. Фильтрат концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 3/1 гексаны/этилацетат) в виде желтого масла получали 1,91 г (выход: 89%) метилового эфира 4-хлор-3-нитрофенилуксусной кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для C₉H₈ ClNO₄ (М⁺): 229,0142, обнаруж.: 229,0146.

Раствор 3,35 мл (23,9 ммоль) диизопропиламина в 45 мл сухого тетрагидрофурана и 15 мл 1,3-диметил-3,4,5, 6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона охлаждали до -78°С и затем обрабатывали добавлением по каплям в течение 10-минутного периода 9,56 мл (23,9 ммоль) 2,5 М раствора н-бутиллития в гексанах. Бледно-желтую реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 20 мин и затем обрабатывали медленным добавлением в течение 15-минутного периода раствора 5,00 г (21,8 ммоль) метилового эфира 4-хлор-3-нитрофенилуксусной кислоты в небольшом количестве тетрагидрофурана. Реакционная смесь приобретала темно-пурпурную (почти черную) окраску. Далее реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, по прошествии этого времени по каплям добавляли раствор 4,58 г (21,8 моль) иодметилциклопентана в небольшом количестве сухого тетрагидрофурана. В дальнейшем реакционную смесь перемешивали при -78°С, а затем ее нагревали до 25°С, после чего ее перемешивали в течение 48 ч. Реакцию в реакционной смеси гасили 50 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония и полученную реакционную смесь концентрировали под вакуумом удалением тетрагидрофурана. Остаток разбавляли 150 мл этилацетата и 50 мл воды. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 4/1 гексаны/этилацетат) в виде желтого масла получали 2,17 г (выход: 32%) метилового эфира 2-(4-хлор-3-нитрофенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для C₁₅H₁₈ClNO₄ (M⁺): 311,0924, обнаруж.: 311,0927.

Раствор 260 мг (0,834 ммоль) метилового эфира 2-(4-хлор-3-нитрофен-ил)-3-циклопентилпропионовой кислоты в 3 мл тетрагидрофурана обрабатывали 1,25 мл (1,00 ммоль) 0, 8 М водного раствора гидроксида лития. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 15 ч. Образовавшуюся реакционную смесь разделяли между 50 мл воды и 50 мл этилацетата и затем обрабатывали 10 мл 1 н. водного раствора соляной кислоты. Слои встряхивали и разделяли. Далее водный слой экстрагировали 50 мл этилацетата. Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали, и концентрировали под вакуумом с получением в виде желтого твердого вещества, которое использовали без дальнейшей очистки, 243 мг (выход: 98%) 2-(4-хлор-3-нитрофенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты: t_пл: 112-115°С; FAB-HRMS m/e рассч. для C₁₄H₁₆ClNO₄ (M+H)⁺: 298,0847, обнаруж.: 298,0851.

Раствор 105 мг (0,403 ммоль) трифенилфосфина в 1 мл метиленхлорида охлаждали до 0°С и затем обрабатывали постепенным добавлением 72 мг (0,403 ммоль) N-бромсукцинимида. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин и затем обрабатывали 100 мг (0,336 ммоль) 2-(4-хлор-3-нитрофенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин и затем нагревали до 25°С, после чего ее перемешивали в течение 20 мин. Далее реакционную смесь обрабатывали 74 мг (0,739 ммоль) 2-аминотиазола.

Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 15 ч. Сырую реакционную смесь обрабатывали 2 мл раствора гексанов/этилацетата (в соотношении 3:1) и непосредственно после этого очищали экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 3/1 гексаны/этилацетат). В виде бледно-желтой пены получали 93 мг (выход: 73%) чистого 2-(4-хлор-3-нитрофенил)-3-циклопентил-N-тиазол-2-илпропионамида: t_пл: 68-72°С (пена желатинизировалась); EI-HRMS m/е рассч. для C₁₇H₁₈ClN₃O₃S (М⁺): 379,0757, обнаруж.: 379,0760.

Пример 65

2-(4-хлор-3-нитрофенил)-3-циклопентил-N-пиридин-2-илпропионамид

Раствор 2,00 г (9,32 ммоль) 4-хлор-3-нитрофенилацетамида в 40 мл метанола обрабатывали 15,00 г ионообменной смолы Amberlyst® 15. Образовавшуюся реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 64 ч. Реакционной смеси давали остыть до 25°С, а затем ее фильтровали, удаляя ионообменную смолу Amberlyst® 15. Фильтрат концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 3/1 гексаны/этилацетат) в виде желтого масла получали 1,91 г (выход: 89%) метилового эфира 4-хлор-3-нитрофенилуксусной кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для C₉H₈ClNO₄ (M⁺): 229,0142, обнаруж.: 229,0146.

Раствор 3,35 мл (23,9 ммоль) диизопропиламина в 45 мл сухого тетрагидрофурана и 15 мл 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона охлаждали до -78°С, а затем обрабатывали добавлением по каплям в течение 10-минутного периода 9,56 мл (23,9 ммоль) 2,5 М раствора н-бутиллития в гексанах. Бледно-желтую реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 20 мин и затем обрабатывали медленным добавлением в течение 15-минутного периода раствора 5,00 г (21,8 ммоль) метилового эфира 4-хлор-3-нитрофенилуксусной кислоты в небольшом количестве тетрагидрофурана. Реакционная смесь приобретала темно-пурпурную (почти черную) окраску. Далее реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, по прошествии этого времени по каплям добавляли раствор 4,58 г (21,8 моль) иодметилциклопентана в небольшом количестве сухого тетрагидрофурана. В дальнейшем реакционную смесь перемешивали при -78°С, а затем ее нагревали до 25°С, после чего ее перемешивали в течение 48 ч. Реакцию в реакционной смеси гасили 50 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония и полученную реакционную смесь концентрировали под вакуумом удалением тетрагидрофурана. Остаток разбавляли 150 мл этилацетата и 50 мл воды. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 4/1 гексаны/этилацетат) в виде желтого масла получали 2,17 г (выход: 32%) метилового эфира 2-(4-хлор-3-нитрофенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты: EI-HRMS m/е рассч. для C₁₅H₁₈ClNO₄ (М⁺): 311,0924, обнаруж.: 311,0927.

Раствор 260 мг (0,834 ммоль) метилового эфира 2-(4-хлор-3-нитрофенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты в 3 мл тетрагидрофурана обрабатывали 1,25 мл (1,00 ммоль) 0,8 М водного раствора гидроксида лития. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 15 ч. Образовавшуюся реакционную смесь разделяли между 50 мл воды и 50 мл этилацетата и затем обрабатывали 10 мл 1 н. водного раствора соляной кислоты. Слои встряхивали и разделяли. Далее водный слой экстрагировали 50 мл этилацетата. Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали, и концентрировали под вакуумом с получением в виде желтого твердого вещества, которое использовали без дальнейшей очистки, 243 мг (выход: 98%) 2-(4-хлор-3-нитрофенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты: t_пл: 112-115°C; FAB-HRMS m/e рассч. для C₁₄H₁₆ClNO₄ (M+H)⁺: 298,0847, обнаруж.: 298,0851.

Раствор 105 мг (0,403 ммоль) трифенилфосфина в 1 мл метиленхлорида охлаждали до 0°С и затем обрабатывали осторожным добавлением 72 мг (0,403 ммоль) N-бромсукцинимида. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин, а затем обрабатывали 100 мг (0,336 ммоль) 2-(4-хлор-3-нитрофенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин и затем ее нагревали до 25°С, после чего ее перемешивали в течение 20 мин. Далее реакционную смесь обрабатывали 70 мг (0,739 ммоль) 2-аминопиридина. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 15 ч. Сырую реакционную смесь обрабатывали 2 мл раствора гексанов/этилацетата (в соотношении 3:1) и непосредственно после этого очищали экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 3/1 гексаны/этилацетат). В виде бледно-желтой пены получали 60 мг (выход: 48%) чистого 2-(4-хлор-3-нитрофенил)-3-циклопентил-N-пиридин-2-илпропионамида: t_пл: 48-52°С (пена желатинизировалась); EI-HRMS m/e рассч. в течение C₁₉H₂₀ClN₃O₃ (M⁺): 373,1193, обнаруж.: 373,1185.

Пример 66

N-(5-бромпиридин-2-ил)-3-циклопентил-2-(4-метансульфонил-3-нитрофенил)пропионамид

Раствор 2,00 г (9,32 ммоль) 4-хлор-3-нитрофенилацетамида в 40 мл метанола обрабатывали 15,00 г ионообменной смолы Amberlyst® 15. Образовавшуюся реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 64 ч. Реакционной смеси давали остыть до 25°С, а затем ее фильтровали, удаляя ионообменную смолу Amberlyst® 15. Фильтрат концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 3/1 гексаны/этилацетат) в виде желтого масла получали 1,91 г (выход: 89%) метилового эфира 4-хлор-3-нитрофенилуксусной кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для C₉H₈ClNO₄ (M⁺): 229,0142, обнаруж.: 229,0146.

Раствор 3,35 мл (23,9 ммоль) диизопропиламина в 45 мл сухого тетрагидрофурана и 15 мл 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона охлаждали до -78°С, а затем обрабатывали добавлением по каплям в течение 10-минутного периода 9,56 мл (23,9 ммоль) 2,5 М раствора н-бутиллития в гексанах. Бледно-желтую реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 20 мин и затем обрабатывали медленным добавлением в течение 15-минутного периода раствора 5,00 г (21,8 ммоль) метилового эфира 4-хлор-3-нитрофенилуксусной кислоты в небольшом количестве тетрагидрофурана. Реакционная смесь приобретала темно-пурпурную (почти черную) окраску. Далее реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, по прошествии этого времени по каплям добавляли раствор 4,58 г (21,8 моль) иодметилциклопентана в небольшом количестве сухого тетрагидрофурана. В дальнейшем реакционную смесь перемешивали при -78°С, а затем ее нагревали до 25°С, после чего ее перемешивали в течение 48 ч. Реакцию в реакционной смеси гасили 50 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония и полученную реакционную смесь концентрировали под вакуумом удалением тетрагидрофурана. Остаток разбавляли 150 мл этилацетата и 50 мл воды. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 4/1 гексаны/этилацетат) в виде желтого масла получали 2,17 г (выход: 32%) метилового эфира 2-(4-хлор-3-нитрофенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для C₁₅H₁₈ ClNO₄ (M⁺): 311,0924, обнаруж.: 311,0927.

Раствор 1,00 г (3,21 ммоль) метилового эфира 2-(4-хлор-3-нитрофенил)3-циклопентилпропионовой кислоты и 0,36 г (3,53 ммоль) метансульфината натрия в 3 мл диметилсульфоксида выдерживали при 130°С в течение 5 ч. Далее черную реакционную смесь выливали на 20 г льда, в результате чего образовывалось коричневое липкое вещество. Затем полученную смесь обрабатывали 50 мл этилацетата и 50 мл воды и разделяли слои. Водный слой в дальнейшем экстрагировали 2 порциями по 50 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 1/1 гексаны/этилацетат) в виде желтого геля получали 0,95 г (выход: 84%) метилового эфира 3-циклопентил-2-(4-метансульфонил-3-нитрофенил)пропионовой кислоты: FAB-HRMS m/e рассч. для C₁₆H₂₁NO₆S (M+H)⁺ 356,1169, обнаруж.: 356,1175.

Раствор 865 мг (2,43 ммоль) метилового эфира 3-циклопентил-2-(4-метансульфонил-3-нитрофенил)пропионовой кислоты в б мл тетрагидрофурана обрабатывали 4,6 мл (3,65 ммоль) 0,8 М водного раствора гидроксида лития. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом удалением тетрагидрофурана. Образовавшийся водной остаток разбавляли 25 мл воды и затем обрабатывали 10 мл 1 н. водного раствора соляной кислоты. Далее полученный водный слой экстрагировали 2 порциями по 50 мл этилацетата. Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 1/4 гексаны/этилацетат) в виде белой пены получали 723 мг (выход: 87%) 3-циклопентил-2-(4-метансульфонил-3-нитрофенил)пропионовой кислоты. Аналитические данные указывали на присутствие небольшого количества примеси, однако эту 3-циклопентил-2-(4-метансульфонил-3-нитрофенил)-пропионовую кислоту использовали в последующих реакциях без дальнейшей очистки.

Раствор 212 мг (0,81 ммоль) трифенилфосфина в 3 мл метиленхлорида охлаждали до 0°С, а затем медленно обрабатывали 144 мг (0,81 ммоль) N-бромсукцинимида. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин и затем обрабатывали 250 мг (0,73 ммоль) 3-циклопентил-2-(4-метансульфонил-3-нитрофенил)пропионовой кислоты. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 5 мин, а затем ее нагревали до 25°С, после чего ее перемешивали в течение 30 мин. Далее реакционную смесь обрабатывали 279 мг (1,61 ммоль) 2-амино-5-бромпиридина.

Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 15 ч. Полученную сырую смесь очищали непосредственно экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 3/1 гексаны/этилацетат) с получением в виде белой пены 121 мг (выход: 33%) N-(5-бромпиридин-2-ил)-3-циклопентил-2-(4-метансульфонил-3-нитрофенил)пропионамида: t_пл: 80-83°С (пена желатинизировалась); FAB-HRMS m/e рассч. для C₂₀H₂₂BrN₃O₅S (М+Н)⁺: 496,0542, обнаруж.: 496,0543.

Пример 67

3-циклопентил-2-(3-гидроксиамино-4-метансульфонилфенил)-N-тиазол-2-илпропионамид

Раствор 2,00 г (9,32 ммоль) 4-хлор-3-нитрофенилацетамида в 40 мл метанола обрабатывали 15,00 г ионообменной смолы Amberlyst® 15. Образовавшуюся реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 64 ч. Реакционной смеси давали остыть до 25°С, а затем ее фильтровали, удаляя ионообменную смолу Amberlyst® 15. Фильтрат концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 3/1 гексаны/этилацетат) в виде желтого масла получали 1,91 г (выход: 89%) метилового эфира 4-хлор-3-нитрофенилуксусной кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для C₉H₈ClNO₄ (M⁺): 229,0142, обнаруж.: 229,0146.

Раствор 3,35 мл (23,9 ммоль) диизопропиламина в 45 мл сухого тетрагидрофурана и 15 мл 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона охлаждали до -78°С, а затем обрабатывали добавлением по каплям в течение 10-минутного периода 9,56 мл (23,9 ммоль) 2,5 М раствора н-бутиллития в гексанах. Бледно-желтую реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 20 мин и затем обрабатывали медленным добавлением в течение 15-минутного периода раствора 5,00 г (21,8 ммоль) метилового эфира 4-хлор-3-нитрофенилуксусной кислоты в небольшом количестве тетрагидрофурана. Реакционная смесь приобретала темно-пурпурную (почти черную) окраску. Далее реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, по прошествии этого времени по каплям добавляли раствор 4,58 г (21,8 моль) иодметилциклопентана в небольшом количестве сухого тетрагидрофурана. В дальнейшем реакционную смесь перемешивали при -78°С, а затем ее нагревали до 25°С, после чего ее перемешивали в течение 48 ч. Реакцию в реакционной смеси гасили 50 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония и полученную реакционную смесь концентрировали под вакуумом удалением тетрагидрофурана. Остаток разбавляли 150 мл этилацетата и 50 мл воды. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 4/1 гексаны/этилацетат) в виде желтого масла получали 2,17 г (выход: 32%) метилового эфира 2-(4-хлор-3-нитрофенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для C₁₅H₁₈ ClNO₄ (М⁺): 311,0924, обнаруж.: 311,0927.

Раствор 1,00 г (3,21 ммоль) метилового эфира 2-(4-хлор-3-нитрофенил)3-циклопентилпропионовой кислоты и 0,36 г (3,53 ммоль) метансульфината натрия в 3 мл диметилсульфоксида выдерживали при 130°С в течение 5 ч. Далее черную реакционную смесь выливали на 20 г льда, в результате чего образовывалось коричневое липкое вещество. Затем полученную смесь обрабатывали 50 мл этилацетата и 50 мл воды и разделяли слои. Водный слой в дальнейшем экстрагировали 2 порциями по 50 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 1/1 гексаны/этилацетат) в виде желтого геля получали 0,95 г (выход: 84%) метилового эфира 3-циклопентил-2-(4-метансульфонил-3-нитрофенил)пропионовой кислоты: FAB-HRMS m/e рассч. для C₁₆H₂₁NO₆S (M+H)⁺ 356,1169, обнаруж.: 356,1175.

Раствор 865 мг (2,43 ммоль) метилового эфира 3-циклопентил-2-(4-метансульфонил-3-нитрофенил)пропионовой кислоты в 6 мл тетрагидрофурана обрабатывали 4,6 мл (3,65 ммоль) 0,8 М водного раствора гидроксида лития. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом удалением тетрагидрофурана. Образовавшийся водный остаток разбавляли 25 воды и затем обрабатывали 10 мл 1 н. водного раствора соляной кислоты. Далее полученный водный слой экстрагировали 2 порциями по 50 мл этилацетата. Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 1/4 гексаны/этилацетат) в виде белой пены получали 723 мг (выход: 87%) 3-циклопентил-2-(4-метансульфонил-3-нитрофенил) пропионовой кислоты. Аналитические данные указывали на присутствие небольшого количества примеси, однако эту 3-циклопентил-2-(4-метансульфонил-3-нитрофенил)пропионовую кислоту использовали в последующих реакциях без дальнейшей очистки.

Раствор 138 мг (0,53 ммоль) трифенилфосфина в 2 мл метиленхлорида охлаждали до 0°С и затем обрабатывали постепенным добавлением 94 мг (0,53 ммоль) N-бромсукцинимида. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин и затем обрабатывали 150 мг (0,44 ммоль) 3-циклопентил-2-(4-метансульфонил-3-нитрофенил)пропионовой кислоты. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 5 мин, а затем ее нагревали до 25°С, после чего ее перемешивали в течение 25 мин. Далее реакционную смесь обрабатывали 97 мг (0,97 ммоль) 2-аминотиазола. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 15 ч. Сырую смесь очищали непосредственно экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 1/1 гексаны/этилацетат) с получением в виде бледно-желтого твердого вещества 96 мг (выход: 52%) 3-циклопентил-2-(4-метансульфонил-3-нитрофенил)-N-тиазол-2-илпропионамида: t_пл: 121-124°С; FAB-HRMS m/e рассч. для C₁₈H₂₁N₃O₅S₂ (M+H)⁺ 424,1001, обнаруж.: 424,1000.

Раствор 150 мг (0,354 ммоль) 3-циклопентил-2-(4-метансульфонил-3-нитрофенил)-N-тиазол-2-илпропионамида в 3 мл метанола обрабатывали 50 мг 10%-ного палладия на активированном угле. Реакционную смесь перемешивали под повышенным давлением газообразного водорода (баллонного) при 25°С и под атмосферным давлением в течение 3 ч. Далее катализатор отфильтровывали пропусканием через слой броунмиллерита и этот слой броунмиллерита тщательно промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали под вакуумом. В результате экспресс-хроматографии (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 20/1 метиленхлорид/метанол) в виде белого твердого вещества получали 85 мг (выход: 59%) 3-циклопентил-2-(3-гидроксиамино-4-метансульфонилфенил)N-тиазол-2-илпропионамида: t_пл: 124-126°С; EI-HRMS m/e рассч. для C₁₈H₂₃N₃O₄S₂ (M⁺): 409,1130, обнаруж.: 409,1131.

Пример 68

2-(3-амино-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентил-N-тиазол-2-илпропионамид

Раствор 2,00 г (9,32 ммоль) 4-хлор-3-нитрофенилацетамида в 40 мл метанола обрабатывали 15,00 г ионообменной смолы Amberlyst® 15. Образовавшуюся реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 64 ч. Реакционной смеси давали остыть до 25°С, а затем ее фильтровали, удаляя ионообменную смолу Amberlyst® 15. Фильтрат концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 3/1 гексаны/этилацетат) в виде желтого масла получали 1,91 г (выход: 89%) метилового эфира 4-хлор-3-нитрофенилуксусной кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для C₉H₈ClNO₄ (M⁺): 229,0142, обнаруж.: 229,0146.

Раствор 3,35 мл (23,9 ммоль) диизопропиламина в 45 мл сухого тетрагидрофурана и 15 мл 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона охлаждали до -78°С, а затем обрабатывали добавлением по каплям в течение 10-минутного периода 9,56 мл (23,9 ммоль) 2,5 М раствора н-бутиллития в гексанах. Бледно-желтую реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 20 мин и затем обрабатывали медленным добавлением в течение 15-минутного периода раствора 5,00 г (21,8 ммоль) метилового эфира 4-хлор-3-нитрофенилуксусной кислоты в небольшом количестве тетрагидрофурана. Реакционная смесь приобретала темно-пурпурную (почти черную) окраску. Далее реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, по прошествии этого времени по каплям добавляли раствор 4,58 г (21,8 моль) иодметилциклопентана в небольшом количестве сухого тетрагидрофурана. В дальнейшем реакционную смесь перемешивали при -78°С, а затем ее нагревали до 25°С, после чего ее перемешивали в течение 48 ч. Реакцию в реакционной смеси гасили 50 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония и полученную реакционную смесь концентрировали под вакуумом удалением тетрагидрофурана. Остаток разбавляли 150 мл этилацетата и 50 мл воды. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 4/1 гексаны/этилацетат) в виде желтого масла получали 2,17 г (выход: 32%) метилового эфира 2-(4-хлор-3-нитрофенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для C₁₅H₁₈ClNO₄(М⁺): 311,0924, обнаруж.: 311,0927.

Раствор 1,00 г (3,21 ммоль) метилового эфира 2-(4-хлор-3-нитрофенил)3-циклопентилпропионовой кислоты и 0,36 г (3,53 ммоль) метансульфината натрия в 3 мл диметилсульфоксида выдерживали при 130°С в течение 5 ч. Далее черную реакционную смесь выливали на 20 г льда, в результате чего образовывалось коричневое липкое вещество. Затем полученную смесь обрабатывали 50 мл этилацетата и 50 мл воды и разделяли слои. Водный слой в дальнейшем экстрагировали 2 порциями по 50 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 1/1 гексаны/этилацетат) в виде желтого геля получали 0,95 г (выход: 84%) метилового эфира 3-циклопентил-2-(4-метансульфонил-3-нитрофенил)пропионовой кислоты: FAB-HRMS m/e рассч. для C₁₆H₂₁NO₆S (M+H)⁺ 356,1169, обнаруж.: 356,1175.

Раствор 865 мг (2,43 ммоль) метилового эфира 3-циклопентил-2-(4-метансульфонил-3-нитрофенил)пропионовой кислоты в 6 мл тетрагидрофурана обрабатывали 4,6 мл (3,65 ммоль) 0,8 М водного раствора гидроксида лития. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом удалением тетрагидрофурана. Образовавшийся водный остаток разбавляли 25 воды и затем обрабатывали 10 мл 1н. водного раствора соляной кислоты. Далее полученный водный слой экстрагировали 2 порциями по 50 мл этилацетата. Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 1/4 гексаны/этилацетат) в виде белой пены получали 723 мг (выход: 87%) 3-циклопентил-2-(4-метансульфонил-3-нитрофенил)пропионовой кислоты. Аналитические данные указывали на присутствие небольшого количества примеси, однако эту 3-циклопентил-2-(4-метансульфонил-3-нитрофенил)-пропионовую кислоту использовали в последующих реакциях без дальнейшей очистки.

Раствор 138 мг (0,53 ммоль) трифенилфосфина в 2 мл метиленхлорида охлаждали до 0°С и затем обрабатывали постепенным добавлением 94 мг (0,53 ммоль) N-бромсукцинимида. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин и затем обрабатывали 150 мг (0,44 ммоль) 3-циклопентил-2-(4-метансульфонил-3-нитрофенил)пропионовой кислоты. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 5 мин, а затем ее нагревали до 25°С, после чего ее перемешивали в течение 25 мин. Далее реакционную смесь обрабатывали 97 мг (0,97 ммоль) 2-аминотиазола. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 15 ч. Сырую смесь очищали непосредственно экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 1/1 гексаны/этилацетат) с получением в виде бледно-желтого твердого вещества 96 мг (выход: 52%) 3-циклопентил-2-(4-метансульфонил-3-нитрофенил)-N-тиазол-2-илпропионамида: t_пл: 121-124°С; FAB-HRMS m/e рассч. для C₁₈H₂₁N₃O₅ S₂ (М+Н)⁺ 424,1001, обнаруж.: 424,1000.

Раствор 100 мг (0,236 ммоль) 3-циклопентил-2-(4-метансульфонил-3-нитрофенил)-N-тиазол-2-илпропионамида в 2 мл метанола обрабатывали раствором 27 мг (0,500 ммоль) хлорида аммония в 200 мл воды. Далее реакционную смесь обрабатывали 151 мг (2,31 ммоль) цинковой пыли. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционной смеси давали остыть до 25°С, а затем ее фильтровали пропусканием через слой броунмиллерита. Этот слой броунмиллерита тщательно промывали метанолом. Фильтрат концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 1/1 гексаны/этилацетат) в виде белого твердого вещества получали 40 мг (выход: 43%) 2-(3-амино-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентил-N-тиазол-2-ил-пропионамида: t_пл: 207-209°С; EI-HRMS m/e рассч. для C₁₈H₂₃N₃O₃S₂ (М⁺): 393,1181, обнаруж.: 393,1180.

Пример 69

3-циклопентил-N-тиазол-2-ил-2-(3-трифторметансульфонилфенил)пропионамид

Раствор 5,00 г (21,17 ммоль) 3-(трифторметилтио)фенилуксусной кислоты в 50 мл метанола медленно обрабатывали добавлением 10 капель концентрированной серной кислоты. Образовавшуюся реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционной смеси давали остыть до 25°С, а затем ее концентрировали под вакуумом удалением метанола. Остаток разбавляли 100 мл этилацетата. Органическую фазу промывали 1 порцией в 100 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали под вакуумом с получением в виде бледно-желтого масла, которое использовали без дополнительной очистки, 5,28 г (выход: 99%) метилового эфира (3-трифторметилсульфанилфенил)уксусной кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для C₁₀H₉F₃O₂S (M⁺): 250,0275, обнаруж.: 250,0274.

Раствор 1,5 мл (10,5 ммоль) диизопропиламина в 27 мл сухого тетрагидрофурана и 8 мл 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона охлаждали в азотной атмосфере до -78°С, а затем обрабатывали 4,2 мл (10,5 ммоль) 2,5 М раствора н-бутиллития в гексанах. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин и затем обрабатывали добавлением по каплям раствора 2,50 г (10,0 ммоль) метилового эфира (3-трифторметилсульфанилфенил) уксусной кислоты в небольшом количестве тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, по прошествии этого времени по каплям добавляли раствор 2,10 г (10,0 ммоль) иодметилциклопентана в небольшом количестве сухого тетрагидрофурана. Реакционную смесь нагревали до 25°С, после чего ее перемешивали в течение 15 ч. Реакцию в реакционной смеси гасили 50 мл воды, а затем разделяли между 75 мл воды и 75 мл этилацетата. Слои встряхивали и разделяли. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 8/1 гексаны/этилацетат) в виде бесцветного масла получали 2,95 г (выход: 89%) метилового эфира 3-циклопентил-2-(3-трифтор-метилсульфанилфенил)пропионовой кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для C₁₆H₁₉F₃O₂S (M⁺): 332,1058, обнаруж.: 332,1047.

Раствор 2,75 г (8,27 ммоль) метилового эфира 3-циклопентил-2-(3-три-фторметилсульфанилфенил)пропионовой кислоты в 30 мл метиленхлорида обрабатывали 4,28 г 3-хлорпероксибензойной кислоты (80-85%-ного сорта, в пересчете на 80% основного вещества, 20,67 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 6 ч, по прошествии этого времени данные тонкослойной хроматографии показывали присутствии двух новых продуктов с уменьшенными значениями R_f. С целью инициировать превращение сульфоксида в сульфон в реакционную смесь добавляли дополнительно 4,00 г 3-хлорпероксибензойной кислоты и образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 3 дней. Реакционной смеси давали остыть до 25°С и затем разделяли между 100 мл воды и 100 мл метиленхлорида. Слои встряхивали и разделяли. Органическую фазу дважды промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, промывали водой, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 1/1 гексаны/метиленхлорид) в виде бесцветного масла получали 2,07 г (выход: 69%) метилового эфира 3-циклопентил-2-(3-трифторметансульфонилфенил)пропионовой кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для C₁₆H₁₉F₃O₄S (М⁺): 364,0956, обнаруж.: 364,0947.

Раствор 1,28 г (3,52 ммоль) метилового эфира 3-циклопентил-2-(3-трифторметансульфонилфенил)пропионовой кислоты в 12 мл тетрагидрофурана обрабатывали 4,9 мл (3,88 ммоль) 0,8 М водного раствора гидроксида лития. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 24 ч, а затем концентрировали под вакуумом удалением тетрагидрофурана. Полученный продукт в виде желтого масла разделяли между 50 мл воды и 50 мл этилацетата и затем обрабатывали 1н. водным раствором соляной кислоты. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали, и концентрировали под вакуумом. В результате экспресс-хроматографии (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 1/1 гексаны/этилацетат) в виде вязкого желтого масла, которое при стоянии затвердевало в виде белого твердого вещества, получали 1,09 г (выход: 99%) 3-циклопентил-2-(3-трифторметансульфонилфенил)пропионовой кислоты: t_пл: 86-88°C; EI-HRMS m/e рассч. для C₁₅H₁₇F₃O₄S (M⁺): 350,0800, обнаруж.: 350,0792.

Раствор 194 мг (0,74 ммоль) трифенилфосфина в 3 мл метиленхлорида охлаждали до 0°С, а затем обрабатывали постепенным добавлением 132 мг (0,74 ммоль) N-бромсукцинимида. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин и затем обрабатывали 200 мг (0,57 ммоль) 3-циклопентил-2-(3-трифторметансульфонилфенил)пропионовой кислоты. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 5 мин, а затем в течение 30 мин ее нагревали до 25°С. Далее реакционную смесь обрабатывали 143 мг (1,43 ммоль) 2-аминотиазола. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 15 ч. Далее сырую реакционную смесь очищали непосредственно экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 3/1 гексаны/этилацетат) с получением в виде светло-желтой пены 178 мг (выход: 72%) чистого 3-циклопентил-N-тиазол-2-ил-2-(3-трифторметансульфонилфенил)пропионамида: t_пл: 61-64°С (пена желатинизировалась); EI-HRMS m/e рассч. для C₁₈H₁₉F₃N₂O₃S₂ (М⁺): 432,0789, обнаруж.: 432,0790.

Пример 70

3-циклопентил-2-(3-фтор-4-трифторметилфенил)-N-тиазол-2-илпропионамид

Раствор 2,50 г (11,25 ммоль) 3-фтор-4-(трифторметил)фенилуксусной кислоты в 25 мл метанола медленно обрабатывали 4 каплями концентрированной серной кислоты. Образовавшуюся реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 15 ч. Реакционной смеси давали остыть до 25°С и затем ее концентрировали под вакуумом удалением метанола. В результате экспресс-хроматографии (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 1/1 гексаны/этилацетат) в виде бесцветного масла получали 2,58 г (выход: 97%) метилового эфира (3-фтор-4-трифторметилфенил)уксусной кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для C₁₀H₈F₄O₂ (М⁺): 236,0460, обнаруж.: 236,0457.

Раствор 1,5 мл (10,67 ммоль) диизопропиламина в 24 мл сухого тетрагидрофурана и 8 мл 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона охлаждали до –78°С в азотной атмосфере и затем обрабатывали 4,3 мл (10,67 ммоль) 2,5 М раствора н-бутиллития в гексанах. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при –78°С в течение 45 мин и затем обрабатывали добавлением по каплям раствора 2,40 г (10,16 ммоль) метилового эфира (3-фтор-4-трифторметилфенил) уксусной кислоты в небольшом количестве тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивали при –78°С в течение 1 ч, по прошествии этого времени добавляли по каплям раствор 2,24 г (10,67 ммоль) иодметилциклопентана в небольшом количестве сухого тетрагидрофурана. Реакционную смесь нагревали до 25°С, после чего ее перемешивали в течение 15 ч. Реакцию в реакционной смеси гасили 10 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония и затем разделяли между 75 мл воды и 75 мл этилацетата. Слои встряхивали и разделяли. Водный слой дополнительно экстрагировали 1 порцией в 75 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 5/1 гексаны/этилацетат) в виде бесцветного масла получали 2,69 г (выход: 83%) метилового эфира 3-циклопентил-2-(3-фтор-4-трифторметилфенил)пропионовой кислоты: EI-HRMS m/е рассч. для C₁₆H₁₈F₄O₂ (M⁺): 318,1243, обнаруж.: 318,1250.

Раствор 1,80 г (5,69 ммоль) метилового эфира 3-циклопентил-2-(3-фтор-4-трифторметилфенил) пропионовой кислоты в 15 мл тетрагидрофурана обрабатывали 7,1 мл (5,69 ммоль) 0,8 М водного раствора гидроксида лития. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Полученный остаток разбавляли 100 мл этилацетата, а затем промывали 5%-ным водным раствором соляной кислоты и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 2/1 гексаны/этилацетат) в виде белого твердого вещества получали 1,11 г (выход: 64%) 3-циклопентил-2-(3-фтор-4-трифторметилфенил)пропионовой кислоты: t_пл: 93-95°С; FAB-HRMS m/e рассч. для C₁₅H₁₆F₄O₂ (M+H)⁺: 305, 1165, обнаруж.: 305,1175.

Раствор 312 мг (1,19 ммоль) трифенилфосфина в 5 мл метиленхлорида охлаждали до 0°С и затем медленно обрабатывали 212 мг (1,19 ммоль) N-бромсукцинимида. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и затем обрабатывали 300 мг (0,99 ммоль) 3-циклопентил-2-(3-фтор-4-трифторметилфенил)пропионовой кислоты. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин и затем нагревали до 25°С, после чего ее перемешивали в течение 30 мин. Далее реакционную смесь обрабатывали 218 мг (2,18 ммоль) 2-аминотиазола. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 3 дней. Затем сырую реакционную смесь очищали непосредственно экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 2/1 гексаны/этилацетат) с получением в виде белого твердого вещества 243 мг (выход: 64%) 3-циклопентил-2-(3-фтор-4-трифторметилфенил)-N-тиазол-2-илпропионамида: t_пл: 194-195°С; EI-HRMS m/e рассч. для C₁₈H₁₈F₄N₂OS (M⁺): 386,1076, обнаруж.: 386,1076.

Пример 71

3-циклопентил-2-(3-фтор-4-трифторметилфенил)-N-пиридин-2-илпропионамид

Раствор 2,50 г (11,25 ммоль) 3-фтор-4-(трифторметил)фенилуксусной кислоты в 25 мл метанола медленно обрабатывали 4 каплями концентрированной серной кислоты. Образовавшуюся реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 15 ч. Реакционной смеси давали остыть до 25°С и затем ее концентрировали под вакуумом удалением метанола. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 1/1 гексаны/этилацетат) в виде бесцветного масла получали 2,58 г (выход: 97%) метилового эфира (3-фтор-4-трифторметилфенил)уксусной кислоты: EI-HRMS m/е рассч. для C₁₀H₈F₄O₂ (M⁺): 236,0460, обнаруж.: 236,0457.

Раствор 1,5 мл (10,67 ммоль) диизопропиламина в 24 мл сухого тетрагидрофурана и 8 мл 1,3-диметил-3,4,5, 6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона охлаждали до -78°С в азотной атмосфере и затем обрабатывали 4,3 мл (10,67 ммоль) 2,5 М раствора н-бутиллития в гексанах. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 45 мин и затем обрабатывали добавлением по каплям раствора 2,40 г (10,16 ммоль) метилового эфира (3-фтор-4-трифторметилфенил) уксусной кислоты в небольшом количестве тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, по прошествии этого времени добавляли по каплям раствор 2,24 г (10,67 ммоль) иодметилциклопентана в небольшом количестве сухого тетрагидрофурана. Реакционную смесь нагревали до 25°С, после чего ее перемешивали в течение 15 ч. Реакцию в реакционной смеси гасили 10 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония и затем разделяли между 75 мл воды и 75 мл этилацетата. Слои встряхивали и разделяли. Водный слой дополнительно экстрагировали 1 порцией в 75 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 5/1 гексаны/этилацетат) в виде бесцветного масла получали 2,69 г (выход: 83%) метилового эфира 3-циклопентил-2-(3-фтор-4-трифторметилфенил)пропионовой кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для C₁₆H₁₈F₄O₂ (М⁺): 318,1243, обнаруж.: 318,1250.

Раствор 1,80 г (5,69 ммоль) метилового эфира 3-циклопентил-2-(3-фтор-4-трифторметилфенил) пропионовой кислоты в 15 мл тетрагидрофурана обрабатывали 7,1 мл (5,69 ммоль) 0,8 М водного раствора гидроксида лития. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Полученный остаток разбавляли 100 мл этилацетата, а затем промывали 5%-ным водным раствором соляной кислоты и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 2/1 гексаны/этилацетат) в виде белого твердого вещества получали 1,11 г (выход: 64%) 3-циклопентил-2-(3-фтор-4-трифторметилфенил)пропионовой кислоты: t_пл: 93-95°С; FAB-HRMS m/e рассч. для C₁₅H₁₆F₄O₂ (М+Н)⁺: 305,1165, обнаруж.: 305,1175.

Раствор 312 мг (1,19 ммоль) трифенилфосфина в 5 мл метиленхлорида охлаждали до 0°С и затем медленно обрабатывали добавлением 212 мг (1,19 ммоль) N-бромсукцинимида. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и затем обрабатывали 300 мг (0,99 ммоль) 3-циклопентил-2-(3-фтор-4-трифторметилфенил)пропионовой кислоты. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин и затем ее нагревали до 25°С, после чего ее перемешивали в течение 30 мин. Далее реакционную смесь обрабатывали 205 мг (2,18 ммоль) 2-аминопиридина. Полученную реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 3 дней. Затем сырую реакционную смесь очищали непосредственно экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 2/1 гексаны/этилацетат) с получением в виде бледно-желтой пены 171 мг (выход: 45%) 3-циклопентил-2-(3-фтор-4-трифторметилфенил)-N-пиридин-2-илпропионамида: t_пл: 40-44°С (пена желатинизировалась); EI-HRMS m/e рассч. для C₂₀H₂₀F₄N₂O (М⁺): 380,1512, обнаруж.: 380,1519.

Пример 72

2-(3-бром-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентил-N-тиазол-2-илпропионамид

Раствор 21,21 г (116,38 ммоль) 4-(метилтио)фенилуксусной кислоты в 291 мл метанола медленно обрабатывали добавлением 3 мл концентрированной серной кислоты. Образовавшуюся реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 дней. Реакционной смеси давали остыть до 25°С и затем концентрировали под вакуумом удалением метанола. Полученный остаток разбавляли 600 мл диэтилового эфира. Органический слой промывали 3 порциями по 300 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и 1 порцией в 300 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением в виде желтой жидкости, которую использовали без дополнительной очистки, 20,95 г (выход: 92%) метилового эфира (4-метилсульфанилфенил) уксусной кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для C₁₀H₁₂O₂S (М⁺): 196,0558, обнаруж.: 196,0559.

Раствор 5,11 г (26,03 ммоль) метилового эфира (4-метилсульфанилфенил) уксусной кислоты в 130 мл тетрахлорида углерода медленно обрабатывали добавлением 1,74 мл (33,84 ммоль) брома. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 4 ч, по прошествии этого времени данные тонкослойной хроматографии все еще указывали на присутствие существенного количества исходного материала. Реакционную смесь обрабатывали дополнительной порцией брома (1,74 мл, 33,84 ммоль). Реакционную смесь перемешивали еще 4 ч при 25°С и затем реакцию в ней гасили 150 мл 10%-ного водного раствора бисульфита натрия. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом удалением тетрахлорида углерода. Полученный водный слой экстрагировали 3 порциями по 150 мл этилацетата. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. В результате экспресс-хроматографии (Silica gel 60 фирмы Merck, 70-230 меш, 9/1 гексаны/этилацетат) в виде светло-желтого масла получали 6,10 г (выход: 85%) метилового эфира (3-бром-4-метилсульфанилфенил)уксусной кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для C₁₀H₁₁BrO₂S (М⁺): 273,9663, обнаруж.: 273,9661.

Раствор 3,4 мл (24,38 ммоль) диизопропиламина в 21 мл сухого тетрагидрофурана и 7 мл 1,3-диметил-3,4,5, 6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона охлаждали до -78°С в азотной атмосфере и затем обрабатывали 9,8 мл (24,38 ммоль) 2,5 М раствора н-бутиллития в гексанах. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, а затем обрабатывали добавлением по каплям раствора 6,10 г (22,17 ммоль) метилового эфира (3-бром-4-метилсульфанилфенил) уксусной кислоты в 21 мл сухого тетрагидрофурана и 7 мл 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, по прошествии этого времени по каплям добавляли раствор 5,59 г (26,60 ммоль) иодметилциклопентана в небольшом количестве сухого тетрагидрофурана. Реакционную смесь нагревали до 25°С, после чего ее перемешивали в течение 15 ч. Реакцию в реакционной смеси гасили 300 мл воды и затем ее концентрировали под вакуумом удалением тетрагидрофурана. Оставшуюся водную фазу экстрагировали 3 порциями по 150 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывали 1 порцией в 200 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 70-230 меш, 19/1 гексаны/этилацетат) в виде светло-желтого масла получали 4,52 г (выход: 57%) метилового эфира 2-(3-бром-4-метилсульфанилфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для C₁₆H₂₁BrO₂S (M⁺): 356,0446, обнаруж.: 356,0435.

Раствор 1,07 г (2,99 ммоль) метилового эфира 2-(3-бром-4-метилсульфанилфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты в 15 мл метиленхлорида обрабатывали 1,81 г 3-хлорпероксибензойной кислоты (57-86%-ного сорта, в пересчете на 57% основного вещества, 5, 99 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом удалением метиленхлорида. Полученный остаток разбавляли 300 мл диэтилового эфира. Органическую фазу промывали 3 порциями по 200 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и 1 порцией в 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. В результате экспресс-хроматографии (Silica gel 60 фирмы Merck, 70-230 меш, 3/1 гексаны/этилацетат) в виде бесцветного масла получали 1,09 г (выход: 94%) метилового эфира 2-(3-бром-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для C₁₆H₁₉BrO₄S (М⁺): 388,0344, обнаруж.: 388, 0343.

Раствор 1,62 г (4,16 моль) метилового эфира 2-(3-бром-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты в 10 мл метанола обрабатывали 8,7 мл (8,74 моль) 1 н. водного раствора гидроксида натрия. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 27 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом удалением метанола. Полученный водный остаток 10%-ным водным раствором соляной кислоты подкисляли до рН 2 и затем экстрагировали 1 порцией в 400 мл этилацетата. Органический слой промывали 1 порцией в 300 мл воды и 1 порцией в 300 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Далее органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением в виде белого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки, 1,39 г (выход: 89%): 2-(3-бром-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты t_пл: 149-150°С; FAB-HRMS m/e рассч. для C₁₅H₁₉ BrO₄S (M+H)⁺: 375,0266, обнаруж.: 375,0274.

Раствор 168 мг (0,64 ммоль) трифенилфосфина в 3 мл метиленхлорида, охлаждали до 0°С и затем медленно обрабатывали добавлением 114 мг (0,64 ммоль) N-бромсукцинимида. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин и затем обрабатывали 200 мг (0,53 ммоль) 2-(3-бром-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 5 мин и затем нагревали до 25°С, после чего ее перемешивали в течение 25 мин. Далее реакционную смесь обрабатывали 117 мг (1,17 ммоль) 2-аминотиазола. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 15 ч. Затем сырую реакционную смесь очищали непосредственно экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 1/1 гексаны/этилацетат) с получением в виде желтого твердого вещества 214 мг (выход: 88%) 2-(3-бром-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентил-N-тиазол-2-илпропионамида: t_пл: 106-107°С; EI-HRMS m/e рассч. для C₁₈H₂₁BrN₂O₃S₂ (М⁺): 456,0177, обнаруж.: 456,0175.

Пример 73

2-(3-бром-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентил-N-пиридин-2-илпропионамид

Раствор 21,21 г (116,38 ммоль) 4-(метилтио)фенилуксусной кислоты в 291 мл метанола медленно обрабатывали добавлением 3 мл концентрированной серной кислоты. Образовавшуюся реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 дней. Реакционной смеси давали остыть до 25°С и затем концентрировали под вакуумом удалением метанола. Полученный остаток разбавляли 600 мл диэтилового эфира. Органический слой промывали 3 порциями по 300 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и 1 порцией в 300 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением в виде желтой жидкости, которую использовали без дополнительной очистки, 20,95 г (выход: 92%) метилового эфира (4-метилсульфанилфенил) уксусной кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для C₁₀H₁₂O₂S (М⁺): 196,0558, обнаруж.: 196,0559.

Раствор 5,11 г (26,03 ммоль) метилового эфира (4-метилсульфанилфенил) уксусной кислоты в 130 мл тетрахлорида углерода медленно обрабатывали добавлением 1,74 мл (33,84 ммоль) брома. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 4 ч, по прошествии этого времени данные тонкослойной хроматографии все еще указывали на присутствие существенного количества исходного материала. Реакционную смесь обрабатывали дополнительной порцией брома (1,74 мл, 33,84 ммоль). Реакционную смесь перемешивали еще 4 ч при 25°С и затем реакцию в ней гасили 150 мл 10% водного раствора бисульфита натрия. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом удалением тетрахлорида углерода. Полученный водный слой экстрагировали 3 порциями по 150 мл этилацетата. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. В результате экспресс-хроматографии (Silica gel 60 фирмы Merck, 70-230 меш, 9/1 гексаны/этилацетат) в виде светло-желтого масла получали 6,10 г (выход: 85%) метилового эфира (3-бром-4-метилсульфанилфенил)уксусной кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для C₁₀H₁₁BrO₂S (М⁺): 273,9663, обнаруж.: 273,9661.

Раствор 3,4 мл (24,38 ммоль) диизопропиламина в 21 мл сухого тетрагидрофурана и 7 мл 1,3-диметил-3,4,5, 6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона охлаждали до -78°С в азотной атмосфере и затем обрабатывали 9,8 мл (24,38 ммоль) 2,5 М раствора н-бутиллития в гексанах. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, а затем обрабатывали добавлением по каплям раствора 6,10 г (22,17 ммоль) метилового эфира (3-бром-4-метилсульфанилфенил) уксусной кислоты в 21 мл сухого тетрагидрофурана и 7 мл 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, по прошествии этого времени по каплям добавляли раствор 5,59 г (26,60 ммоль) иодметилциклопентана в небольшом количестве сухого тетрагидрофурана. Реакционную смесь нагревали до 25°С, после чего ее перемешивали в течение 15 ч. Реакцию в реакционной смеси гасили 300 мл воды и затем смесь концентрировали под вакуумом удалением тетрагидрофурана. Оставшуюся водную фазу экстрагировали 3 порциями по 150 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывали 1 порцией в 200 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 70-230 меш, 19/1 гексаны/этилацетат) в виде светло-желтого масла получали 4,52 г (выход: 57%) метилового эфира 2-(3-бром-4-метилсульфанилфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для C₁₆H₂₁BrO₂S (M⁺): 356,0446, обнаруж.: 356,0435.

Раствор 1,07 г (2,99 ммоль) метилового эфира 2-(3-бром-4-метилсульфанилфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты в 15 мл метиленхлорида обрабатывали 1,81 г 3-хлорпероксибензойной кислоты (57-86%-ного сорта, в пересчете на 57% основного вещества, 5, 99 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом удалением метиленхлорида. Полученный остаток разбавляли 300 мл диэтилового эфира. Органическую фазу промывали 3 порциями по 200 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и 1 порцией в 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. В результате экспресс-хроматографии (Silica gel 60 фирмы Merck, 70-230 меш, 3/1 гексаны/этилацетат) в виде бесцветного масла получали 1,09 г (выход: 94%) метилового эфира 2-(3-бром-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для C₁₆H₁₉BrO₄S (М⁺): 388,0344, обнаруж.: 388, 0343.

Раствор 1,62 г (4,16 моль) метилового эфира 2-(3-бром-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты в 10 мл метанола обрабатывали 8,7 мл (8,74 моль) 1 н. водного раствора гидроксида натрия. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 27 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом удалением метанола. Полученный водный остаток 10%-ным водным раствором соляной кислоты подкисляли до рН 2 и затем экстрагировали 1 порцией в 400 мл этилацетата. Органический слой промывали 1 порцией в 300 мл воды и 1 порцией в 300 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Далее органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением в виде белого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки, 1,39 г (выход: 89%): 2-(3-бром-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты t_пл: 149-150°С; FAB-HRMS m/e рассч. для C₁₅H₁₉ BrO₄S (M+H)⁺: 375,0266, обнаруж.: 375,0274.

Раствор 168 мг (0,64 ммоль) трифенилфосфина в 3 мл метиленхлорида охлаждали до 0°С и затем медленно обрабатывали добавлением 114 мг (0,64 ммоль) N-бромсукцинимида. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин и затем обрабатывали 200 мг (0,53 ммоль) 2-(3-бром-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 5 мин и затем нагревали до 25°С, после чего ее перемешивали в течение 25 мин. Далее реакционную смесь обрабатывали 110 мг (1,17 ммоль) 2-аминопиридина. Полученную реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 15 ч. Затем сырую реакционную смесь очищали непосредственно экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 1/1 гексаны/этилацетат) с получением в виде белой пены 175 мг (выход: 73%) 2-(3-бром-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентил-N-пиридин-2-илпропионамида: t_пл: 99-101°C; FAB-HRMS m/e рассч. для C₂₀H₂₃BrN₂O₂S (М+Н)⁺: 451,0692, обнаруж.: 451,0689.

Пример 74

2-(3-бром-4-метансульфонилфенил)-N-(5-бромпиридин-2-ил)-3-цикло-пентилпропионамид

Раствор 21,21 г (116,38 ммоль) 4-(метилтио)фенилуксусной кислоты в 291 мл метанола медленно обрабатывали добавлением 3 мл концентрированной серной кислоты. Образовавшуюся реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 дней. Реакционной смеси давали остыть до 25°С и затем концентрировали под вакуумом удалением метанола. Полученный остаток разбавляли 600 мл диэтилового эфира. Органический слой промывали 3 порциями по 300 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и 1 порцией в 300 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением в виде желтой жидкости, которую использовали без дополнительной очистки, 20,95 г (выход: 92%) метилового эфира (4-метилсульфанилфенил) уксусной кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для C₁₀H₁₂O₂S (М⁺): 196,0558, обнаруж.: 196,0559.

Раствор 5,11 г (26,03 ммоль) метилового эфира (4-метилсульфанилфенил) уксусной кислоты в 130 мл тетрахлорида углерода медленно обрабатывали добавлением 1,74 мл (33,84 ммоль) брома. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 4 ч, по прошествии этого времени данные тонкослойной хроматографии все еще указывали на присутствие существенного количества исходного материала. Реакционную смесь обрабатывали дополнительной порцией брома (1,74 мл, 33,84 ммоль). Реакционную смесь перемешивали еще 4 ч при 25°С и затем реакцию в ней гасили 150 мл 10% водного раствора бисульфита натрия. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом удалением тетрахлорида углерода. Полученный водный слой экстрагировали 3 порциями по 150 мл этилацетата. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. В результате экспресс-хроматографии (Silica gel 60 фирмы Merck, 70-230 меш, 9/1 гексаны/этилацетат) в виде светло-желтого масла получали 6,10 г (выход: 85%) метилового эфира (3-бром-4-метилсульфанилфенил)уксусной кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для C₁₀H₁₁BrO₂S (М⁺): 273,9663, обнаруж.: 273,9661.

Раствор 3,4 мл (24,38 ммол) диизопропиламина в 21 мл сухого тетрагидрофурана и 7 мл 1,3-диметил-3,4,5, 6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона охлаждали до -78°С в азотной атмосфере и затем обрабатывали 9,8 мл (24,38 ммоль) 2,5 М раствора н-бутиллития в гексанах. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, а затем обрабатывали добавлением по каплям раствора 6,10 г (22,17 ммоль) метилового эфира (3-бром-4-метилсульфанилфенил) уксусной кислоты в 21 мл сухого тетрагидрофурана и 7 мл 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, по прошествии этого времени по каплям добавляли раствор 5,59 г (26,60 ммоль) иодметилциклопентана в небольшом количестве сухого тетрагидрофурана. Реакционную смесь нагревали до 25°С, после чего ее перемешивали в течение 15 ч. Реакцию в реакционной смеси гасили 300 мл воды и затем ее концентрировали под вакуумом удалением тетрагидрофурана. Оставшуюся водную фазу экстрагировали 3 порциями по 150 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывали 1 порцией в 200 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 70-230 меш, 19/1 гексаны/этилацетат) в виде светло-желтого масла получали 4,52 г (выход: 57%) метилового эфира 2-(3-бром-4-метилсульфанилфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для C₁₆H₂₁BrO₂S (М⁺): 356,0446, обнаруж.: 356,0435.

Раствор 1,07 г (2,99 ммоль) метилового эфира 2-(3-бром-4-метилсульфанилфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты в 15 мл метиленхлорида обрабатывали 1,81 г 3-хлорпероксибензойной кислоты (57-86%-ного сорта, в пересчете на 57% основного вещества, 5, 99 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом удалением метиленхлорида. Полученный остаток разбавляли 300 мл диэтилового эфира. Органическую фазу промывали 3 порциями по 200 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и 1 порцией в 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. В результате экспресс-хроматографии (Silica gel 60 фирмы Merck, 70-230 меш, 3/1 гексаны/этилацетат) в виде бесцветного масла получали 1,09 г (выход: 94%) метилового эфира 2-(3-бром-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для C₁₆H₁₉BrO₄S (M⁺): 388,0344, обнаруж.: 388, 0343.

Раствор 1,62 г (4,16 моль) метилового эфира 2-(3-бром-4-метансульфон-илфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты в 10 мл метанола обрабатывали 8,7 мл (8,74 моль) 1н. водного раствора гидроксида натрия. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 27 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом удалением метанола. Полученный водный остаток 10%-ным водным раствором соляной кислоты подкисляли до рН 2 и затем экстрагировали 1 порцией в 400 мл этилацетата. Органический слой промывали 1 порцией в 300 мл воды и 1 порцией в 300 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Далее органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением в виде белого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки, 1,39 г (выход: 89%): 2-(3-бром-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты t_пл: 149-150°С; FAB-HRMS m/e рассч. для C₁₅H₁₉ BrO₄S (M+H)⁺: 375,0266, обнаруж.: 375,0274.

Раствор 154 мг (0,59 ммоль) трифенилфосфина в 3 мл метиленхлорида охлаждали до 0°С и затем медленно обрабатывали добавлением 104 мг (0,59 ммоль) N-бромсукцинимида. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин и затем обрабатывали 200 мг (0,53 ммоль) 2-(3-бром-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 5 мин и затем нагревали до 25°С, после чего ее перемешивали в течение 30 мин. Далее реакционную смесь обрабатывали 203 мг (1,17 ммоль) 2-амино-5-бромпиридина. Полученную реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 15 ч. Затем сырую реакционную смесь очищали непосредственно экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 3/1 гексаны/этилацетат) с получением в виде белой пены 164 мг (выход: 58%) 2-(3-бром-4-метансульфонилфенил)-N-(5-бромпиридин-2-ил)-3-циклопентилпропионамида: t_пл: 83-86°С (пена желатинизировалась); FAB-HRMS m/e рассч. для C₂₀H₂₂Br₂N₂O₂S (M+H)⁺: 528,9796, обнаруж.: 528,9783.

Пример 75

2-(3-циано-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентил-N-тиазол-2-ил-пропионамид

Раствор 21,21 г (116,38 ммоль) 4-(метилтио) фенилуксусной кислоты в 291 мл метанола медленно обрабатывали добавлением 3 мл концентрированной серной кислоты. Образовавшуюся реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 дней. Реакционной смеси давали остыть до 25°С и затем концентрировали под вакуумом удалением метанола. Полученный остаток разбавляли 600 мл диэтилового эфира. Органический слой промывали 3 порциями по 300 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и 1 порцией в 300 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением в виде желтой жидкости, которую использовали без дополнительной очистки, 20,95 г (выход: 92%) метилового эфира (4-метилсульфанилфенил) уксусной кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для C₁₀H₁₂O₂S (М⁺): 196,0558, обнаруж.: 196,0559.

Раствор 5,11 г (26,03 ммоль) метилового эфира (4-метилсульфанилфенил) уксусной кислоты в 130 мл тетрахлорида углерода медленно обрабатывали добавлением 1,74 мл (33,84 ммоль) брома. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 4 ч, по прошествии этого времени данные тонкослойной хроматографии все еще указывали на присутствие существенного количества исходного материала. Реакционную смесь обрабатывали дополнительной порцией брома (1,74 мл, 33,84 ммоль). Реакционную смесь перемешивали еще 4 ч при 25°С и затем реакцию в ней гасили 150 мл 10% водного раствора бисульфита натрия. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом удалением тетрахлорида углерода. Полученный водный слой экстрагировали 3 порциями по 150 мл этилацетата. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. В результате экспресс-хроматографии (Silica gel 60 фирмы Merck, 70-230 меш, 9/1 гексаны/этилацетат) в виде светло-желтого масла получали 6,10 г (выход: 85%) метилового эфира (3-бром-4-метилсульфанилфенил) уксусной кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для C₁₀H₁₁BrO₂S (М⁺): 273,9663, обнаруж.: 273,9661.

Раствор 3,4 мл (24,38 ммоль) диизопропиламина в 21 мл сухого тетрагидрофурана и 7 мл 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона охлаждали до -78°С в азотной атмосфере и затем обрабатывали 9,8 мл (24,38 ммоль) 2,5 М раствора н-бутиллития в гексанах. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, а затем обрабатывали добавлением по каплям раствора 6,10 г (22,17 ммоль) метилового эфира (3-бром-4-метилсульфанилфенил) уксусной кислоты в 21 мл сухого тетрагидрофурана и 7 мл 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, по прошествии этого времени по каплям добавляли раствор 5,59 г (26,60 ммоль) иодметилциклопентана в небольшом количестве сухого тетрагидрофурана. Реакционную смесь нагревали до 25°С, после чего ее перемешивали в течение 15 ч. Реакцию в реакционной смеси гасили 300 мл воды и затем ее концентрировали под вакуумом удалением тетрагидрофурана. Оставшуюся водную фазу экстрагировали 3 порциями по 150 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывали 1 порцией в 200 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 70-230 меш, 19/1 гексаны/этилацетат) в виде светло-желтого масла получали 4,52 г (выход: 57%) метилового эфира 2-(3-бром-4-метилсульфанилфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для C₁₆H₂₁BrO₂S (М⁺): 356,0446, обнаруж.: 356,0435.

Раствор 1,07 г (2,99 ммоль) метилового эфира 2-(3-бром-4-метилсульфанилфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты в 15 мл метиленхлорида обрабатывали 1,81 г 3-хлорпероксибензойной кислоты (57-86%-ного сорта, в пересчете на 57% основного вещества, 5,99 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом удалением метиленхлорида. Полученный остаток разбавляли 300 мл диэтилового эфира. Органическую фазу промывали 3 порциями по 200 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и 1 порцией в 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. В результате экспресс-хроматографии (Silica gel 60 фирмы Merck, 70-230 меш, 3/1 гексаны/этилацетат) в виде бесцветного масла получали 1,09 г (выход: 94%) метилового эфира 2-(3-бром-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для C₁₆H₁₉BrO₄S (M⁺): 388,0344, обнаруж.: 388,0343.

Смесь 990,0 мг (2,54 ммоль) метилового эфира 2-(3-бром-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты и 273,3 мг (3,05 ммоль) цианида меди(1) в 2,5 мл сухого N,N-диметилформамида кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционной смеси давали остыть до 25°С и сырую реакционную смесь очищали непосредственно без дополнительной химической обработки. В результате экспресс-хроматографии (Merck Silica gel 60, 70-230 меш, 100% гексанов, затем 3/1 гексаны/этилацетат) в виде очень светло-желтого масла получали 646,5 мг (выход: 76%) метилового эфира 2-(3-циано-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для C₁₇H₂₁NO₄S (M⁺): 335,1191, обнаруж.: 335,1185.

Раствор 4,84 г (14,4 моль) метилового эфира 2-(3-циано-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты в 25 мл тетрагидрофурана обрабатывали 27 мл (21,6 ммоль) 0,8 М водного раствора гидроксида лития. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2,5 ч. Реакционную смесь разделяли между водой и этилацетатом и затем 10%-ным водным раствором соляной кислоты подкисляли до рН 2. Слои встряхивали и разделяли. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением в виде бледно-желтого масла, которое затвердевало с превращением в бледно-желтое твердое вещество, 3,80 г (выход: 82%) сырой 2-(3-циано-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты. Образец для анализа получали перекристаллизацией из этилацетата с получением в виде белого твердого вещества 2-(3-циано-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты: t_пл: 180-181°С; EI-HRMS m/e рассч. для C₁₆H₁₉NO₄S (M⁺)^: 321,1034, обнаруж.: 321,1039.

Раствор 98 мг (0,37 ммоль) трифенилфосфина в 1 мл метиленхлорида охлаждали до 0°С и затем медленно обрабатывали добавлением 67 мг (0,37 ммоль) N-бромсукцинимида. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин и затем обрабатывали 100 мг (0,31 ммоль) 2-(3-циано-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 5 мин, а затем нагревали до 25°С, после чего ее перемешивали в течение 30 мин. Далее реакционную смесь обрабатывали 68 мг (0,68 ммоль) 2-аминотиазола. Полученную реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 15 ч. Затем сырую реакционную смесь очищали непосредственно экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 1/1 гексаны/этилацетат) с получением в виде белого твердого вещества 117 мг (выход: 93%) 2-(3-циано-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентил-N-тиазол-2-ил-пропионамида: t_пл: 145-148°C; EI-HRMS m/e рассч. для C₁₉H₂₁N₃O₃S₂ (M⁺): 403,1024, обнаруж.: 403,1023.

Пример 76

2-(3-циано-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентил-N-пиридин-2-илпропионамид

Раствор 21,21 г (116,38 ммоль) 4-(метилтио)фенилуксусной кислоты в 291 мл метанола медленно обрабатывали добавлением 3 мл концентрированной серной кислоты. Образовавшуюся реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 дней. Реакционной смеси давали остыть до 25°С и затем концентрировали под вакуумом удалением метанола. Полученный остаток разбавляли 600 мл диэтилового эфира. Органический слой промывали 3 порциями по 300 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и 1 порцией в 300 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением в виде желтой жидкости, которую использовали без дополнительной очистки, 20,95 г (выход: 92%) метилового эфира (4-метилсульфанилфенил) уксусной кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для C₁₀H₁₂O₂S (M⁺): 196,0558, обнаруж.: 196,0559.

Раствор 5,11 г (26,03 ммоль) метилового эфира (4-метилсульфанилфенил) уксусной кислоты в 130 мл тетрахлорида углерода медленно обрабатывали добавлением 1,74 мл (33,84 ммоль) брома. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 4 ч, по прошествии этого времени данные тонкослойной хроматографии все еще указывали на присутствие существенного количества исходного материала. Реакционную смесь обрабатывали дополнительной порцией брома (1,74 мл, 33,84 ммоль). Реакционную смесь перемешивали еще 4 ч при 25°С и затем реакцию в ней гасили 150 мл 10% водного раствора бисульфита натрия. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом удалением тетрахлорида углерода. Полученный водный слой экстрагировали 3 порциями по 150 мл этилацетата. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. В результате экспресс-хроматографии (Silica gel 60 фирмы Merck, 70-230 меш, 9/1 гексаны/этилацетат) в виде светло-желтого масла получали 6,10 г (выход: 85%) метилового эфира (3-бром-4-метилсульфанилфенил)уксусной кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для C₁₀H₁₁BrO₂S (M⁺): 273,9663, обнаруж.: 273,9661.

Раствор 3,4 мл (24,38 ммоль) диизопропиламина в 21 мл сухого тетрагидрофурана и 7 мл 1,3-диметил-3,4,5, 6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона охлаждали до -78°С в азотной атмосфере и затем обрабатывали 9,8 мл (24,38 ммоль) 2,5 М раствора н-бутиллития в гексанах. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, а затем обрабатывали добавлением по каплям раствора 6,10 г (22,17 ммоль) метилового эфира (3-бром-4-метилсульфанилфенил)уксусной кислоты в 21 мл сухого тетрагидрофурана и 7 мл 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, по прошествии этого времени по каплям добавляли раствор 5,59 г (26,60 ммоль) иодметилциклопентана в небольшом количестве сухого тетрагидрофурана. Реакционную смесь нагревали до 25°С, после чего ее перемешивали в течение 15 ч. Реакцию в реакционной смеси гасили 300 мл воды и затем ее концентрировали под вакуумом удалением тетрагидрофурана. Оставшуюся водную фазу экстрагировали 3 порциями по 150 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывали 1 порцией в 200 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 70-230 меш, 19/1 гексаны/этилацетат) в виде светло-желтого масла получали 4,52 г (выход: 57%) метилового эфира 2-(3-бром-4-метилсульфанилфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для C₁₆H₂₁BrO₂S (M⁺): 356,0446, обнаруж.: 356,0435.

Раствор 1,07 г (2,99 ммоль) метилового эфира 2-(3-бром-4-метилсульфанилфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты в 15 мл метиленхлорида обрабатывали 1,81 г 3-хлорпероксибензойной кислоты (57-86%-ного сорта, в пересчете на 57% основного вещества, 5, 99 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом удалением метиленхлорида. Полученный остаток разбавляли 300 мл диэтилового эфира. Органическую фазу промывали 3 порциями по 200 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и 1 порцией в 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. В результате экспресс-хроматографии (Silica gel 60 фирмы Merck, 70-230 меш, 3/1 гексаны/этилацетат) в виде бесцветного масла получали 1,09 г (выход: 94%) метилового эфира 2-(3-бром-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для C₁₆H₁₉BrO₄S (M⁺): 388,0344, обнаруж.: 388, 0343.

Смесь 990,0 мг (2,54 ммоль) метилового эфира 2-(3-бром-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты и 273,3 мг (3,05 ммоль) цианида меди(1) в 2,5 мл сухого N, N-диметилформамида кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционной смеси давали остыть до 25°С и сырую реакционную смесь очищали непосредственно без дополнительной химической обработки. В результате экспресс-хроматографии (Merck Silica gel 60, 70-230 меш, 100% гексанов, затем 3/1 гексаны/этилацетат) в виде очень светло-желтого масла получали 646,5 мг (выход: 76%) метилового эфира 2-(3-циано-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для C₁₇H₂₁NO₄S (M⁺): 335,1191, обнаруж.: 335, 1185.

Раствор 4,84 г (14,4 моль) метилового эфира 2-(3-циано-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты в 25 мл тетрагидрофурана обрабатывали 27 мл (21,6 ммоль) 0,8 М водного раствора гидроксида лития. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2,5 ч. Реакционную смесь разделяли между водой и этилацетатом и затем 10%-ным водным раствором соляной кислоты подкисляли до рН 2. Слои встряхивали и разделяли. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением в виде бледно-желтого масла, которое затвердевало с превращением в бледно-желтое твердое вещество, 3,80 г (выход: 82%) сырой 2-(3-циано-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты. Образец для анализа получали перекристаллизацией из этилацетата с выделением в виде белого твердого вещества 2-(3-циано-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты: t_пл: 180-181°С; EI-HRMS m/e рассч. для C₁₆H₁₉NO₄S (M⁺): 321,1034, обнаруж.: 321,1039.

Раствор 98 мг (0,37 ммоль) трифенилфосфина в 1 мл метиленхлорида охлаждали до 0°С и затем медленно обрабатывали добавлением 67 мг (0,37 ммоль) N-бромсукцинимида. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин и затем обрабатывали 100 мг (0,31 ммоль) 2-(3-циано-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 5 мин, а затем нагревали до 25°С, после чего ее перемешивали в течение 30 мин. Далее реакционную смесь обрабатывали 64 мг (0,68 ммоль) 2-аминопиридина. Полученную реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 15 ч. Затем сырую реакционную смесь очищали непосредственно экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 1/1 гексаны/этилацетат) с получением в виде желтой пены 94,5 мг (выход: 76%) 2-(3-циано-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентил-N-пиридин-2-илпропионамида: t_пл: 87-90°С; (пена желатинизировалась); EI-HRMS m/e рассч. для C₂₁H₂₃N₃O₃S (M⁺): 397,1460, обнаруж.: 397,1460.

Пример 77

3-циклопентил-2-(4-этансульфонилфенил)-N-тиазол-2-илпропионамид

Смесь 72,35 г (0,54 моль) хлорида алюминия в 181 мл хлороформа охлаждали до 0°С и перемешивали до растворения твердого вещества. Далее реакционную смесь медленно обрабатывали добавлением 61 мл (0,54 моль) этилоксалилхлорида и образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Затем реакционную смесь медленно обрабатывали добавлением 25,00 г (0,18 моль) этилфенилсульфида. Раствор приобретал темно-красную окраску и постепенно становился смолоподобным. Затем образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Реакционную смесь медленно выливали в большое количество льда/воды. Полученный водный слой экстрагировали 3 порциями по 200 мл хлороформа. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. В результате экспресс-хроматографии (Merck Silica gel 60, 70-230 меш, 9/1 гексаны/этилацетат) в виде желтого масла получали 23,64 г (выход: 55%) этилового эфира (4-этилсульфанилфенил)оксоуксусной кислоты. Этот материал использовали в последующих реакциях без дальнейших очистки и определения характеристик.

Раствор 4,60 г (21,89 ммоль) иодметилциклопентана и 5,74 г (21,89 ммоль) трифенилфосфина в 22 мл ацетонитрила кипятили с обратным холодильником в течение 2 недель. Реакционной смеси давали остыть до 25°С, а затем ее концентрировали под вакуумом с получением оранжевого твердого вещества. Это оранжевое твердое вещество растирали в порошок в диэтиловом эфире, а затем фильтровали. Твердый материал тщательно промывали диэтиловым эфиром до тех пор, пока данные тонкослойного хроматографического анализа промывных жидкостей не показывали отсутствие иодметилциклопентана и трифенилфосфина. Твердое вещество оставляли сушиться на воздухе с получением в виде светло-оранжевого твердого вещества 8,92 г (выход: 86%) циклопентилметилтрифенилфосфонийиодида: t_пл: 195-198°С; FAB-HRMS m/e рассч. для C₂₄H₂₆P (М+Н)⁺ 345,1772, обнаруж.: 345,1784.

Суспензию 24,48 г (51,82 ммоль) циклопентилметилтрифенилфосфонийиодида в 100 мл сухого тетрагидрофурана охлаждали до 0°С, а затем обрабатывали добавлением по каплям 52 мл (51,82 ммоль) 1,0 М раствора бис(триметилсилил)амида натрия в тетрагидрофуране. Ярко-оранжевую реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Далее реакционную смесь обрабатывали 9,50 г (39,87 ммоль) этилового эфира (4-этилсульфанилфенил)оксоуксусной кислоты. Образовавшуюся реакционную смесь нагревали до 25°С, после чего ее перемешивали в течение 20 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом удалением тетрагидрофурана, а затем разбавляли 300 мл воды. Водный слой экстрагировали 3 порциями по 200 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывали 1 порцией в 200 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. В результате экспресс-хроматографии (Merck Silica gel 60, 70-230 меш, 19/1 гексаны/этилацетат) получали 6,08 г (выход: 50%) этилового эфира 3-циклопентил-2-(4-этилсуль-фанилфенил)акриловой кислоты в виде желтого масла, содержавшего смесь изомеров (Е) и (Z) в соотношении 1,82:1; FAB-LRMS m/e рассч. для C₁₈H₂₄O₂S (М+Н)⁺, масса в виде целого числа: 304, обнаруж.: 305. Эту изомерную смесь без дальнейшего разделения использовали в последующих реакциях.

Раствор 5,76 г (18,92 ммоль) этилового эфира 3-циклопентил-2-(4-этил-сульфанилфенил)акриловой кислоты (изомеры (Е) и (Z) в соотношении 1,82:1) в 47 мл метиленхлорида медленно обрабатывали добавлением 11,45 г 3-хлорпероксибензойной кислоты (57-86%-ного сорта, в пересчете на 57% основного вещества, 37,83 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом удалением метиленхлорида. Полученный остаток разбавляли 300 мл диэтилового эфира. Органическую фазу промывали 3 порциями по 200 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и 1 порцией в 200 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 3/1 гексаны/этилацетат) в виде бесцветного масла получали 4,89 г (выход: 77%) этилового эфира 3-циклопентил-2-(4-этансуль-фонилфенил)акриловой кислоты. Продукт представлял собой смесь изомеров (Е) и (Z) в соотношении 3:1, которую использовали без дополнительных очистки и определения характеристик.

Раствор 4,89 г (14,53 ммоль) этилового эфира 3-циклопентил-2-(4-этан-сульфонилфенил)акриловой кислоты (изомеры (Е) и (Z) в соотношении 3:1) в 36 мл этанола медленно обрабатывали 244,5 мг 10%-ного палладия на активированном угле. Реакционную смесь перемешивали под повышенным давлением газообразного водорода (баллонного) при 25°С и под атмосферным давлением в течение 44 ч. Далее катализатор отфильтровывали пропусканием через слой броунмиллерита и этот слой броунмиллерита тщательно промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали под вакуумом. В результате экспресс-хроматографии (Silica gel 60 фирмы Merck, 70-230 меш, 3/1 гексаны/этилацетат) в виде бесцветного вязкого масла получали 3,50 г (выход: 71%) этилового эфира 3-циклопентил-2-(4-этансульфонилфенил)пропионовой кислоты: FAB-LRMS m/e рассч. для C₁₈H₂₆O₄S (M+H)⁺, масса в виде целого числа: 338, обнаруж.: 339.

Раствор 2,50 г (7,39 ммоль) этилового эфира 3-циклопентил-2-(4-этансульфонилфенил)пропионовой кислоты в 30 мл тетрагидрофурана обрабатывали 11,1 мл (8,86 ммоль) 0,8 М водного раствора гидроксида лития. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 23 ч. Образовавшуюся реакционную смесь разделяли между 75 мл воды и 75 мл этилацетата, а затем обрабатывали 15 мл 1 н. водного раствора соляной кислоты. Слои встряхивали и разделяли. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением 2,20 г (выход: 96%) 3-циклопентил-2-(4-этансульфонилфенил)пропионовой кислоты в виде белого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки: t_пл: 137-138°С; FAB-HRMS m/e рассч. для C₁₆H₂₂O₄S (M+H)⁺: 311,1317, обнаруж. 311,1321.

Раствор 279 мг (1,06 ммоль) трифенилфосфина в 5 мл метиленхлорида охлаждали до 0°С и затем медленно обрабатывали 189 мг (1,06 ммоль) N-бромсукцинимида. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин и затем обрабатывали 300 мг (0,97 ммоль) 3-циклопентил-2-(4-этансульфонилфенил)пропионовой кислоты. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин и затем ее нагревали до 25°С, после чего ее перемешивали в течение 30 мин. Далее реакционную смесь обрабатывали 213 мг (2,13 ммоль) 2-аминотиазола. Полученную реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 15 ч. Затем сырую реакционную смесь очищали непосредственно экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 1/1 гексаны/этилацетат) с получением в виде бледно-желтого твердого вещества 330 мг (выход: 87%) 3-циклопентил-2-(4-этансульфонилфенил)-N-тиазол-2-илпропионамида: t_пл: 178-179°С; EI-HRMS m/e рассч. для C₁₉H₂₄N₂O₃S₂ (M⁺): 392,1228, обнаруж.: 392,1230.

Пример 78

3-циклопентил-2-(4-этансульфонилфенил)-N-пиридин-2-илпропионамид

Смесь 72,35 г (0,54 моль) хлорида алюминия в 181 мл хлороформа охлаждали до 0°С и перемешивали до растворения твердого вещества. Далее реакционную смесь медленно обрабатывали добавлением 61 мл (0,54 моль) этилоксалилхлорида и образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Затем реакционную смесь медленно обрабатывали добавлением 25,00 г (0,18 моль) этилфенилсульфида. Раствор приобретал темно-красную окраску и постепенно становился смолоподобным. Затем образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Реакционную смесь медленно выливали в большое количество льда/воды. Полученный водный слой экстрагировали 3 порциями по 200 мл хлороформа. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. В результате экспресс-хроматографии (Merck Silica gel 60, 70-230 меш, 9/1 гексаны/этилацетат) в виде желтого масла получали 23,64 г (выход: 55%) этилового эфира (4-этилсульфанилфенил)оксоуксусной кислоты. Этот материал использовали в дальнейших реакциях без последующих очистки и определения характеристик.

Раствор 4,60 г (21,89 ммоль) иодметилциклопентана и 5,74 г (21,89 ммоль) трифенилфосфина в 22 мл ацетонитрила кипятили с обратным холодильником в течение 2 недель. Реакционной смеси давали остыть до 25°С, а затем ее концентрировали под вакуумом с получением оранжевого твердого вещества. Это оранжевое твердое вещество растирали в порошок в диэтиловом эфире, а затем фильтровали. Твердый материал тщательно промывали диэтиловым эфиром до тех пор, пока данные тонкослойного хроматографического анализа промывных жидкостей не показывали отсутствие иодметилциклопентана и трифенилфосфина. Твердое вещество оставляли сушиться на воздухе с получением в виде светло-оранжевого твердого вещества 8,92 г (выход: 86%) циклопентилметилтрифенилфосфонийиодида: t_пл: 195-198°С; FAB-HRMS m/e рассч. для С₂₄Н₂₆Р (М+Н)⁺ 345,1772, обнаруж.: 345,1784.

Суспензию 24,48 г (51,82 ммоль) циклопентилметилтрифенилфосфонийиодида в 100 мл сухого тетрагидрофурана охлаждали до 0°С, а затем обрабатывали добавлением по каплям 52 мл (51,82 ммоль) 1,0 М раствора бис(триметилсилил)амида натрия в тетрагидрофуране. Ярко-оранжевую реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Далее реакционную смесь обрабатывали 9,50 г (39,87 ммоль) этилового эфира (4-этилсульфанилфенил)оксоуксусной кислоты. Образовавшуюся реакционную смесь нагревали до 25°С, после чего ее перемешивали в течение 20 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом удалением тетрагидрофурана, а затем разбавляли 300 мл воды. Водный слой экстрагировали 3 порциями по 200 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывали 1 порцией в 200 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. В результате экспресс-хроматографии (Merck Silica gel 60, 70-230 меш, 19/1 гексаны/этилацетат) в виде желтого масла получали 6,08 г (выход: 50%) этилового эфира 3-циклопентил-2-(4-этилсульфанилфенил)акриловой кислоты, содержавшего смесь изомеров (Е) и (Z) в соотношении 1,82:1; FAB-LRMS m/e рассч. для C₁₈H₂₄O₂S (M+H)⁺ , масса в виде целого числа: 304, обнаруж.: 305.

Раствор 5,76 г (18,92 ммоль) этилового эфира 3-циклопентил-2-(4-этил-сульфанилфенил)акриловой кислоты (изомеры (Е) и (Z) в соотношении 1,82:1) в 47 мл метиленхлорида медленно обрабатывали добавлением 11,45 г 3-хлорпероксибензойной кислоты (57-86%-ного сорта, в пересчете на 57% основного вещества, 37,83 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом удалением метиленхлорида. Полученный остаток разбавляли 300 мл диэтилового эфира. Органическую фазу промывали 3 порциями по 200 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и 1 порцией в 200 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 3/1 гексаны/этилацетат) в виде бесцветного масла получали 4,89 г (выход: 77%) этилового эфира 3-циклопентил-2-(4-этансульфонилфенил)акриловой кислоты. Продукт представлял собой смесь изомеров (Е) и (Z) в соотношении 3:1, которую использовали без дальнейших очистки и определения характеристик.

Раствор 4,89 г (14,53 ммоль) этилового эфира 3-циклопентил-2-(4-этан-сульфонилфенил)акриловой кислоты (изомеры (Е) и (Z) в соотношении 3:1) в 36 мл этанола медленно обрабатывали 244,5 мг 10%-ного палладия на активированном угле. Реакционную смесь перемешивали под повышенным давлением газообразного водорода (баллонного) при 25°С и под атмосферным давлением в течение 44 ч. Далее катализатор отфильтровывали пропусканием через слой броунмиллерита и этот слой броунмиллерита тщательно промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали под вакуумом. В результате экспресс-хроматографии (Silica gel 60 фирмы Merck, 70-230 меш, 3/1 гексаны/этилацетат) в виде бесцветного вязкого масла получали 3,50 г (выход: 71%) этилового эфира 3-циклопентил-2-(4-этансульфонилфенил)пропионовой кислоты: FAB- LRMS m/e рассч. для C₁₈H₂₄O₄S (M+H)⁺, масса в виде целого числа: 338, обнаруж.: 339.

Раствор 2,50 г (7,39 ммоль) этилового эфира 3-циклопентил-2-(4-этансульфонилфенил)пропионовой кислоты в 30 мл тетрагидрофурана обрабатывали 11,1 мл (8,86 ммоль) 0,8 М водного раствора гидроксида лития. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 23 ч. Образовавшуюся реакционную смесь разделяли между 75 мл воды и 75 мл этилацетата, а затем обрабатывали 15 мл 1 н. водного раствора соляной кислоты. Слои встряхивали и разделяли. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением 2,20 г (выход: 96%) 3-циклопентил-2-(4-этансульфонилфенил)пропионовой кислоты в виде белого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки: t_пл: 137-138°С; FAB-HRMS m/e рассч. для C₁₆H₂₂O₄S (M+H)⁺: 311,1317, обнаруж. 311,1321.

Раствор 279 мг (1,06 ммоль) трифенилфосфина в 5 мл метиленхлорида охлаждали до 0°С и затем медленно обрабатывали 189 мг (1,06 ммоль) N-бромсукцинимида. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин, а затем обрабатывали 300 мг (0,97 ммоль) 3-циклопентил-2-(4-этансульфонилфенил)пропионовой кислоты. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин и затем ее нагревали до 25°С, после чего ее перемешивали в течение 30 мин. Далее реакционную смесь обрабатывали 200 мг (2,13 ммоль) 2-аминопиридина. Полученную реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 15 ч. Затем сырую реакционную смесь очищали непосредственно экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 1/1 гексаны/этилацетат) с получением в виде бледно-оранжевого твердого вещества 185 мг (выход: 50%) 3-циклопентил-2-(4-этансульфонилфенил)-N-пиридин-2-илпропионамида: t_пл: 144-145°С; EI-HRMS m/e рассч. для C₂₁H₂₆N₂O₃S (М⁺): 386,1664, обнаруж.: 386,1660.

Пример 79

2-(3,4-бисметансульфонилфенил)-3-циклопентил-N-тиазол-2-илпропионамид

Раствор 5,00 г (29,05 ммоль) 3,4-дифторфенилуксусной кислоты в 73 мл метанола обрабатывали медленным добавлением 4 мл концентрированной серной кислоты. Образовавшуюся реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 65 ч. Реакционной смеси давали остыть до 25°С и затем концентрировали под вакуумом удалением метанола. Полученный остаток медленно разбавляли 300 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и затем экстрагировали 1 порцией в 300 мл этилацетата. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением 5,38 г (выход: 99%) метилового эфира (3,4-дифторфенил)уксусной кислоты в виде желтого масла, которое использовали без дополнительной очистки.

Раствор 6,39 г (86,69 ммоль) тиометоксида натрия в 72 мл диметилсульфоксида обрабатывали 5,38 г (28,89 ммоль) метилового эфира (3,4-дифторфенил) уксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч, затем выдерживали при 70°С в течение 15 мин, по прошествии этого времени данные тонкослойной хроматографии указывали на отсутствие исходного материала и присутствие высокополярного нового продукта. Реакция показывала, что при нагревании эфир гидролизовался до кислоты. Образовавшейся реакционной смеси давали остыть до 25°С. Далее реакционную смесь обрабатывали 200 мл 10%-ного водного раствора соляной кислоты и затем экстрагировали 3 порциями по 200 мл хлороформа. Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением вещества в виде желтого масла. Это вещество в виде желтого масла растворяли в 100 мл метанола и затем медленно обрабатывали 5 мл концентрированной серной кислоты. Полученную реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционной смеси давали остыть до 25°С и затем концентрировали под вакуумом удалением метанола. Полученный остаток медленно разбавляли 300 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, а затем экстрагировали 1 порцией в 300 мл этилацетата. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением в виде желтого масла 4,65 г (выход: 75%) не разделяющейся изомерной смеси метилового эфира (3-фтор-4-метилсульфанилфенил)уксусной кислоты и метилового эфира (4-фтор-3-метилсульфанилфенил)уксусной кислоты, которые использовали без дальнейших очистки и определения характеристик.

Раствор 4,44 г (20,72 ммоль) не разделяющейся изомерной смеси метилового эфира (3-фтор-4-метилсульфанилфенил)уксусной кислоты и метилового эфира (4-фтор-3-метилсульфанилфенил)уксусной кислоты в 103 мл метиленхлорида медленно обрабатывали добавлением 13,80 г 3-хлорпероксибензойной кислоты (57-86%-ного сорта, в пересчете на 57% основного вещества, 45,59 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом удалением метиленхлорида. Полученный остаток разбавляли 300 мл этилацетата. Органическую фазу промывали 1 порцией в 200 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и 1 порцией в 200 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 70-230 меш, 20/1 метиленхлорид/этилацетат) получали 3,31 г (выход: 65%) неразделяющейся изомерной смеси метилового эфира (3-фтор-4-метансульфонилфенил)уксусной кислоты и метилового эфира (4-фтор-3-метансульфонилфенил)уксусной кислоты в виде бесцветной жидкости, которую использовали без дальнейших очистки и определения характеристик.

Раствор 2,28 г (9,26 ммоль) неразделяющейся изомерной смеси метилового эфира (3-фтор-4-метансульфонилфенил)уксусной кислоты и метилового эфира (4-фтор-3-метансульфонилфенил)уксусной кислоты в 23 мл диметилсульфоксида обрабатывали 1,37 г (18,52 ммоль) тиометоксида натрия. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 4 ч и затем реакцию гасили 10%-ным водным раствором соляной кислоты. Водный слой экстрагировали 1 порцией в 400 мл хлороформа, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 70-230 меш, 3/2 гексаны/этилацетат) получали 2,19 г (выход: 86%) не разделяющейся изомерной смеси метилового эфира (3-метансульфонил-4-метилсульфанилфенил) уксусной кислоты и метилового эфира (4-метансульфонил-3-метилсульфанилфенил) уксусной кислоты в виде желтой жидкости, которую использовали без дальнейших очистки и определения характеристик.

Раствор 2,19 г (7,98 ммоль) неразделяющейся изомерной смеси метилового эфира (3-метансульфонил-4-метилсульфанилфенил)уксусной кислоты и метилового эфира (4-метансульфонил-3-метилсульфанилфенил) уксусной кислоты в 20 мл метиленхлорида медленно обрабатывали добавлением 6,41 г 3-хлорпероксибензойной кислоты (57-86%-ного сорта, в пересчете на 57% основного вещества, 31,93 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 5 ч, а затем реакцию в ней медленно гасили 1,5 н. водным раствором сульфита натрия. Образовавшуюся реакционную смесь экстрагировали 300 мл метиленхлорида. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 70-230 меш, 10/1 метиленхлорид/этилацетат) в виде белого твердого вещества получали 1,89 г (выход: 77%) метилового эфира (3,4-бисметансульфонилфенил) уксусной кислоты: t_пл: 157-158°С; EI-HRMS m/e рассч. для C₁₁H₁₄O₆S₂ (М⁺): 306,0232, обнаруж.: 306,0234.

Раствор 951 мкл (6,79 ммоль) диизопропиламина в 6 мл сухого тетрагидрофурана и 2 мл 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона охлаждали до -78°С в азотной атмосфере, а затем обрабатывали 2,5 мл (6,79 ммоль) 2,5 М раствора н-бутиллития в гексанах. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, а затем обрабатывали добавлением по каплям раствора 1,89 г (6,17 ммоль) метилового эфира (3, 4-бисметансульфонилфенил) уксусной кислоты в 12 мл сухого тетрагидрофурана и 4 мл 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, по прошествии этого времени добавляли по каплям раствор 1,56 г (7,40 ммоль) иодметилциклопентана в небольшом количестве сухого тетрагидрофурана. Реакционную смесь нагревали до 25°С, после чего ее перемешивали в течение 64 ч. Реакцию в реакционной смеси гасили 150 мл воды и затем ее концентрировали под вакуумом удалением тетрагидрофурана. В дальнейшем полученный остаток разбавляли 100 мл воды и затем экстрагировали 1 порцией в 250 мл этилацетата. Органический слой промывали 1 порцией в 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 70-230 меш, 3/1 гексаны/этилацетат) в виде желтого масла получали 1,61 г (выход: 67%) метилового эфира 2-(3,4-бисметансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для C₁₇H₂₄O₆S₂ (M⁺): 388,1014, обнаруж.: 388,1014.

Раствор 1,17 г (3,01 ммоль) метилового эфира 2-(3,4-бисметансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты в 12 мл тетрагидрофурана обрабатывали 5,6 мл (4,52 ммоль) 0,8 М водного раствора гидроксида лития. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 3 ч. Образовавшуюся реакционную смесь разделяли между 75 мл воды и 75 мл этилацетата и затем обрабатывали 10 мл 1 н. водного раствора соляной кислоты. Слои встряхивали и разделяли. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением 1,10 г (выход: 98%) 2-(3, 4-бисметансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты в виде белой пены, которую использовали без дополнительной очистки: t_пл: 64-68°С (пена желатинизировалась); FAB-HRMS m/e рассч. для C₁₆H₂₂O₆S₂ (M+H)⁺: 375,0936, обнаруж.: 375,0932.

Раствор 154 мг (0,59 ммоль) трифенилфосфина в 2 мл метиленхлорида охлаждали до 0°С и затем медленно обрабатывали 105 мг (0,59 ммоль) N-бромсукцинимида. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин и затем обрабатывали 200 мг (0,53 ммоль) 2-(3,4-бисметансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 5 мин и затем ее нагревали до 25°С, после чего ее перемешивали в течение 30 мин. Далее реакционную смесь обрабатывали 118 мг (1,18 ммоль) 2-аминотиазола. Полученную реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 15 ч. Затем сырую реакционную смесь очищали непосредственно экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 1/1 гексаны/этилацетат) с получением в виде бледно-желтой пены 150 мг (выход: 61%) 2-(3, 4-бисметансульфонилфенил)-3-циклопентил-N-тиазол-2-илпропионамида: t_пл: 104-107°С; EI-HRMS m/e рассч. для С₁₉Н₂₄N₂О₅S₃ (М⁺): 456,0847, обнаруж.: 456,0846.

Пример 80

2-(3,4-бисметансульфонилфенил)-3-циклопентил-N-пиридин-2-илпропионамид

Раствор 5,00 г (29,05 ммоль) 3,4-дифторфенилуксусной кислоты в 73 мл метанола обрабатывали медленным добавлением 4 мл концентрированной серной кислоты. Образовавшуюся реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 65 ч. Реакционной смеси давали остыть до 25°С и затем концентрировали под вакуумом удалением метанола. Полученный остаток медленно разбавляли 300 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и затем экстрагировали 1 порцией в 300 мл этилацетата. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением 5,38 г (выход: 99%) метилового эфира (3,4-дифторфенил) уксусной кислоты в виде желтого масла, которое использовали без дополнительной очистки.

Раствор 6,39 г (86,69 ммоль) тиометоксида натрия в 72 мл диметилсульфоксида обрабатывали 5,38 г (28,89 ммоль) метилового эфира (3,4-дифторфенил) уксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч, затем выдерживали при 70°С в течение 15 мин, а по прошествии этого времени данные тонкослойной хроматографии указывали на отсутствие исходного материала и присутствие высокополярного нового продукта. Реакция показывала, что при нагревании эфир гидролизовался до кислоты. Образовавшейся реакционной смеси давали остыть до 25°С. Далее реакционную смесь обрабатывали 200 мл 10%-ного водного раствора соляной кислоты и затем экстрагировали 3 порциями по 200 мл хлороформа. Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением вещества в виде желтого масла. Это вещество в виде желтого масла растворяли в 100 мл метанола и затем медленно обрабатывали 5 мл концентрированной серной кислоты. Полученную реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционной смеси давали остыть до 25°С и затем концентрировали под вакуумом удалением метанола. Полученный остаток медленно разбавляли 300 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, а затем экстрагировали 1 порцией в 300 мл этилацетата. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением в виде желтого масла 4,65 г (выход: 75%) неразделяющейся изомерной смеси метилового эфира (3-фтор-4-метилсульфанилфенил)уксусной кислоты и метилового эфира (4-фтор-3-метилсульфанилфенил)уксусной кислоты, которые использовали без дальнейших очистки и определения характеристик.

Раствор 4,44 г (20,72 ммоль) не разделяющейся изомерной смеси метилового эфира (3-фтор-4-метилсульфанилфенил)уксусной кислоты и метилового эфира (4-фтор-3-метилсульфанилфенил) уксусной кислоты в 103 мл метиленхлорида медленно обрабатывали добавлением 13,80 г 3-хлорпероксибензойной кислоты (57-86%-ного сорта, в пересчете на 57% основного вещества, 45,59 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом удалением метиленхлорида. Полученный остаток разбавляли 300 мл этилацетата. Органическую фазу промывали 1 порцией в 200 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и 1 порцией в 200 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 70-230 меш, 20/1 метиленхлорид/этилацетат) получали 3,31 г (выход: 65%) неразделяющейся изомерной смеси метилового эфира (3-фтор-4-метансульфонилфенил) уксусной кислоты и метилового эфира (4-фтор-3-метансульфонилфенил)уксусной кислоты в виде бесцветной жидкости, которую использовали без дальнейших очистки и определения характеристик.

Раствор 2,28 г (9,26 ммоль) не разделяющейся изомерной смеси метилового эфира (3-фтор-4-метансульфонилфенил)уксусной кислоты и метилового эфира (4-фтор-3-метансульфонилфенил) уксусной кислоты в 23 мл диметилсульфоксида обрабатывали 1,37 г (18,52 ммоль) тиометоксида натрия. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 4 ч и затем реакцию гасили 10%-ным водным раствором соляной кислоты. Водный слой экстрагировали 1 порцией в 400 мл хлороформа, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 70-230 меш, 3/2 гексаны/этилацетат) получали 2,19 г (выход: 86%) неразделяющейся изомерной смеси метилового эфира (3-метансульфонил-4-метилсульфанилфенил) уксусной кислоты и метилового эфира (4-метансульфонил-3-метилсульфанилфенил) уксусной кислоты в виде желтой жидкости, которую использовали без дальнейших очистки и определения характеристик.

Раствор 2,19 г (7,98 ммоль) неразделяющейся изомерной смеси метилового эфира (3-метансульфонил-4-метилсульфанилфенил) уксусной кислоты и метилового эфира (4-метансульфонил-3-метилсульфанилфенил)уксусной кислоты в 20 мл метиленхлорида медленно обрабатывали добавлением 6,41 г 3-хлорпероксибензойной кислоты (57-86%-ного сорта, в пересчете на 57% основного вещества, 31,93 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 5 ч, а затем реакцию в ней медленно гасили 1,5 н. водным раствором сульфита натрия. Образовавшуюся реакционную смесь экстрагировали 300 мл метиленхлорида. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 70-230 меш, 10/1 метиленхлорид/этилацетат) в виде белого твердого вещества получали 1,89 г (выход: 77%) метилового эфира (3,4-бисметансульфонилфенил) уксусной кислоты: t_пл: 157-158°С; EI-HRMS m/e рассч. для С₁₁Н₁₄О₆S₂ (M⁺): 306,0232, обнаруж.: 306,0234.

Раствор 951 мкл (6,79 ммоль) диизопропиламина в 6 мл сухого тетрагидрофурана и 2 мл 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона охлаждали до -78°С в азотной атмосфере, а затем обрабатывали 2,5 мл (6,79 ммоль) 2,5 М раствора н-бутиллития в гексанах. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, а затем обрабатывали добавлением по каплям раствора 1,89 г (6,17 ммоль) метилового эфира (3, 4-бисметансульфонилфенил) уксусной кислоты в 12 мл сухого тетрагидрофурана и 4 мл 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, по прошествии этого времени добавляли по каплям раствор 1,56 г (7,40 ммоль) иодметилциклопентана в небольшом количестве сухого тетрагидрофурана. Реакционную смесь нагревали до 25°С, после чего ее перемешивали в течение 64 ч. Реакцию в реакционной смеси гасили 150 мл воды и затем ее концентрировали под вакуумом удалением тетрагидрофурана. В дальнейшем полученный остаток разбавляли 100 мл воды и затем экстрагировали 1 порцией в 250 мл этилацетата. Органический слой промывали 1 порцией в 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 70-230 меш, 3/1 гексаны/этилацетат) в виде желтого масла получали 1,61 г (выход: 67%) метилового эфира 2-(3,4-бисметансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для С₁₇Н₂₄О₆S₂ (M⁺): 388,1014, обнаруж.: 388,1014.

Раствор 1,17 г (3,01 ммоль) метилового эфира 2-(3,4-бисметансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты в 12 мл тетрагидрофурана обрабатывали 5,6 мл (4,52 ммоль) 0,8 М водного раствора гидроксида лития. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 3 ч. Образовавшуюся реакционную смесь разделяли между 75 мл воды и 75 мл этилацетата и затем обрабатывали 10 мл 1 н. водного раствора соляной кислоты. Слои встряхивали и разделяли. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением 1,10 г (выход: 98%) 2-(3, 4-бисметансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты в виде белой пены, которую использовали без дополнительной очистки: t_пл: 64-68°С (пена желатинизировалась); FAB-HRMS m/e рассч. для С₁₆Н₂₂О₆S₂ (M+H)⁺: 375,0936, обнаруж.: 375,0932.

Раствор 154 мг (0,59 ммоль) трифенилфосфина в 2 мл метиленхлорида охлаждали до 0°С и затем медленно обрабатывали 105 мг (0,59 ммоль) N-бромсукцинимида. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин и затем обрабатывали 200 мг (0,53 ммоль) 2-(3,4-бисметансульфонилфе-нил)-3-циклопентилпропионовой кислоты. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 5 мин и затем ее нагревали до 25°С, после чего ее перемешивали в течение 30 мин. Далее реакционную смесь обрабатывали 110 мг (1,18 ммоль) 2-аминопиридина. Полученную реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 15 ч. Затем сырую реакционную смесь очищали непосредственно экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 1/1 гексаны/этилацетат) с получением в виде бледно-желтой пены 117 мг (выход: 49%) 2-(3, 4-бисметансульфонилфенил)-3-циклопентил-N-пиридин-2-илпропионамида: t_пл: 107-110°С; EI-HRMS m/e рассч. для С₂₁H₂₆N₂О₅S₂ (M⁺): 450,1283, обнаруж.: 450,1282.

Пример 81

3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)-N-[1,2,4]триазин-3-илпропионамид

Раствор 400 мг (1,40 ммоль) 3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионовой кислоты (полученной в примере 38) в 5 мл сухого пиридина обрабатывали 316 мг (1,53 ммоль) 1,3-дициклогексилкарбодиимида. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 3,5 ч, а затем обрабатывали 296 мг (3,08 ммоль) 3-амино-1,2,4-триазина и дополнительным количеством пиридина (1 мл). Реакционную смесь выдерживали при 100°С в течение 20 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом удалением пиридина. Полученный остаток разбавляли этилацетатом, а затем фильтровали. Фильтрат промывали 1н. водным раствором соляной кислоты и промывали водой. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. В результате экспресс-хроматографии (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 1/1 этилацетат/гексаны) в виде желтого-оранжевого твердого вещества получали 40,9 мг (выход: 8%) 3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)-N-[1,2,4]триазин-3-илпропионамида: t_пл: 81-83°C; EI-HRMS m/e рассч. для С₁₇Н₁₈Cl₂N₄О: 364,0858, обнаруж.: 364,0857.

Пример 82

3-циклопентил-2-(4-сульфамоилфенил)-N-тиазол-2-илпропионамид

Раствор 3,3 мл (23,5 ммоль) диизопропиламина в 50 мл сухого тетрагидрофурана и 10 мл 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона в азотной атмосфере охлаждали до -78°С и затем обрабатывали 2,35 мл (23,5 ммоль) 10 М раствора н-бутиллития в гексанах. Желтую реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, а затем обрабатывали добавлением по каплям раствора 2,40 г (11,2 ммоль) 4-метилсульфонилфенилуксусной кислоты в небольшом количестве сухого тетрагидрофурана. По прошествии приблизительно получаса добавляли 4-метилсульфонилфенилуксусной кислоты в сухом тетрагидрофуране, образовывался осадок. При последующем добавлении оставшейся 4-метилсульфонилфенилуксусной кислоты в сухом тетрагидрофуране реакционная смесь приобретала густую консистенцию. После завершения добавления 4-метилсульфонилфенилуксусной кислоты в сухом тетрагидрофуране реакционная смесь становилась очень густой, и с трудом поддавалась перемешиванию. В эту густую реакционную смесь добавляли дополнительное количество сухого тетрагидрофурана (20 мл) и реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 45 мин, по прошествии которых по каплям добавляли раствор 2,35 г (11,2 ммоль) иодметилциклопентана в небольшом количестве сухого тетрагидрофурана. Реакционную смесь нагревали до 25°С, после чего ее перемешивали в течение 15 ч. Реакцию в реакционной смеси гасили 100 мл воды и образовавшуюся желтую реакционную смесь концентрировали под вакуумом удалением тетрагидрофурана. С использованием концентрированной соляной кислоты водный остаток подкисляли до рН 2. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 1/3 гексаны/этилацетат) в виде белого твердого вещества получали 1,80 г (выход: 52%) 3-циклопентил-2-(4-метансульфонилфенил)пропионовой кислоты: t_пл: 152-154°С; EI-HRMS m/e рассч. для С₁₅Н₂₀О₄S (M⁺): 296,1082, обнаруж.: 296,1080.

Раствор 4,91 г (16,56 ммоль) 3-циклопентил-2-(4-метансульфонилфенил)пропионовой кислоты и 6,52 г (24,85 ммоль) трифенилфосфина в 41 мл метиленхлорида охлаждали до 0°С и затем обрабатывали добавлением небольшими порциями 5, 01 г (28,16 ммоль) N-бромсукцинимида. Окраска реакционной смеси изменялась со светло-желтой до темно-желтой, а затем до коричневой. После завершения добавления N-бромсукцинимида реакционную смесь в течение 30 мин нагревали до 25°С. Далее коричневую реакционную смесь обрабатывали 4,98 г (49,69 ммоль) 2-аминотиазола. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 19 ч. Затем реакционную смесь концентрировали под вакуумом удалением метиленхлорида. Полученный черный остаток разбавляли 400 мл 10%-ного водного раствора соляной кислоты, а затем экстрагировали 3 порциями по 200 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывали 1 порцией в 200 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. В результате экспресс-хроматографии (Silica gel 60 фирмы Merck, 70-230 меш, 1/3 гексаны/этилацетат, затем 1/1 гексаны/этилацетат) в виде белого твердого вещества получали 4,49 г (выход: 72%) 3-циклопентил-2-(4-метансульфонилфенил)-N-тиазол-2-илпропионамида: t_пл: 216-217°С; EI-HRMS m/e рассч. для С₁₈Н₂₂N₂О₃S₂ (M⁺): 378,1072, обнаруж.: 378,1071.

Раствор 559 мкл (3,99 ммоль) диизопропиламина в 1,2 мл сухого тетрагидрофурана охлаждали до -78°С в азотной атмосфере и затем обрабатывали 1,6 мл (3,99 ммоль) 2,5 М раствора н-бутиллития в гексанах. Образовавшейся реакционной смеси давали нагреться до 0°С и затем обрабатывали добавлением маленькими порциями 463,1 мг (1,22 ммоль) 3-циклопентил-2-(4-метансульфонилфенил)-N-тиазол-2-илпропионамида. Окраска реакционной смеси сменялась оранжевой. Далее реакционную смесь нагревали до 25°С, после чего ее перемешивали в течение 30 мин. После 30 мин выдержки при 25°С реакционную смесь вновь охлаждали до 0°С, а затем обрабатывали 1,8 мл (1,84 ммоль) 1 М раствора трибутилборана в тетрагидрофуране. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, затем ее нагревали до 25°С. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 30 мин, а затем ее кипятили с обратным холодильником в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, затем обрабатывали 3 мл воды, после чего 702,5 мг (8,56 ммоль) ацетата натрия, а затем, наконец, 484,2 мг (4,28 ммоль) гидроксиамин-O-сульфоновой кислоты. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, после чего ее нагревали до 25°С и в дальнейшем перемешивали в течение 44 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом удалением тетрагидрофурана. Полученный водный остаток разбавляли 150 мл этилацетата. Органический слой промывали 1 порцией в 100 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и 1 порцией в 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. В результате экспресс-хроматографии (Silica gel 60 фирмы Merck, 70-230 меш, 3/2 гексаны/этилацетат) в виде белого твердого вещества получали 191,8 мг (выход: 72%) 3-циклопентил-2-(4-сульфамоилфенил)-N-тиазол-2-илпропионамида: t_пл: 179-181°C; EI-HRMS m/e рассч. для С₁₇Н₂₁N₃О₂S₂ (М⁺): 379,1024, обнаруж.: 379,1029.

Пример 85

3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)-N-[1,3,4]тиадиазол-2-илпропионамид

Раствор 200,0 мг (0,70 ммоль) 3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионовой кислоты (полученной в примере 38), 316,9 мг (0,84 ммоль) гексафторфосфата О-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилурония, 365 мл (2,09 ммоль) N,N-диизопропилэтиламина и 140,8 мг (1,39 ммоль) 2-амино-1,3,4-тиадиазола в 2 мл сухого N,N-диметилформамида перемешивали при 25°С в азотной атмосфере в течение 20 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом удалением N,N-диметилформамида. Полученный остаток разбавляли 100 мл этилацетата. Органический слой промывали 1 порцией в 50 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, 1 порцией в 100 мл 10%-ного водного раствора соляной кислоты и 1 порцией в 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 2/1 гексаны/этилацетат) в виде белой пены получали 197,3 мг (выход: 77%) 3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)-N-[1,3,4]тиадиазол-2-илпропионамида: t_пл: 90-91°С; EI-HRMS m/e рассч. для С₁₆Н₁₇Cl₂N₃ОS (M⁺) 369,0469, обнаруж.: 369,0476.

Пример 86

(А) 2-(4-цианофенил)-3-циклопентил-N-тиазол-2-илпропионамид

23 мл раствора свежеполученного диизопропиламида лития (0,32 М исходный раствор, 7,13 ммоль), охлажденного до -78°С, обрабатывали 1,48 г (6,48 ммоль) метилового эфира (4-бромфенил) уксусной кислоты в 16,2 мл тетрагидрофурана/1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона (в соотношении 3:1). Образовавшийся раствор перемешивали при -78°С в течение 45 мин. Далее добавляли 1,49 г (7,13 ммоль) иодметилциклопентана в 2 мл 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 4 ч. Затем реакционную смесь нагревали до 25°С и перемешивали при 25°С в течение 18 ч. После этого реакцию в реакционной смеси гасили добавлением по каплям 10 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония. Полученную смесь выливали в 100 мл воды и экстрагировали 3 порциями по 50 мл этилацетата. Органические фракции промывали 1 порцией в 50 мл насыщенного водного раствора хлорида лития, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. В результате экспресс-хроматографии (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 95/5 гексаны/этилацетат) в виде прозрачного масла получали 1,60 г (выход: 79,3%) метилового эфира 2-(4-бромфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты: EI-HRMS m/е рассч. для C₁₅H₁₉O₂Br (M⁺): 310,0568 обнаруж.: 310,0564.

Раствор 500 мг (1,60 ммоль) метилового эфира 2-(4-бромфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты в 4,01 мл N,N-диметилформамида обрабатывали 144 мг (1,60 ммоль) цианида меди(1). Смесь выдерживали при 170°С в течение 1 ч. По прошествии этого времени реакционную смесь охлаждали до 25°С и выливали в 5 мл водного раствора гидроксида аммония. Раствор разбавляли 25 мл воды и экстрагировали 3 порциями по 35 мл этилацетата. Органические фракции сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 90/10 гексаны/этилацетат) в виде прозрачного масла получали 65,6 г (выход: 15,8%) метилового эфира 2-(4-цианофенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для C₁₆H₁₉ NO₂ (M⁺): 257,1415 обнаруж.: 257,1406.

Раствор 65,0 мг (0,25 ммоль) метилового эфира 2-(4-цианофенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты в 2,5 мл тетрагидрофурана/воды/метанола (в соотношении 3:1:1) обрабатывали 0,27 мл (0,27 ммоль) 1н. водного раствора гидроксида лития. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 6 ч. По прошествии этого времени 1н. водным раствором соляной кислоты реакционную смесь подкисляли до рН 1 и экстрагировали 3 порциями по 25 мл хлороформа/метанола (в соотношении 9:1). Органические фракции сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 80/20 гексаны/этилацетат) в виде белого твердого вещества получали 36,0 мг (выход: 58,6%) 2-(4-цианофенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты: t_пл: 126-128°С; EI-HRMS m/e рассч. для C₁₅H₁₇NO₂ (М⁺): 243,1259 обнаруж.: 243,1268.

Раствор 33,0 мг (0,13 ммоль) 2-(4-цианофенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты в 1,36 мл метиленхлорида охлаждали до 0°С и затем обрабатывали 0,07 мл (0,14 ммоль) 2,0 М раствора оксалилхлорида в метиленхлориде и несколькими каплями N,N-диметилформамида. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин и при 25°С в течение 30 мин. Далее реакционную смесь обрабатывали раствором 30,0 мг (0,29 ммоль) 2-аминотиазола и 0,05 мл (0,32 ммоль) N,N-диизопропилэтиламина в 0,67 мл тетрагидрофурана. Этот раствор перемешивали при 25°С в течение 3 ч. По прошествии этого времени реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 50/50 гексаны/этилацетат) в виде белого твердого вещества получали 44,1 мг (выход: 100%) 2-(4-цианофенил)-3-циклопентил-N-тиазол-2-илпропионамида: t_пл: 64-66°С; EI-HRMS m/e рассч. для С₁₈Н₁₉N₃OS (М⁺): 325,1248 обнаруж.: 325,1247.

(Б) Аналогичным путем получали:

(а) из 2-аминопиридина и 2-(4-цианофенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты: 2-(4-цианофенил)-3-циклопентил-N-пиридин-2-илпропионамид в виде белого твердого вещества: t_пл: 61-63°С; EI-HRMS m/e рассч. для С₂₀Н₂₁N₃O (М⁺): 319,1684, обнаруж.: 319,1697;

(б) из 2-(4-цианофенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты и метилового эфира 6-аминоникотиновой кислоты: метиловый эфир 6-[2-(4-цианофенил)-3-циклопентилпропиониламино] никотиновой кислоты в виде белого твердого вещества: t_пл: 62-64°С; EI-HRMS m/e рассч. для С₂₂Н₂₃N₃O₃(M⁺): 377,1739, обнаруж.: 377,1736.

Пример 87

(А) 3-циклопентил-N-пиридин-2-ил-2-(4-трифторметилфенил)пропионамид

23 мл раствора свежеполученного диизопропиламида лития (0,31 М исходный раствор, 7, 13 ммоль), охлажденного до -78°С, обрабатывали 693 мг (3,4 ммоль) (4-трифторметилфенил) уксусной кислоты в 8,5 мл тетрагидрофурана/гексаметилфосфорамида (в соотношении 3:1). Образовавшийся раствор перемешивали при -78°С в течение 30 мин. Затем добавляли 784 мг (3,7 ммоль) иодметилциклопентана в 1 мл гексаметилфосфорамида. Смесь перемешивали при -78°С в течение 4 ч. Далее реакционную смесь нагревали до 25°С и перемешивали при 25°С в течение 16 ч. После этого реакционную смесь гасили добавлением по каплям 10 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония. Под вакуумом удаляли избыток растворителя. Остаток 1 н. водным раствором соляной кислоты подкисляли до рН 1. Смесь выливали в 150 мл воды и экстрагировали 3 порциями по 100 мл этилацетата. Органические фракции сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 95/5 гексаны/этилацетат) в виде белого твердого вещества получали 634,9 мг (выход: 65%) 3-циклопентил-2-(4-трифторметилфенил)-пропионовой кислоты: t_пл: 94-95°С; EI-FAB m/e рассч. для С₁₅Н₁₇F₃O₂(M+Na)⁺: 309,1079, обнаруж.: 309,1072.

Раствор 170 мг (0,38 ммоль) гексафторфосфата бензотриазол-1-илокси-трис(диметиламино)фосфония, 100 мг (0,34 ммоль) 3-циклопентил-2-(4-трифторметилфенил)пропионовой кислоты и 36 мг (0,38 ммоль) 2-аминопиридина в 1,75 мл N,N-диметилформамида обрабатывали 0,12 мл (0,73 ммоль) N,N-диизопропилэтиламина. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 18 ч. По прошествии этого времени реакционную смесь выливали в 50 мл воды и экстрагировали 3 порциями по 50 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывали 1 порцией в 50 мл 1 н. водного раствора соляной кислоты, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 90/10 гексаны/этилацетат) в виде белой смолы получали 127 мг (выход: 53,3%) 3-циклопентил-N-пиридин-2-ил-2-(4-трифторметилфенил) пропионамида: EI-HRMS m/e рассч. для С₂₀Н₂₁F₃N₂O (M⁺): 362,1605, обнаруж.: 362,1592.

(Б) Аналогичным путем получали:

(а) из метилового эфира 6-аминоникотиновой кислоты и 3-циклопентил -2-(4-трифторметилфенил)пропионовой: метиловый эфир 6-[3-циклопентил-2-(4-трифторметилфенил)пропиониламино]никотиновой кислоты в виде белой смолы: EI-HRMS m/e рассч. для С₂₂Н₂₃F₃N₂O₃ (М⁺): 420,1660, обнаруж.: 420,1661.

Пример 88

(А) 2-[4-(бутан-1-сульфонил)фенил]-3-циклопентил-N-тиазол-2-илпропионамид

430,55 мл раствора (0,3 М исходный раствор, 129,16 ммоль) свежеполученного диизопропиламида лития, охлажденного до -78°С, обрабатывали 26,32 г (125,83 ммоль) этилового эфира (4-нитрофенил) уксусной кислоты (полученного в примере 22) в 312,5 мл тетрагидрофурана/гексаметилфосфорамида (в соотношении 3:1). Образовавшийся раствор перемешивали при -78°С в течение 45 мин. Затем добавляли 27,75 г (132,1 ммоль) иодметилциклопентана в 27,75 мл гексаметилфосфорамида. Смесь перемешивали при -78°С в течение 4 ч. Далее реакционную смесь нагревали до 25°С и перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Затем реакцию в реакционной смеси гасили добавлением по каплям 250 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток разбавляли 250 мл воды и экстрагировали 3 порциями по 300 мл этилацетата. Органические фракции промывали 2 порциями по 250 мл насыщенного водного раствора хлорида лития, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. В результате экспресс-хроматографии (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 98/2 гексаны/этилацетат) в виде желтого масла получали 28,30 г (выход: 77,2%) этилового эфира 3-циклопентил-2-(4-нитрофенил)пропионовой кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для С₁₆Н₂₁NO₄ (M⁺): 291,1470, обнаруж.: 291,1470.

Раствор 7,37 мг (25,3 ммоль) этилового эфира 3-циклопентил-2-(4-нитрофенил) пропионовой кислоты в 316 мл этилацетата обрабатывали 10%-ным палладием на активированном угле. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере газообразного водорода под давлением 60 фунтов/кв.дюйм при 25°С в течение 18 ч. Далее катализатор отфильтровывали пропусканием через слой броунмиллерита (этилацетат). Фильтрат концентрировали под вакуумом. В результате экспресс-хроматографии (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 50/50 гексаны/этилацетат) в виде желтого масла получали 3,52 мг (выход: 53,3%) этилового эфира 2-(4-аминофенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты: EI-HRMS m/е рассч. для С₁₆Н₂₃NO₂ (M⁺): 261,1729 обнаруж.: 261,1727.

Смесь 0,38 мл концентрированной соляной кислоты и 380 мг льда, охлажденную до 0°С, обрабатывали 497 мг (1,90 ммоль) этилового эфира 2-(4-аминофенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты. По прошествии 5 мин в реакционную смесь добавляли раствор 139 мг (2,01 ммоль) нитрита натрия в 0,31 мл воды. Образовавшийся раствор перемешивали при 0°С в течение 5 мин. По прошествии этого времени раствор добавляли в раствор 0,23 мл (2,20 ммоль) н-бутилмеркаптана в 0,41 мл воды и нагревали до 45°С. Реакционную смесь перемешивали при 45°С в течение 3 ч. По прошествии этого времени реакционную смесь разбавляли 50 мл воды и экстрагировали 3 порциями по 50 мл хлороформа. Органические фракции сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Сырой продукт в виде коричневого масла (588 мг) в 8,8 мл метиленхлорида охлаждали до 0°С и обрабатывали 1,5 г 3-хлорпероксибензойной кислоты (80-85%-ного сорта, 8,78 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 18 ч. По прошествии этого времени реакционную смесь разбавляли 75 мл воды и экстрагировали 2 порциями по 30 мл хлороформа. Органические фракции сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 80/20 гексаны/этилацетат) в виде желтого масла получали 144,3 мг (выход: 20,7%) этилового эфира 2-[4-(бутан-1-сульфонил)фенил]-3-циклопентилпропионовой кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для С₂₀Н₃₀O₄S (M⁺): 366,1865 обнаруж.: 366,1858.

Раствор 140 мг (0,38 ммоль) этилового эфира 2-[4-(бутан-1-сульфонил)-фенил]-3-циклопентилпропионовой кислоты в 0,95 мл тетрагидрофурана/воды/метанола (в соотношении 3:1:1) обрабатывали 0,76 мл (0,76 ммоль) 1н. водного раствора гидроксида лития. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 6 ч. По прошествии этого времени 1 н. водным раствором соляной кислоты реакционную смесь подкисляли до рН 1 и экстрагировали 3 порциями по 50 мл хлороформа. Органические фракции сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 90/10 хлороформ/метанол) в виде прозрачного масла получали 88,3 мг (выход: 68,4%) 2-[4-(бутан-1-сульфонил) фенил]-3-циклопентилпропионовой кислоты: FAB-HRMS m/e рассч. для С₁₈Н₂₆O₄S (M+H)⁺: 339,1631 обнаруж.: 339,1638.

Раствор 99 мг (0,37 ммоль) трифенилфосфина и 76 мг (0,42 ммоль) N-бромсукцинимида в 1,26 мл метиленхлорида, охлажденный до 0°С, обрабатывали 85 мг (0,25 ммоль) 2-[4-(бутан-1-сульфонил) фенил]-3-циклопентилпропионовой кислоты в метиленхлориде. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 45 мин. По прошествии этого времени реакционную смесь обрабатывали 33 мг (0,32 ммоль) 2-аминотиазола и 0,03 мл (0,37 ммоль) пиридина. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 18 ч. Далее реакционную смесь концентрировали под вакуумом удалением метиленхлорида. После этого реакционную смесь разбавляли 50 мл воды и экстрагировали 3 порциями по 50 мл хлороформа. Органические фракции сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 70-230 меш, 50/50 гексаны/этилацетат) в виде не совсем белого твердого вещества получали 69,3 мг (65,6%) 2-[4-(бутан-1-сульфонил)фенил]-3-циклопентил-N-тиазол2-илпропионамида: t_пл: 163-165°С; EI-HRMS m/e рассч. для С₂₁Н₂₈N₂O₃S₂(М⁺): 420,1541 обнаруж.: 420,1535.

(Б) Аналогичным путем получали:

(а) из 2-аминотиазола и 3-циклопентил-2-[4-(пропан-1-сульфонил)фенил] пропионовой кислоты: 3-циклопентил-2-[4-(пропан-1-сульфонил)фенил]-N-тиазол-2-илпропионамид в виде желтого масла: EI-HRMS m/e рассч. для С₂₀ Н₂₆N₂O₃S₂ (M⁺): 406,1385 обнаруж.: 406,1389.

Пример 89

(А) 3-циклопентил-2-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-N-тиазол-2-илпропионамид

35,3 мл раствора свежеполученного диизопропиламида лития (0,31 М исходный раствор, 10,95 ммоль), охлажденного до -78°С, обрабатывали 1,11 г (5,0 ммоль) (4-фтор-3-трифторметилфенил)уксусной кислоты в 12,42 мл тетрагидрофурана/1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона (в соотношении 3:1). Образовавшийся раствор перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Затем добавляли 1,16 г (5,52 ммоль) иодметилциклопентана в 1,2 мл 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 4 ч. Далее реакционную смесь нагревали до 25°С и перемешивали при 25°С в течение 24 ч. В дальнейшем реакцию в этом растворе гасили постепенным добавлением реакционной смеси в 50 мл 2н. водного раствора соляной кислоты. Продукт экстрагировали 1 порцией в 300 мл этилацетата и 1 порцией в 50 мл диэтилового эфира. Органические фракции сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 50/50 гексаны/этилацетат) в виде белого твердого вещества получали 1,28 г (выход: 84,3%) 3-циклопентил-2-(4-фтор-3-трифторметилфенил)пропионовой кислоты: t_пл: 65-68°С; EI-HRMS m/e рассч. для С₁₅Н₁₆F₄O₂ (М⁺) 305,1165, обнаруж.: 305,1174.

Раствор 304 мг (1,0 ммоль) 3-циклопентил-2-(4-фтор-3-трифторметилфенил)пропионовой кислоты в 10 мл метиленхлорида охлаждали до 0°С и затем обрабатывали (0,6 мл, 1,2 ммоль) 2,0 М раствора оксалилхлорида в метиленхлориде и несколькими каплями N,N-диметилформамида. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин и при 25°С в течение 24 ч. Далее реакционную смесь обрабатывали 175 мг (1,75 ммоль) 2-аминотиазола и 0,4 мл (2,41 ммоль) N,N-диизопропилэтиламина. Этот раствор перемешивали при 25°С в течение 48 ч. По прошествии этого времени реакционную смесь концентрировали под вакуумом. В результате жидкостной хроматографии под высоким давлением (продукт Chromegasphere SI-60, 10 мкм, 60

(Б) Аналогичным путем получали:

(а) из этил-2-амино-4-тиазолглиоксилата и 3-циклопентил-2-(4-фтор-3-трифторметилфенил)пропионовой кислоты: этиловый эфир {2-[3-циклопентил-2-(4-фтор-3-трифторметилфенил)пропиониламино]тиазол-4-ил}оксоуксусной кислоты в виде светло-желтого твердого вещества: t_пл: 155-158°С; FAB-HRMS m/e рассч. для С₂₂Н₂₂F₄N₂O₄S (M+H)⁺: 487,1314, обнаруж.: 487,1319;

(б) из 5-метил-2-аминопиридина и 3-циклопентил-2-(4-фтор-3-трифторметилфенил)пропионовой кислоты: 3-циклопентил-2-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-N-(5-метилпиридин-2-ил)пропионамид в виде белого твердого вещества: t_пл: 132-133°C; EI-HRMS m/e рассч. для С₂₁Н₂₂F₄N₂O (M⁺): 392,1668, обнаруж.: 392,1669;

(в) из 2-аминопиридина и 3-циклопентил-2-(4-фтор-3-трифторметилфенил)пропионовой кислоты: 3-циклопентил-2-(4-фтор-3-трифторметилфенил)N-пиридин-2-илпропионамид в виде светло-желтого масла: EI-HRMS m/e рассч. для С₂₀ Н₂₀F₄N₂O (M⁺): 380,1511, обнаруж.: 380,1521.

Пример 90

3-циклопентил-N-тиазол-2-ил-2-(3-трифторметилфенил)пропионамид

35,32 мл раствора свежеполученного диизопропиламида лития (0,31 М исходный раствор, 10,9 ммоль), охлажденного до -78°С, обрабатывали 1,02 г (5,0 ммоль) (3-трифторметилфенил) уксусной кислоты в 12,4 мл тетрагидрофурана/1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона (в соотношении 3:1). Образовавшийся раствор перемешивали при -78°С в течение 3 ч. Далее добавляли 1,16 г (5,52 ммоль) иодметилциклопентана в 1,16 мл 1,3-диметил-3,4,5, 6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 4 ч. Затем реакционную смесь нагревали до 25°С и перемешивали при 25°С в течение 48 ч. В дальнейшем реакцию в этом растворе гасили постепенным добавлением реакционной смеси в 50 мл 2 н. водного раствора соляной кислоты. Продукт экстрагировали 3 порциями по 100 мл этилацетата и 1 порцией в 50 мл диэтилового эфира. Органические фракции промывали 2 порциями по 100 мл насыщенного водного раствора хлорида лития и 1 порцией в 150 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 50/50 гексаны/этилацетат с уксусной кислотой) в виде не совсем белого твердого вещества получали 1,16 г (выход: 80,5%) 3-циклопентил-2-(3-трифторметилфенил)пропионовой кислоты: t_пл: 64-65°С; EI-HRMS m/e рассч. для С₁₅Н₁₇F₃O₂S (M+Na⁺) 309,1079, обнаруж.: 309,1084.

Раствор 286 мг (1,0 ммоль) 3-циклопентил-2-(3-трифторметилфенил)-пропионовой кислоты в 10 мл метиленхлорида охлаждали до 0°С и затем обрабатывали 0,6 мл (1,2 ммоль) 2,0 М раствора оксалилхлорида в метиленхлориде и несколькими каплями N,N-диметилформамида. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин и при 25°С в течение 1,25 ч. Далее реакционную смесь обрабатывали раствором 175 мг (1,75 ммоль) 2-аминотиазола и 0,42 мл (2,41 ммоль) N,N-диизопропилэтиламина в 10 мл тетрагидрофурана. Этот раствор перемешивали при 25°С в течение 24 ч. По прошествии этого времени реакционную смесь концентрировали под вакуумом. В результате жидкостной хроматографии под высоким давлением (продукт Chromegasphere SI-60, 10 мкм, 60

Пример 91

(А) 3-циклопентил-2-(4-метансульфонил-3-трифторметилфенил)-N-тиазол-2-илпропионамид

35,3 мл раствора свежеполученного диизопропиламида лития (0,31 М исходный раствор, 10,9 ммоль), охлажденного до -78°С, обрабатывали 1,11 г (5,0 ммоль) (4-фтор-3-трифторметилфенил) уксусной кислоты в 12,42 мл тетрагидрофурана/1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона (в соотношении 3:1). Образовавшийся раствор перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь обрабатывали раствором 1,16 г (5,52 ммоль) иодметилциклопентана в 1,2 мл 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 4 ч. Далее реакционную смесь нагревали до 25°С и перемешивали при 25°С в течение 48 ч. В дальнейшем реакцию в этом растворе гасили постепенным добавлением реакционной смеси в 50 мл 2н. водного раствора соляной кислоты. Продукт экстрагировали 3 порциями по 100 мл этилацетата и 1 порцией в 50 мл диэтилового эфира. Органические фракции сушили над сульфатом магния и сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. В результате экспресс-хроматографии (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 50/50 гексаны/этилацетат с уксусной кислотой) в виде белого твердого вещества получали 1,28 г (выход: 84,3%) 3-циклопентил-2-(4-фтор-3-трифторметилфенил)пропионовой кислоты: t_пл: 65-68°С; EI-HRMS m/e рассч. для С₁₅Н₁₆F₄O₂ (М⁺) 305,1165, обнаруж.: 305,1174.

Раствор 7,77 г (25,3 ммоль) 3-циклопентил-2-(4-фтор-3-трифторметилфенил) пропионовой кислоты в 50 мл метанола медленно обрабатывали 0,01 мл концентрированной серной кислоты. Образовавшуюся реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 24 ч. Реакционной смеси давали остыть до 25°С, а затем ее концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в 75 мл этилацетата и промывали 1 порцией в 50 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, 1 порцией в 50 мл воды и 4 порциями по 50 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органические фракции сушили над сульфатом магния и сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением в виде желтого масла 8,48 г (выход: 87,5%) метилового эфира 3-циклопентил-2-(4-фтор-3-трифторметилфенил)пропионовой кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для С₁₆Н₁₈F₄O₂ (М⁺): 318,1243, обнаруж.: 318,1240.

Раствор 7,0 г (21,9 ммоль) метилового эфира 3-циклопентил-2-(4-фтор-3-трифторметилфенил)пропионовой кислоты в 50 мл N,N-диметилформамида обрабатывали 2,61 г (33,0 ммоль) метантиолата натрия. Далее реакционную смесь выдерживали при 100-110°С в течение 24 ч. По прошествии этого времени реакционную смесь выливали в 100 мл смеси льда и 2н. водного раствора соляной кислоты. Полученную смесь экстрагировали 3 порциями по 75 мл этилацетата и 1 порцией в 50 мл диэтилового эфира. Затем органические фракции промывали 1 порцией в 75 мл воды и 3 порциями по 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органические фракции сушили над сульфатом магния и сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 85/15 гексаны/этилацетат) в виде бледно-желтого масла получали 2,48 г (выход: 35,5%) метилового эфира 3-циклопентил-2-(4-метилсульфанил-3-трифторметилфенил)пропионовой кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для С₁₇Н₂₁F₄O₂S (M⁺): 346,1214, обнаруж. 346,1212.

Раствор 2,36 г (6,81 ммоль) метилового эфира 3-циклопентил-2-(4-метилсульфанил-3-трифторметилфенил)пропионовой кислоты в 75 мл метиленхлорида при 25°С обрабатывали 9,69 г 3-хлорпероксибензойной кислоты (80-85%-ного сорта, 40,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. По прошествии этого времени реакционную смесь разбавляли 75 метиленхлорида. Раствор промывали 2 порциями по 50 мл насыщенного водного раствора бисульфита натрия, 1 порцией в 50 мл воды, 3 порциями по 75 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, 1 порцией в 75 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и 3 порциями по 75 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органические фракции сушили над сульфатом магния и сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением в виде прозрачного масла 2,88 г метилового эфира 3-циклопентил-2- (4-метансульфонил-3-трифторметилфенил)пропионовой кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для С₁₇Н₂₁F₃O₄S (M⁺): 378, 1112 обнаруж.: 378,1116.

Раствор 395 мг (1,04 ммоль) метилового эфира 3-циклопентил-2-(4-метансульфонил-3-трифторметилфенил)пропионовой кислоты и 209 мг (1,38 ммоль) 2-аминотиазола в 2,09 мл раствора метоксида магния в метаноле (концентрацией 7,4 мас.%, 1,38 ммоль) выдерживали при 110°С в течение 24 ч. Далее реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 50/50 гексаны/этилацетат) в виде белого твердого вещества получали 256,7 мг (выход: 55,1%) 3-циклопентил-2-(4-метансульфонил-3-трифторметилфенил)-N-тиазол-2-илпропионамида: t_пл: 95-100°С; EI-HRMS m/e рассч. для С₁₉Н₂₁F₃N₂O₃S₂ (M⁺): 446,0946, обнаруж.: 446,0944.

(Б) Аналогичным путем получали:

(а) из метилового эфира (2-аминотиазол-4-ил)уксусной кислоты и 3-циклопентил-2-(4-метансульфонил-3-трифторметилфенил)пропионовой кислоты: метиловый эфир {2-[3-циклопентил-2-(4-метансульфонил-3-трифторметилфенил)пропиониламино]тиазол-4-ил}уксусной кислоты в виде белого твердого вещества: t_пл: 81-86°С; FAB-HRMS m/e рассч. для С₂₂Н₂₅F₃N₂O₅S₂(М+Н)⁺: 518,1157, обнаруж.: 518,1161;

(б) из метилового эфира 2-аминотиазол-4-карбоновой кислоты и 3-циклопентил-2-(4-метансульфонил-3-трифторметилфенил)пропионовой кислоты: метиловый эфир 2-[3-циклопентил-2-(4-метансульфонил-3-трифторметилфенил)пропиониламино]тиазол-4-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества: t_пл: 117-121°C; FAB-HRMS m/e рассч. для С₂₁Н₂₃F₃N₂O₅S₂(М+Н)⁺: 504,1000, обнаруж.: 504,1000.

Пример 92

3-циклопентил-2-(4-метансульфонил-3-трифторметилфенил)-N-пиридин-2-илпропионамид

141,28 мл раствора свежеполученного диизопропиламида лития (0,31 М исходный раствор, 43,8 ммоль), охлажденного до -78°С, обрабатывали 4,44 г (20,0 ммоль) (4-фтор-3-трифторметилфенил) уксусной кислоты в 49,68 мл тетрагидрофурана/1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона (в соотношении 3:1). Образовавшийся раствор перемешивали при -78°С в течение 1 ч. По прошествии этого времени реакционную смесь обрабатывали раствором 4,64 г (22,09 ммоль) иодметилциклопентана в 4,6 мл 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 4 ч. Далее реакционную смесь нагревали до 25°С и перемешивали при 25°С в течение 48 ч. В дальнейшем реакцию в этом растворе гасили постепенным добавлением реакционной смеси в 2 н. водный раствор соляной кислоты. Продукт экстрагировали 3 порциями по 400 мл этилацетата и 1 порцией в 200 мл диэтилового эфира. Органические фракции сушили над сульфатом магния и сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. В результате экспресс-хроматографии (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 50/50 гексаны/этилацетат с уксусной кислотой) в виде белого твердого вещества получали 3,37 г (выход: 55,4%) 3-циклопентил-2-(4-фтор-3-трифторметилфенил)пропионовой кислоты: t_пл: 65-66°С; EI-HRMS m/e рассч. для С₁₅Н₁₆ F₄O₂ (M⁺) 305,1165, обнаруж.: 305,1174.

Раствор 1,52 г (5,0 ммоль) 3-циклопентил-2-(4-фтор-3-трифторметилфенил)пропионовой кислоты в 10 мл N, N-диметилформамида обрабатывали 0,59 г (7,5 ммоль) метантиолата натрия. Далее реакционную смесь выдерживали при 100-110°С в течение 14 ч. По прошествии этого времени реакционную смесь выливали в 25 смеси льда и мл 2н. водного раствора соляной кислоты.

Полученную смесь экстрагировали 3 порциями по 35 мл этилацетата и 1 порцией в 25 мл диэтилового эфира. Затем органические фракции промывали 1 порцией в 50 мл воды и 3 порциями по 75 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органические фракции сушили над сульфатом магния и сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 80/20 гексаны/этилацетат) в виде бледно-желтого масла получали 1,36 г (выход: 83,4%) 3-циклопентил-2-(4-метилсульфанил-3-трифторметилфенил)пропионовой кислоты: EI-HRMS m/е рассч. для С₁₆Н₁₉F₃O₂S (M⁺): 332,1058, обнаруж.: 332, 1057.

Раствор 1,29 г (3,89 ммоль) 3-циклопентил-2-(4-метилсульфанил-3-трифторметилфенил)пропионовой кислоты в 25 мл этанола медленно обрабатывали 0,01 мл концентрированной серной кислоты. Образовавшуюся реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 48 ч. Реакционной смеси давали остыть до 25°С, а затем ее концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в 35 мл этилацетата и промывали 1 порцией в 15 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, 1 порцией в 15 мл воды и 3 порциями по 20 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органические фракции сушили над сульфатом магния и сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением в виде желтого масла 1,39 г (выход: 94,8%) этилового эфира 3-циклопентил-2-(4-метилсульфанил-3-трифторметилфенил)пропионовой кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для C₁₈H₂₃F₃O₂S (M⁺): 360,1370, обнаруж.: 360, 1370.

Раствор 1,32 г (3,69 ммоль) этилового эфира 3-циклопентил-2-(4-метил-сульфанил-3-трифторметилфенил)пропионовой кислоты в 50 мл метиленхлорида при 25°С обрабатывали 4,8 г 3-хлорпероксибензойной кислоты (80-85%-ного сорта, 19,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 4 дней. По прошествии этого времени реакционную смесь разбавляли 25 мл метиленхлорида. Полученный раствор промывали 1 порцией в 50 мл насыщенного водного раствора бисульфита натрия, 1 порцией в 50 мл воды, 1 порцией в 50 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, 1 порцией в 50 мл воды и 3 порциями по 50 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органические фракции сушили над сульфатом магния и сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 70/30 гексаны/этилацетат с уксусной кислотой) в виде прозрачного масла получали 1,28 г (выход: 89,0%) этилового эфира 3-циклопентил-2-(4-метансульфонил-3-трифторметилфенил)пропионовой кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для C₁₈H₂₃F₃O₄S (M⁺): 392,1269 обнаруж.: 392, 1268.

Раствор 707 мг (1,80 ммоль) этилового эфира 3-циклопентил-2-(4-метан-сульфонил-3-трифторметилфенил)пропионовой кислоты в 24 мл тетрагидрофурана/воды (в соотношении 3:1) обрабатывали 166 мг (3,97 ммоль) гидроксида лития. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 24 ч. По прошествии этого времени реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток разбавляли 25 мл воды и экстрагировали 1 порцией в 15 мл диэтилового эфира. 2 н. водным раствором соляной кислоты водный слой подкисляли до рН 1 и экстрагировали 3 порциями по 25 мл хлороформа. Органические фракции промывали 1 порцией в 25 мл воды, 3 порциями по 25 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением в виде белого твердого вещества 426,7 мг (выход: 65%) 3-циклопентил-2-(4-метансульфонил-3-трифторметилфенил)пропионовой кислоты: t_пл: 122-123°С; EI-HRMS m/e рассч. для C₁₆H₁₉F₃O₄S (M⁺): 364,0956 обнаруж.: 364,0956.

Раствор 73 мг (0,2 ммоль 3-циклопентил-2-(4-метансульфонил-3-трифторметилфенил)пропионовой кислоты и 79 мг (0,3 ммоль) трифенилфосфина в 5,0 мл метиленхлорида охлаждали до 0°С и затем обрабатывали 60,5 мг (0,34 ммоль) N-бромсукцинимида. После завершения добавления N-бромсукцинимида реакционную смесь в течение 30 мин нагревали до 25°С. Далее реакционную смесь обрабатывали 28,2 мг (0,3 ммоль) 2-аминопиридина и 1 каплей пиридина. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 48 ч. Затем реакционную смесь разбавляли 50 мл метиленхлорида. Органический слой промывали 1 порцией в 50 мл воды и 2 порциями по 25 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Жидкостной хроматографией под высоким давлением (продукт Chromegasphere SI-60, 10 мкм, 60

Пример 93

3-циклопентил-2-(4-метилсульфанил-3-трифторметилфенил)-N-тиазол-2-илпропионамид

Раствор 1,52 г (5,0 ммоль) 3-циклопентил-2-(4-фтор-3-трифторметилфенил)пропионовой кислоты (полученной в примере 89) в 10 мл N,N-диметилформамида обрабатывали 593 мг (7,5 ммоль) метантиолата натрия. Далее реакционную смесь выдерживали при 100-110°С в течение 14 ч. По прошествии этого времени реакционную смесь охлаждали до 25°С, выливали в 25 мл 1 н. водного раствора соляной кислоты и экстрагировали 3 порциями по 25 мл этилацетата и 1 порцией в 25 мл диэтилового эфира. Затем органические фракции промывали 1 порцией в 50 мл воды и 3 порциями по 75 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 80/20 гексаны/этилацетат) в виде бледно-желтого масла получали 1,37 г (выход: 82,4%) 3-циклопентил-2-(4-метилсульфанил-3-трифторметилфенил)пропионовой кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для C₁₆H₁₉F₃O₂S (М⁺): 332,1058, обнаруж.: 332,1057.

Раствор 188 мг (0,42 ммоль) гексафторфосфата бензотриазол-1-илокси-трис(диметиламино)фосфония и 94 мг (0,28 ммоль) 3-циклопентил-2-(4-метилсульфанил-3-трифторметилфенил)пропионовой кислоты в 5 мл N,N-диметилформамида обрабатывали 150 мкл (0,85 ммоль) N,N-диизопропилэтиламина и 42,5 мг (0,42 ммоль) 2-аминотиазола. Смесь перемешивали при 25°С в течение 48 ч. По прошествии этого времени реакционную смесь выливали в 25 мл холодной воды, содержавшей 50 мл 1 н. водного раствора соляной кислоты, и экстрагировали 2 порциями по 75 мл этилацетата и 1 порцией в 25 мл диэтилового эфира. Далее органические фракции промывали 2 порциями по 75 мл воды и 3 порциями по 75 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. В результате экспресс-хроматографии (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 50/50 гексаны/этилацетат) в виде прозрачного масла получали 50,5 мг (43,1%) 3-циклопентил-2-(4-метилсульфанил-3-трифторметилфенил)-N-тиазол-2-илпропионамида: FAB-HRMS m/e рассч. для C₁₉H₂₁F₃N₂OS₂ (M+H)⁺: 415, 1125, обнаруж.: 415,1123.

Пример 94

2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентил-N-пиридин-2-илпропионамид

Раствор 34,8 г (261,4 ммоль) трихлорида алюминия в 120 мл хлороформа в аргоновой атмосфере охлаждали до 0°С и затем обрабатывали добавлением по каплям 18,7 мл (167,5 ммоль) раствора этилхлороксоацетата в 120 мл хлороформа. Далее смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. По прошествии этого времени в указанную выше смесь при 0°С по каплям добавляли раствор 25,0 г (156,5 ммоль) 2-хлортиоанизола в 120 мл хлороформа, и смесь приобретала красную окраску. Ее нагревали до 25°С и перемешивали в течение еще 3,5 ч. Реакцию гасили медленным добавлением 500 мл воды.

Окраска раствора изменялась, становясь желтой, после чего его переносили в делительную воронку и экстрагировали 3 порциями по 50 мл хлороформа. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 80/20 гексаны/этилацетат) в виде желтого масла получали 31,37 г (выход: 77%) этилового эфира (3-хлор-4-метилсульфанилфенил)оксоуксусной кислоты.

Раствор 725 мг (1,53 ммоль) циклопентилметилтрифенилфосфиниодида в 10 мл тетрагидрофурана охлаждали до 0°С. В этот охлажденный раствор добавляли 2,14 мл (1,0 М раствор в ТГФ, 2,14 ммоль) бис(триметилсилил)амида натрия, и реакционная смесь приобретала красную окраску. Ее перемешивали при 0°С в течение 45 мин, а затем медленно добавляли раствор 355 мг (1,37 ммоль) этилового эфира (3-хлор-4-метилсульфанилфенил)оксоуксусной кислоты в 5 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь нагревали до 25°С и перемешивали в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли 50 мл воды, переносили в делительную воронку и экстрагировали 3 порциями по 25 мл диэтилового эфира. Органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Хроматографией (колонка для экспресс -хроматографии Biotage 12M, 80/20 гексаны/этилацетат) в виде желтого масла получали 267 мг (выход: 60%) этилового эфира 2-(3-хлор-4-метилсульфанилфенил)-3-циклопентилакриловой кислоты (смесь Е- и Z-изомеров в соотношении 2:1), который использовали без определения характеристик.

Раствор 100 мг (0,31 ммоль) изомеров Е и Z этилового эфира 2-(3-хлор-4-метилсульфанилфенил)-3-циклопентилакриловой кислоты в 5 мл метиленхлорида, охлажденный до 0°С, обрабатывали 157 мг 3-хлорпероксибензойной кислоты (80%-ная, 0,729 ммоль) и перемешивали в течение 3,5 ч. Реакционную смесь разбавляли 25 мл метиленхлорида, переносили в делительную воронку и промывали 2 порциями по 10 мл насыщенного водного раствора карбоната натрия и 2 порциями по 10 мл рассола. Органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Хроматографией (колонка для экспресс-хроматографии Biotage 12M, 80/20 гексаны/этилацетат) в виде бесцветного масла получали 95 мг (выход: 86%) этилового эфира 2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилакриловой кислоты (смесь Е- и Z-изомеров в соотношении 2:1), который использовали без определения характеристик.

Смесь 1,04 г (2,91 ммоль) Е- и Z-изомеров этилового эфира 2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилакриловой кислоты, 69 мг (0, 29 ммоль) гексагидрата хлорида никеля и 25 мл метанола в аргоновой атмосфере загружали в колбу. Далее в полученный зеленый раствор маленькими порциями медленно добавляли 221 мг (5,83 ммоль) боргидрида натрия, пользуясь ледяной баней при необходимости поддерживать температуру 20°С. Раствор приобретал черную окраску, а после добавления боргидрида натрия образовывался тонкодисперсный осадок. Затем эту массу перемешивали при 25°С в течение 1,5 ч. По прошествии этого времени реакционную смесь фильтровали пропусканием через броунмиллерит и промывали метанолом. Фильтрат и промывные жидкости объединяли и концентрировали под вакуумом, уменьшая объем. Далее остаточный раствор разбавляли 15 мл воды и экстрагировали 3 порциями по 15 мл этилацетата, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 75/25 гексаны/этилацетат) в виде прозрачного бесцветного масла получали 937 мг смеси метилового эфира 2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-цикло-пентилпропионовой кислоты и этилового эфира 2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты (в этих реакционных условиях протекала переэтерификация, в дальнейшем смесь использовали без определения характеристик, поскольку она представляла собой смесь сложных эфиров).

937 мг смеси метилового эфира 2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты и этилового эфира 2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты, полученной по изложенному выше, растворяли в 30 мл этанола и давали раствориться. Далее в этот раствор добавляли раствор 733 мг (13,1 ммоль) гидроксида калия в 7 мл воды. Затем желтый раствор перемешивали в течение 3 ч при 25°С. Его концентрировали под вакуумом удалением этанола и затем 1 н. соляную кислоту добавляли до достижения рН 2. В дальнейшем его экстрагировали 3 порциями по 15 мл метиленхлорида. После этого органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. В результате экспресс-хроматографии (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 75/25 гексаны/этилацетат плюс 1% уксусной кислоты) в виде белого твердого вещества получали 787 мг 2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты (общий выход на двух стадиях: 82%): t_пл: 123,9-126,2°С; FAB-HRMS m/e рассч. для C₁₅H₁₉O₄SCl (M+H)⁺: 331,0771, обнаруж.: 331,0776.

238 мг (0,91 ммоль) трифенилфосфина растворяли в 10 мл метиленхлорида и охлаждали до 0°С. В этот раствор добавляли 183 мг (1,03 ммоль) N-бромсукцинимида и перемешивали при 0°С до завершения его растворения; смесь приобретала светло-пурпурную окраску. Далее в нее добавляли 200 мг (0,61 ммоль) 2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты и ее перемешивали при 0°С в течение 20 мин, а затем нагревали до 25°С и перемешивали в течение 30 мин. По прошествии этого времени добавляли 85 мг (0,91 ммоль) 2-аминопиридина и 0,088 мл (1,09 ммоль) пиридина и ее перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Затем реакционную смесь разбавляли 10 мл воды с последующей экстракцией 3 порциями по 15 мл метиленхлорида. В дальнейшем органические слои объединяли и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 60/40 гексаны/этилацетат) в виде бесцветного масла получали 210 мг (выход: 85%) 2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентил-N-пиридин-2-илпропионамида: EI-HRMS m/e рассч. для C₂₀H₂₃N₂O₃SCl (M⁺): 406,1118, обнаруж.: 406, 1120.

Пример 95

N-(5-бромпиридин-2-ил)-2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионамид

Раствор 238 мг (0,91 ммоль) трифенилфосфина в 10 мл метиленхлорида охлаждали до 0°С и затем обрабатывали 183 мг (1,03 ммоль) N-бромсукцинимида. Реакционную смесь перемешивали при 0°С до полного растворения добавленного вещества; смесь приобретала светло-пурпурную окраску. Далее реакционную смесь обрабатывали 200 мг (0,61 ммоль) 2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты (полученной в примере 94) и ее перемешивали при 0°С в течение 20 мин, а затем нагревали до 25°С, после чего перемешивали в течение 30 мин. По прошествии этого времени реакционную смесь обрабатывали 157 мг (0,91 ммоль) 2-амино-5-бромпиридина и 0,088 мл (1,09 ммоль) пиридина и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Затем реакционную смесь разбавляли 10 мл воды с последующей экстракцией 3 порциями по 15 мл метиленхлорида. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 70/30 гексаны/этилацетат) в виде белой пены получали 245 мг (выход: 83%) 2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентил-N-(5-бромпиридин-2-ил)пропионамида: EI-HRMS m/e рассч. для C₂₀H₂₂BrClN₂O₃S (M⁺): 484,0223, обнаруж.: 484,0222.

Пример 96

N-(5-хлорпиридин-2-ил)-2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионамид

Раствор 238 мг (0,91 ммоль) трифенилфосфина в 10 мл метиленхлорида охлаждали до 0°С и затем обрабатывали 183 мг (1,03 ммоль) N-бромсукцинимида. Реакционную смесь перемешивали при 0°С до полного растворения добавленного вещества; смесь приобретала светло-пурпурную окраску. Далее реакционную смесь обрабатывали 200 мг (0,61 ммоль) 2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты (полученной в примере 94) и ее перемешивали при 0°С в течение 20 мин, а затем нагревали до 25°С, после чего перемешивали в течение 30 мин. По прошествии этого времени реакционную смесь обрабатывали 117 мг (0,91 ммоль) 2-амино-5-хлорпиридина и 0,088 мл (1,09 ммоль) пиридина и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Затем реакционную смесь разбавляли 10 мл воды с последующей экстракцией 3 порциями по 15 мл метиленхлорида. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 80/20 гексаны/этилацетат) в виде желтой пены получали 110 мг (выход: 41%) 2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентил-N-(5-хлорпиридин-2-ил)пропионамида: EI-HRMS m/e рассч. для C₂₀H₂₂Cl₂N₂O₃S (М⁺): 440, 0728, обнаруж.: 440,0728.

Пример 97

2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентил-N-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пропионамид

Раствор 238 мг (0,91 ммоль) трифенилфосфина в 10 мл метиленхлорида охлаждали до 0°С и затем обрабатывали 183 мг (1,03 ммоль) N-бромсукцинимида. Реакционную смесь перемешивали при 0°С до полного растворения добавленного вещества, смесь приобретала светло-пурпурную окраску. Далее реакционную смесь обрабатывали 200 мг (0,61 ммоль) 2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты (полученной в примере 94) и ее перемешивали при 0°С в течение 20 мин, а затем нагревали до 25°С, после чего перемешивали в течение 30 мин. По прошествии этого времени реакционную смесь обрабатывали 147 мг (0,91 ммоль) 2-амино-5-трифторметилпиридина и 0,088 мл (1,09 ммоль) пиридина и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Затем реакционную смесь разбавляли 10 мл воды с последующей экстракцией 3 порциями по 15 мл метиленхлорида. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 60/40 гексаны/этилацетат) в виде белой пены получали 122 мг (выход: 43%) 2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентил-N(5-трифторметилпиридин-2-ил)пропионамида: EI-HRMS m/e рассч. для C₂₀H₂₂ClF₃N₂O₃S (М⁺): 474,0992, обнаруж.: 474,0990.

Пример 98

Этиловый эфир {2-[2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропиониламино]тиазол-4-ил}оксоуксусной кислоты

Раствор 238 мг (0,91 ммоль) трифенилфосфина в 10 мл метиленхлорида охлаждали до 0°С и затем обрабатывали 183 мг (1,03 ммоль) N-бромсукцинимида. Реакционную смесь перемешивали при 0°С до полного растворения добавленного вещества, смесь приобретала светло-пурпурную окраску. Далее реакционную смесь обрабатывали 200 мг (0,61 ммоль) 2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты (полученной в примере 94) и ее перемешивали при 0°С в течение 20 мин, а затем нагревали до 25°С, после чего перемешивали в течение 30 мин. По прошествии этого времени реакционную смесь обрабатывали 182 мг (0,91 ммоль) этилового эфира 2-(аминотиазол-4-ил)оксоуксусной кислоты и 0,088 мл (1,09 ммоль) пиридина и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Затем реакционную смесь разбавляли 10 мл воды с последующей экстракцией 3 порциями по 15 мл метиленхлорида. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. В результате экспресс-хроматографии (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 75/25 гексаны/этилацетат) в виде бесцветного масла получали 208 мг (выход: 67%) этилового эфира {2-[2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропиониламино]тиазол-4-ил}оксоуксусной кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для C₂₂H₂₅Cl₂N₂O₆S₂ (M⁺): 513,0921, обнаруж.: 513,0919.

Пример 99

2(R)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентил-N-тиазол-2-илпропионамид

Смесь 6,07 г (18,35 ммоль) 2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-цикло-пентилпропионовой кислоты (полученной в примере 94), 2,83 г (15,96 ммоль) (R)-(+)-4-бензил-2-оксазолидинона и (6,68 мл, 47,71 ммоль) триэтиламина в 50 мл толуола выдерживали при 80°С в аргоновой атмосфере до образования гомогенного раствора. Далее реакционную смесь обрабатывали 3,55 мл (28,81 ммоль) триметилацетилхлорида в 10 мл толуола, реакционная смесь приобретала желтую окраску и образовывался осадок. Затем реакционную смесь выдерживали при 80°С в течение 36 ч. Реакционную смесь охлаждали до 25°С и затем под вакуумом удаляли толуол. Остаток разбавляли 150 мл этилацетата. Органический слой промывали 1 порцией в 100 мл 1 н. водного раствора хлорида водорода, 1 порцией в 100 мл 10%-ного водного раствора карбоната натрия и 1 порцией в 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. После этого органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 90/5/5 метиленхлорид/гексаны/этилацетат) получали (1) 2,08 г (выход: 23%) 4(R)-бензил-3-[2(S)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионил]оксазолидин-2-она в виде белой пены: [α]=+10,4° (с=0,144, хлороформ); FAB-HRMS m/e рассч. для C₂₅H₂₈ClNO₅S (М+Н)⁺: 490,1455, обнаруж.: 490,1457 и (2) 2,20 г (выход: 25%) 4(R)-бензил-3-[2(R)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионил]оксазолидин-2-она в виде белой пены: [α]=-93,9° (с =0,165, хлороформ); FAB-HRMS m/e рассч. для C₂₅H₂₈ClNO₅S (М+Н)⁺: 490,1455, обнаруж.: 490,1443.

Раствор 215 мг (9,0 ммоль) гидроксида лития в 2,8 мл воды обрабатывали 2,0 мл (18 ммоль) 30%-ного водного раствора пероксида водорода. Далее этот свежеприготовленный раствор гидропероксида лития охлаждали до 0°С и затем медленно добавляли в охлажденный (0°С) раствор 2,20 г (4,5 ммоль) 4(R)-бензил-3-[2(R)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионил]оксазолидин-2-она в 18 мл тетрагидрофурана и 5,8 мл воды. После 1,5 ч выдержки при 0°С реакцию в реакционной смеси гасили 25 мл 1,5 н. водного раствора сульфита натрия и разбавляли 150 мл воды. Водный слой экстрагировали 3 порциями по 50 мл диэтилового эфира. Далее водный слой подкисляли 1н. водным раствором соляной кислоты до рН 2 и экстрагировали 3 порциями по 50 мл этилацетата. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 75/25 гексаны/этилацетат с 1% уксусной кислоты) в виде белого твердого вещества получали 1,26 г (выход: 85%) 2(R)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты: t_пл: 106,1-108,8°С; [α]=-43,0° (с=0,172, хлороформ); EI-HRMS m/e рассч. для C₁₅H₁₉ClO₄S (M⁺): 330,0692, обнаруж.: 330,0690.

Раствор 248 мг (0,94 ммоль) трифенилфосфина в 9 мл метиленхлорида охлаждали до 0°С и затем обрабатывали 190 мг (1,07 ммоль) N-бромсукцинимида. Реакционную смесь перемешивали при 0°С до его полного растворения, смесь приобретала светло-пурпурную окраску. Далее реакционную смесь обрабатывали 208 мг (0,63 ммоль) 2(R)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин и затем нагревали до 25°С, после чего ее перемешивали в течение 30 мин. По прошествии этого времени реакционную смесь обрабатывали 95 мг (0,94 ммоль) 2-аминотиазола и 0,092 мл (1,13 ммоль) пиридина и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Затем реакционную смесь разбавляли 10 мл воды, после чего экстрагировали 3 порциями по 15 мл метиленхлорида. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Хроматографией (колонка для экспресс-хроматографии Biotage 40S, диоксид кремния 65/35 гексаны/этилацетат) в виде белой пены получали 210 мг (выход: 81%) 2(R)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентил-N-тиазол-2-ил-пропионамида: [α]=-54, 3° (с=0,081, хлороформ); EI-HRMS m/e рассч. для C₁₈H₂₁ClN₂O₃S₂ (М⁺): 412,0682, обнаруж.: 412,0679.

Пример 100

2(R)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентил-N-пиридин-2-илпропионамид

Раствор 238 мг (0,91 ммоль) трифенилфосфина в 10 мл метиленхлорида охлаждали до 0°C и затем обрабатывали 183 мг (1,03 ммоль) N-бромсукцинимида. Реакционную смесь перемешивали при 0°С до его полного растворения, смесь приобретала светло-пурпурную окраску. Далее реакционную смесь обрабатывали 200 мг (0,61 ммоль) 2(R)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты (полученной в примере 99). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин и затем нагревали до 25°С, после чего ее перемешивали в течение 30 мин. По прошествии этого времени реакционную смесь обрабатывали 85 мг (0,91 ммоль) 2-аминопиридина и 0,088 мл (1,09 ммоль) пиридина и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Затем реакционную смесь разбавляли 10 мл воды, после чего экстрагировали 3 порциями по 15 мл метиленхлорида. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Хроматографией (колонка для экспресс-хроматографии Biotage 40S, диоксид кремния, 60/40 гексаны/этилацетат) в виде белой пены получали 202 мг (выход: 81,5%) 2(R)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентил-N-пиридин-2-илпропионамида: [α]=-41, 8° (с=0,098, хлороформ); EI-HRMS m/e рассч. для C₂₀H₂ClN₂O₃S (М⁺): 406,1118, обнаруж.: 406,1119.

Пример 101

N-(5-бромпиридин-2-ил)-2(R)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионамид

Раствор 238 мг (0,91 ммоль) трифенилфосфина в 10 мл метиленхлорида охлаждали до 0°С и затем обрабатывали 183 мг (1,03 ммоль) N-бромсукцинимида. Реакционную смесь перемешивали при 0°С до его полного растворения, смесь приобретала светло-пурпурную окраску. Далее реакционную смесь обрабатывали 200 мг (0,61 ммоль) 2(R)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты (полученной в примере 99). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин и затем нагревали до 25°С, после чего ее перемешивали в течение 30 мин. По прошествии этого времени реакционную смесь обрабатывали 85 мг (0,91 ммоль) 2-аминопиридина и 0,088 мл (1,09 ммоль) пиридина и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Затем реакционную смесь разбавляли 10 мл воды, после чего экстрагировали 3 порциями по 15 мл метиленхлорида. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Хроматографией (колонка для экспресс-хроматографии Biotage 40S, диоксид кремния, 60/40 гексаны/этилацетат) в виде не совсем белой пены получали 222 мг (выход: 76%) N-(5-бромпиридин-2-ил)-2(R)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионамида: [α]=-48,6° (с=0,105, хлороформ); EI-HRMS m/e рассч. для C₂₀H₂₂BrClN₂O₃S (M⁺): 484,0223, обнаруж.: 484,0223.

Пример 102 N-(5-цианопиридин-2-ил)-3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионамид

Раствор 253 мг (1,16 ммоль) бромида никеля(II), 1,15 г, (4,39 ммоль) трифенилфосфина и 113 мг (1,73 ммоль) цинковой пыли в 11 мл ацетонитрила перемешивали в аргоновой атмосфере при 60°С в течение 1 ч. Реакционная смесь приобретала темно-коричневую окраску. По прошествии этого времени реакционную смесь обрабатывали 578 мг (11,8 ммоль) цианида натрия и 2,00 г (11,6 ммоль) 2-амино-5-бромпиридина и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. Далее реакционную смесь охлаждали до 25°С, разбавляли 50 мл этилацетата и затем фильтровали пропусканием через броунмиллерит. Фильтрат концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 100% этилацетата) в виде белого твердого вещества получали 577 мг (выход: 42%) 6-аминоникотинонитрила: t_пл: 156,8-158,5°С; EI-HRMS m/e рассч. для C₆H₅N₃ (М⁺): 119,0483, обнаруж.: 119,0480.

Раствор 1,23 г (4,70 ммоль) трифенилфосфина в 26 мл метиленхлорида охлаждали до 0°С и затем обрабатывали 948 мг (5,33 ммоль) N-бромсукцинимида. Реакционную смесь перемешивали при 0°С до его полного растворения, смесь приобретала светло-пурпурную окраску. Далее реакционную смесь обрабатывали 900 мг (3,13 ммоль) 3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионовой кислоты (полученной в примере 38). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин и затем нагревали до 25°С, после чего ее перемешивали в течение 30 мин. По прошествии этого времени реакционную смесь обрабатывали 560 мг (4,70 ммоль) 6-аминоникотинонитрила и 0,46 мл (5,64 ммоль) пиридина и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Затем реакционную смесь разбавляли 25 мл воды, после чего экстрагировали 3 порциями по 25 мл метиленхлорида. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 85/15 гексаны/этилацетат) в виде розовой пены получали 882 мг (выход: 73%) N-(5-цианопиридин-2-ил)-3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфе-нил)пропионамида: EI-HRMS m/e рассч. для C₂₀H₁₉Cl₂N₃O (М⁺): 387,0905, обнаруж.: 387,0905.

Пример 103

3-циклопентил-2(R)-(3, 4-дихлорфенил)-N-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пропионамид

Раствор 200 мг (0, 69 ммоль) 3-циклопентил-2(R)-(3,4-дихлорфенил)пропионовой кислоты (полученной в примере 54) в 10 мл метиленхлорида и одну каплю N,N-диметилформамида охлаждали до 0°С и затем обрабатывали 0,42 мл (0,84 ммоль) 2,0 М раствора оксалилхлорида в метиленхлориде. Сразу же начиналось выделение газа. Реакционную смесь медленно нагревали до 25°С, после чего ее перемешивали в течение 30 мин. По прошествии этого времени реакционную смесь обрабатывали добавлением одной порцией раствора 0,24 мл (1,39 ммоль) N,N-диизопропилэтиламина и 150 мг (0,905 ммоль) 5-трифторметил-2-аминопиридина в 4 мл тетрагидрофурана. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. По прошествии этого времени реакционную смесь разбавляли 15 мл воды и экстрагировали 3 порциями по 15 мл метиленхлорида. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 90/10 гексаны/этилацетат) в виде белого твердого вещества получали 77 мг (выход: 26%) 3-циклопентил-2(R)-(3,4-дихлорфенил)-N-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пропионамида: t_пл: 113,8-117,5°C; EI-HRMS m/e рассч. для C₂₀H₁₉Cl₂F₃N₂O (М⁺): 430,0826, обнаруж.: 430,0835.

Пример 104

6-[3-циклопентил-2(R)-(3,4-дихлорфенил)пропиониламино]никотиновая кислота

Раствор 188 мг (0,45 ммоль метилового эфира 6-[3-циклопентил-2(R)-(3,4-дихлорфенил) пропиониламино]никотиновой кислоты (полученного в примере 45) в 3 мл тетрагидрофурана обрабатывали 3 мл 3 н. водного раствора соляной кислоты. Образовавшуюся реакционную смесь кипятили с обратным холодильником при 60°С в течение 4 ч. По прошествии этого времени реакционную смесь охлаждали до 25°С, разбавляли 5 мл воды и затем экстрагировали 3 порциями по 20 мл этилацетата. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 90/10 гексаны/этилацетата с 1% уксусной кислоты) в виде белого твердого вещества получали 8 мг (выход: 4%) 6-[3-циклопентил-2(R)-(3, 4-дихлорфенил)пропиониламино]никотиновой кислоты: [α]=-41,4° (с= 0,099, хлороформ); FAB-HRMS m/e рассч. для C₂₀H₂₀Cl₂N₂O₃ (M+H)⁺: 407,0930, обнаруж.: 407,0928.

Пример 105

6-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропиониламино]-N-метилникотинамид

Раствор 125 мг (0,31 ммоль) 6-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропиониламино] никотиновой кислоты (полученной в примере 46), 0,10 мл (0,61 ммоль) N,N-диизопропилэтиламина и 142 мг (0,32 ммоль) гексафторфосфата бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония в 15 мл N,N-диметилформамида при 25°С обрабатывали добавлением по каплям 0,16 мл (0,32 ммоль) 2,0 М раствора метиламина в тетрагидрофуране. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Далее реакционную смесь разбавляли 10 мл воды и экстрагировали 3 порциями по 10 мл этилацетата. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 50/50 гексаны/этилацетат) в виде белого твердого вещества получали 83 мг (выход: 64%) 6-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропиониламино]-N-метилникотинамида: t_пл: 229,1-231,7°С; FAB-HRMS m/e рассч. для C₂₁H₂₃Cl₂N₃O₂ (М+Н)⁺: 420,1245, обнаруж.: 420,1247.

Пример 106

3-циклопентил-2-(3, 4-дихлорфенил)-N-пиразин-2-илпропионамид

Раствор 100 мг (0,35 ммоль) 3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионовой кислоты (полученной в примере 38) в 5 мл метиленхлорида и одную каплю N,N-диметилформамида охлаждали до 0°С и затем обрабатывали 0,20 мл (0,39 ммоль) 2,0 М раствора оксалилхлорида в метиленхлориде. Сразу же начиналось выделение газа. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. По прошествии этого времени реакционную смесь обрабатывали добавлением одной порцией раствора 0,15 мл (0,84 ммоль) N,N-диизопропилэтиламина и 69 мг (0,73 ммоль) аминопиразина в 4 мл тетрагидрофурана. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Далее реакционную смесь разбавляли 10 мл воды и экстрагировали 3 порциями по 15 мл метиленхлорида. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 90/10 гексаны/этилацетат) в виде желтого твердого вещества получали 38 мг (выход: 30%) 3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)-N-пиразин-2-илпропионамида: t_пл: 46,5-51,3°С; EI-HRMS m/e рассч. для C₁₈H₁₉Cl₂N₃O (М⁺): 363, 0905, обнаруж.: 363,0907.

Пример 107

N-(5-бромпиридин-2-ил)-3-циклопентил-2(R)-(3,4-дихлорфенил) пропионамид

Раствор 411 мг (1,57 ммоль) трифенилфосфина в 15 мл метиленхлорида охлаждали до 0°С и затем обрабатывали 316 мг (1,78 ммоль) N-бромсукцинимида. Реакционную смесь перемешивали при 0°С до его полного растворения, смесь приобретала светло-пурпурную окраску. Далее реакционную смесь обрабатывали 300 мг (1,05 ммоль) 3-циклопентил-2(R)-(3,4-дихлорфенил)пропионовой кислоты (полученной в примере 54). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин, а затем нагревали до 25°С, после чего ее перемешивали в течение 30 мин. По прошествии этого времени реакционную смесь обрабатывали 271 мг (1,57 ммоль) 2-амино-5-бромпиридина и 0,15 мл (1,88 ммоль) пиридина. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Затем реакционную смесь разбавляли 10 мл воды и экстрагировали 3 порциями по 15 мл метиленхлорида. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 90/10 гексаны/этилацетат) в виде белого твердого вещества получали 448 мг (выход: 97%) N-(5-бромпиридин-2-ил)-3-циклопентил-2(R)-(3,4-дихлорфенил)пропионамида: t_пл: 107,3-109,9°С; [α]=-66,7° (с=0,084, хлороформ); EI-HRMS m/e рассч. для C₁₉H₁₉BrCl₂N₂O (М⁺): 440,0058, обнаруж.: 440, 0056.

Пример 108

3-циклопентил-2(R)-(3,4-дихлорфенил)-N-(5-гидроксиметилпиридин-2-ил)пропионамид

Раствор 398 мг (0,95 ммоль) метилового эфира 6-[3-циклопентил-2(R)-(3,4-дихлорфенил)пропиониламино]никотиновой кислоты (полученного в примере 45) в 30 мл диэтилового эфира охлаждали до 0°С и затем обрабатывали добавлением одной порцией 54 мг (1,4 ммоль) алюмогидрида лития. Сразу же начиналось выделение газа. Реакционную смесь медленно нагревали до 25°С и перемешивали при 25°С 16 ч. По прошествии этого времени реакционную смесь разбавляли 10 мл воды и затем экстрагировали 3 порциями по 15 мл этилацетата. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 90/10 гексаны/этилацетат) в виде белой пены получали 131 мг (выход: 35%) 3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)-N-(5-гидроксиметилпиридин-2-ил)пропионамида: FAB-HRMS m/e рассч. для C₂₀H₂₂Cl₂N₂O₂ (М+Н)⁺: 392,1058, обнаруж.: 392,1062.

Пример 109

3-циклогептил-2-(4-метансульфонилфенил)-N-тиазол-2-илпропионамид

Смесь 4,81 г (200 ммоль) металлического магния и 10 мл сухого тетрагидрофурана в аргоновой атмосфере обрабатывали раствором 0,94 г (5 ммоль) 1,2-дибромэтана в 5 мл сухого тетрагидрофурана. Образовавшуюся реакционную смесь для активации металлического магния перемешивали в течение 10 мин. Затем реакционную смесь обрабатывали добавлением по каплям раствора 17,7 г (100 ммоль) циклогептилбромида в 30 мл сухого тетрагидрофурана (одну пятую порции за 5-минутный период). Для инициирования экзотермической реакции полученную реакционную смесь перемешивали в течение 5-10 мин. Затем оставшуюся часть раствора циклогептилбромида добавляли по каплям, одновременно регулируя температуру внутри реактора на уровне ниже 50°С. После завершения добавления раствор перемешивали в течение 1 ч, а затем разбавляли 80 мл сухого тетрагидрофурана. В отдельной реакционной колбе смесь 8,48 г (200 ммоль) хлорида лития (предварительно высушенного при 130°С под высоким вакуумом в течение 3 ч) и 8,96 г (100 ммоль) цианида меди(I) в 110 мл сухого тетрагидрофурана перемешивали при 25°С в аргоновой атмосфере в течение 10 мин с получением прозрачного раствора. Реакционную смесь охлаждали до -70°С и затем медленно обрабатывали свежеполученным циклогептилмагнийбромидом. После добавления реакционной смеси давали нагреться до -10°С, после чего ее перемешивали в течение 5 мин. Образовавшуюся реакционную смесь вновь охлаждали до -70°С и затем обрабатывали 7,57 г (90 ммоль) метилпропиолата. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 ч при температуре от -70 до -50°С, после чего медленно обрабатывали раствором 34,3 г (135 ммоль) иода в 30 мл сухого тетрагидрофурана, поддерживая температуру от -70 до -60°С. После добавления раствора иода охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь нагревали до 25°С, после чего ее перемешивали в течение 2 ч. Затем реакционную смесь выливали в раствор, содержавший 400 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония и 100 мл гидроксида аммония и органическое соединение экстрагировали 3 порциями по 200 мл этилацетата. Объединенные органические экстракты последовательно промывали 1 порцией в 400 мл насыщенного водного раствора тиосульфата натрия и 1 порцией в 400 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Далее органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. В результате экспресс-хроматографии (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, гексаны/этилацетат в соотношениях от 20/1 до 10/1) в виде бесцветного масла получали 17,86 г (выход: 64%) метилового эфира (Е)-3-циклогептил-2-иодакриловой кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для C₁₁H₁₇IO₂ (М⁺): 308,0273, обнаруж.: 308,0273.

Смесь 2,6 г (40 ммоль) цинковой пыли (фирмы Aldrich, с размерами частиц -325 меш) и 3 мл сухого тетрагидрофурана в аргоновой атмосфере обрабатывали 0,38 г (2 ммоль) 1,2-дибромэтана. Далее суспензию цинка нагревали с помощью аппарата для сушки струей теплого воздуха до бурного кипения, давали ей остыть и вновь нагревали. Этот процесс повторяли три раза для гарантии активации цинковой пыли. Затем суспензию активированной цинковой пыли обрабатывали 220 мг (2 ммоль) триметилсилилхлорида и суспензию перемешивали в течение 15 мин при 25°С. После этого реакционную смесь обрабатывали добавлением по каплям в течение 10 мин раствора 6,16 г (20 ммоль) метилового эфира (Е)-3-циклогептил-2-иодакриловой кислоты в 5 мл сухого тетрагидрофурана. Затем реакционную смесь перемешивали при 40-45°С в течение 1 ч с последующим перемешиванием в течение ночи при 25°С. В дальнейшем реакционную смесь разбавляли 10 мл сухого тетрагидрофурана и перемешивание прекращали с целью дать возможность осадиться избытку цинковой пыли (~2 ч). В отдельной реакционной колбе 270 мг (0,5 ммоль) бис (дибензилиденацетон) палладия (0) и 520 мг (2 ммоль) трифенилфосфина в 25 мл сухого тетрагидрофурана перемешивали в аргоновой атмосфере при 25°С в течение 10 мин, а затем обрабатывали 4,23 г (18 ммоль) 4-бромфенилметилсульфона и свежеполученным соединением цинка в тетрагидрофуране. Полученный кирпично-красный раствор выдерживали при 50°С в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до 25°С, а затем выливали в 150 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония и органическое соединение экстрагировали 3 порциями по 150 мл этилацетата. Объединенные органические экстракты промывали 1 порцией в 300 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. В результате экспресс-хроматографии (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, гексаны/этилацетат в соотношениях от 4/1 до 1/1) в виде вязкого желтого масла получали 6,01 г (выход: 99%) метилового эфира (Е)-3-циклогептил-2-(4-метансульфонилфенил)акриловой кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для C₁₈H₂₄O₄S (M⁺): 336,1395, обнаруж.: 336,1395.

Раствор 7,8 мг (0,033 ммоль) гексагидрата хлорида никеля(II) и 111 мг (0,33 ммоль) метилового эфира (Е)-3-циклогептил-2-(4-метансульфонилфенил)акриловой кислоты в 3 мл метанола охлаждали до 0°С, а затем обрабатывали в виде двух порций 25 мг (0,66 ммоль) боргидрида натрия. После добавления черную реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при 0°С, а затем ее нагревали до 25°С, после чего перемешивали в течение 15 ч. С помощью фильтровальной бумаги черное твердое вещество отфильтровывали и промывали метанолом. Объединенные растворы концентрировали под вакуумом и остаток разбавляли 25 мл воды и 25 этилацетата. Оба слоя выделяли и водный слой экстрагировали 1 порцией в 15 мл этилацетата. Объединенные органические экстракты промывали 1 порцией в 50 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением в виде бесцветного масла 101 мг (выход: 91%) рацемического метилового эфира 3-циклогептил-2-(4-метансульфонилфенил)пропионовой кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для C₁₈H₂₆O₄S (M⁺): 338,1552, обнаруж.: 338,1555.

Раствор 95 мг (0,28 ммоль) метилового эфира 3-циклогептил-2-(4- метансульфонилфенил)пропионовой кислоты в 2 мл этанола обрабатывали 1,5 мл 1н. водного раствора гидроксида натрия. Раствор выдерживали при 45-50°С в течение 15 ч, по прошествии этого времени данные тонкослойного хроматографического анализа реакционной смеси указывали на отсутствие исходного материала. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом удалением этанола. Остаток разбавляли 10 мл воды и экстрагировали 1 порцией в 20 мл диэтилового эфира для удаления всех нейтральных примесей. Далее водный слой подкисляли 1 н. водным раствором соляной кислоты и полученную кислоту экстрагировали 2 порциями по 15 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывали 1 порцией в 50 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением в виде белого твердого вещества 78 мг (выход: 86%) 3-циклогептил-2-(4-метансульфонилфенил)пропионовой кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для C₁₇H₂₄O₄S (M+H)⁺: 325,1474, обнаруж.: 325,1478.

Раствор 116 мг (0,44 ммоль) трифенилфосфина в 2 мл метиленхлорида охлаждали до 0°С и затем обрабатывали 78 мг (0,44 ммоль) N-бромсукцинимида. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и затем обрабатывали раствором 72 мг (0,22 ммоль) 3-циклогептил-2-(4-метансульфонилфенил)пропионовой кислоты в 2 мл метиленхлорида. Прозрачный раствор перемешивали в течение 10 мин при 0°С, а затем нагревали до 25°С, после чего его перемешивали в течение 1,5 ч. Далее реакционную смесь обрабатывали 66 мг (0,66 ммоль) 2-аминотиазола и образовавшуюся суспензию перемешивали в течение 20 ч при 25°С. Затем реакционную смесь концентрировали под вакуумом удалением метиленхлорида, а остаток разбавляли 30 мл этилацетата и 30 мл 1 н. водного раствора соляной кислоты. Оба слоя выделяли и водный слой экстрагировали 1 порцией в 10 мл этилацетата. Объединенные органические экстракты последовательно промывали 1 порцией в 20 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и 1 порцией в 30 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Хроматографией (колонка для экспресс-хроматографии Biotage 40S, диоксид кремния, гексаны/этилацетат в соотношениях от 4/1 до 1/1) в виде аморфного твердого вещества получали 68 мг (выход: 76%) 3-циклогептил-2-(4-метансульфонилфенил)-N-тиазол-2-илпропионамида: EI-HRMS m/e рассч. для C₂₀H₂₆N₂O₃S₂ (М⁺): 406,1426, обнаруж.: 406, 1424.

Пример 110

3-циклогексил-2-(4-метансульфонилфенил)-N-тиазол-2-илпропионамид

Смесь 16,34 г (250 ммоль) цинковой пыли (фирмы Aldrich с размерами частиц -325 меш) и 6 мл сухого тетрагидрофурана в аргоновой атмосфере обрабатывали 0, 94 г (5 ммоль) 1,2-дибромэтана. Далее суспензию цинка нагревали с помощью аппарата для сушки струей теплого воздуха до бурного кипения, давали ей остыть и вновь нагревали. Этот процесс повторяли три раза для гарантии активации цинковой пыли. Затем суспензию активированной цинковой пыли обрабатывали 0,54 г (5 ммоль) триметилсилилхлорида и суспензию перемешивали в течение 15 мин при 25°С. После этого реакционную смесь обрабатывали добавлением по каплям в течение 15 мин раствора 21 г (100 ммоль) циклогексилиодида в 30 мл сухого тетрагидрофурана. В процессе такого добавления температура повышалась до 60°С. Затем реакционную смесь перемешивали при 40-45°С в течение 3 ч. В дальнейшем реакционную смесь охлаждали до 25°С и разбавляли 60 мл сухого тетрагидрофурана. Перемешивание прекращали с целью дать возможность осадиться избытку цинковой пыли (~3 ч). В отдельной реакционной колбе смесь 8,48 г (200 ммоль) хлорида лития (предварительно высушенного при 130°С под высоким вакуумом в течение 3 ч) и 8,95 г (100 ммоль) цианида меди(I) в 110 мл сухого тетрагидрофурана перемешивали при 25°С в течение 10 мин с получением прозрачного раствора. Реакционную смесь охлаждали до -70°С и затем медленно обрабатывали свежеприготовленным раствором цинка его введением с помощью шприца. После добавления реакционной смеси давали нагреться до 0°С, после чего ее перемешивали в течение 5 мин. Реакционную смесь вновь охлаждали до -70°С и затем медленно обрабатывали 7,56 г (90 ммоль) метилпропиолата. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали в течение 15 ч при температуре от -70 до -50°С, после чего медленно обрабатывали раствором 34,26 г (135 ммоль) иода в 30 мл сухого тетрагидрофурана, поддерживая температуру от -70°С до -60°С. После добавления раствора иода охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь нагревали до 25°С, после чего ее перемешивали в течение 2 ч. Затем реакционную смесь выливали в раствор, содержавший 400 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония и 100 мл гидроксида аммония и органическое соединение экстрагировали 3 порциями по 250 мл этилацетата. Объединенные органические экстракты последовательно промывали 1 порцией в 500 мл насыщенного водного раствора тиосульфата натрия и 1 порцией в 500 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. В результате экспресс-хроматографии (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 9/1 гексаны/диэтиловый эфир) в виде светло-розового масла получали 26,3 г (выход: 99%) метилового эфира (Е)-3-циклогексил-2-иодакриловой кислоты: EI-HRMS m/е рассч. для C₁₀H₁₅IO₂ (М⁺): 294,0117, обнаруж.: 294, 0114.

Смесь 2,6 г (40 ммоль) цинковой пыли (фирмы Aldrich, с размерами частиц -325 меш) и 3 мл сухого тетрагидрофурана в аргоновой атмосфере обрабатывали 0,37 г (2 ммоль) 1, 2-дибромэтана. Далее суспензию цинка нагревали с помощью аппарата для сушки струей теплого воздуха до бурного кипения, давали ей остыть и вновь нагревали. Этот процесс повторяли три раза для гарантии активации цинковой пыли. Затем суспензию активированной цинковой пыли обрабатывали 217 мг (2 ммоль) триметилсилилхлорида и суспензию перемешивали в течение 15 мин при 25°С. После этого реакционную смесь обрабатывали добавлением по каплям в течение 5 мин раствора 5,88 г (20 ммоль) метилового эфира (Е)-3-циклогексил-2-иодакриловой кислоты в 5 мл сухого тетрагидрофурана. Во время такого добавления температура повышалась до 50°С. Затем реакционную смесь перемешивали при 40-45°С в течение 1 ч с последующим перемешиванием в течение ночи при 25°С. В дальнейшем реакционную смесь разбавляли 10 мл сухого тетрагидрофурана и перемешивание прекращали с целью дать возможность осадиться избытку цинковой пыли (~2 ч). В отдельной реакционной колбе 270 мг (0,5 ммоль) бис (дибензилиденацетон) палладия (0) и 520 мг (2 ммоль) трифенилфосфина в 25 мл сухого тетрагидрофурана перемешивали в аргоновой атмосфере при 25°С в течение 10 мин, а затем обрабатывали 4,23 г (18 ммоль) 4-бромфенилметилсульфона и свежеполученным соединением цинка в тетрагидрофуране. Полученный кирпично-красный раствор выдерживали при 50°С в течение 24 ч. По прошествии этого времени данные тонкослойного хроматографического анализа реакционной смеси указывали на отсутствие исходного материала. Реакционную смесь охлаждали до 25°С, а затем выливали в 150 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония и органическое соединение экстрагировали 3 порциями по 150 мл этилацетата. Объединенные органические экстракты промывали 1 порцией в 200 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. В результате экспресс-хроматографии (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 3/2 гексаны/этилацетат) в виде низкоплавкого белого твердого вещества получали 5,79 г (выход: 99%) метилового эфира (Е)-3-циклогексил-2-(4-метансульфонилфенил)акриловой кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для C₁₇H₂₂O₄S (M⁺): 322,1238, обнаруж.: 322,1236.

Раствор 157 мг (0,66 ммоль) гексагидрата хлорида никеля(II) и 1,07 г (3,31 ммоль) метилового эфира (Е)-3-циклогексил-2-(4-метансульфонилфенил)акриловой кислоты в 30 мл метанола охлаждали до 0°С, а затем обрабатывали в виде четырех порций 380 мг (10 ммоль) боргидрида натрия. После добавления черную реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при 0°С, а затем ее нагревали до 25°С, после чего перемешивали в течение 15 ч. С помощью фильтровальной бумаги черное твердое вещество отфильтровывали и промывали метанолом. Объединенные растворы концентрировали под вакуумом и остаток разбавляли 50 мл воды и 50 этилацетата. Оба слоя выделяли и водный слой экстрагировали 1 порцией в 25 мл этилацетата. Объединенные органические экстракты промывали 1 порцией в 50 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением в виде аморфного белого твердого вещества 1,04 г (выход: 97%) рацемического метилового эфира 3-циклогексил-2-(4-метансульфонилфенил)пропионовой кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для C₁₇H₂₄O₄S (M⁺): 324,1395, обнаруж.: 324,1395.

Раствор 1,00 г (3,08 ммоль) метилового эфира 3-циклогексил-2-(4-метансульфонилфенил)пропионовой кислоты в 15 мл этанола обрабатывали 6 мл 1 н. водного раствора гидроксида натрия. Раствор выдерживали при 45-50°С в течение 15 ч, по прошествии этого времени данные тонкослойного хроматографического анализа реакционной смеси указывали на отсутствие исходного материала. Далее реакционную смесь концентрировали под вакуумом удалением этанола, остаток разбавляли 20 мл воды и экстрагировали 1 порцией в 40 мл диэтилового эфира для удаления всех нейтральных примесей. Водный слой подкисляли 1 н. водным раствором соляной кислоты. Полученную кислоту экстрагировали 2 порциями по 50 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывали 1 порцией в 50 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением в виде белого твердого вещества 570 мг (выход: 60%) 3-циклогексил-2-(4-метансульфонилфенил)пропионовой кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для C₁₆H₂₂O₄S (M⁺): 310,1239, обнаруж.: 310,1241.

Раствор 416 мг (1,58 ммоль) трифенилфосфина в 8 мл метиленхлорида охлаждали до 0°С и затем обрабатывали 281 мг (1,58 ммоль) N-бромсукцинимида. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и затем обрабатывали раствором 290 мг (0,93 ммоль) 3-циклогексил-2-(4-метансульфонилфенил)пропионовой кислоты в 5 мл метиленхлорида. Прозрачный раствор перемешивали при 0°С в течение 15 мин и затем его нагревали до 25°С, после чего его перемешивали в течение 1,5 ч. Далее реакционную смесь обрабатывали 233 мг (2,32 ммоль) 2-аминотиазола и полученную суспензию перемешивали при 25°С в течение 20 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом удалением метиленхлорида и остаток разбавляли 50 мл этилацетата и 50 мл 1 н. водного раствора соляной кислоты. Оба слоя выделяли и водный слой экстрагировали 1 порцией в 30 мл этилацетата. Объединенные органические экстракты последовательно промывали 1 порцией в 50 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и 1 порцией в 50 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Хроматографией (колонка для экспресс-хроматографии Biotage 40S, диоксид кремния, гексаны/этилацетат в соотношениях от 4/1 до 1/1) в виде аморфного твердого вещества получали 337 мг (выход: 92%) 3-циклогексил-2-(4-метансульфонилфенил)-N-тиазол-2-илпропионамида: EI-HRMS m/e рассч. для C₁₉ H₂₄N₂O₃S₂ (M⁺): 392,1228, обнаруж.: 392,1230.

Пример 111

3-циклопентил-2-(3-нитрофенил)-N-тиазол-2-илпропионамид

Раствор 5,0 г (27,6 ммоль) (3-нитрофенил) уксусной кислоты в 50 мл метанола обрабатывали каталитически эффективным количеством серной кислоты. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 48 ч. Затем реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в 50 мл метиленхлорида и промывали 2 порциями по 25 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, 1 порцией в 50 мл воды и 1 порцией в 50 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением в виде бледно-желтого твердого вещества 5,27 г (выход: 97,9%) метилового эфира (4-нитрофенил) уксусной кислоты: t_пл: 29-30°С; EI-HRMS m/e рассч. для C₉H₉NO₄(М⁺ ): 195,0531, обнаруж.: 195,0532.

43,3 мл раствора свежеполученного диизопропиламида лития (0,3 М исходный раствор, 12,99 ммоль), охлажденного до -78°С, обрабатывали 2,45 г (12, 56 ммоль) метилового эфира (3-нитрофенил) уксусной кислоты в 32 мл тетрагидрофурана/1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона (в соотношении 3:1). Образовавшийся раствор перемешивали при -78°С в течение 45 мин. По прошествии этого времени реакционную смесь обрабатывали раствором 2,78 г (13,23 ммоль) иодметилциклопентана в 2,78 мл 1,3-диметил-3,4,5, 6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона и смесь перемешивали при -78°С в течение 3 ч. Реакционную смесь нагревали до 25°С и перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Затем реакцию в реакционной смеси гасили добавлением по каплям 25 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония и концентрировали под вакуумом. Остаток разбавляли 50 мл воды и экстрагировали 3 порциями по 50 мл этилацетата. Органические фракции промывали 2 порциями по 25 мл насыщенного водного раствора хлорида лития, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. В результате экспресс-хроматографии (Silica gel 60, фирма Merck, 230-400 меш, 80/20 гексаны/этилацетат) в виде бледно-желтого масла получали 1,63 г (выход: 46,8%) метилового эфира 3-циклопентил-2-(3-нитрофенил)пропионовой кислоты: EI-HRMS m/е рассч. для C₁₅H₁₉NO₄ (М⁺): 277,1314, обнаруж.: 277,1317.

Раствор 0,55 г (2,0 ммоль) метилового эфира 3-циклопентил-2-(3-нитрофенил)пропионовой кислоты в 12 мл тетрагидрофурана/воды (в соотношении 3:1) обрабатывали 185 мг (4,40 ммоль) гидроксида лития. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 48 ч. Затем под вакуумом удаляли тетрагидрофуран. Остаток разбавляли 25 мл воды и экстрагировали 1 порцией в 20 мл диэтилового эфира. 3 н. водным раствором соляной кислоты водный слой подкисляли до рН 2. Продукт экстрагировали 3 порциями по 25 мл метиленхлорида. Органические фракции промывали 2 порциями по 25 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением в виде желтовато-коричневого твердого вещества 0,48 г (выход: 91,9%) 3-циклопентил-2-(3-нитрофенил)пропионовой кислоты: t_пл: 95-99°С; EI-HRMS m/e рассч. для C₁₄H₁₇NO₄ (M⁺): 263,1157, обнаруж.: 263,1156.

Раствор 432 мг (1,64 ммоль) 3-циклопентил-2-(3-нитрофенил)пропионовой кислоты в 16 мл метиленхлорида охлаждали до 0°С и затем обрабатывали 0,90 мл (1,80 ммоль) 2,0 М раствора оксалилхлорида в метиленхлориде и несколькими каплями N,N-диметилформамида. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин и при 25°С в течение 1,2 ч. Затем реакционную смесь обрабатывали раствором 361,4 мг (3,61 ммоль) 2-аминотиазола и 0,70 мл (3,93 ммоль) N,N-диизопропилэтиламина в 16 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 6 ч. По прошествии этого времени реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 70/30 гексаны/этилацетат) в виде желтовато-коричневого твердого вещества получали 409,3 мг (выход: 72,2%) 3-циклопентил-2-(нитрофенил)-N-тиазол-2-илпропионамида: t_пл: 171-174°С; EI-HRMS m/e рассч. для C₁₇H₁₉N₃O₃S (М⁺): 345,1147, обнаруж.: 345,1153.

Пример 112

3-циклопентил-2-(3-метоксифенил)-N-тиазол-2-илпропионамид

23 мл раствора свежеполученного диизопропиламида лития (0,31 М исходный раствор, 7,13 ммоль), охлажденного до -78°С, обрабатывали 1,07 г (5,94 ммоль) метилового эфира (3-метоксифенил) уксусной кислоты в 14,8 мл тетрагидрофурана/1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона (в соотношении 3:1). Образовавшийся раствор перемешивали при -78°С в течение 45 мин. По прошествии этого времени реакционную смесь обрабатывали 1,37 г (6,53 ммоль) иодметилциклопентана в 1,16 мл 1, 3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 3 ч. Далее реакционную смесь нагревали до 25°С и перемешивали при 25°С в течение 16 ч. По прошествии этого времени реакцию гасили добавлением по каплям насыщенного водного раствора хлорида аммония. Полученный раствор разбавляли 100 мл воды и экстрагировали 3 порциями по 50 мл этилацетата. Органические фракции промывали 1 порцией в 75 мл насыщенного водного раствора хлорида лития, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. В результате экспресс-хроматографии (Silica gel 60, фирма Merck, 230-400 меш, 95/5 гексаны/этилацетат) в виде прозрачного масла получали 1,39 г (выход: 89,1%) метилового эфира 3-циклопентил-2-(3-метоксифенил)пропионовой кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для C₁₆H₂₂O₃ (М⁺): 262,1568, обнаруж.: 262,1561.

Раствор 1,39 г (5, 29 ммоль) метилового эфира 3-циклопентил-2-(3-метоксифенил)пропионовой кислоты в 13,2 мл тетрагидрофурана/воды/метанола (в соотношении 3:1:1) при 25°С обрабатывали 3,97 мл (7,94 ммоль) 2 н. водного раствора гидроксида натрия. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 48 ч. По прошествии этого времени реакционную смесь выливали в 50 мл воды и экстрагировали 3 порциями по 25 мл хлороформа. 1 н. водным раствором соляной кислоты водный слой подкисляли до рН 1. Водный слой экстрагировали раствором хлороформа/метанола (в соотношении 9:1). Органические фракции сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 70/30 гексаны/этилацетат с ледяной уксусной кислотой) в виде прозрачного воска получали 1,05 г (выход: 79,8%) 3-циклопентил-2-(3-метоксифенил)пропионовой кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для C₁₅H₂₀O₃ (М⁺): 248,1412, обнаруж.: 248, 1409.

Раствор 500 мг (2,0 ммоль) 3-циклопентил-2-(3-метоксифенил)пропионовой кислоты в 20 мл метиленхлорида, охлажденный до 0°С, обрабатывали 1,1 мл (2,20 ммоль) 2,0 М раствора оксалилхлорида в метиленхлориде и несколькими каплями N,N-диметилформамида. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, а затем при 25°С в течение 30 мин. Далее реакционную смесь обрабатывали раствором 444 мг (4,42 ммоль) 2-аминотиазола и 0,84 мл (4,83 ммоль) N,N-диизопропилэтиламина в 10,1 мл тетрагидрофурана. Полученный раствор перемешивали при 25°С в течение 18 ч. По прошествии этого времени реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 80/20 гексаны/этилацетат) в виде белого твердого вещества получали 549 мг (выход: 82,6%) 3-циклопентил-2-(метоксифенил)-N-тиазол-2-илпропионамида: t_пл: 44-45°С; EI-HRMS m/e рассч. для C₁₈H₂₂N₂O₂S (М⁺): 330,1402 обнаруж.: 330,1398.

Пример 113

3-циклопентил-2-(3-гидроксифенил)-N-тиазол-2-илпропионамид

3,53 мл (3,53 ммоль) 1,0 М раствора трибромида бора в метиленхлориде при 25°С обрабатывали раствором 0,11 г (0, 35 ммоль) 3-циклопентил-2-(3-метоксифенил)-N-тиазол-2-илпропионамида (полученного в примере 112) в 3,5 мл метиленхлорида. Полученный раствор перемешивали при 25°С в течение 1 ч. По прошествии этого времени реакционную смесь охлаждали до 0°С и обрабатывали разбавленным водным раствором гидроксида аммония. Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин. По прошествии этого времени водный слой отделяли от органического слоя. Водный слой экстрагировали 3 порциями по 50 мл хлороформа. Органические фракции сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 50/50 гексаны/этилацетат) в виде белого твердого вещества получали 50 мг (выход: 44,7%) 3-циклопентил-2-(3-гидроксифенил)-N-тиазол-2-илпропионамида: t_пл: 177-179°С; EI-HRMS m/e рассч. для C₁₇H₂₀N₂O₂S (М⁺): 316,1245 обнаруж.: 316,1244.

Пример 114

3-циклопентил-N-тиазол-2-ил-2-(4-трифторметоксифенил)пропионамид

23 мл раствора свежеполученного диизопропиламида лития (0,31 М исходный раствор, 7,13 ммоль), охлажденного до -78°С, обрабатывали 0,74 г (3,39 ммоль) (4-трифторметоксифенил) уксусной кислоты в 8,5 мл тетрагидрофурана/1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона (в соотношении 3:1). Образовавшийся раствор перемешивали при -78°С в течение 45 мин. По прошествии этого времени реакционную смесь обрабатывали 0,78 г (3,73 ммоль) иодметилциклопентана в 1 мл 1,3-диметил-3,4,5, 6-тетра-гидро-2(1Н)-пиримидинона. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 4 ч. Далее реакционную смесь нагревали до 25°С и перемешивали при 25°С в течение 18 ч. Затем реакцию в реакционной смеси гасили добавлением по каплям 10 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония. Полученную смесь концентрировали под вакуумом, удаляя избыток растворителя. Остаток разбавляли 100 мл воды и подкисляли 1 н. водным раствором соляной кислоты до рН 1. Полученный раствор экстрагировали 3 порциями по 50 мл этилацетата. Органические фракции промывали 1 порцией в 100 мл насыщенного водного раствора хлорида лития, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60, фирма Merck, 230-400 меш, 50/50 гексаны/этилацетат) в виде желтовато-коричневого твердого вещества получали 0,31 г (выход: 30,6%) 3-циклопентил-2-(4-трифторметоксифенил)пропионовой кислоты: t_пл: 62-64°С; EI-HRMS m/e рассч. для C₁₅H₁₇F₃O₃ (М⁺): 302,1129 обнаруж.: 302,1131.

Раствор 0,16 г (0,52 ммоль) 3-циклопентил-2-(4-трифторметоксифенил)пропионовой кислоты в 5,3 мл метиленхлорида, охлажденный до 0°С, обрабатывали 0,29 мл (0,58 ммоль) 2,0 М раствора оксалилхлорида в метиленхлориде и несколькими каплями N,N-диметилформамида. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин и при 25°С в течение 30 мин. Далее реакционную смесь обрабатывали раствором 0,11 г (1,16 ммоль) 2-аминотиазола и 0,22 мл (1,27 ммоль) N,N-диизопропилэтиламина в 2,65 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 18 ч. По прошествии этого времени реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 80/20 гексаны/этилацетат) в виде белого твердого вещества получали 203,8 мг (выход: 100%) 3-циклопентил-Т-тиазол-2-ил-2-(4-трифторметоксифенил)пропионамида: t_пл: 168-170°C; EI-HRMS m/e рассч. для C₁₈H₁₉F₃N₂O₂S (М⁺): 384,1119, обнаруж.: 384,1118.

Пример 115

3-циклопентил-2-(3,4-диметоксифенил)-N-тиазол-2-илпропионамид

58,5 мл раствора свежеполученного диизопропиламида лития (0,91 М исходный раствор, 53,2 ммоль), охлажденного до -78°С, обрабатывали 4,97 г (25,3 ммоль) (3,4-диметоксифенил) уксусной кислоты в 25,3 мл тетрагидрофурана/1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона (в соотношении 3:1). Образовавшийся раствор перемешивали при -78°С в течение 45 мин и при 25°С в течение 15 мин. По прошествии этого времени реакционную смесь охлаждали до 0°С и обрабатывали раствором 5,87 г (27,8 ммоль) иодметилциклопентана в 1 мл 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Реакционную смесь нагревали до 25°С и перемешивали при 25°С в течение 18 ч. Далее реакцию в реакционной смеси гасили добавлением по каплям 10 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония. Образовавшуюся смесь концентрировали под вакуумом. Остаток разбавляли 100 мл воды и подкисляли 1 н. водным раствором соляной кислоты до рН 1. Полученный раствор экстрагировали 3 порциями по 50 мл этилацетата. Органические фракции промывали 1 порцией в 100 мл насыщенного водного раствора хлорида лития, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60, фирма Merck, 230-400 меш, 70/30 гексаны/этилацетат) в виде желтого твердого вещества получали 4,5 г (выход: 63,8%) 3-циклопентил-2-(3,4-диметоксифенил)пропионовой кислоты: t_пл: 111-112°С; EI-HRMS m/e рассч. для C₁₆H₂₂O₄ (M⁺): 278,1518 обнаруж.: 278,1517.

Раствор 0,50 г (1,79 ммоль) 3-циклопентил-2-(3,4-диметоксифенил)пропионовой кислоты в 17,9 мл метиленхлорида, охлажденный до 0°С, обрабатывали 1,0 мл (1,97 ммоль) 2,0 М раствора оксалилхлорида в метиленхлориде и несколькими каплями N,N-диметилформамида. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин и при 25°С в течение 30 мин. Далее реакционную смесь обрабатывали раствором 0,39 г (3,95 ммоль) 2-аминотиазола и 0,76 мл (4,3 ммоль) N,N-диизопропилэтиламина в 8, 98 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 18 ч. По прошествии этого времени реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 80/20 гексаны/этилацетат) в виде бледно-желтого твердого вещества получали 665 мг (выход: 100%) 3-циклопентил-2-(3,4-диметоксифенил)-N-тиазол-2-илпропионамида: t_пл: 50-52°С; EI-HRMS m/e рассч. для C₁₉H₂₄N₂O₃S (М⁺): 360,1507, обнаруж.: 360,1516.

Пример 116

3-циклопентил-2-(3,4-дигидроксифенил)-N-тиазол-2-илпропионамид

7,43 мл (7,43 ммоль) 1,0 М раствора трибромида бора в метиленхлориде при 25°С обрабатывали раствором 0,27 г (0,74 ммоль) 3-циклопентил-2-(3,4-диметоксифенил)-N-тиазол-2-илпропионамида (полученного в примере 115) в 7,43 мл метиленхлорида. Полученный раствор перемешивали при 25°С в течение 1 ч. По прошествии этого времени реакционную смесь охлаждали до 0°С и обрабатывали разбавленным водным раствором гидроксида аммония. Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин. По прошествии этого времени реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали 3 порциями по 50 мл хлороформа. Органические фракции сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. В результате экспресс-хроматографии (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 70/30 гексаны/этилацетат) в виде белого твердого вещества получали 38,8 мг (выход: 15,7%) 3-циклопентил-2-(3,4-дигидроксифенил)-N-тиазол-2-илпропионамида: t_пл: 170-173°C; EI-HRMS m/e рассч. для C₁₇H₂₀N₂O₃S (M⁺): 332,1194 обнаруж.: 332,1192.

Пример 117

3-циклопентил-2-(4-метоксифенил)-N-тиазол-2-илпропионамид

58,5 мл раствора свежеполученного диизопропиламида лития (0,93 М исходный раствор, 53,2 ммоль), охлажденного до -78°С, обрабатывали 4,21 г (25,35 ммоль) (4-метоксифенил)уксусной кислоты в 25,3 мл тетрагидрофурана/1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона (в соотношении 3:1). Образовавшийся раствор перемешивали при -78°С в течение 45 мин. По прошествии этого времени реакционную смесь обрабатывали раствором 5,85 г (27,8 ммоль) иодметилциклопентана в 1 мл 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 45 мин и при 0°С в течение 1 ч. Далее реакционную смесь нагревали до 25°С и перемешивали при 25°С в течение 16 ч. После этого реакцию в реакционной смеси гасили добавлением по каплям 10 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония. Под вакуумом удаляли избыток растворителя. Остаток подкисляли 1 н. водным раствором соляной кислоты до рН 1. Полученную смесь выливали в 50 мл воды и экстрагировали 3 порциями по 50 мл этилацетата. Органические фракции промывали 1 порцией в 100 мл насыщенного водного раствора хлорида лития, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60, фирма Merck, 230-400 меш, 70/30 гексаны/этилацетат) в виде желтого твердого вещества получали 2,76 г (выход: 43,8%) 3-циклопентил-2-(4-метоксифенил)пропионовой кислоты: t_пл: 119-121°С; EI-HRMS m/e рассч. для C₁₅H₂₀O₃ (М⁺): 248,1412 обнаруж.: 248,1415.

Раствор 500 мг (2,0 ммоль) 3-циклопентил-2-(4-метоксифенил)пропионовой кислоты в 20,1 мл метиленхлорида, охлажденный до 0°С, обрабатывали 1,1 мл (2,21 ммоль) 2,0 М раствора оксалилхлорида в метиленхлориде и несколькими каплями N,N-диметилформамида. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, а затем при 25°С в течение 30 мин. Далее реакционную смесь обрабатывали раствором 444 мг (4,42 ммоль) 2-аминотиазола и 0,84 мл (4,83 ммоль) N,N-диизопропилэтиламина в 10,1 мл тетрагидрофурана. Раствор перемешивали при 25°С в течение 18 ч. По прошествии этого времени реакционную смесь концентрировали под вакуумом. В результате экспресс-хроматографии (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 50/50 гексаны/этилацетат) в виде бледно-желтого твердого вещества получали 638 мг (выход: 95,8%) 3-циклопентил-2-(4-метоксифенил)-N-тиазол-2-ил-пропионамида: t_пл: 166-167°С; EI-HRMS m/e рассч. для C₁₈H₂₂N₂O₂S (M⁺): 330,1402 обнаруж.: 330,1398.

Пример 118

3-циклопентил-2-(4-гидроксифенил)-N-тиазол-2-илпропионамид

Раствор 1,03 г (3,12 ммоль) 3-циклопентил-2-(4-метоксифенил)-N-тиазол-2-илпропионамида в 31,26 мл метиленхлорида при 25°С обрабатывали 31,26 мл (31,26 ммоль) 1,0 М раствора трибромида бора в метиленхлориде. Полученный раствор перемешивали при 25°С в течение 4 ч. По прошествии этого времени реакционную смесь охлаждали до 0°С, а затем реакцию гасили добавлением по каплям разбавленного водного раствора гидроксида аммония. Полученный раствор перемешивали при 0°С в течение 15 мин. Далее эту смесь выливали в 50 мл воды и экстрагировали 3 порциями по 30 мл этилацетата. Органические фракции сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 70/30 гексаны/этилацетат) в виде не совсем белого твердого вещества получали 626,8 мг (выход: 63,4%) 3-циклопентил-2-(4-гидроксифенил)-N-тиазол-2-илпропионамида: t_пл: 198-200°С; EI-HRMS m/e рассч. для C₁₇H₂₀N₂O₂S (M⁺): 316,1245 обнаруж.: 316,1256.

Пример 119

Метиловый эфир 4-[2-циклопентил-1-(тиазол-2-илкарбамоил)этил]бензойной кислоты

Раствор 10 г (73,4 ммоль) 4-метилбензойной кислоты в 133 мл бензола обрабатывали 72 мг (0,29 ммоль) пероксида бензоила. Полученную смесь кипятили с обратным холодильником до тех пор, пока она не становилась гомогенной. По прошествии этого времени реакционную смесь обрабатывали 13 г (73,4 ммоль) N-бромсукцинимида и дополнительным количеством пероксидабензоила (72 мг, 0,29 ммоль). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2,5 ч. По прошествии этого времени реакционную смесь охлаждали до 25°С. Образовавшийся осадок собирали фильтрованием и промывали 50 мл горячей воды. Это твердое вещество собирали в 150 мл воды. Полученную суспензию нагревали до 80°С, а затем в горячем состоянии фильтровали. Твердое веществ, которое собирали, сушили под вакуумом с получением в виде белого твердого вещества 12,3 г (выход: 77,9%) 4-бромметилбензойной кислоты: t_пл: 224-226°С; EI-HRMS m/e рассч. для C₈H₇BrO₂ (М⁺): 213,9629, обнаруж.: 213,9628.

Раствор 4,0 г (18,6 ммоль) 4-бромметилбензойной кислоты в 186 мл ацетонитрила обрабатывали раствором 1,0 г (20,4 ммоль) цианида натрия и 0,74 г (18,6 ммоль) гидроксида натрия в 24 мл воды. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. По прошествии этого времени реакционную смесь охлаждали до 25°С и концентрировали под вакуумом. Образовавшийся раствор промывали 1 порцией в 50 мл хлороформа. 1н. водным раствором соляной кислоты водный слой подкисляли до рН 3. Этот водный слой экстрагировали 3 порциями по 100 мл раствора хлороформа/метанола (в соотношении 9:1). Органические фракции сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением в виде белого твердого вещества 0,79 г (выход: 26,3%) 4-цианометилбензойной кислоты: t_пл: 193-195°С; EI-HRMS m/e рассч. для C₉H₇NO₂ (М⁺): 161,0476, обнаруж.: 161,0483.

Раствор 0,53 г (3,31 ммоль) 4-цианометилбензойной кислоты в 42,8 мл 50%-ного водного раствора соляной кислоты выдерживали при 80°С в течение 16 ч. По прошествии этого времени реакционную смесь охлаждали до 25°С и добавлением по каплям 50%-ного водного раствора гидроксида натрия рН доводили до 3. Образовавшуюся смесь разбавляли водой и экстрагировали 2 порциями по 50 мл бутанола. Далее органические фракции экстрагировали 5 порциями по 50 мл воды (рН 6-7). Значение рН водных экстрактов 3 М водным раствором соляной кислоты доводили до 3 и смесь концентрировали под вакуумом с получением в виде белого твердого вещества 70 мг (выход: 11,7%) 4-карбоксиметилбензойной кислоты: t_пл: 235-237°С; EI-HRMS m/e рассч. для C₉H₈O₄ (М⁺): 180,0422, обнаруж.: 180.

Смесь 0,20 г (1,11 ммоль) 4-карбоксиметилбензойной кислоты и 27 мг (0,1 ммоль) гексагидрата хлорида никеля(II) в 1,11 мл метанола выдерживали при 120°С в течение 24 ч. По прошествии этого времени реакционную смесь охлаждали до 25°С и концентрировали под вакуумом. В результате экспресс-хроматографии (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 70/30 гексаны/этилацетат) в виде прозрачного масла получали 66,7 мг (выход: 28,8%) метилового эфира 4-метоксикарбонилметилбензойной кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для C₁₁H₁₂O₄ (М⁺): 208,0735, обнаруж.: 208,0733.

Раствор свежеполученного диизопропиламида лития (2,3 мл, 0,31 М исходный раствор, 0,71 ммоль), охлажденный до -78°С, обрабатывали раствором 66 мг (0,31 ммоль) 4-метоксикарбонилметилбензойной кислоты в 0,85 мл тетрагидрофурана/1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона (в соотношении 3:1). Образовавшийся раствор перемешивали при -78°С в течение 45 мин. По прошествии этого времени реакционную смесь обрабатывали раствором 86 мг (0,40 ммоль) иодметилциклопентана в 1 мл 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 4 ч. Далее реакционную смесь нагревали до 25°С и перемешивали при 25°С в течение 18 ч. По прошествии этого времени реакцию в реакционной смеси гасили постепенным добавлением 10 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония. Затем реакционную смесь выливали в 50 мл воды. Полученный раствор экстрагировали 3 порциями по 25 мл этилацетата. Органические фракции сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60, фирма Merck, 230-400 меш, 80/20 гексаны/этилацетат) в виде прозрачного масла получали 60,5 мг (выход: 65,7%) метилового эфира 4-(2-циклопентил-1-метоксикарбонилэтил)бензойной кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для C₁₇H₂₂O₄ (М⁺): 290,1518, обнаруж.: 290,1518.

Раствор 0,40 г (1,37 ммоль) метилового эфира 4-(2-циклопентил-1-метоксикарбонилэтил)бензойной кислоты в 13,7 мл тетрагидрофурана/воды/метанола (в соотношении 3:1:1) обрабатывали 1 н. водным раствором гидроксида лития. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч. По прошествии этого времени реакционную смесь выливали в воду. 1н. водным раствором соляной кислоты водный слой подкисляли до рН 1 и экстрагировали 4 порциями по 25 мл хлороформа/метанола (в соотношении 9:1). Органические фракции сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 50/50 гексаны/этилацетат) в виде прозрачного масла получали 161,8 мг (выход: 42,5%) смеси метилового эфира 4-(1-карбокси-2-циклопентилэтил)бензойной кислоты и метилового эфира 4-(1-карбокси-2-циклопентилэтил)бензойной кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для C₁₆H₂₀O₄ (М⁺): 276,1361, обнаруж.: 276,1364.

Раствор 24,2 мг (0,08 ммоль) смеси метилового эфира 4-(1-карбокси-2-циклопентилэтил)бензойной кислоты и метилового эфира 4-(1-карбокси-2-циклопентилэтил)бензойной кислоты в 0,87 мл метиленхлорида, охлажденный до 0°С, обрабатывали 0,05 мл (0,10 ммоль) 2,0 М раствора оксалилхлорида в метиленхлориде и несколькими каплями N,N-диметилформамида. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин и при 25°С в течение 30 мин. Далее реакционную смесь обрабатывали раствором 19,3 мг (0,19 ммоль) 2-аминотиазола и 0,04 мл (0,21 ммоль) N,N-диизопропилэтиламина в 0,44 мл тетрагидрофурана. Раствор перемешивали при 25°С в течение 4 ч. По прошествии этого времени реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 50/50 гексаны/этилацетат) в виде не совсем белого твердого вещества получали 18,1 мг (выход: 57,6%) метилового эфира 4-[2-циклопентил-1-(тиазол-2-илкарбамоил)этил] бензойной кислоты: t_пл: 54-56°С; EI-HRMS m/e рассч. для C₁₉H₂₂N₂O₃S (M⁺): 358,1351, обнаруж.: 358,1346.

Пример 120

3-циклопентил-2-(3-фтор-4-метоксифенил)-N-тиазол-2-илпропионамид

Раствор 1,0 г (5,87 ммоль) (3-фтор-4-гидроксифенил)уксусной кислоты в 20 мл метанола обрабатывали каталитически эффективным количеством серной кислоты. Реакционную смесь выдерживали при 120°С в течение 6 ч. По прошествии этого времени реакционную смесь концентрировали под вакуумом. В результате экспресс-хроматографии (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 50/50 гексаны/этилацетат) в виде белого твердого вещества получали 1,05 г (выход: 97,6%) метилового эфира (3-фтор-4-гидроксифенил)уксусной кислоты: t_пл: 34-36°C: EI-HRMS m/e рассч. для C₉H₉FO₃ (М⁺): 184,0535, обнаруж.: 184,0533.

Смесь 1,0 г (5,43 ммоль) метилового эфира 3-фтор-4-гидроксифенил)уксусной кислоты, 1,87 г (13,57 ммоль) карбоната калия и 1,12 г (8,14 ммоль) метилиодида в 27,1 мл ацетона выдерживали при 90°С в течение 4 ч. По прошествии этого времени карбонат калия удаляли фильтрованием. Фильтрат концентрировали под вакуумом. В результате экспресс-хроматографии (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 80/20 гексаны/этилацетат) в виде прозрачного масла получали 1,01 г (выход: 94,3%) метилового эфира (3-фтор-4-метоксифенил) уксусной кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для C₁₀H₁₁FO₃ (М⁺): 198,0692, обнаруж.:198,0693.

21,6 мл раствора свежеполученного диизопропиламида лития (0,31 М исходный раствор, 6,69 ммоль), охлажденного до -78°С, обрабатывали раствором 1,26 г (6,38 ммоль) метилового эфира (3-фтор-4-метоксифенил)уксусной кислоты в 16 мл тетрагидрофурана/1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона (в соотношении 3:1). Образовавшийся раствор перемешивали при -78°С в течение 45 мин. По прошествии этого времени реакционную смесь обрабатывали раствором 1,47 г (7,02 ммоль) иодметилциклопентана в 2 мл 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 4 ч. Реакционную смесь нагревали до 25°С и перемешивали при 25°С в течение 48 ч. Далее реакцию в реакционной смеси гасили постепенным добавлением 10 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония. Затем реакционную смесь выливали в 100 мл воды и экстрагировали 3 порциями по 50 мл этилацетата. Органические фракции промывали 1 порцией в 50 мл насыщенного водного раствора хлорида лития, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60, фирма Merck, 230-400 меш, 90/10 гексаны/этилацетат) в виде прозрачного масла получали 1,50 мг (выход: 83,8%) метилового эфира 3-циклопентил-2-(3-фтор-4-метоксифенил)пропионовой кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для C₁₆H₂₁FO₃(М⁺): 280,1477, обнаруж.: 280,1474.

Раствор 1, 04 г (3,73 ммоль) метилового эфира 3-циклопентил-2-(3-фтор-4-метоксифенил)пропионовой кислоты в 9,3 мл тетрагидрофурана/воды/метанола (в соотношении 3:1:1) обрабатывали 3,73 мл (3,73 ммоль) 1 н. водного раствора гидроксида лития. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 18 ч. По прошествии этого времени 1 н. водным раствором соляной кислоты реакционную смесь подкисляли до рН 1 и экстрагировали 3 порциями по 50 мл этилацетата. Органические фракции сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 50/50 гексаны/этилацетат) в виде белого твердого вещества получали 707,8 мг (выход: 71,3%) 3-циклопентил-2-(3-фтор-4-метоксифенил)пропионовой кислоты: t_пл: 149-151°С; EI-HRMS m/e рассч. для C₁₅H₁₉FO₃ (М⁺): 266,1318 обнаруж.: 266,1317.

Раствор 400,0 мг (1,50 ммоль) 3-циклопентил-2-(3-фтор-4-метоксифенил)пропионовой кислоты в 5,0 мл метиленхлорида, охлажденный до 0°С, обрабатывали 0,82 мл (1,65 ммоль) 2,0 М раствора оксалилхлорида в метиленхлориде и несколькими каплями N,N-диметилформамида. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин и при 25°С в течение 30 мин. Далее реакционную смесь обрабатывали раствором 331 мг (3,30 ммоль) 2-аминотиазола и 0,62 мл (3,60 ммоль) N,N-диизопропилэтиламина в 7,5 мл тетрагидрофурана. Этот раствор перемешивали при 25°С в течение 18 ч. По прошествии этого времени реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 80/20 гексаны/этилацетат) в виде белого твердого вещества получали 538,4 мг (выход: 100%) 3-циклопентил-2-(3-фтор-4-метоксифенил)-N-тиазол-2-илпропион-амида: t_пл: 51-53°C: EI-HRMS m/e рассч. для C₁₈H₂₁FN₂O₂S (М⁺): 348, 1307 обнаруж.: 348,1312.

Пример 121

3-циклопентил-2-(3-фтор-4-гидроксифенил)-N-тиазол-2-илпропионамид

Раствор 305,4 мг (0,87 ммоль) 3-циклопентил-2-(3-фтор-4-метоксифенил)-N-тиазол-2-илпропионамида (полученного в примере 120) в 8,7 мл метиленхлорида при 25°С обрабатывали 8,75 мл (8,75 ммоль) 1,0 М раствора трибромида бора в метиленхлориде. Полученный раствор перемешивали при 25°С в течение 5 ч. По прошествии этого времени реакционную смесь охлаждали до 0°С и реакцию гасили добавлением по каплям разбавленного водного раствора гидроксида аммония. Полученный раствор перемешивали при 0°С в течение 15 мин. Далее полученную смесь выливали в 50 мл воды и экстрагировали 3 порциями по 30 мл этилацетата. Органические фракции сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 50/50 гексаны/этилацетат) в виде белого твердого вещества получали 212,7 мг (выход: 72,5%) 3-циклопентил-2-(3-фтор-4-гидроксифенил)-N-тиазол-2-илпропион-амида: t_пл: 199-201°C: EI-HRMS m/e рассч. для C₁₇H₁₉FN₃O₂S (M⁺): 334,1151 обнаруж.: 334,1152.

Пример 122

6-[2-(3-хлорфенил)-3-циклопентилпропиониламино]никотиновая кислота

141,3 мл раствора свежеполученного диизопропиламида лития (0,32 М исходный раствор, 45,0 ммоль), охлажденного до -78°С, обрабатывали 3,41 г (20,0 ммоль) (3-хлорфенил)уксусной кислоты в 49,7 мл тетрагидрофурана/1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона (в соотношении 3:1). Образовавшийся раствор перемешивали при -78°С в течение 1 ч. По прошествии этого времени реакционную смесь обрабатывали 4,64 г (22,08 ммоль) иодметилциклопентана в 4,64 мл 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 4 ч. Далее реакционную смесь нагревали до 25°С и перемешивали при 25°С в течение 48 ч. Затем реакцию в растворе гасили постепенным добавлением реакционной смеси в 50 мл 2 н. водного раствора соляной кислоты. Продукт экстрагировали 1 порцией в 150 мл этилацетата. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 85/15 гексаны/этилацетат) в виде желтого твердого вещества получали (3,68 г 72,9%) 2-(3-хлорфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты: t_пл: 70-72°С; EI-HRMS m/e рассч. для C₁₄H₁₇ClO₂ (М⁺): 252,0917, обнаруж.: 252,0915.

Раствор 504 мг (2,0 ммоль) 2-(3-хлорфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты в 20 мл метиленхлорида, охлажденный до 0°С, обрабатывали 1,1 мл (2,2 ммоль) 2,0 М раствора оксалилхлорида в метиленхлориде и несколькими каплями N,N-диметилформамида. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин и при 25°С в течение 2 ч. Далее реакционную смесь обрабатывали 532 мг (3,5 ммоль) метилового эфира 6-аминоникотиновой кислоты и 0,84 мл (4,8 ммоль) N,N-диизопропилэтиламина. Полученный раствор перемешивали при 25°С в течение 18 ч. По прошествии этого времени реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 50/50 гексаны/этилацетат) в виде бесцветного масла получали 151,9 мг (выход: 19,7%) метилового эфира 6-[2-(3-хлорфенил)-3-циклопентилпропиониламино] никотиновой кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для C₂₁H₂₃ClN₂O₃ (М⁺): 386,1397, обнаруж.: 386,1398.

Раствор 146,9 мг (0,38 ммоль) метилового эфира 6-[2-(3-хлорфенил)-3-циклопентилпропиониламино] никотиновой кислоты в 10 мл тетрагидрофурана/воды/метанола (в соотношении 3:1:1) обрабатывали 0,4 мл (0,80 ммоль) 2н. водного раствора гидроксида натрия. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 4 дней. По прошествии этого времени реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток разбавляли 50 воды и экстрагировали 1 порцией в 50 мл диэтилового эфира. Водный слой подкисляли до рН 1 добавлением по каплям 3 н. водного раствора соляной кислоты. Этот раствор экстрагировали 3 порциями по 75 мл раствора метиленхлорида/метанола (в соотношении 3:1). Органические фракции сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученное твердое вещество растирали в порошок в диэтиловом эфире/гексанах (2:1) с получением в виде белого твердого вещества 63,6 мг (выход: 44,4%) 6-[2-(3-хлорфенил)-3-циклопентилпропиониламино]никотиновой кислоты: t_пл: 251-255°С; EI-RMS m/e рассч. для C₂₀H₂₁ClN₂O₃ (M⁺): 372,1240, обнаруж.: 372,1250.

Пример 123

Метиловый эфир 6-[3-циклопентил-2-(4-нитрофенил)пропиониламино]никотиновой кислоты

430,55 мл раствора свежеполученного диизопропиламида лития (0,3 М исходный раствор, 129,16 ммоль), охлажденного до -78°С, обрабатывали 26,32 г (125,83 ммоль) этилового эфира (4-нитрофенил) уксусной кислоты в 312,5 мл тетрагидрофурана/гексаметилфосфорамида (в соотношении 3:1). Образовавшийся раствор перемешивали при -78°С в течение 45 мин. По прошествии этого времени реакционную смесь обрабатывали раствором 27,75 г (132,1 ммоль) иодметилциклопентана в 27,75 мл гексаметилфосфорамида. Смесь перемешивали при -78°С в течение 4 ч. Далее реакционную смесь нагревали до 25°С и перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Затем реакцию в реакционной смеси гасили добавлением по каплям 250 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток разбавляли 250 мл воды и экстрагировали 3 порциями по 300 мл этилацетата. Органические фракции промывали 2 порциями по 250 мл насыщенного водного раствора хлорида лития, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 98/2 гексаны/этилацетат) в виде желтого масла получали 28,30 г (выход: 77,2%) этилового эфира 3-циклопентил-2-(4-нитрофенил)пропионовой кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для C₁₆H₂₁NO₄ (М⁺): 291,1470, обнаруж.: 291,1470.

Раствор 14,1 г (48,06 ммоль) этилового эфира 3-циклопентил-2-(4-нитрофенил)пропионовой кислоты в 300 мл тетрагидрофурана/воды (в соотношении 3:1) обрабатывали 4,35 г (103,67 ммоль) гидроксида лития. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 21 ч. Далее под вакуумом удаляли тетрагидрофуран. Остаток разбавляли 75 мл воды и экстрагировали 3 порциями по 75 мл диэтилового эфира. 3 н. водным раствором соляной кислоты водный слой подкисляли до рН 1 и экстрагировали 3 порциями по 75 мл метиленхлорида. Органические фракции промывали 2 порциями по 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением в виде желтого твердого вещества 11,97 г (выход: 93,6%) 3-циклопентил-2-(4-нитрофенил)пропионовой кислоты: t_пл: 119-125°С; EI-HRMS m/e рассч. для C₁₄ H₁₇NO₄ (М⁺): 263,1157, обнаруж.: 263,1162.

Раствор 526 мг (2,0 ммоль) 3-циклопентил-2-(4-нитрофенил)пропионовой кислоты в 20 мл метиленхлорида охлаждали до 0°С и обрабатывали 1,2 мл (2,4 ммоль) 2,0 М раствора оксалилхлорида в метиленхлориде и несколькими каплями N,N-диметилформамида. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин и при 25°С в течение 30 мин. Далее реакционную смесь обрабатывали раствором 532 мг (3,5 ммоль) метилового эфира 6-аминоникотиновой кислоты в 10 мл тетрагидрофурана и 0,84 мл (4,8 ммоль) N,N-диизопропилэтиламина. Полученный раствор перемешивали при 25°С в течение 48 ч. По прошествии этого времени реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 80/20 гексаны/этилацетат) в виде бледно-оранжевого стеклоподобного вещества получали 353,9 мг (выход: 44,6%) метилового эфира 6-[3-циклопентил-2-(4-нитрофенил)пропиониламино]никотиновой кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для C₂₁H₂₃N₃O₅ (M⁺): 397,1637, обнаруж.: 397,1631.

Пример 124

2-(4-аминофенил)-3-циклопентил-N-пиридин-2-илпропионамид

Раствор 263 мг (1,0 ммоль) 3-циклопентил-2-(4-нитрофенил)пропионовой кислоты (полученной в примере 22) в 10 мл метиленхлорида, охлажденный до 0°С, обрабатывали 0,6 мл (1, 2 ммоль) 2,0 М раствора оксалилхлорида в метиленхлориде и несколькими каплями N,N-диметилформамида. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин и затем при 25°С в течение 30 мин. Далее реакционную смесь обрабатывали раствором 200,6 мг (2,14 ммоль) 2-аминопиридина в 5 мл тетрагидрофурана и 0,42 мл (2,4 ммоль) N,N-диизопропилэтиламина. Полученный раствор перемешивали при 25°С в течение 48 ч. По прошествии этого времени реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 80/20 гексаны/этилацетат) в виде бледно-желтого стеклоподобного вещества получали 138,6 мг (выход: 40,9%) 3-циклопентил-2-(4-нитрофенил)-N-пиридин-2-илпропионамида: EI-HRMS m/e рассч. для C₁₉H₂₁N₃ O₃ (М⁺): 339,1581, обнаруж.: 339,1582.

Смесь 130 мг (0,38 ммоль) 3-циклопентил-2-(4-нитрофенил)-N-пиридин-2-илпропионамида в 50 мл этилацетата и 5 мл метанола обрабатывали каталитически эффективным количеством (50 мг) 10%-ного палладия на активированном угле. Образовавшуюся смесь встряхивали при 25°С под давлением газообразного водорода 60 фунтов/кв.дюйм в аппарате Парра в течение 24 ч. По прошествии этого времени катализатор удаляли фильтрованием через слой броунмиллерита. Фильтрат концентрировали под вакуумом с получением в виде желтовато-коричневого масла 99,9 мг (выход: 84,3%) 2-(4-аминофенил)-3-циклопентил-N-пиридин-2-илпропионамида: EI-HRMS m/e рассч. для C₁₉H₂₃N₃O (М⁺): 309, 1834, обнаруж.: 309,1849.

Пример 125

Метиловый эфир 6-[2-(4-аминофенил)-3-циклопентилпропиониламино]никотиновой кислоты

Раствор 526 мг (2,0 ммоль) 3-циклопентил-2-(4-нитрофенил)пропионовой кислоты (полученной в примере 22) в 20 мл метиленхлорида, охлажденный до 0°С, обрабатывали 1,2 мл (2,4 ммоль) 2,0 М раствора оксалилхлорида в метиленхлориде и несколькими каплями N,N-диметилформамида. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин и при 25°С в течение 30 мин. Далее реакционную смесь обрабатывали раствором 532 мг (3,5 ммоль) метилового эфира 6-аминоникотиновой кислоты в 10 мл тетрагидрофурана и 0,84 мл (4,8 ммоль) N,N-диизопропилэтиламина. Полученный раствор перемешивали при 25°С в течение 48 ч. По прошествии этого времени реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 80/20 гексаны/этилацетат) в виде бледно-оранжевого стеклоподобного вещества получали 353,9 мг (выход: 44,6%) метилового эфира 6-[3-циклопентил-2-(4-нитрофенил)пропиониламино] никотиновой кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для C₂₁H₂₃N₃O₅ (M⁺): 397,1637, обнаруж.: 397,1631.

Смесь 300 мг (0,75 ммоль) метилового эфира 6-[3-циклопентил-2-(4-нитрофенил)пропиониламино]никотиновой кислоты в 30 мл этилацетата обрабатывали каталитически эффективным количеством (30 мг) 10%-ного палладия на активированном угле. Образовавшуюся смесь встряхивали при 25°С под давлением газообразного водорода 60 фунтов/кв.дюйм в аппарате Парра в течение 24 ч. По прошествии этого времени катализатор удаляли фильтрованием через слой броунмиллерита. Фильтрат концентрировали под вакуумом с получением в виде бледно-желтого стеклоподобного вещества 262,8 мг (выход: 94,7%) метилового эфира 6-[2-(4-аминофенил)-3-циклопентилпро-пиониламино]никотиновой кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для C₂₁H₂₅N₃O₃(М⁺): 367,1895, обнаруж.: 367,1899.

Пример 126

3-циклогексил-2-(4-метансульфонил-3-трифторметилфенил)-N-тиазол-2-илпропионамид

Раствор 4,02 мл (30 ммоль) изоамилнитрита в 19,8 мл (220 ммоль) диметилдисульфида при 25°С медленно обрабатывали 4,8 г (20 ммоль) 4-бром-2-(трифторметил) анилина. Протекала экзотермическая реакция с выделением газа. Образовавшуюся коричневую реакционную смесь выдерживали при 80-90°С в течение 2 ч, по прошествии этого времени данные тонкослойного хроматографического анализа реакционной смеси указывали на отсутствие исходного материала. Реакционную смесь охлаждали до 25°С и затем концентрировали под вакуумом. Полученный остаток растворяли в 200 мл этилацетата. Органический слой промывали последовательно 1 порцией в 200 мл 1 н. водного раствора соляной кислоты и 1 порцией в 200 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Хроматографией (колонка для экспресс-хроматографии Biotage 40S, диоксид кремния, 8/1 гексаны/этилацетат) в виде коричневого масла получали 4,73 г (выход: 87%) 4-бром-1-метилсульфанил-2-трифторметилбензола: EI-HRMS m/e рассч. для C₈H₆BrF₃S (М⁺): 269,9326, обнаруж.: 269,9327.

Раствор 4,71 г (17,4 ммоль) 4-бром-1-метилсульфанил-2-трифторметилбензола в 100 мл метиленхлорида охлаждали до -10°С, а затем обрабатывали 9,0 г 3-хлорпероксибензойной кислоты (86%-ного сорта, 52,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -10°С в течение 10 мин, а затем нагревали до 25°С, после чего перемешивали в течение ночи. По прошествии этого времени данные тонкослойного хроматографического анализа реакционной смеси указывали на отсутствие исходного материала. Далее реакционную смесь фильтровали, твердые частицы промывали 1 порцией в 50 мл метиленхлорида. Фильтрат концентрировали под вакуумом. Полученный остаток растворяли в 100 мл этилацетата. Органический слой промывали последовательно 2 порциями по 100 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и 1 порцией в 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением желтого твердого вещества. Перекристаллизацией из 20 мл метиленхлорида, 10 мл диэтилового эфира и гексанов в виде белого твердого вещества получали 3,46 г (выход: 57%) 4-бром-1-метансульфонил-2-трифторметилбензола: t_пл: 110-112°С; EI-HRMS m/e рассч. для C₈H₆BrF₃O₂S (М⁺): 301,9224, обнаруж.: 301,9223.

Смесь 1,3 г (20 ммоль) цинковой пыли (фирмы Aldrich, с размерами частиц -325 меш) и 2 мл сухого тетрагидрофурана в аргоновой атмосфере обрабатывали 187 мг (1 ммоль) 1,2-дибромэтана. Далее суспензию цинка нагревали с помощью аппарата для сушки струей теплого воздуха до бурного кипения, давали ей остыть и вновь нагревали. Этот процесс повторяли три раза для гарантии активации цинковой пыли. Затем суспензию активированной цинковой пыли обрабатывали 110 мг (1 ммоль) триметилсилилхлорида и суспензию перемешивали в течение 15 мин при 25°С. После этого реакционную смесь обрабатывали добавлением по каплям в течение 5 мин раствора 2,5 г (8,5 ммоль) метилового эфира (Е)-3-циклогексил-2-иодакриловой кислоты (полученного в примере 110) в 3 мл сухого тетрагидрофурана. После такого добавления реакционную смесь перемешивали при 40-45°С в течение 1 ч с последующим перемешиванием в течение ночи при 25°С. В дальнейшем реакционную смесь разбавляли 4 мл сухого тетрагидрофурана и перемешивание прекращали с целью дать возможность осадиться избытку цинковой пыли (~2 ч). В отдельной реакционной колбе 108 мг (0, 2 ммоль) бис(дибензилиденацетон) палладия (0) и 209 мг (0,8 ммоль) трифенилфосфина в 10 мл сухого тетрагидрофурана перемешивали в аргоновой атмосфере при 25°С в течение 10 мин, а затем обрабатывали 2,12 г (7 ммоль) 4-бром-1-метансульфонил-2-трифторметилбензола и свежеполученным соединением цинка в тетрагидрофуране. Полученный кирпично-красный раствор выдерживали при 40-45°С в течение 2 дней. Реакционную смесь охлаждали до 25°С, а затем выливали в 100 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония и органическое соединение экстрагировали 3 порциями по 75 мл этилацетата. Объединенные органические экстракты промывали 1 порцией в 100 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Хроматографией (колонка для экспресс-хроматографии Biotage 40M, диоксид кремния, гексаны/этилацетат в соотношениях от 9/1 до 3/1) в виде вязкого масла получали 2,7 г (выход: 99%) метилового эфира (Е)-3-циклогексил-2-(4-метансульфонил-3-трифторметилфенил)акриловой кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для C₁₈H₂₁F₃O₄S (M⁺): 391,1191, обнаруж.: 391,1200.

Раствор 36,6 мг (0,154 ммоль) гексагидрата хлорида никеля(II) и 302 мг (0,77 ммоль) метилового эфира (Е)-3-циклогексил-2-(4-метансульфонил-3-трифторметилфенил)акриловой кислоты в 8 мл метанола охлаждали до 0°С, а затем обрабатывали в виде четырех порций 87 мг (2,29 ммоль) боргидрида натрия. После добавления черную реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при 0°С, а затем ее нагревали до 25°С, после чего перемешивали в течение 15 ч. С помощью фильтровальной бумаги черное твердое вещество отфильтровывали и промывали метанолом. Объединенные растворы концентрировали под вакуумом и остаток разбавляли 50 мл этилацетата. Органический слой последовательно промывали 1 порцией в 50 мл 3 н. водного раствора соляной кислоты, 1 порцией в 50 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и 1 порцией в 50 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением в виде вязкого масла 280 мг (выход: 93%) рацемического метилового эфира 3-циклогексил-2-(4-метансульфонил-3-трифторметилфенил)пропионовой кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для C₁₈H₂₃F₃O₄S (M⁺): 392,1269, обнаруж.: 392,1276.

Раствор 265 мг (0,67 ммоль) метилового эфира 3-циклогексил-2-(4-метансульфонил-3-трифторметилфенил)пропионовой кислоты в 5 мл этанола обрабатывали 1,5 мл 1 н. водного раствора гидроксида натрия. Раствор выдерживали при 45-50°С в течение 5 ч, по прошествии этого времени данные тонкослойного хроматографического анализа смеси указывали на отсутствие исходного материала. Далее реакционную смесь концентрировали под вакуумом удалением этанола, остаток разбавляли 20 мл воды и экстрагировали 1 порцией в 40 мл диэтилового эфира для удаления всех нейтральных примесей. Водный слой подкисляли 1 н. водным раствором соляной кислоты. Полученную кислоту экстрагировали 2 порциями по 50 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывали 1 порцией в 50 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением в виде вязкого масла 249 мг (выход: 97%) 3-циклогексил-2-(4-метансульфонил-3-трифторметилфенил)пропионовой кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для C₁₇H₂₁F₃O₄S (M⁺): 378,1113, обнаруж.: 378,1121.

Раствор 279 мг (1,06 ммоль) трифенилфосфина в 5 мл метиленхлорида охлаждали до 0°С и затем обрабатывали 188,7 мг (1,06 ммоль) N-бромсукцинимида. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и затем обрабатывали раствором 237 мг (0,626 ммоль) 3-циклогексил-2-(4-метансульфонил-3-трифторметилфенил)пропионовой кислоты в 4 мл метиленхлорида. Прозрачный раствор перемешивали при 0°С в течение 15 мин и затем его нагревали до 25°С, после чего его перемешивали в течение 2 ч. Далее реакционную смесь обрабатывали 188 мг (1,88 ммоль) 2-аминотиазола и полученную суспензию перемешивали при 25°С в течение 15 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом удалением метиленхлорида и остаток разбавляли 50 мл этилацетата и 50 мл 1 н. водного раствора соляной кислоты. Оба слоя выделяли и водный слой экстрагировали 1 порцией в 30 мл этилацетата. Объединенные органические экстракты последовательно промывали 1 порцией в 50 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и 1 порцией в 50 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Хроматографией (колонка для экспресс-хроматографии Biotage 40S, диоксид кремния, гексаны/этилацетат в соотношениях от 4/1 до 2/1) в виде аморфного твердого вещества получали 83 мг (выход: 29%) 3-циклогексил-2-(4-метансульфонил-3-трифторметилфенил)-N-тиазол-2-илпропионамида: EI-HRMS m/е рассч. для C₂₀H₂₃F₃N₂O₃S₂ (М⁺): 460,1102, обнаруж.: 460,1100.

Пример 127

(А) 3-циклогексил-2-(3, 4-дихлорфенил)пропионил]мочевина

Раствор 14,0 г (0,068 моль) (3, 4-дихлорфенил) уксусной кислоты в 71 мл метанола обрабатывали каталитически эффективным количеством серной кислоты. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 50/50 гексаны/этилацетат) в виде белого твердого вещества получали 15,0 г (количественный выход) метилового эфира (3,4-дихлорфенил) уксусной кислоты: t_пл: 30-32°С; EI-HRMS m/e рассч. для C₉H₈Сl₂O₂ (M⁺): 217,9901, обнаруж.: 217,9907.

16,3 мл раствора (0,31 М исходный раствор, 5,04 ммоль) свежеполученного диизопропиламида лития, охлажденного до -78°С, обрабатывали 1,0 г (4,58 ммоль) метилового эфира (3,4-дихлорфенил) уксусной кислоты в 8,6 мл тетрагидрофурана/гексаметилфосфорамида (в соотношении 3:1). Образовавшийся раствор перемешивали при -78°С в течение 45 мин. По прошествии этого времени реакционную смесь обрабатывали 1,92 мл (13,76 ммоль) бромметилциклогексана в 1 мл гексаметилфосфорамида. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 3 ч. Реакционную смесь нагревали до 25°С и перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Затем реакцию в реакционной смеси гасили добавлением по каплям 20 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония. Полученную смесь выливали в 100 мл воды и экстрагировали 3 порциями по 50 мл этилацетата. Органические фракции сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 75/25 гексаны/этилацетат) в виде прозрачного масла получали 1,5 г (количественный выход) метилового эфира 3-циклогексил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионовой кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для C₁₆H₂₀Cl₂O₂ (M⁺): 314,0840, обнаруж.: 314,0836.

Смесь 582 мг (1,84 ммоль) метилового эфира 3-циклогексил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионовой кислоты и 222 мг (3,69 ммоль) мочевины в 3,96 мл раствора метоксида магния в метаноле (7,4 мас.%, 2,76 ммоль) кипятили с обратным холодильником при 120°С в течение 12 ч. Далее реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 50/50 гексаны/этилацетат) в виде белого твердого вещества получали 52,9 мг (выход: 8,3%) 3-циклогексил-2-(3,4-дихлорфен-ил)пропионил]мочевины: t_пл: 76-79°С; EI-HRMS m/e рассч. для C₁₆H₂₀Cl₂N₂O₂ (M⁺): 342,0902, обнаруж.: 342,0904.

(Б) Аналогичным путем получали:

(а) из метилового эфира 3-циклопропил-2-(3, 4-дихлорфенил)пропионовой кислоты и мочевины: [3-циклопропил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил]мочевину в виде белого твердого вещества: t_пл: 117-119°С; EI-HRMS m/e рассч. для C₁₃H₁₄Cl₂N₂O₂ (М⁺): 300,0432, обнаруж.: 300,0431;

(б) из метилового эфира 3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионовой кислоты и мочевины: [3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил] мочевину в виде белого твердого вещества: t_пл: 103-105°С; EI-HRMS m/e рассч. для C₁₅H₁₈Cl₂N₂O₂ (М⁺): 328,0745, обнаруж.: 328,0750;

(в) из метилового эфира 3-циклобутил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионовой кислоты и мочевины: [3-циклобутил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил] мочевину в виде белого твердого вещества: t_пл: 65-67°С; EI-HRMS m/e рассч. для C₁₄H₁₆Cl₂N₂ O₂ (M⁺): 314,0589, обнаруж.: 314,0597;

(г) из метилового эфира 3-циклогептил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионовой кислоты и мочевины: [3-циклогептил-2-(3, 4-дихлорфенил)пропионил] мочевину в виде белого твердого вещества: t_пл: 69-71°С; EI-HRMS m/e рассч. для C₁₇H₂₂Cl₂N₂O₂ (M⁺): 356,1058, обнаруж.: 356,1054;

(д) из 1-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил]-3-метилового эфира и метилмочевины: 1-[3-циклопентил-2-(3, 4-дихлорфенил)пропионил]-3-метилмочевину в виде белого твердого вещества: t_пл: 120-125°С; EI-HRMS m/e рассч. для C₁₆H₂₀Cl₂N₂O₂ (М⁺): 342,0902, обнаруж.: 342,0903;

(е) из метилового эфира 3-циклогексил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионовой кислоты и метилмочевины: [3-циклогексил-2-(3, 4-дихлорфенил)пропионил]-3-метилмочевину в виде белого твердого вещества: t_пл: 69-73°С; EI-HRMS m/e рассч. для C₁₇H₂₂Cl₂N₂O₂ (М⁺): 356,1058, обнаруж.: 356,1046;

(ж) из 1-[2-(3,4-дихлорфенил)-4-метилпентаноил]-3-метилового эфира и метилмочевины: 1-[2-(3, 4-дихлорфенил)-4-метилпентаноил]-3-метилмочевину в виде белого твердого вещества: t_пл: 123-125°С; EI-HRMS m/e рассч. для C₁₄H₁₈Cl₂N₂O₂ (M⁺): 316,0745, обнаруж.: 316,0740;

(з) из метилового эфира 2-(3,4-дихлорфенил)гексановой кислоты и метилмочевины: 1-[2-(3,4-дихлорфенил)гексаноил]-3-метилмочевину в виде прозрачного масла: EI-HRMS m/e рассч. для C₁₄H₁₈Cl₂N₂O₂ (М⁺): 316,0743, обнаруж.: 316,0745.

Пример 128

1-[2-(3-хлорфенил)-3-циклопентилпропионил]-3-метилмочевина

6,03 г (0,03 моль) (3-хлорфенил) уксусной кислоты растворяли в 37,7 мл этанола и обрабатывали каталитически эффективным количеством серной кислоты. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 50/50 гексаны/этилацетат) в виде прозрачного масла получали 6,10 г (выход: 86,8%) этилового эфира (3-хлорфенил) уксусной кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для C₁₀H₁₁ClO₂ (М⁺): 198,0448, обнаруж.: 198,0442.

23 мл раствора свежеполученного диизопропиламида лития (0,31 М исходный раствор, 7,13 ммоль), охлажденного до -78°С, обрабатывали 1,28 г (6,48 ммоль) этилового эфира (3-хлорфенил) уксусной кислоты в 16,1 мл тетрагидрофурана/гексаметилфосфорамида (в соотношении 3:1). Образовавшийся раствор перемешивали при -78°С в течение 45 мин. По прошествии этого времени реакционную смесь обрабатывали раствором 1,50 г (7,13 ммоль) иодметилциклопентана в 1 мл гексаметилфосфорамида. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 4 ч. Реакционную смесь нагревали до 25°С и перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Далее реакцию в реакционной смеси гасили добавлением по каплям 20 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония. Полученную смесь выливали в 100 мл воды и экстрагировали 3 порциями по 50 мл этилацетата. Органические фракции сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. В результате экспресс-хроматографии (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 75/25 гексаны/этилацетат) в виде желтого масла получали 1,70 г (выход: 93%) этилового эфира 2-(3-хлорфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для C₁₆ H₂₁ClO₂ (M⁺): 280,1230, обнаруж.: 280,1238.

Смесь 1,70 г (6,05 ммоль) этилового эфира 2-(3-хлорфенил)-3-циклопен-тилпропионовой кислоты и 673 мг (9,08 ммоль) метилмочевины в 17,3 мл раствора метоксида магния в метаноле (7,4 мас.%, 12,1 ммоль) кипятили с обратным холодильником при 100°С в течение 6 ч. Далее реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 75/25 гексаны/этилацетата) в виде белого твердого вещества получали 149,1 мг (выход: 8%) 1-[2-(3-хлорфенил)-3-циклопентил-пропионил]-3-метилмочевины: t_пл: 52-55°С; EI-HRMS m/e рассч. для C₁₆H₂₁ClN₂O₂ (M⁺): 308,1292, обнаруж.: 308,1287.

Пример 129

1-[3-циклопентил-2-(3,4-дифторфенил)пропионил] -3-метилмочевина

5,0 г (0,029 моль) (3,4-дифторфенил) уксусной кислоты в 30,0 мл метанола обрабатывали каталитически эффективным количеством серной кислоты. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 50/50 гексаны/этилацетат) в виде прозрачного масла получали 5,15 г (выход: 95,2%) метилового эфира (3,4-дифторфенил)уксусной кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для C₉H₈F₂O₂ (M⁺): 186,0493, обнаруж.: 186,0492.

23,0 мл раствора свежеполученного диизопропиламида лития (0,31 М исходный раствор, 7,13 ммоль), охлажденного до -78°С, обрабатывали 1,20 г (6,48 ммоль) метилового эфира (3,4-дифторфенил) уксусной кислоты в 16,1 мл тетрагидрофурана/гексаметилфосфорамида (в соотношении 3:1). Образовавшийся раствор перемешивали при -78°С в течение 45 мин. По прошествии этого времени реакционную смесь обрабатывали раствором 1,50 г (7,13 ммоль) иодметилциклопентана в 1 мл гексаметилфосфорамида. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 4 ч. Далее реакционную смесь нагревали до 25°С и перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Затем реакцию в реакционной смеси гасили добавлением по каплям 20 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония. Полученную смесь выливали в 100 мл воды и экстрагировали 3 порциями по 50 мл этилацетата. Органические фракции сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. В результате экспресс-хроматографии (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 75/25 гексаны/этилацетат) в виде прозрачного масла получали 1,79 г (количественный выход) метилового эфира 3-циклопентил-2-(3,4-дифторфенил)пропионовой кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для C₁₅H₁₈F₂O₂ (M⁺): 268,1275, обнаруж.: 268,1278.

Смесь 1,65 г (6,14 ммоль ) метилового эфира 3-циклопентил-2-(3,4-дифторфенил)пропионовой кислоты и 683 мг (9,22 ммоль) метилмочевины в 16,6 мл раствора метоксида магния в метаноле (7,4 мас.%, 12,3 ммоль) кипятили с обратным холодильником при 100°С в течение 8 ч. Далее реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 75/25 гексаны/этилацетата) в виде белого твердого вещества получали 180 мг (выход: 9,4%) 1-[3-циклопентил-2-(3,4-дифторфенил)пропионил]-3-метилмочевины: t_пл: 111-113°С; EI-HRMS m/e рассч. для C₁₆H₂₀F₂N₂O₂ (M⁺): 310,1493, обнаруж.: 310,1499.

Пример 130

1-[2-(4-хлорфенил)-3-циклопентилпропионил]-3-метилмочевина

Раствор 6,29 г (0, 03 моль) (4-хлорфенил) уксусной кислоты в 38,4 мл этанола обрабатывали каталитически эффективным количеством серной кислоты. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 12 ч. Затем реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 50/50 гексаны/этилацетат) в виде бледно-желтого твердого вещества получали 6,45 г (выход: 88%) этилового эфира (4-хлорфенил) уксусной кислоты: t_пл: 39-41°С; EI-HRMS m/e рассч. для C₁₀H₁₁ClO₂ (M⁺): 198,0448, обнаруж.: 198, 0452.

23,0 мл раствора свежеполученного диизопропиламида лития (0,31 М исходный раствор, 7,13 ммоль), охлажденного до -78°С, обрабатывали 1,28 г (6,48 ммоль) этилового эфира (4-хлорфенил)уксусной кислоты в 16,1 мл тетрагидрофурана/гексаметилфосфорамида (в соотношении 3:1). Образовавшийся раствор перемешивали при -78°С в течение 45 мин. По прошествии этого времени реакционную смесь обрабатывали раствором 1,50 мг (7,13 ммоль) иодметилциклопентана в 1 мл гексаметилфосфорамида. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 4 ч. Реакционную смесь нагревали до 25°С и перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Далее реакцию в реакционной смеси гасили добавлением по каплям 20 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония. Полученную смесь выливали в 100 мл воды и экстрагировали 3 порциями по 50 мл этилацетата. Органические фракции сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 75/25 гексаны/этилацетат) в виде желтого масла получали 1,65 г (выход: 90,9%) этилового эфира 2-(4-хлорфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для C₁₆H₂₁Cl₂O₂ (M⁺): 280,1230, обнаруж.: 280,1227.

Смесь 1,65 г (5,89 ммоль) этилового эфира 2-(4-хлорфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты и 654 мг (8,83 ммоль) метилмочевины в 16,9 мл раствора метоксида магния в метаноле (7,4 мас.%, 11,78 ммоль) кипятили с обратным холодильником при 100°С в течение 6 ч. Далее реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 75/25 гексаны/этилацетат) в виде белого твердого вещества получали 105,3 мг (выход: 5,8%) 1-[2-(4-хлорфенил)-3-циклопентилпропионил] -3-метилмочевины: t_пл: 145-147°С; EI-HRMS m/e рассч. для C₁₆H₂₁CN₂ O₂ (M⁺): 308,1292, обнаруж.: 308,1291.

Пример 131

1-[3-циклопентил-2-(4-нитрофенил)пропионил]-3-метилмочевина

430,55 мл раствора свежеполученного диизопропиламида лития (0,3 М исходный раствор, 129,16 ммоль), охлажденного до -78°С, обрабатывали 26,32 г (125,83 ммоль) этилового эфира (4-нитрофенил) уксусной кислоты в 312,5 мл тетрагидрофурана/гексаметилфосфорамида (в соотношении 3:1). Образовавшийся раствор перемешивали при -78°С в течение 45 мин. По прошествии этого времени реакционную смесь обрабатывали раствором 27,75 г (132,1 ммоль) иодметилциклопентана в 27,8 мл гексаметилфосфорамида. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 4 ч. Далее реакционную смесь нагревали до 25°С и перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Затем реакцию в реакционной смеси гасили добавлением по каплям 250 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток разбавляли 250 мл воды и экстрагировали 3 порциями по 300 мл этилацетата. Органические фракции промывали 2 порциями по 250 мл насыщенного водного раствора хлорида лития, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 95/5 гексаны/этилацетат) в виде желтого масла получали 28,30 г (выход: 77,2%) этилового эфира 3-циклопентил-2-(4-нитрофенил)пропионовой кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для C₁₆H₂₁NO₄ (M⁺): 291,1470, обнаруж.: 291,1470.

Смесь 1,27 г (4,36 ммоль) этилового эфира 3-циклопентил-2-(4-нитрофенил)пропионовой кислоты и 647 мг (8,73 ммоль) метилмочевины в 9,36 мл раствора метоксида магния в метаноле (7,4 мас.%, 6,54 ммоль) кипятили с обратным холодильником при 100°С в течение 8,5 ч. Далее реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 50/50 гексаны/этилацетат) в виде белого твердого вещества получали 183,6 мг (выход: 13,2%) 1-[3-циклопентил-2-(4-нитрофенил)пропионил]-3-метилмочевины: t_пл: 179-183°С; EI-HRMS m/e рассч. для C₁₆H₂₁N₃ O₄ (M⁺): 319,1532, обнаруж.: 319,1527.

Пример 132

1-(3-циклопентил-2-фенилпропионил)-3-метилмочевина

23 мл раствора свежеполученного диизопропиламида лития (0,31 М исходный раствор, 7,13 ммоль), охлажденного до -78°С, обрабатывали 1,06 г (6,48 ммоль) этилового эфира фенилуксусной кислоты в 16,1 мл тетрагидрофурана/гексаметилфосфорамида (в соотношении 3:1). Образовавшийся раствор перемешивали при -78°С в течение 45 мин. По прошествии этого времени реакционную смесь обрабатывали раствором 1,50 мг (7,14 ммоль) иодметилциклопентана в 1,5 мл гексаметилфосфорамида. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 4 ч. Далее реакционную смесь нагревали до 25°С и перемешивали при 25°С в течение 48 ч. Затем реакцию в реакционной смеси гасили добавлением по каплям 5 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония. Реакционную смесь выливали в 100 мл воды и экстрагировали 2 порциями по 100 мл этилацетата. Органические фракции промывали 2 порциями по 50 мл насыщенного водного раствора хлорида лития, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 95/5 гексаны/этилацетат) в виде бледно-желтого масла получали 1,70 г (количественный выход) этилового эфира 3-циклопентил-2-фенилпропионовой кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для C₁₆H₂₂ O₂ (М⁺): 247,1698, обнаруж. 247,1704.

Смесь 1,70 г (7,06 ммоль) этилового эфира 3-циклопентил-2-фенилпропионовой кислоты и 1,04 мг (14,13 ммоль) метилмочевины в 130,3 мл раствора метоксида магния в метаноле (7,4 мас.%, 21,18 ммоль) кипятили с обратным холодильником при 100°С в течение 24 ч. Далее реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 50/50 гексаны/этилацетат) в виде белого твердого вещества получали 1,21 мг (выход: 62,4%) 1-(3-циклопентил-2-фенилпропионил)-3-метилмочевины: t_пл: 145-147°С; EI-HRMS m/e рассч. для C₁₆H₂₂N₂O₂(M⁺): 274,1681, обнаруж.: 274,1682.

Пример 133

1-[2-(4-бромфенил)-3-циклопентилпропионил]-3-метилмочевина

Раствор 7,7 мл (54,88 ммоль) диизопропиламина в 23 мл сухого тетрагидрофурана и 10 мл 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона охлаждали до -78°С в азотной атмосфере и затем обрабатывали 22,0 мл (54,88 ммоль) 2,5 М раствора н-бутиллития в гексанах. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин и затем обрабатывали добавлением по каплям раствора 5,62 г (26,13 ммоль) 4-бромфенилуксусной кислоты в 23 мл сухого тетрагидрофурана и 10 мл 1,3-диметил-3,4,5,6-тетра-гидро-2(1Н)-пиримидинона. Реакционная смесь приобретала темную окраску, после чего ее оставляли перемешиваться при -78°С в течение 1 ч, по прошествии которого по каплям добавляли раствор 5,76 г (27,44 ммоль) иодметилциклопентана в небольшом количестве сухого тетрагидрофурана. Реакционную смесь нагревали до 25°С, после чего ее перемешивали в течение 24 ч. Реакцию в реакционной смеси гасили водой, а затем смесь концентрировали под вакуумом удалением тетрагидрофурана. Водный остаток подкисляли с использованием 10%-ного водного раствора соляной кислоты. Образовавшийся водный слой экстрагировали 2 порциями по 100 мл этилацетата. Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 3/1 гексаны/этилацетат) в виде светло-желтого твердого вещества получали 3,88 г (выход: 50%) 2-(4-бромфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты: t_пл: 91-93°C; EI-HRMS m/e рассч. для C₁₄H₁₇BrO₂ (M⁺): 296,0412, обнаруж.: 296,0417.

Раствор 1,37 г (4,61 ммоль) 2-(4-бромфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты в 23 мл метанола медленно обрабатывали 5 каплями концентрированной серной кислоты. Образовавшуюся реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 42 ч. Реакционной смеси давали остыть до 25°С и затем ее концентрировали под вакуумом удалением метанола. Остаток разбавляли 200 мл этилацетата. Органическую фазу промывали 1 порцией в 100 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, промывали 1 порцией в 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 70-230 меш, 19/1 гексаны/этилацетат) в виде светло-желтого масла получали 1,40 г (выход: 97%) метилового эфира 2-(4-бромфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для C₁₅ H₁₉BrO₂ (М⁺): 310,0568, обнаруж. 310,0569.

420,0 мг (1,35 ммоль) метилового эфира 2-(4-бромфенил)-3-циклопен-тилпропионовой кислоты и 299,9 мг (4,05 ммоль) метилмочевины обрабатывали 7,7 мл раствора метоксида магния в метаноле (7,4 мас.%, 5,40 ммоль). Далее полученную реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 48 ч. Реакционной смеси давали остыть до 25°С, а затем ее фильтровали через броунмиллерит. Броунмиллерит тщательно промывали этилацетатом и концентрировали под вакуумом. В результате экспресс-хроматографии (Silica gel 60 фирмы Merck, 70-230 меш, 3/1 гексаны/этилацетат) в виде белого твердого вещества получали 58,7 мг (выход: 12%) 1-[2-(4-бромфенил)-3-циклопентил-пропионил]-3-метил мочевины: t_пл: 184-186°С; EI-HRMS m/e рассч. для C₁₆H₂₁BrN₂O₂ (M⁺): 352,0786, обнаруж.: 352,0791.

Пример 134

1-[3-циклопентил-2-(4-трифторметилсульфанилфенил)пропионил]-3-метилмочевина

Раствор 2,4 мл (16,80 ммоль) диизопропиламина в 7,5 мл сухого тетрагидрофурана и 2,5 мл 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона охлаждали до -78°С в азотной атмосфере, а затем обрабатывали 6,7 мл (16,80 ммоль) 2,5 М раствора н-бутиллития в гексанах. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин и затем обрабатывали добавлением по каплям раствора 1,89 г (8,00 ммоль) 4-(трифторметилтио)фенилуксусной кислоты в 7,5 мл сухого тетрагидрофурана и 2,5 мл 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 55 мин, по прошествии этого времени добавляли по каплям раствор 1,85 г (8,80 ммоль) иодметилциклопентана в небольшом количестве сухого тетрагидрофурана. Реакционную смесь нагревали до 25°С, после чего ее перемешивали в течение 41 ч. Реакцию в реакционной смеси гасили водой, а затем ее концентрировали под вакуумом удалением тетрагидрофурана. Оставшуюся водную фазу 10%-ным водным раствором соляной кислоты подкисляли до рН 2 и затем экстрагировали 1 порцией в 300 мл этилацетата. Органический слой промывали 1 порцией в 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 70-230 меш, 3/1 гексаны/этилацетат) в виде кремового твердого вещества получали 1,47 г (выход: 58%) 3-циклопентил-2-(4-трифторметилсульфанилфенил)пропионовой кислоты: t_пл: 69-71°С; EI-HRMS m/e рассч. для C₁₅H₁₇ F₃O₂S (M⁺): 318,0901, обнаруж.: 318,0912.

Раствор 1,33 г (4,18 ммоль) 3-циклопентил-2-(4-трифторметилсульфанилфенил)пропионовой кислоты в 10 мл метанола медленно обрабатывали добавлением 4 капель концентрированной серной кислоты. Образовавшуюся реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 36 ч. Реакционной смеси давали остыть до 25°С, а затем ее концентрировали под вакуумом удалением метанола. Остаток разбавляли 200 мл этилацетата. Органическую фазу промывали 1 порцией в 100 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, промывали 1 порцией в 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. В результате экспресс-хроматографии (Silica gel 60 фирмы Merck, 70-230 меш, 97/3 гексаны/этилацетат) в виде светло-желтого масла получали 1,37 г (выход: 99%) метилового эфира 3-циклопентил-2-(4-трифторметилсульфанилфенил)пропионовой кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для C₁₆H₁₉F₃O₂S (М⁺): 332,1058, обнаруж.: 332,1052.

210,1 мг (0,65 ммоль) метилового эфира 3-циклопентил-2-(4-трифторметилсульфанилфенил)пропионовой кислоты и 140,5 мг (1,90 ммоль) метилмочевины обрабатывали 3,6 мл раствора метоксида магния в метаноле (7,4 мас.%, 2,53 ммоль). Далее полученную реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 64 ч. Реакционной смеси давали остыть до 25°С, а затем ее фильтровали через броунмиллерит. Броунмиллерит тщательно промывали этилацетатом до тех пор, пока растворитель, проходивший через броунмиллерит, не показывал по данным тонкослойной хроматографии отсутствие целевого продукта. Фильтрат концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 70-230 меш, 3/1 гексаны/этилацетат) в виде белого твердого вещества получали 42,7 мг (выход: 18%) 1-[3-циклопентил-2-(4-трифторметилсульфанилфенил)пропионил]-3-метилмочевины: t_пл: 144-145°С; EI-HRMS m/e рассч. для C₁₇H₂₁F₃N₂O₂ S (М⁺): 374,1276, обнаруж.: 374,1270.

Пример 135

1-[3-циклопентил-2-(4-трифторметансульфонилфенил)пропионил]-3-метилмочевина

Раствор 2,4 мл (16,80 ммоль) диизопропиламина в 7,5 мл сухого тетрагидрофурана и 2,5 мл 1, 3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона охлаждали до -78°С в азотной атмосфере, а затем обрабатывали 6,7 мл (16,80 ммоль) 2,5 М раствора н-бутиллития в гексанах. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин и затем обрабатывали добавлением по каплям раствора 1,89 г (8,00 ммоль) 4-(трифторметилтио)фенилуксусной кислоты в 7,5 мл сухого тетрагидрофурана и 2,5 мл 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 55 мин, по прошествии этого времени добавляли по каплям раствор 1, 85 г (8,80 ммоль) иодметилциклопентана в небольшом количестве сухого тетрагидрофурана. Реакционную смесь нагревали до 25°С, после чего ее перемешивали в течение 41 ч. Реакцию в реакционной смеси гасили водой, а затем ее концентрировали под вакуумом удалением тетрагидрофурана. Оставшуюся водную фазу 10%-ным водным раствором соляной кислоты подкисляли до рН 2 и затем экстрагировали 1 порцией в 300 мл этилацетата. Органический слой промывали 1 порцией в 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 70-230 меш, 3/1 гексаны/этилацетат) в виде кремового твердого вещества получали 1,47 г (выход: 58%) 3-циклопентил-2-(4-трифторметилсульфанилфенил)пропионовой кислоты: t_пл: 69-71°С; EI-HRMS m/e рассч. для C₁₅H₁₇F₃O₂S (М⁺): 318, 0901, обнаруж.: 318,0912.

Раствор 1,33 г (4,18 ммол) 3-циклопентил-2-(4-трифторметилсульфанилфенил)пропионовой кислоты в 10 мл метанола медленно обрабатывали добавлением 4 капель концентрированной серной кислоты. Образовавшуюся реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 36 ч. Реакционной смеси давали остыть до 25°С, а затем ее концентрировали под вакуумом удалением метанола. Остаток разбавляли 200 мл этилацетата. Органическую фазу промывали 1 порцией в 100 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, промывали 1 порцией в 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. В результате экспресс-хроматографии (Silica gel 60 фирмы Merck, 70-230 меш, 97/3 гексаны/этилацетат) в виде светло-желтого масла получали 1,37 г (выход: 99%) метилового эфира 3-циклопентил-2-(4-трифторметилсульфанилфенил)пропионовой кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для C₁₆ H₁₉F₃O₂S (M⁺): 332,1058, обнаруж.: 332,1052.

Раствор 1,14 г (3,43 ммоль) метилового эфира 3-циклопентил-2-(4-трифторметилсульфанилфенил)пропионовой кислоты в 8,6 мл метиленхлорида обрабатывали 2,00 г 3-хлорпероксибензойной кислоты (80-85%-ного сорта, в пересчете на 80% основного вещества, 9,26 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 17 ч, по прошествии этого времени данные тонкослойного хроматографического анализа указывали на присутствие двух новых продуктов с уменьшенными значениями R_f. С целью инициировать превращение сульфоксида в сульфон в реакционную смесь добавляли дополнительно 2,00 г 3-хлорпероксибензойной кислоты и образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 3 дней. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом удалением метиленхлорида. Полученный остаток разбавляли 300 мл этилацетата. Органическую фазу промывали 3 порциями по 100 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, промывали 1 порцией насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 70-230 меш, 19/1 гексаны/этилацетат) в виде светло-желтого масла получали 1,19 г (выход: 95%) метилового эфира 3-циклопентил-2-(4-трифторметансульфонилфенил)пропионовой кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для C₁₆H₁₉F₃O₄S (M⁺): 364,0956, обнаруж.: 364,0965.

383,8 мг (1,05 ммоль) метилового эфира 3-циклопентил-2-(4-трифторметансульфонилфенил)пропионовой кислоты и 234,1 мл (3,16 ммоль) метилмочевины обрабатывали 6,0 мл раствора метоксида магния в метаноле (7,4 мас.%, 4,21 ммоль). Далее полученную реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 дней. Реакционной смеси давали остыть до 25°С, а затем ее фильтровали через броунмиллерит. Броунмиллерит тщательно промывали этилацетатом до тех пор, пока растворитель, проходивший через броунмиллерит, не показывал по данным тонкослойной хроматографии отсутствие целевого продукта. Фильтрат концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 70-230 меш, 3/1 гексаны/этилацетат) в виде белого твердого вещества получали 119,3 мг (выход: 28%) 1-[3-циклопентил-2-(4-трифторметансульфонилфенил)пропионил]-3-метилмочевины: t_пл: 191-192°С; FAB-HRMS m/e рассч. для C₁₇H₂₁F₃N₂O₄S (М+Н)⁺: 407,1252, обнаруж.: 407,1247.

Пример 136

1-[3-циклопентил-2-(4-метилсульфанилфенил)пропионил]-3-метилмочевина

Раствор 3,2 мл (23,16 ммоль) диизопропиламина в 10,3 мл сухого тетрагидрофурана и 3,4 мл 1, 3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона охлаждали до -78°С в азотной атмосфере и затем обрабатывали 2,3 мл (23,16 ммоль) 10 М раствора н-бутиллития в гексанах. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, а затем обрабатывали добавлением по каплям раствора 2,01 г (11,03 ммоль) 4-(метилтио)фенилуксусной кислоты в 10,3 мл сухого тетрагидрофурана и 3,4 мл 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, по прошествии этого времени обрабатывали добавлением по каплям раствора 2,55 г (12,13 ммоль) иодметилциклопентана в небольшом количестве сухого тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин и затем нагревали до 25°С, после чего ее перемешивали в течение 24 ч. Реакцию в реакционной смеси гасили водой и затем смесь концентрировали под вакуумом удалением тетрагидрофурана. Оставшуюся водную фазу 10%-ным водным раствором соляной кислоты подкисляли до рН 2 и затем экстрагировали 200 мл этилацетата. Органический слой промывали 1 порцией в 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. В результате экспресс-хроматографии (Silica gel 60 фирмы Merck, 70-230 меш, 3/1 гексаны/этилацетат) в виде кремового твердого вещества получали 1,01 г (выход: 35%) 3-циклопентил-2-(4-метилсульфанилфенил)пропионовой кислоты: t_пл: 91-93°С; EI-HRMS m/e рассч. для C₁₅H₂₀O₂S (М⁺ ): 264,1184, обнаруж.: 264,1177.

Раствор 500 мг (1,89 ммоль) 3-циклопентил-2-(4-метилсульфанилфенил)-пропионовой кислоты в 8 мл метанола медленно обрабатывали 2 каплями концентрированной серной кислоты. Образовавшуюся реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 15 ч. Реакционной смеси давали остыть до 25°С, а затем ее концентрировали под вакуумом. Оранжевый остаток разделяли между водой и этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением в виде желто-оранжевого масла 481 мг (выход: 91%) чистого метилового эфира 3-циклопентил-2-(4-метилсульфанилфенил)пропионовой кислоты, который использовали без дополнительной очистки: EI-HRMS m/e рассч. для C₁₆H₂₂O₂S (М⁺): 278,1341, обнаруж.: 278,1347.

400 мг (1,44 ммоль) метилового эфира 3-циклопентил-2-(4-метилсульфанилфенил)пропионовой кислоты и 267 мг (3,60 ммоль) метилмочевины обрабатывали 5,6 мл раствора метоксида магния в метаноле (7,4 мас.%, 3,89 ммоль). Далее реакционную смесь концентрировали под вакуумом до приблизительно половины объема метанола. Затем полученную реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 15 ч. Реакционной смеси давали остыть до 25°С, ее фильтровали через броунмиллерит и этот броунмиллерит тщательно промывали этилацетатом. Этилацетатный фильтрат промывали водой. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. В результате экспресс-хроматографии (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 2/1 гексаны/этилацетат) в виде белого твердого вещества получали 141 мг (выход: 31%) 1-[3-циклопентил-2-(4-метилсульфанилфенил)пропионил]-3-метилмочевины: t_пл: 185-186°C; EI-HRMS m/e рассч. для C₁₇H₂₄N₂O₂S (M⁺): 320,1559, обнаруж.: 320,1559.

Пример 137

1-[3-циклопентил-2-(4-метансульфонилфенил)пропионил]-3-метилмочевина

Раствор 3,3 мл (23,5 ммоль) диизопропиламина в 50 мл сухого тетрагидрофурана и 10 мл 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона в азотной атмосфере охлаждали до -78°С, а затем обрабатывали 2,35 мл (23,5 ммоль) 10 М раствора н-бутиллития в гексанах. Желтую реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, а затем обрабатывали добавлением по каплям раствора 2,40 г (11,2 ммоль) 4-метилсульфонилфенилуксусной кислоты в небольшом количестве сухого тетрагидрофурана. По прошествии приблизительно получаса добавляли 4-метилсульфонилфенилуксусной кислоты в сухом тетрагидрофуране, образовывался осадок. При последующем добавлении оставшейся 4-метилсульфонилфенилуксусной кислоты в сухом тетрагидрофуране реакционная смесь приобретала густую консистенцию. После завершения добавления 4-метилсульфонилфенилуксусной кислоты в сухом тетрагидрофуране реакционная смесь становилась очень густой и с трудом поддавалась перемешиванию. В эту густую реакционную смесь добавляли дополнительное количество сухого тетрагидрофурана (20 мл) и реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 45 мин, по прошествии которых по каплям добавляли раствор 2,35 г (11,2 ммоль) иодметилциклопентана в небольшом количестве сухого тетрагидрофурана. Реакционную смесь нагревали до 25°С, после чего ее перемешивали в течение 15 ч. Реакцию в реакционной смеси гасили 100 мл воды и образовавшуюся желтую реакционную смесь концентрировали под вакуумом удалением тетрагидрофурана. С использованием концентрированной соляной кислоты водный остаток подкисляли до рН 2. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 1/3 гексаны/этилацетат) в виде белого твердого вещества получали 1,80 г (выход: 52%) 3-циклопентил-2-(4-метансульфонилфенил)пропионовой кислоты: t_пл: 152-154°С; EI-HRMS m/e рассч. для C₁₅H₂₀O₄S (M⁺): 296,1082, обнаруж.: 296,1080.

Раствор 500 мг (1,89 ммоль) 3-циклопентил-2-(4-метансульфонилфенил)пропионовой кислоты в 15 мл метанола медленно обрабатывали концентрированной серной кислотой (3 капли). Образовавшуюся реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 15 ч. Реакционной смеси давали остыть до 25°С, а затем ее концентрировали под вакуумом. В результате экспресс-хроматографии (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 1/3 гексаны/этилацетат) в виде белого твердого вещества получали 377 мг (выход: 72%) метилового эфира 3-циклопентил-2-(4-метансульфонилфенил)пропионовой кислоты: t_пл: 63-66°С; EI-HRMS m/e рассч. для C₁₆H₂₂O₄S (M⁺): 310,1239, обнаруж.: 310,1230.

350 мг (1,13 ммоль) метилового эфира 3-циклопентил-2-(4-метансульфонилфенил)пропионовой кислоты и 184 мг (2,48 ммоль) метилмочевины обрабатывали 6,0 мл раствора метоксида магния в метаноле (7,4 мас.%, 4,18 ммоль). Далее реакционную смесь концентрировали под вакуумом до приблизительно половины объема метанола. Затем полученную реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 15 ч. Реакционной смеси давали остыть до 25°С, ее фильтровали через броунмиллерит и этот броунмиллерит тщательно промывали этилацетатом. Этилацетатный фильтрат промывали водой. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 1/3 гексаны/этилацетат) в виде белого твердого вещества получали 124 мг (выход: 31%) 1-[3-циклопентил-2-(4-метансульфонилфенил)пропионил]-3-метилмочевины: t_пл: 205-206°С; EI-HRMS m/е рассч. для C₁₇H₂₄N₂O₄S (M⁺): 352,1457, обнаруж.: 352,1445.

Пример 138

(А) 1-[3-циклопентил-2-(3, 4-дихлорфенил)пропионил]-3-этилмочевина

Раствор 28,80 г (109,8 ммоль) трифенилфосфина и 14,9 г (219,6 ммоль) имидазола в 160 мл метиленхлорида охлаждали до 0°С и затем обрабатывали медленным добавлением 27,87 г (109,8 ммоль) иода. Далее реакционную смесь обрабатывали добавлением по каплям раствора 10,0 г (99,8 ммоль) циклопентилметанола в 10 мл метиленхлорида. Образовавшуюся реакционную смесь нагревали до 25°С, после чего ее перемешивали в течение 4 ч. Затем реакционную смесь разбавляли 50 мл воды и эту реакционную смесь дополнительно экстрагировали 3 порциями по 20 мл метиленхлорида. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом при 25°С. Полученное твердое вещество промывали 4 порциями по 50 мл пентана и фильтровали пропусканием через слой силикагеля. Фильтрат концентрировали под вакуумом при 25°С с получением в виде прозрачной бесцветной жидкости 18,48 г (выход: 88%) иодметилциклопентана: EI-HRMS m/e рассч. для C₆H₁₁I (M⁺): 209,9906, обнаруж.: 209,9911.

Раствор 13,36 мл (101,89 ммоль) диизопропиламина в 250 мл тетрагидрофурана охлаждали до -78°С в азотной атмосфере и затем обрабатывали 51 мл (101,89 ммоль) 2,0 М раствора н-бутиллития в гексанах. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 15 мин, по прошествии этого времени с помощью полой иглы медленно добавляли раствор 9,08 г (44,3 ммоль) 3,4-дихлорфенилуксусной кислоты в 60 мл тетрагидрофурана и 20 мл гексаметилфосфорамида. Ярко-желтый раствор перемешивали при -78°С в течение 1 ч, по прошествии этого времени с помощью полой иглы добавляли раствор 11,17 г (53,2 ммоль) иодметилциклопентана в 10 мл гексаметилфосфорамида. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Далее реакционную смесь нагревали до 25°С, после чего ее перемешивали в течение 14 ч. Затем реакционную смесь подкисляли до рН 2 добавлением по каплям 1 н. водного раствора соляной кислоты и экстрагировали 3 порциями по 50 мл этилацетата. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, хлороформ, затем 99/1 хлороформ/метанол) в виде белого твердого вещества получали 10,28 г (выход: 81%) 3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионовой кислоты: t_пл: 74,5-76,9°С; EI-HRMS m/e рассч. для C₁₄H₁₆Cl₂O₂ (М⁺): 286,0527, обнаруж.: 286,0534.

Раствор 366 мг (1,27 ммоль) 3-циклопентил-2-(3, 4-дихлорфенил)пропионовой кислоты в 10 мл метиленхлорида и 1 каплю N,N-диметилформамида охлаждали до 0°С, а затем обрабатывали 0,76 мл (1,53 ммоль) 2,0 М раствора оксалилхлорида в метиленхлориде. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, по прошествии этого времени в реакционную смесь добавляли 0,81 мл (3,81 ммоль) 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазана. Реакционную смесь медленно нагревали до 25°С, а затем перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Далее реакционную смесь обрабатывали 5 мл метанола. Образовавшуюся реакционную смесь промывали 2 порциями по 10 мл 5%-ного водного раствора серной кислоты. Объединенные органические слои экстрагировали 3 порциями по 10 мл метиленхлорида. Затем объединенные органические слои промывали 1 порцией в 10 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 70/30 гексаны/этилацетат) в виде белого твердого вещества получали 229 мг (выход: 63%) 3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионамида: t_пл: 98,6-100,1°С; EI-HRMS m/e рассч. для C₁₄H₁₇Cl₂NO (M⁺): 285,0687, обнаруж. 285,0688.

Раствор 98 мг (0,33 ммоль) 3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионамида в 10 мл толуола обрабатывали 0,03 мл (0,42 ммоль) этилизоцианата. Образовавшийся раствор кипятили с обратным холодильником в течение 24 ч. По прошествии этого времени реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 90/10 гексаны/этилацетат) в виде белой пены получали 29 мг (выход: 26%) 1-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил]-3-этилмочевины: EI-HRMS m/e рассч. для C₁₇H₂₂Cl₂N₂O₂ (M⁺): 356,1058, обнаруж.: 356,1066.

(Б) Аналогичным путем получали:

(а) из 3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионамида и изопропилизоцианата: 1-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил]-3-изопропилмочевину в виде белого твердого вещества: t_пл : 134,6-138,3°С; EI-HRMS m/e рассч. для C₁₈H₂₄Cl₂N₂O₂ (M⁺): 370,1215, обнаруж.: 370,1232;

(б) из 3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионамида и пропилизоцианата: 1-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил]-3-пропилмочевину в виде белого твердого вещества: t_пл: 117,8-120°С; EI-HRMS m/e рассч. для C₁₈H₂₄Cl₂N₂O₂ (M⁺): 370,1215, обнаруж.: 370,1209;

(в) из 3-циклопентил-2-(3, 4-дихлорфенил)пропионамида и этил-3-изоцианатопропионата: этиловый эфир 3-{3-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил]уреидо}пропионовой кислоты в виде светло-желтого масла: EI-HRMS m/e рассч. для C₂₀H₂₆Cl₂N₂O₄ (M⁺): 428,1270, обнаруж.: 428,1265;

(г) из 3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионамида и этилизоцианатоацетата: этиловый эфир {3-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил]уреидо}уксусной кислоты в виде светло-желтого масла: EI-HRMS m/e рассч. для C₁₉H₂₄Cl₂N₂O₄ (M⁺): 414,1113, обнаруж.: 414,1108;

(д) из 3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионамида и аллилизоцианата: 1-аллил-3-[3-циклопентил-2-(3, 4-дихлорфенил)пропионил] мочевину в виде прозрачного бесцветного масла: EI-HRMS m/e рассч. для C₁₈H₂₂Cl₂N₂O₂ (M⁺): 368,1058, обнаруж.: 368,1064.

Пример 139

1-[3-циклопентил-2(R)-(3,4-дихлорфенил)пропионил]-3-метилмочевина

Раствор 5,00 г (17,4 ммоль) 3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионовой кислоты (полученной в примере 12) в 150 мл тетрагидрофурана, охлажденный до -78°С, обрабатывали 2,77 мл (19,9 ммоль) триэтиламина, а затем 2,24 мл (18,2 ммоль) триметилацетилхлорида. Образовавшуюся белую суспензию перемешивали при -78°С в течение 15 мин и затем при 0°С в течение 45 мин. В отдельной колбе раствор 2,14 г (16,57 ммоль) (S)-4-изопропил-2-оксазолидинона в 80 мл тетрагидрофурана, охлажденный до -78°С, обрабатывали 8,7 мл (17,4 ммоль) 2,0 М раствора н-бутиллития в гексанах. Раствор перемешивали при -78°С в течение 10 мин. Затем его нагревали до 25°С и перемешивали в течение еще 10 мин. По прошествии этого времени первую реакционную смесь вновь охлаждали до -78°С. В течение 5-минутного периода с помощью полой иглы вторую реакционную смесь вводили в первую реакционную смесь. Далее объединенную реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 15 мин. Затем ее нагревали до 25°С и перемешивали в течение еще 1,5 ч. По прошествии этого времени реакцию гасили дополнительным количеством насыщенного водного раствора бисульфита натрия (50 мл) и экстрагировали 3 порциями по 40 мл этилацетата. Органические слои объединяли, промывали 1 порцией в 20 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и 1 порцией в 20 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 85/15 гексаны/этилацетат) получали (1) в виде прозрачного масла 2,15 г (выход: 33%) 3-[3-циклопентил-2(S)-(3,4-дихлорфенил)пропионил]-4(S)-изопропилоксазолидин-2-она: [α]=+87,5° (с=0,160, хлороформ); EI-HRMS m/e рассч. для C₂₀H₂₅Cl₂NO₃ (М⁺): 397,1211, обнаруж.: 397,1215 и (2) в виде белого твердого вещества 1,88 г (выход: 28%) 3-[3-циклопентил-2(R)-(3,4-дихлорфенил)пропионил]-4(S)-изопропилоксазолидин-2-она: t_пл : 71,9-74,6°С; [α]=-27,6° (с= 0,188, хлороформ); EI-HRMS m/e рассч. для C₂₀H₂₅Cl₂NO₃ (М⁺): 397,1211, обнаруж.: 397,1212.

Раствор 1,88 г (4,72 ммоль) 3-[3-циклопентил-2(R)-(3, 4-дихлорфенил)-пропионил]-4(S)-изопропилоксазолидин-2-она в 73 мл тетрагидрофурана и 22 мл воды, охлажденный до 0°С, обрабатывали 2,1 мл 30%-ного водного раствора пероксида водорода и 394 мг (9, 4 ммоль) гидроксида лития. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. По прошествии этого времени реакцию гасили добавлением 16 мл насыщенного водного раствора сульфита натрия с последующим добавлением 50 мл 0,5н. водного раствора бикарбоната натрия. Далее под вакуумом удаляли тетрагидрофуран. Остаток разбавляли 40 мл воды и экстрагировали 3 порциями по 20 мл метиленхлорида. Затем водный слой 5 н. водным раствором соляной кислоты подкисляли до рН 2 и экстрагировали 4 порциями по 25 мл этилацетата. После этого этилацетатные слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением в виде белого твердого вещества 928 мг (выход: 70%) 3-циклопентил-2(R)-(3,4-дихлорфенил)пропионовой кислоты: t_пл: 75,1-78,3°С; [α ]=-50,3° (с=0,100, хлороформ); EI-HRMS m/e рассч. для C₁₄H₁₆Cl₂O₂ (М⁺): 286,0527, обнаруж.: 286,0535.

Раствор 105 мг (0,37 ммоль) 3-циклопентил-2(R)-(3,4-дихлорфенил)-пропионовой кислоты в 10 мл метиленхлорида и 1 каплю N,N-диметилформами-да охлаждали до 0°С, а затем обрабатывали 0,18 мл (0,37 ммоль) 2,0 М раствора оксалилхлорида в метиленхлориде. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, по прошествии этого времени в реакционную смесь добавляли 0,25 мл (1,17 ммоль) 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазана. Затем реакционную смесь медленно нагревали до 25°С и перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Далее реакционную смесь промывали 2 порциями по 10 мл 5%-ного водного раствора серной кислоты. Объединенные органические слои экстрагировали 3 порциями по 10 мл метиленхлорида. Затем объединенные органические слои промывали 1 порцией в 10 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 60/40 гексаны/этилацетат) в виде белого твердого вещества получали 60 мг (выход: 58%) 3-циклопентил-2(R)-(3,4-дихлорфенил)пропионамида: [α]=-67,6° (с=0,106, хлороформ); EI-HRMS m/e рассч. для C₁₄H₁₇Cl₂N₁O₁ (М⁺): 285,0687, обнаруж.: 285,0685.

Раствор 54 мг (0,19 ммоль) 3-циклопентил-2(R)-(3,4-дихлорфенил)пропионамида в 5 мл толуола обрабатывали 0,03 мл (0,47 ммоль) метилизоцианата. Образовавшийся раствор кипятили с обратным холодильником в течение 24 ч. По прошествии этого времени реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 70/30 гексаны/этилацетат) в виде белого твердого вещества получали 40 мг (выход: 63%) 1-[3-циклопентил-2(R)-(3, 4-дихлорфенил)пропионил]-3-метилмочевины: t_пл: 124,8-127,5°C; [α]=-21, 2° (с=0,099, хлороформ); EI-HRMS m/e рассч. для C₁₆H₂₀Cl₂N₂O₂ (M⁺): 342,0902, обнаруж.: 342,0902.

Пример 140

1-[3-циклопентил-2-(4-метансульфонил-3-нитрофенил)пропионил]-3-метилмочевина

Раствор 2,00 г (9,32 ммоль) 4-хлор-3-нитрофенилацетамида в 40 мл метанола обрабатывали 15,00 г ионообменной смолы Amberlyst® 15. Образовавшуюся реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 64 ч. Реакционной смеси давали остыть до 25°С, а затем ее фильтровали, удаляя ионообменную смолу Amberlyst® 15. Фильтрат концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 3/1 гексаны/этилацетат) в виде желтого масла получали 1,91 г (выход: 89%) метилового эфира 4-хлор-3-нитрофенилуксусной кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для C₉H₈ClNO₄ (М⁺): 229,0142, обнаруж.: 229,0146.

Раствор 3,35 мл (23,9 ммоль) диизопропиламина в 45 мл сухого тетрагидрофурана и 15 мл 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона охлаждали до -78°С, а затем обрабатывали добавлением по каплям в течение 10-минутного периода 9,56 мл (23,9 ммоль) 2,5 М раствора н-бутиллития в гексанах. Бледно-желтую реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 20 мин и затем обрабатывали медленным добавлением в течение 15-минутного периода раствора 5, 00 г (21,8 ммоль) метилового эфира 4-хлор-3-нитрофенилуксусной кислоты в небольшом количестве тетрагидрофурана. Реакционная смесь приобретала темно-пурпурную (почти черную) окраску. Далее реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, по прошествии этого времени по каплям добавляли раствор 4,58 г (21,8 моль) иодметилциклопентана в небольшом количестве сухого тетрагидрофурана. В дальнейшем реакционную смесь перемешивали при -78°С, а затем ее нагревали до 25°С, после чего ее перемешивали в течение 48 ч. Реакцию в реакционной смеси гасили 50 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония и полученную реакционную смесь концентрировали под вакуумом удалением тетрагидрофурана. Остаток разбавляли 150 мл этилацетата и 50 мл воды. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 4/1 гексаны/этилацетат) в виде желтого масла получали 2,17 г (выход: 32%) метилового эфира 2-(4-хлор-3-нитрофенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для C₁₅H₁₈ ClNO₄ (М⁺): 311,0924, обнаруж.: 311,0927.

Раствор 1,00 г (3,21 ммоль) метилового эфира 2-(4-хлор-3-нитрофенил)3-циклопентилпропионовой кислоты и 0,36 г (3,53 ммоль) метансульфината натрия в 3 мл диметилсульфоксида выдерживали при 130°С в течение 5 ч. Далее черную реакционную смесь выливали на 20 г льда, в результате чего образовывалось коричневое липкое вещество. Затем полученную смесь разбавляли 50 мл этилацетата и 50 мл воды и разделяли слои. Водный слой в дальнейшем экстрагировали 2 порциями по 50 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 1/1 гексаны/этилацетат) в виде желтого геля получали 0,95 г (выход: 84%) метилового эфира 3-циклопентил-2-(4-метансульфонил-3-нитрофенил)пропионовой кислоты: FAB-HRMS m/e рассч. для C₁₆H₂₁NO₆S (M+H)⁺ 356,1169, обнаруж.: 356,1175.

Раствор 865 мг (2,43 ммоль) метилового эфира 3-циклопентил-2-(4-метансульфонил-3-нитрофенил)пропионовой кислоты в 6 мл тетрагидрофурана обрабатывали 4,6 мл (3,65 ммоль) 0,8 М водного раствора гидроксида лития. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом удалением тетрагидрофурана. Образовавшийся водный остаток разбавляли 25 мл воды, а затем обрабатывали 10 мл 1н. водного раствора соляной кислоты. Далее полученный водный слой экстрагировали 2 порциями по 50 мл этилацетата. Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 1/4 гексаны/этилацетат) в виде белой пены получали 723 мг (выход: 87%) 3-циклопентил-2-(4-метансульфонил-3-нитрофенил)пропионовой кислоты. Аналитические данные указывали на присутствие небольшого количества примеси, однако эту 3-циклопентил-2-(4-метансульфонил-3-нитрофенил)пропионовую кислоту использовали в последующих реакциях без дальнейшей очистки.

Смесь 300 мг (0,88 ммоль) 3-циклопентил-2-(4-метансульфонил-3-нитрофенил)пропионовой кислоты и 1 капли N,N-диметилформамида в 2 мл метиленхлорида охлаждали до 0°С, а затем медленно обрабатывали 84 мкл (0,97 ммоль) оксалилхлорида. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, а затем перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Далее образовавшуюся реакционную смесь обрабатывали добавлением по каплям 560 мкл (2,64 ммоль) 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазана с последующим перемешиванием при 25°С в течение 15 ч. Образовавшуюся реакционную смесь разбавляли 20 мл метиленхлорида и 15 мл метанола, после чего промывали 20 мл 5%-ного водного раствора серной кислоты. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 1/3 гексаны/этилацетат) в виде желтой пены получали 140 мг (выход: 47%) 3-циклопентил-2-(4-метансульфонил-3-нитрофенил)пропионамида: t_пл: 72-76°С (пена желатинизировалась); FAB-HRMS m/e рассч. для C₁₅H₂₀N₂O₅S (М+Н)⁺: 341,1172, обнаруж.: 341,1181.

Раствор 126 мг (0,37 ммоль) 3-циклопентил-2-(4-метансульфонил-3-нитрофенил) пропионамида и 211 мг (3,70 ммоль) метилизоцианата в 2 мл толуола кипятили с обратным холодильником (120° С) в течение 15 ч. Реакционной смеси давали остыть до 25°С, а затем ее концентрировали под вакуумом. Полученный продукт в виде желтого масла обрабатывали небольшим количеством смеси гексаны/этилацетат в соотношении 1/1, после чего начиналось образование осадка. Затем с целью содействия дальнейшему осаждению материал выдерживали в морозильнике в течение 2 ч. Твердое вещество собирали фильтрованием и затем сушили под вакуумом с получением в виде бледно-желтого твердого вещества 50 мг (выход: 35%) 1-[3-циклопентил-2-(4-метансульфонил-3-нитрофенил)пропионил]-3-метилмочевины: t_пл: 241-242°С; FAB-HRMS m/e рассч. для C₁₇H₂₃N₃O₆S (М+Н)⁺: 398,1386, обнаруж.: 398,1399.

Пример 141

1-[3-циклопентил-2(R)-(3,4-дихлорфенил)пропионил]-3-этилмочевина

Раствор 103 мг (0,36 ммоль) 3-циклопентил-2(R)-(3,4-дихлорфенил-пропионамида (полученного в примере 139) в 10 мл толуола обрабатывали 40 мкл (0,54 ммоль) этилизоцианата. Образовавшийся раствор кипятили с обратным холодильником в течение 24 ч. Далее реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 4/1 гексаны/этилацетат) в виде белой пены получали 54 мг (выход: 42%) 1-[3-циклопентил-(2R)-(3,4-дихлорфенил)пропионил]-3-этил-мочевины: [α]=-41,9° (с=0,031, хлороформ); FAB-HRMS m/e рассч. для C₁₇H₂₂Cl₂N₂O₂ (М+Н)⁺: 357,1136, обнаруж.: 357, 1137.

Пример 142

[2-(4-хлорфенил)-4-метилпентаноил]мочевина

Раствор 6,29 г (0,03 моль) (4-хлорфенил) уксусной кислоты в 38,4 мл этанола обрабатывали каталитически эффективным количеством серной кислоты. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 12 ч. Затем реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 50/50 гексаны/этилацетат) в виде бледно-желтого твердого вещества получали 6,45 г (выход: 88%) этилового эфира (4-хлорфенил) уксусной кислоты: t_пл: 39-41°С; EI-HRMS m/e рассч. для C₁₀H₁₁ClO₂ (М⁺): 198,0448, обнаруж.: 198,0452.

21,2 мл раствора свежеполученного диизопропиламида лития (0,31 М исходный раствор, 6,14 ммоль), охлажденного до -78°С, обрабатывали 1,11 г (5,58 ммоль) этилового эфира (4-хлорфенил)уксусной кислоты в 13,9 мл тетрагидрофурана/гексаметилфосфорамида (в соотношении 3:1). Образовавшийся раствор перемешивали при -78°С в течение 45 мин. По прошествии этого времени реакционную смесь обрабатывали раствором 1,81 мл (16,7 ммоль) 1-бром-2-метилпропана в 1 мл гексаметилфосфорамида. Смесь перемешивали при -78°С в течение 3 ч. Далее смесь нагревали до 25°С и перемешивали при 25°С в течение 16 ч. После этого реакцию в реакционной смеси гасили добавлением по каплям 20 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония. Реакционную смесь выливали в 100 мл воды и экстрагировали 3 порциями по 50 мл этилацетата. Органические фракции сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 50/50 гексаны/этилацетат) в виде белого твердого вещества получали 1,24 г (выход: 87,1%) этилового эфира 2-(4-хлорфенил)-4-метилпентановой кислоты: t_пл: 34-35°С; EI-HRMS m/e рассч. для C₁₄H₁₉ClO₂ (М⁺): 254,1074, обнаруж.: 254,1069.

Смесь 508 мг (1,99 ммоль) этилового эфира 2-(4-хлорфенил)-4-метил-пентановой кислоты и 239 мг (3,99 ммоль) мочевины в 4,28 мл раствора метоксида магния в метаноле (7,4 мас.%, 2,99 ммоль) кипятили с обратным холодильником в течение 24 ч. Далее реакционную смесь концентрировали под вакуумом. В результате экспресс-хроматографии (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 50/50 гексаны/этилацетат) в виде белого твердого вещества получали 28,1 мг (выход: 5,2%) [2-(4-хлорфенил)-4-метилпентаноил] мочевины: t_пл: 164-165°С; EI-HRMS m/e рассч. для C₁₃ H₁₇ClN₂O₂ (М⁺): 268,0979, обнаруж.: 268,0972.

Пример 143

R-[2-(3,4-дихлорфенил)-4-метилпентаноил]мочевина

Раствор 10,0 г (0,048 моль) (3,4-дихлорфенил)уксусной кислоты в 50 мл этанола обрабатывали каталитически эффективным количеством серной кислоты. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 7 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, разбавляли диэтиловым эфиром и выливали в воду. Эфирный слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой. Далее органические фракции сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Перегонкой под вакуумом (температура бани: 175°С; температура в головной части: 125°С) в виде прозрачного масла получали 9,38 г (выход: 82,5%) этилового эфира (3,4-дихлорфенил)уксусной кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для С₁₀Н₁₀Сl₂О₂ (М⁺): 232,0058, обнаруж.: 232,0066.

4,88 мл раствора свежеполученного диизопропиламида лития (0,29 М исходный раствор, 1,41 ммоль), охлажденного до -78°С, обрабатывали 300 мг (1,28 ммоль) этилового эфира (3,4-дихлорфенил) уксусной кислоты в 3,2 мл тетрагидрофурана/гексаметилфосфорамида (в соотношении 3:1). Образовавшийся раствор перемешивали при -78°С в течение 45 мин. По прошествии этого времени реакционную смесь обрабатывали раствором 1,53 мг (1,41 ммоль) 1-бром-2-метилпропана в 1 мл гексаметилфосфорамида. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 6 ч. Далее реакционную смесь нагревали до 25°С и перемешивали при 25°С в течение 16 ч. После этого реакцию в реакционной смеси гасили добавлением по каплям 1 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония. Полученную реакционную смесь выливали в 50 мл воды и экстрагировали 3 порциями по 50 мл этилацетата. Органические фракции сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. В результате экспресс-хроматографии (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 50/50 гексаны/этилацетат) в виде прозрачного масла получали 356,4 мг (выход: 95,8%) этилового эфира 2-(3,4-дихлорфенил)-4-метилпентановой кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для С₁₄Н₁₈Сl₂О₂ (М⁺): 288,0683, обнаруж.: 288,0677.

Смесь 197 мг (0,68 ммоль) этилового эфира 2-(3,4-дихлорфенил)-4-метилпентановой кислоты и 82 мг (1,36 ммоль) мочевины в 1,46 мл раствора метоксида магния в метаноле (7,4 мас.%, 1,02 ммоль) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Далее реакционную смесь концентрировали под вакуумом. В результате экспресс-хроматографии (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 75/25 гексаны/этилацетат) с последующей жидкостной хроматографией под высоким давлением (продукт Chirobiotic Т, 5 μM, 25 см×4,6 см (внутренний диаметр), буфер (0,1% триэтиламина в воде, титрованный до рН 5 ледяной уксусной кислотой)/этанол в соотношении 40/60) в виде белого твердого вещества получали 120,0 мг (выход: 58,1%) R-[2-(3,4-дихлорфенил)-4-метилпентаноил] мочевины: t_пл: 138-140°С; EI-HRMS m/e рассч. для С₁₃Н₁₆Сl₂N₂ О₂ (М⁺): 302,0589, обнаруж.: 302,0595.

Пример 144

1-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил]-3-(2-гидроксиэтил)-мочевина

Раствор 75 мг (0,20 ммоль) 1-аллил-3-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлор-фенил)пропионил]мочевины (полученной в примере 12Б-д) в 10 мл сухого метиленхлорида и метаноле (2 капли, необходимые для солюбилизации этого соединения) охлаждали до -78°С и реакционную смесь дезоксигинировали барботированием через нее аргона. Далее получали озон и его барботировали через реакционную смесь до появления голубой окраски, после чего реакционную смесь перемешивали в течение пяти минут.

По прошествии этого времени барботирование аргона через раствор возобновляли до исчезновения голубой окраски. Далее добавляли 54 мг (0,20 ммоль) трифенилфосфина, реакционную смесь нагревали до 25°С и перемешивали в течение 16 ч. По прошествии этого времени реакционную смесь концентрировали под вакуумом и затем растворяли в 10 мл сухого метанола. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, а затем ее медленно обрабатывали добавлением 31 мг (0,81 ммоль) боргидрида натрия. Затем реакционную смесь нагревали до 25°С и перемешивали в течение 1 ч. После этого реакцию гасили 10 мл воды и смесь экстрагировали 3 порциями по 15 мл этилацетата. Органические фракции объединяли и промывали 1 порцией в 15 мл воды и 1 порцией в 15 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 1/1 гексаны/этилацетат) в виде гигроскопичного белого твердого вещества получали 48 мг (выход: 64%) 1-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил]-3-(2-гидроксиэтил) мочевины: EI-HRMS m/e рассч. для С₁₇Н₂₂Сl₂N₂О₃ (М⁺): 370,1215, обнаруж.: 370,1209.

Пример 145

1-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил]-3-(2-гидроксипропил) мочевина

Раствор 132 мг (0,36 ммоль) 1-аллил-3-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлор-фенил)пропионил]мочевины (полученной в примере 138-д) в 10 мл тетрагидрофурана, охлажденный до 0°С, обрабатывали 0,7 мл (0,72 ммоль) 1М раствора борантетрагидрофурана. Реакционную смесь в течение 1 ч нагревали от 0°С до 25°С. По прошествии этого времени раствор вновь охлаждали до 0°С и обрабатывали 2 мл этанола с последующим медленным добавления смеси 6 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и 2 мл 30%-ного пероксида водорода. Образовавшуюся смесь медленно, в течение 1 ч нагревали до 25°С. По прошествии этого времени реакционную смесь вновь охлаждали до 0° С и реакцию медленно гасили 20 мл насыщенного водного раствора сульфита натрия. Полученную смесь экстрагировали 3 порциями по 20 мл этилацетата. Органические фракции промывали 1 порцией в 15 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 80/20 гексаны/этилацетат) осуществляли выделение в колонке двух зон и обрабатывали элюированием первую из этих двух зон продукта с получением в виде белого твердого вещества 36 мг (выход: 26%) 1-[3-циклопентил-2-(3, 4-дихлорфенил)пропионил]-3-(2-гидроксипропил)-мочевины: t_пл: 116,7-119,9°С; EI-HRMS m/e рассч. для С₁₈Н₂₄Сl₂N₂О₃ (M⁺ ): 386,1164, обнаруж.: 386,1173.

Пример 146

1-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил]-3-(3-гидроксипропил)мочевина

Раствор 132 мг (0,36 ммоль) 1-аллил-3-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил]мочевины (полученной в примере 138-д) в 10 мл тетрагидрофурана, охлажденный до 0°С, обрабатывали 0,7 мл (0,72 ммоль) 1М раствора борантетрагидрофурана. Реакционную смесь медленно, в течение 1 ч нагревали от 0 до 25°С. По прошествии этого времени раствор вновь охлаждали до 0°С и обрабатывали 2 мл этанола с последующим медленным добавления смеси 6 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и 2 мл 30%-ного пероксида водорода. Смесь медленно, в течение 1 ч с одновременным перемешиванием нагревали до 25°С. По прошествии этого времени реакционную смесь вновь охлаждали до 0°С и реакцию медленно гасили 20 мл насыщенного водного раствора сульфита натрия. Полученный раствор экстрагировали 3 порциями по 20 мл этилацетата. Органические фракции промывали 1 порцией в 15 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 80/20 гексаны/этилацетат) осуществляли выделение в колонке двух зон и обрабатывали элюированием вторую из этих двух зон продукта с получением в виде белого гигроскопичного твердого вещества 73 мг (выход: 53%) 1-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил]-3-(3-гидроксипропил)-мочевины: EI-HRMS m/e рассч. для С₁₈Н₂₄Сl₂N₂О₃ (М⁺): 386,1164, обнаруж.: 386,1172.

Пример 147

Метиловый эфир {3-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил]-уреидо}уксусной кислоты

Раствор 77 мг (0,19 ммоль) этилового эфира {3-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил]уреидо}уксусной кислоты (полученного в примере 138-г) в 5 мл этанола при 25°С обрабатывали раствором 36 мг (0,65 ммоль) гидроксида калия в 1 мл воды. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. По прошествии этого времени реакционную смесь разбавляли 5 мл воды и под вакуумом удаляли этанол. Далее 1 н. водным раствором соляной кислоты водный слой подкисляли до рН 2 и экстрагировали 3 порциями по 15 мл метиленхлорида. Затем органические фракции сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 88/12 хлороформ/метанол плюс 1% уксусной кислоты) в виде белого твердого вещества получали 43 мг (выход: 60%) {3-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил]уреидо}уксусной кислоты: t_пл: 204, 2-206,8°С; EI-HRMS m/e рассч. для С₁₇Н₂₀Сl₂N₂О₄ (M⁺): 386,0800, обнаруж.: 386,0795.

Раствор 30 мг (0,08 ммоль) {3-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)-пропионил]уреидо}уксусной кислоты в 5 мл метанола обрабатывали концентрированной серной кислотой (4 капли). Реакционную смесь выдерживали при 80°С в течение 8 ч. По прошествии этого времени реакционную смесь охлаждали до 25°С и разбавляли 10 мл воды. Полученный раствор экстрагировали 3 порциями по 20 мл этилацетата. Органические фракции промывали 1 порцией в 20 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, 1 порцией в 20 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия и 1 порцией в 10 мл воды, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. В результате экспресс-хроматографии (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 80/20 гексаны/этилацетат) в виде белого твердого вещества получали 21 мг (выход: 68%) метилового эфира {3-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил]уреидо} уксусной кислоты: t_пл: 134,5-136,6°С; EI-HRMS m/e рассч. для С₁₈Н₂₂Сl₂N₂О₄ (M⁺): 400,0957, обнаруж.: 400,0970.

Пример 148

Метиловый эфир 3-{3-[3-циклопентил-2-(3, 4-дихлорфенил)пропионил]уреидо}пропионовой кислоты

Раствор 94 мг (0,22 ммоль) этилового эфира 3-{3-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил]уреидо]пропионовой кислоты (полученный в примере 138-в) в 5 мл этанола при 25°С обрабатывали раствором 43 мг (0,77 ммоль) гидроксида калия в 1 мл воды. Раствор перемешивали при 25°С в течение 2 ч. По прошествии этого времени реакционную смесь разбавляли 5 мл воды и под вакуумом удаляли этанол. 1 н. водным раствором соляной кислоты водный слой подкисляли до рН 2 и экстрагировали 3 порциями по 15 мл метиленхлорида. Затем органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 50/50 гексаны/этилацетат плюс 1% уксусной кислоты) в виде белой пены получали 30 мг (выход: 35%) 3-{3-[3-циклопентил-2-(3, 4-дихлорфенил)пропионил]уреидо]пропионовой кислоты: FAB-HRMS m/е рассч. для С₁₈Н₂₂Сl₂N₂О₄ (M+H)⁺: 401,1035, обнаруж.: 401,1022.

Раствор 20 мг (0,05 ммоль) 3-{3-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)-пропионил]уреидо]пропионовой кислоты в 5 мл метанола обрабатывали концентрированной серной кислотой (4 капли). Раствор выдерживали при 80°С в течение 8 ч. По прошествии этого времени реакционную смесь охлаждали до 25°С и разбавляли 10 мл воды. Полученный раствор экстрагировали 3 порциями по 20 мл этилацетата. Органические фракции промывали 1 порцией в 20 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, 1 порцией в 20 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия и 1 порцией в 10 мл воды, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. В результате экспресс-хроматографии (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 80/20 гексаны/этилацетат) в виде белого твердого вещества получали 18 мг (выход: 86%) метилового эфира 3-{3-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил]уреидо}пропионовой кислоты: t_пл: 93,6-95,8°C; EI-HRMS m/e рассч. для С₁₉Н₂₄Сl₂N₂О₄ (M⁺): 414,1113, обнаруж.: 414,1114.

Пример 149

Этиловый эфир {3-[3-циклопентил-2(R)-(3, 4-дихлорфенил)пропионил]уреидо}уксусной кислоты

Раствор 600 мг (2,10 ммоль) 3-циклопентил-2(R)-(3,4-дихлорфенил)-пропионамида (полученного в примере 139) в 15 мл толуола обрабатывали 0,35 мл (3,14 ммоль) этилизоцианатоацетата. Образовавшийся раствор кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч. По прошествии этого времени реакционную смесь охлаждали до 25°С и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 90/10 гексаны/этилацетат) в виде бесцветного масла получали 525 мг (выход: 60%) этилового эфира 3-[3-циклопентил-2(R)-(3,4-дихлорфенил)пропионил]уреидо}уксусной кислоты: [α]=-27,4° (с=0,113, хлороформ); EI-HRMS m/e рассч. для С₁₉Н₂₄Сl₂N₂О₄ (М⁺): 414,1113, обнаруж.: 414,1123.

Пример 150

1-аллил-3-[3-циклопентил-2(R)-(3,4-дихлорфенил)пропионил]мочевина

Раствор 1,02 г (3,55 ммоль) 3-циклопентил-2(R)-(3,4-дихлорфенил)пропионамида (полученного в примере 139) в 30 мл толуола обрабатывали 0,47 мл (5,33 ммоль) аллилизоцианата. Образовавшийся раствор кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч. По прошествии этого времени реакционную смесь охлаждали до 25°С и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 90/10 гексаны/этилацетат) в виде бесцветного масла получали 1,06 г (выход: 81%) 1-аллил-3-[3-циклопентил-2(R)-(3,4-дихлорфенил)пропионил]мочевины: [α]=-25,2° (с=0,151, хлороформ); EI-HRMS m/e рассч. для C₁₈H₂₂Cl₂N₂O₂(М⁺): 368,1058, обнаруж.: 368,1054.

Пример 151

1-[3-циклопентил-2(R)-(3,4-дихлорфенил)пропионил]-3-(2-гидроксипропил)мочевина

Раствор 765 мг (2,07 ммоль) 1-аллил-3-[3-циклопентил-2(R)-(3,4-дихлорфенил)пропионил]мочевины (полученной в примере 24) в 50 мл тетрагидрофурана, охлажденный до 0°С, обрабатывали 4,14 мл (4,14 ммоль) 1,0 М раствора борана в тетрагидрофуране. Реакционную смесь в течение 1 ч нагревали от 0°С до 25°С. По прошествии этого времени реакционную смесь вновь охлаждали до 0°С и обрабатывали 15 мл этанола, а затем смесью 45 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и 15 мл пероксида водорода. Образовавшуюся смесь в течение 1 ч нагревали от 0 до 25° С. Далее реакцию медленно гасили насыщенным водным раствором сульфита натрия и затем экстрагировали 3 порциями по 30 мл этилацетата. Органические фракции промывали 1 порцией в 20 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 80/20 гексаны/этилацетат) в виде белой пены получали 103 мг (выход: 11%) 1-[3-циклопентил-2(R)-(3,4-дихлорфенил)пропионил]-3-(2-гидроксипропил)мочевины: [α]=-33,0° (с=0,094, хлороформ); EI-HRMS m/e рассч. для C₁₈H₂₄Cl₂N₂O₃ (М⁺): 386,1164, обнаруж.: 386,1151.

Пример 152

1-[3-циклопентил-2(R)-(3,4-дихлорфенил)пропионил]-3-(3-гидроксипропил)мочевина

Раствор 765 мг (2,07 ммоль) 1-аллил-3-[3-циклопентил-2(R)-(3,4-дихлорфенил)пропионил]мочевины (полученной в примере 24) в 50 мл тетрагидрофурана, охлажденный до 0°С, обрабатывали 4,14 мл (4,14 ммоль) 1,0 М раствора борана в тетрагидрофуране. Реакционную смесь в течение 1 ч нагревали от 0 до 25°С. По прошествии этого времени реакционную смесь вновь охлаждали до 0°С и обрабатывали 15 мл этанола, а затем смесью 45 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и 15 мл пероксида водорода. Образовавшуюся смесь в течение 1 ч нагревали от 0 до 25°С. Далее реакцию медленно гасили насыщенным водным раствором сульфита натрия и затем экстрагировали 3 порциями по 30 мл этилацетата. Органические фракции промывали 1 порцией в 20 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 80/20 гексаны/этилацетат) в виде белой пены получали 173 мг (выход: 22%) 1-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил]-3-(3-гидроксипропил)мочевины: [α]=-37,3° (с=0,075, хлороформ); EI-HRMS m/e рассч. для C₁₈H₂₄Cl₂ N₂O₃ (М⁺): 386,1164, обнаруж.: 386,1154.

Пример 153

1-[2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионил]-3-метилмочевина

Раствор 34,8 г (261,4 ммоль) трихлорида алюминия в 120 мл хлороформа, охлажденный до 0°С, обрабатывали 18,7 мл (167,5 ммоль) раствора этилхлороксоацетата в 120 мл хлороформа. Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. По прошествии этого времени в реакционную смесь по каплям добавляли раствор 25,0 г (156,5 ммоль) 2-хлортиоанизола в 120 мл хлороформа. Далее смесь нагревали до 25°С и перемешивали при 25°С в течение еще 3,5 ч. По прошествии этого времени реакцию гасили медленным добавлением 500 мл воды и экстрагировали 3 порциями по 50 мл хлороформа. Органические фракции сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 80/20 гексаны/этилацетат) в виде желтого масла получали 31,37 г (выход: 77%) этилового эфира (3-хлор-4-метилсульфанилфенил)оксоуксусной кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для C₁₈H₂₄Cl₂N₂O₃ (М⁺): 386,1164, обнаруж.: 386,1154.

Раствор 725 мг (1,53 ммоль) циклопентилметилтрифенилфосфиниодида (полученного в примере 33) в 10 мл тетрагидрофурана, охлажденный до 0°С, обрабатывали 2,14 мл (2,14 ммоль) 1,0 М раствора бис(триметилсилил)амида натрия в тетрагидрофуране. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 45 мин. По прошествии этого времени реакционную смесь обрабатывали раствором 355 мг (1,37 ммоль) этилового эфира (3-хлор-4-метилсульфанилфенил)оксоуксусной кислоты в 5 мл тетрагидрофурана. Далее реакционную смесь нагревали до 25°С и перемешивали при 25°С в течение 20 ч. Затем реакционную смесь разбавляли 50 мл воды и экстрагировали 3 порциями по 25 мл диэтилового эфира. Органические фракции сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Хроматографией (колонка для экспресс-хроматографии Biotage 12M, диоксид кремния, 80/20 гексаны/этилацетат) в виде желтого масла получали 267 мг (выход: 60%) этилового эфира 2-(3-хлор-4-метилсульфанилфенил)-3-циклопентилакриловой кислоты (смесь Е- и Z-изомеров в соотношении 2:1), который использовали без определения характеристик.

Раствор 100 мг (0,31 ммоль) изомеров Е и Z этилового эфира 2-(3-хлор-4-метилсульфанилфенил)-3-циклопентилакриловой кислоты в 5 мл метиленхлорида, охлажденный до 0°С, обрабатывали 157 мг 3-хлорпероксибензойной кислоты (80%-ная, 0,73 ммоль) и перемешивали в течение 3,5 ч. Реакционную смесь разбавляли 25 мл метиленхлорида. Полученный раствор промывали 2 порциями по 10 мл насыщенного водного раствора карбоната натрия и 2 порциями по 10 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органические фракции сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Хроматографией (колонка для экспресс-хроматографии Biotage 12M, диоксид кремния, 80/20 гексаны/этилацетат) в виде бесцветного масла получали 95 мг (выход: 86%) этилового эфира 2-(3-хлор-4-метансульфанилфенил)-3-циклопентилакриловой кислоты (смесь Е- и Z-изомеров в соотношении 2:1), который использовали без определения характеристик.

Раствор 1,04 г (2,91 ммоль) Е- и Z-изомеров этилового эфира 2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилакриловой кислоты и 69 мг (0,29 ммоль) гексагидрата хлорида никеля в 25 мл метанола, охлажденный до 0°С, обрабатывали 221 мг (5,83 ммоль) боргидрида натрия, который добавляли со скоростью, необходимой для поддержания температуры ниже 20°С. После завершения добавления боргидрида натрия реакционную смесь перемешивали при 25° С в течение 1,5 ч. По прошествии этого времени реакционную смесь фильтровали пропусканием через броунмиллерит и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток разбавляли 15 мл воды и экстрагировали 3 порциями по 15 мл этилацетата. Органические фракции сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 75/25 гексаны/этилацетат) в виде прозрачного бесцветного масла (в реакционных условиях протекала реакция переэтерификации) получали 937 мг смеси метилового эфира 2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты и этилового эфира 2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты (поскольку в реакционных условиях протекала реакция переэтерификации, смесь эфиров в дальнейшем использовали без определения характеристик).

Раствор 268 мг метилового эфира 2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты и этилового эфира 2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты и 110 мг (1,5 ммоль) метилмочевины в 1,6 мл метоксида магния в метаноле (7,4 мас.%, 1,1 ммоль) выдерживали при 100°С в течение 8 ч. По прошествии этого времени реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Далее остаток растворяли в 50 мл этилацетата, фильтровали через слой силикагеля и промывали 100 мл этилацетата. Фильтрат концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Merck Silica gel 60, 230-400 меш, 60/40 гексаны/этилацетат) в виде белой пены получали 55 мг (выход: 19%) 1-[2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионил]-3-метилмочевины: FAB-HRMS m/e рассч. для C₁₇H₂₃ ClN₂O₄S (M+H)⁺: 387,1145, обнаруж.: 387,1156.

Пример 154

1-[2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионил]-3-этилмочевина

Раствор 937 мг метилового эфира 2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты и этилового эфира 2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты (полученных в примере 27) в 30 мл этанола при 25°С обрабатывали раствором 733 мг (13,1 ммоль) гидроксида калия в 7 мл воды. Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при 25°С. По прошествии этого времени реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Обработкой 1 н. раствором соляной кислоты остаток подкисляли до рН 2. В дальнейшем этот раствор экстрагировали 3 порциями по 15 мл метиленхлорида. Органические фракции сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. В результате экспресс-хроматографии (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 75/25 гексаны/этилацетат плюс 1% уксусной кислоты) в виде белого твердого вещества получали 787 мг (суммарный выход после двух стадий: 82%) 2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты: t_пл: 123,9-126,2°С; FAB-HRMS m/e рассч. для C₁₅H₁₉ClO₄S (М+Н)⁺: 331,0771, обнаруж.: 331,0776.

Раствор 147 мг (0,44 ммоль) 2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты в 5 мл толуола и 2 капли N,N-диметилформамида при 25°С обрабатывали 0,05 мл (0,53 ммоль) оксалилхлорида. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 30 мин. По прошествии этого времени реакционную смесь охлаждали до -60°С и обрабатывали 0,50 мл (3,8 ммоль) гидроксида аммония. Образовавшуюся суспензию нагревали до 25°С и перемешивали при 25°С в течение 1 ч. По прошествии этого времени реакцию гасили добавлением 1 мл 2н. водного раствора соляной кислоты, а затем смесь экстрагировали 3 порциями по 25 мл диэтилового эфира. Органические фракции сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. В результате экспресс-хроматографии (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 65/35 гексаны/этилацетат) в виде белой пены получали 130 мг (выход: 89%) 2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионамида: EI-HRMS m/e рассч. для C₁₅ H₂₀ClNO₃S (M⁺): 329,0852, обнаруж.: 329,0852.

Пример 155

1-[2(R)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионил]-3-метилмочевина

Раствор 6,1 г (18,3 ммоль) 2-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты (полученной в примере 28), 2,83 г (15,9 ммоль) (R)-(+)-4-бензил-2-оксазолидинона и (6,68 мл, 47, 7 ммоль) триэтиламина в 50 мл толуола, нагретый до 80°С, обрабатывали 3,55 мл (28,8 ммоль) пивалоилхлорида в 10 мл толуола. Образовавшуюся суспензию выдерживали при 80°С в течение 36 ч. По прошествии этого времени реакционную смесь охлаждали до 20°С и концентрировали под вакуумом. Остаток разбавляли 150 мл этилацетата, промывали 100 мл 1 н. водного раствора соляной кислоты, 100 мл 10%-ного водного раствора карбоната натрия и 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органические фракции сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 90/5/5 метиленхлорид/гексаны/этилацетат) получали в виде белой пены 2,08 г (выход: 23%) 4(R)-бензил-3-[2(S)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионил]оксазолидин-2-она: [α]=+10,4° (с=0,144, хлороформ); FAB-HRMS m/e рассч. для C₂₅H₂₈ClNO₅S (M+H)⁺: 490,1455, обнаруж.: 490,1457 и в виде белой пены 2,20 г (выход: 25%) 4(R)-бензил-3-[2(R)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионил]оксазолидин-2-она: [α]=-93,9° (с=0,165, хлороформ); FAB-HRMS m/e рассч. для C₂₅H₂₈ClNO₅S (M+H)⁺: 490,1455, обнаруж.: 490,1443.

Раствор 215 мг (9,0 ммоль) гидроксида лития в 2,8 мл воды обрабатывали 2,0 мл (18 ммоль) 30%-ного водного раствора пероксида водорода. Полученный раствор гидропероксида лития охлаждали до 0°С и затем медленно добавляли в охлажденный до 0°С раствор 2,20 г (4,5 ммоль) 4(R)-бензил-3-[2(R)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионил]оксазолидин-2-она в 18 мл тетрагидрофурана и 5,8 мл воды. Реакционную смесь в течение 1,5 ч перемешивали при 0°С. По прошествии этого времени реакцию гасили 25 мл 1,5 н. водного раствора сульфита натрия и дополнительно разбавляли 150 мл воды. Этот раствор экстрагировали 3 порциями по 50 мл диэтилового эфира. Далее водный слой подкисляли 1 н. водным раствором соляной кислоты до рН 2 и экстрагировали 3 порциями по 50 мл этилацетата. Органические фракции сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 75/25 гексаны/этилацетат плюс 1% уксусной кислоты) в виде белого твердого вещества получали 1,26 г (выход: 85%) 2(R)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты: t_пл: 106,1-108,8°С; [α]=-43,0° (с=0,172, хлороформ); EI-HRMS m/e рассч. для C₁₅H₁₉ClO₄ S (M⁺): 330,0692, обнаруж.: 330,0690.

Раствор 200 мг (0,61 ммоль) 2(R)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты в 4,8 мл толуола и 12 мкл N, N-диметилфор-мамида при 25°С обрабатывали 0,36 мл (0,73 ммоль) 2,0 М раствора оксалилхлорида в метиленхлориде. Раствор перемешивали при 25°С в течение 30 мин. По прошествии этого времени реакционную смесь охлаждали до -60°С и обрабатывали добавлением по каплям 0,59 мл (5,24 ммоль) 30%-ного водного раствора гидроксида аммония. Образовавшуюся суспензию нагревали до 25°С и перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Далее реакционную смесь экстрагировали 3 порциями по 25 мл этилацетата. Органические фракции сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. В результате экспресс-хроматографии (колонка для экспресс-хроматографии Biotage 40S, этилацетат) в виде бесцветного масла получали 175 мг (выход: 88%) 2(R)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионамида: [α]=-45,8° (с=0, 096, хлороформ); EI-HRMS m/e рассч. для C₁₅H₂₀ClNO₃S (M⁺): 329,0852, обнаруж.: 329,0851.

Раствор 160 мг (0,49 ммоль) 2(R)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионамида в 5 мл толуола обрабатывали 0,12 мл (1,94 ммоль) метилизоцианата. Далее реакционную смесь выдерживали при 100°С в течение 16 ч. По прошествии этого времени реакционную смесь концентрировали под вакуумом. В результате экспресс-хроматографии (колонка для экспресс-хроматографии Biotage 40S, диоксид кремния, 60/40 гексаны/этилацетат) в виде белой пены получали 79 мг (выход: 42%) 1-[2(R)-(3-хлор-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионил]-3-метилмочевины: [α]=-8,9° (с=0,09, хлороформ); FAB-HRMS m/e рассч. для C₁₇H₂₃ClN₂O₄S (M+H)⁺: 387,1145, обнаруж. 387, 1142.

Пример 156

1-(2-хлорэтил)-3-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил]мочевина

Раствор 182 мг (0,64 ммоль) 3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионамида (полученного в примере 12) в 10 мл толуола обрабатывали 0,08 мл (0,95 ммоль) 2-хлорэтилизоцианата. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч. По прошествии этого времени реакционную смесь охлаждали до 25°С и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 90/10 гексаны/этилацетат) в виде бесцветного масла получали 189 мг (выход: 76%) 1-(2-хлорэтил)-3-[3-циклопентил-2-(3, 4-дихлорфенил)пропионил]мочевины: EI-HRMS m/e рассч. для C₁₇H₂₁Cl₃N₂O₂ (M⁺): 390,0669, обнаруж.: 390,0659.

Пример 157

1-[3-циклопентил-2-(3-трифторметансульфонилфенил)пропионил]-3-метилмочевина

Раствор 5,00 г (21,17 ммоль) 3-(трифторметилтио)фенилу уксусной кислоты в 50 мл метанола обрабатывали медленным добавлением 10 капель концентрированной серной кислоты. Образовавшуюся реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционной смеси давали остыть до 25°С, а затем ее концентрировали под вакуумом удалением метанола. Остаток разбавляли 100 мл этилацетата. Органическую фазу промывали 1 порцией в 100 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали под вакуумом с получением в виде бледно-желтого масла, которое использовали без дополнительной очистки, 5,28 г (выход: 99%) сырого метилового эфира (3-трифторметилсульфанилфенил) уксусной кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для C₁₀H₉F₃O₂S (M⁺): 250,0275, обнаруж.: 250,0274.

Раствор 1,5 мл (10,5 ммоль) диизопропиламина в 27 мл сухого тетрагидрофурана и 8 мл 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона, охлажденный до -78°С, обрабатывали 4,2 мл (10,5 ммоль) 2,5 М раствора н-бутиллития в гексанах. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин и затем обрабатывали добавлением по каплям раствора 2,50 г (10,0 ммоль) метилового эфира (3-трифторметилсульфанилфенил)уксусной кислоты в небольшом количестве тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. По прошествии этого времени реакционную смесь обрабатывали раствором 2,10 г (10,0 ммоль) иодметилциклопентана в небольшом количестве сухого тетрагидрофурана. Реакционную смесь нагревали до 25°С, после чего ее перемешивали в течение 15 ч. Реакцию в реакционной смеси гасили 50 мл воды, а затем ее разделяли между 75 мл воды и 75 мл этилацетата. Органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 8/1 гексаны/этилацетат) в виде бесцветного масла получали 2,95 г (выход: 89%) метилового эфира 3-циклопентил-2-(3-трифторметилсульфанилфенил)пропионовой кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для C₁₆H₁₉F₃O₂S (M⁺): 332,1058, обнаруж.: 332,1047.

Раствор 2,75 г (8,27 ммоль) метилового эфира 3-циклопентил-2-(3-трифторметилсульфанилфенил)пропионовой кислоты в 30 мл метиленхлорида обрабатывали 4,28 г 3-хлорпероксибензойной кислоты (80-85%-ного сорта, в пересчете на 80% основного вещества, 20,67 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 6 ч. По прошествии этого времени данные тонкослойной хроматографии показывали присутствие двух новых продуктов с уменьшенными значениями R_f. С целью инициировать превращение сульфоксида в сульфон в реакционную смесь добавляли дополнительно 4,00 г 3-хлорпероксибензойной кислоты и образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 3 дней. Реакционной смеси давали остыть до 25°С и затем ее разделяли между 100 мл воды и 100 мл метиленхлорида. Слои встряхивали и разделяли. Органическую фазу дважды промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, промывали водой, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 1/1 гексаны/метиленхлорид) в виде бесцветного масла получали 2,07 г (выход: 69%) метилового эфира 3-циклопентил-2-(3-трифторметансульфонилфенил)пропионовой кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для C₁₆H₁₉F₃O₄S (M⁺): 364,0956, обнаруж.: 364,0947.

Раствор 500 мг (1,37 ммоль) метилового эфира 3-циклопентил-2-(3-трифторметансульфонилфенил)пропионовой кислоты и 305 мг (4,12 ммоль) метилмочевины обрабатывали 5,9 мл раствора метоксида магния в метаноле (7,4 мас.%, 4,12 ммоль). Далее реакционную смесь концентрировали под вакуумом до приблизительно половины объема метанола. Затем полученную реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 15 ч. Реакционной смеси давали остыть до 25°С, ее разбавляли 10 мл этилацетата, а затем фильтровали через броунмиллерит. Этот броунмиллерит тщательно промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 3/1 гексаны/этилацетат) в виде белой пены получали 253 мг (выход: 45%) 1-[3-циклопентил-2-(3-трифторметансульфанилфенил)пропионил]-3-метилмочевины: t_пл: 59-62°С (пена желатинизировалсь); EI-HRMS m/e рассч. для C₁₇H₂₁F₃ N₂O₄S (М⁺): 406,1174, обнаруж.: 406,1178.

Пример 158

1-[3-циклопентил-2-(3-фтор-4-трифторметилфенил)пропионил]-3-метилмочевина

Раствор 2,50 г (11,25 ммоль) 3-фтор-4-(трифторметил)фенилуксусной кислоты в 25 мл метанола обрабатывали 4 каплями концентрированной серной кислоты. Образовавшуюся реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 15 ч. Реакционной смеси давали остыть до 25°С и затем ее концентрировали под вакуумом удалением метанола. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 1/1 гексаны/этилацетат) в виде бесцветного масла получали 2,58 г (выход: 97%) метилового эфира (3-фтор-4-трифторметилфенил)уксусной кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для C₁₀H₈F₄O₄ (М⁺): 236,0460, обнаруж.: 236,0457.

Раствор 1,5 мл (10,67 ммоль) диизопропиламина в 24 мл сухого тетрагидрофурана и 8 мл 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона, охлажденный до -78°С, обрабатывали 4,3 мл (10, 67 ммоль) 2,5 М раствора н-бутиллития в гексанах. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 45 мин и затем обрабатывали добавлением по каплям раствора 2,40 г (10,16 ммоль) метилового эфира (3-фтор-4-трифторметилфенил) уксусной кислоты в небольшом количестве тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. По прошествии этого времени реакционную смесь обрабатывали раствором 2,24 г (10,67 ммоль) иодметилциклопентана в небольшом количестве сухого тетрагидрофурана. Реакционную смесь нагревали до 25°С, после чего ее перемешивали в течение 15 ч. Реакцию в реакционной смеси гасили 10 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония и затем ее разделяли между 75 мл воды и 75 мл этилацетата. Слои встряхивали и разделяли. Водный слой дополнительно экстрагировали 75 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 5/1 гексаны/этилацетат) в виде бесцветного масла получали 2,69 г (выход: 83%) метилового эфира 3-циклопентил-2-(3-фтор-4-трифторметилфенил)пропионовой кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для C₁₆H₁₈F₄O₂ (М⁺): 318,1243, обнаруж.: 318,1250.

Раствор 750 мг (2,36 ммоль) метилового эфира 3-циклопентил-2-(3-фтор-4-трифторметилфенил)пропионовой кислоты и 437 мг (5,90 ммоль) метилмочевины обрабатывали 14,5 мл раствора метоксида магния в метаноле (7,4 мас.%, 7,08 ммоль). Далее реакционную смесь концентрировали под вакуумом до приблизительно половины объема метанола. Затем полученную реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 15 ч. Реакционной смеси давали остыть до 25°С, а затем ее разделяли между 75 мл воды и 75 мл этилацетата. Образовывалась эмульсия, для разрушения которой использовали насыщенный водный раствор хлорида натрия. Далее водный слой экстрагировали 2 порциями по 75 мл этилацетата. Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением белого полутвердого вещества. Это полутвердое вещество обрабатывали раствором гексанов/этилацетата в соотношении 2/1 с получением белого твердого вещества. Это твердое вещество отфильтровывали, тщательно промывали гексанами и сушили с получением в виде белого твердого вещества 322 мг (выход: 38%) 1-[3-циклопентил-2-(3-фтор-4-трифторметилфенил)пропионил]-3-метилмочевины: t_пл: 187-189°С; FAB-HRMS m/e рассч. для С₁₇H₂₀F₄N₂O₂ (М+Н)⁺: 361,1539, обнаруж.: 361,1549.

Пример 159

1-[3-циклопентил-2-(4-этансульфонилфенил)пропионил]-3-метилмочевина

Смесь 72,35 г (0,54 моль) хлорида алюминия в 181 мл хлороформа, охлажденную до 0°С, перемешивали до ее гомогенизации. Далее реакционную смесь обрабатывали медленным добавлением 61 мл (0,54 моль) этилоксалилхлорида. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Затем ее обрабатывали медленным добавлением 25,0 г (0,18 моль) этилфенилсульфида. Раствор приобретал темно-красную окраску и постепенно становился смолоподобным. Затем образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Реакционную смесь медленно выливали в большое количество льда/воды. Полученный водный слой экстрагировали 3 порциями по 200 мл хлороформа. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. В результате экспресс-хроматографии (Merck Silica gel 60, 70-230 меш, 9/1 гексаны/этилацетат) в виде желтого масла получали 23,64 г (выход: 55%) этилового эфира (4-этилсульфанилфенил)оксоуксусной кислоты. Этот материал использовали в дальнейших реакциях без последующих очистки и определения характеристик.

Раствор 4,60 г (21,89 ммоль) иодметилциклопентана и 5,74 г (21,89 ммоль) трифенилфосфина в 22 мл ацетонитрила кипятили с обратным холодильником в течение 2 недель. Реакционной смеси давали остыть до 25°С, а затем ее концентрировали под вакуумом с получением оранжевого твердого вещества. Это оранжевое твердое вещество растирали в порошок в диэтиловом эфире, а затем фильтровали. Твердый материал тщательно промывали диэтиловым эфиром до тех пор, пока данные тонкослойного хроматографического анализа промывных жидкостей не показывали отсутствие иодметилциклопентана и трифенилфосфина. Твердое вещество оставляли сушиться на воздухе с получением в виде светло-оранжевого твердого вещества 8,92 г (выход: 86%) циклопентилметилтрифенилфосфонийиодида: t_пл: 195-198°С; FAB-HRMS m/e рассч.: для С₂₄H₂₆P (М+Н)⁺ 345,1772, обнаруж.: 345,1784.

Суспензию 24,48 г (51,82 ммоль) циклопентилметилгрифенилфосфонийиодида в 100 мл тетрагидрофурана, охлажденную до 0°С, обрабатывали добавлением по каплям 52 мл (51,82 ммоль) 1,0 М раствора бис(триметилсилил)амида натрия в тетрагидрофуране. Ярко-оранжевую реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Далее реакционную смесь обрабатывали 9,50 г (39,87 ммоль) этилового эфира (4-этилсульфанилфенил)оксоуксусной кислоты. Образовавшуюся реакционную смесь нагревали до 25°С, после чего ее перемешивали в течение 20 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом удалением тетрагидрофурана, а затем разбавляли 300 мл воды. Водный слой экстрагировали 3 порциями по 200 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывали 1 порцией в 200 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. В результате экспресс-хроматографии (Merck Silica gel 60, 70-230 меш, 19/1 гексаны/этилацетат) в виде желтого масла получали 6,08 г (выход: 50%) этилового эфира 3-циклопентил-2-(4-этилсульфанилфенил)акриловой кислоты, включавшего смесь изомеров (Е) и (Z) в соотношении 1,82:1; FAB-LRMS m/e рассч. для С₁₈H₂₄O₂S (М+Н)⁺, масса в виде целого числа: 304, обнаруж.: 305.

Раствор 5,76 г (18,92 ммоль) этилового эфира 3-циклопентил-2-(4-этилсульфанилфенил)акриловой кислоты (изомеры (Е) и (Z) в соотношении 1,82:1) в 47 мл метиленхлорида медленно обрабатывали добавлением 11,45 г 3-хлорпероксибензойной кислоты (57-86%-ного сорта, в пересчете на 57% основного вещества, 37,83 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом удалением метиленхлорида. Полученный остаток разбавляли 300 мл диэтилового эфира. Органическую фазу промывали 3 порциями по 200 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, промывали 1 порцией в 200 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 3/1 гексаны/этилацетат) в виде бесцветного масла получали 4,89 г (выход: 77%) этилового эфира 3-циклопентил-2-(4-этансульфонилфенил)акриловой кислоты. Продукт представлял собой смесь изомеров (Е) и (Z) в соотношении 3:1, которую использовали без дальнейших очистки и определения характеристик.

Раствор 4,89 г (14,53 ммоль) этилового эфира 3-циклопентил-2-(4-этан-сульфонилфенил)акриловой кислоты (изомеры (Е) и (Z) в соотношении 3:1) в 36 мл этанола медленно обрабатывали 244,5 мг 10%-ного палладия на активированном угле. Реакционную смесь перемешивали под повышенным давлением газообразного водорода (баллонного) при 25°С и под атмосферным давлением в течение 44 ч. Далее катализатор отфильтровывали пропусканием через слой броунмиллерита и этот слой броунмиллерита тщательно промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали под вакуумом. В результате экспресс-хроматографии (Silica gel 60 фирмы Merck, 70-230 меш, 3/1 гексаны/этилацетат) в виде бесцветного вязкого масла получали 3,50 г (выход: 71%) этилового эфира 3-циклопентил-2-(4-этансульфонилфенил)пропионовой кислоты: FAB-LRMS m/e рассч. для С₁₈H₂₆O₂S (M+H)⁺, масса в виде целого числа: 338, обнаруж.: 339.

500 мг (1,48 ммоль) этилового эфира 3-циклопентил-2-(4-этансульфонилфенил)пропионовой кислоты и 274 мг (3,70 ммоль) метилмочевины обрабатывали 6,5 мл раствора метоксида магния в метаноле (7,4 мас.%, 4,43 ммоль). Далее реакционную смесь концентрировали под вакуумом до приблизительно половины объема метанола. Затем полученную реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 дней. Реакционной смеси давали остыть до 25°С, а затем ее разбавляли 25 мл этилацетата. Смесь фильтровали через слой броунмиллерита и этот слой броунмиллерита промывали 50 мл этилацетата. Полученный фильтрат промывали 40 мл воды, а затем водный слой дополнительно экстрагировали 40 мл этилацетата. Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением продукта в виде бесцветного масла. Продукт в виде масла обрабатывали 10 мл раствора гексанов/этилацетата в соотношении 2/1, и начиналось осаждение белого твердого вещества. С целью содействия кристаллизации суспензию выдерживали в морозильнике. Твердый материал отфильтровывали с получением в виде белого твердого вещества 178 мг (выход: 33%) 1-[3-циклопентил-2-(4-этансульфонилфенил)пропионил]-3-метилмочевины: t_пл: 200-201°С; FAB-HRMS m/e рассч. для С₁₈H₂₆N₂O₂S (M+H)⁺: 367,1691, обнаруж.: 367,1697.

Пример 160

1-[2-(4-хлор-3-нитрофенил)-3-циклопентилпропионил]-3-метилмочевина

Раствор 2, 00 г (9,32 ммоль) 4-хлор-3-нитрофенилацетамида в 40 мл метанола обрабатывали 15,00 г ионообменной смолы Amberlyst® 15. Образовавшуюся реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 64 ч. Реакционной смеси давали остыть до 25°С, а затем ее фильтровали, удаляя ионообменную смолу Amberlyst® 15. Фильтрат концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 3/1 гексаны/этилацетат) в виде желтого масла получали 1,91 г (выход: 89%) метилового эфира 4-хлор-3-нитрофенилуксусной кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для С₉H₈ClNO₄ (M⁺): 229,0142, обнаруж.: 229,0146.

Раствор 3,35 мл (23,9 ммоль) диизопропиламина в 45 мл сухого тетрагидрофурана и 15 мл 1,3-диметил-3, 4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона, охлажденный до -78°С, обрабатывали добавлением по каплям в течение 10-минутного периода 9,56 мл (23,9 ммоль) 2,5 М раствора н-бутиллития в гексанах. Бледно-желтую реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 20 мин. По прошествии этого времени реакционную смесь обрабатывали добавлением в течение 15-минутного периода раствора 5,00 г (21,8 ммоль) метилового эфира 4-хлор-3-нитрофенилуксусной кислоты в небольшом количестве тетрагидрофурана. Реакционная смесь приобретала темно-пурпурную (почти черную) окраску. Далее реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. По прошествии этого времени реакционную смесь обрабатывали раствором 4,58 г (21,8 моль) иодметилциклопентана в небольшом количестве сухого тетрагидрофурана. В дальнейшем реакционную смесь перемешивали при -78°С, а затем ее нагревали до 25°С, после чего ее перемешивали в течение 48 ч. Затем реакцию гасили 50 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония и полученную реакционную смесь концентрировали под вакуумом удалением тетрагидрофурана. Остаток разбавляли 150 мл этилацетата и 50 мл воды. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 4/1 гексаны/этилацетат) в виде желтого масла получали 2,17 г (выход: 32%) метилового эфира 2-(4-хлор-3-нитрофенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для С₁₅H₁₈ ClNO₄ (M⁺): 311,0924, обнаруж.: 311,0927.

Раствор 260 мг (0,834 ммоль) метилового эфира 2-(4-хлор-3-нитрофенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты в 3 мл тетрагидрофурана обрабатывали 1,25 мл (1,00 ммоль) 0,8 М водного раствора гидроксида лития. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 15 ч. Образовавшуюся реакционную смесь разделяли между 50 мл воды и 50 мл этилацетата, а затем обрабатывали 10 мл 1 н. водного раствора соляной кислоты. Слои встряхивали и разделяли. Далее водный слой экстрагировали 50 мл этилацетата. Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали, и концентрировали под вакуумом с получением в виде желтого твердого вещества, которое использовали без дальнейшей очистки, 243 мг (выход: 98%) 2-(4-хлор-3-нитрофенил)-3циклопентилпропионовой кислоты: t_пл: 112-115°С; FAB-HRMS m/e рассч. для С₁₄H₁₆ClNO₄ (M+H)⁺: 298,0847, обнаруж.: 298,0851.

Смесь 450 мг (1,51 ммоль) 2-(4-хлор-3-нитрофенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты в 4 мл метиленхлорида обрабатывали 1 каплей N,N-диметилформамида, а затем охлаждали до 0°С. Далее реакционную смесь медленно обрабатывали 145 мкл (1,66 ммоль) оксалилхлорида. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, а затем перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Затем полученную реакционную смесь обрабатывали добавлением по каплям 960 мкл (4,53 ммоль) 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазана с последующим перемешиванием при 25°С в течение 15 ч. Образовавшуюся реакционную смесь разбавляли 10 мл метиленхлорида и 10 мл метанола. Органический слой промывали 5%-ным водным раствором серной кислоты и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением в виде желтого масла, которое затвердевало как желтое твердое вещество, 295 мг (выход: 67%) 2-(4-хлор-3-нитрофенил)-3-циклопентилпропионамида. Это желтое твердое вещество использовали без дополнительной очистки: t_пл: 112-114°С; EI-HRMS m/e рассч. для С₁₄H₁₈ClN₂O₃ (М⁺): 296,0927, обнаруж.: 296,0931.

Раствор 200 мг (0,67 ммоль) 2-(4-хлор-3-нитрофенил)-3-циклопентилпропионамида и 382 мг (6,70 ммоль) метилизоцианата в 3 мл толуола кипятили с обратным холодильником (120°С) в течение 15 ч. Реакционной смеси давали остыть до 25°С, а затем ее концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 2/1 гексаны/этилацетат) в виде белой пены получали 139 г (выход: 60%) 1-[2-(4-хлор-3-нитрофенил)-3-циклопентилпропионил]-3-метилмочевины: t_пл: 61-64°C (пена желатинизировалась); FAB-HRMS m/e рассч. для С₁₆H₂₀ClN₃O₄ (M+H)⁺: 354,1220, обнаруж.: 354,1232.

Пример 161

1-[2-(3-бром-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионил]-3-метилмочевина

Раствор 21,21 г (116,38 ммоль) 4-(метилтио)фенилуксусной кислоты в 291 мл метанола медленно обрабатывали добавлением 3 мл концентрированной серной кислоты. Образовавшуюся реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 дней. Реакционной смеси давали остыть до 25°С и затем ее концентрировали под вакуумом удалением метанола. Полученный остаток разбавляли 600 мл диэтилового эфира. Органический слой промывали 3 порциями по 300 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и 1 порцией в 300 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением в виде желтой жидкости, которую использовали без дополнительной очистки, 20,95 г (выход: 92%) метилового эфира (4-метилсульфанилфенил)уксусной кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для С₁₀H₁₂ O₂S (М⁺): 196,0558, обнаруж.: 196,0559.

Раствор 5,11 г (26,03 ммоль) метилового эфира (4-метилсульфанилфенил) уксусной кислоты в 130 мл тетрахлорида углерода медленно обрабатывали добавлением 1,74 мл (33,84 ммоль) брома. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 4 ч, по прошествии этого времени данные тонкослойной хроматографии все еще указывали на присутствие существенного количества исходного материала. Далее реакционную смесь обрабатывали дополнительной порцией брома (1,74 мл, 33,84 ммоль). Реакционную смесь перемешивали еще 4 ч при 25°С, а затем реакцию в ней гасили 150 мл 10%-ного водного раствора бисульфита натрия. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом удалением тетрахлорида углерода. Полученный водный слой экстрагировали 3 порциями по 150 мл этилацетата. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 70-230 меш, 9/1 гексаны/этилацетат) в виде светло-желтого масла получали 6,10 г (выход: 85%) метилового эфира (3-бром-4-метилсульфанилфенил)уксусной кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для С₁₀H₁₁BrO₂S (М⁺): 273,9663, обнаруж.: 273,9661.

Раствор 3,4 мл (24,38 ммоль) диизопропиламина в 21 мл сухого тетрагидрофурана и 7 мл 1, 3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона, охлажденный до -78°С, обрабатывали 9,8 мл (24,38 ммоль) 2,5 М раствора н-бутиллития в гексанах. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, а затем обрабатывали добавлением по каплям раствора 6,10 г (22,17 ммоль) метилового эфира (3-бром-4-метилсульфанил-фенил) уксусной кислоты в 21 мл сухого тетрагидрофурана и 7 мл 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, по прошествии этого времени реакционную смесь обрабатывали раствором 5,59 г (26,60 ммоль) иодметилциклопентана в небольшом количестве сухого тетрагидрофурана. Полученную реакционную смесь нагревали до 25°С, после чего ее перемешивали в течение 15 ч. Реакцию в реакционной смеси гасили 300 мл воды и затем ее концентрировали под вакуумом удалением тетрагидрофурана. Оставшуюся водную фазу экстрагировали 3 порциями по 150 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывали 1 порцией в 200 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 70-230 меш, 19/1 гексаны/этилацетат) в виде светло-желтого масла получали 4,52 г (выход: 57%) метилового эфира 2-(3-бром-4-метилсульфанилфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для С₁₆H₂₁BrO₂S (М⁺): 356,0446, обнаруж.: 356,0435.

Раствор 1,07 г (2,99 ммоль) метилового эфира 2-(3-бром-4-метилсульфанилфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты в 15 мл метиленхлорида обрабатывали 1,81 г 3-хлорпероксибензойной кислоты (57-86%-ного сорта, в пересчете на 57% основного вещества, 5,99 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом удалением метиленхлорида. Полученный остаток разбавляли 300 мл диэтилового эфира. Органическую фазу промывали 3 порциями по 200 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и 1 порцией в 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. В результате экспресс-хроматографии (Silica gel 60 фирмы Merck, 70-230 меш, 3/1 гексаны/этилацетат) в виде бесцветного масла получали 1,09 г (выход: 94%) метилового эфира 2-(3-бром-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для С₁₆H₁₉BrO₄S (M⁺): 388,0344, обнаруж.: 388,0343.

Раствор 1,62 г (4,16 моль) метилового эфира 2-(3-бром-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты в 10 мл метанола обрабатывали 8,7 мл (8,74 моль) 1 н. водного раствора гидроксида натрия. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 27 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом удалением метанола. Полученный водный остаток 10%-ным водным раствором соляной кислоты подкисляли до рН 2, а затем экстрагировали 1 порцией в 400 мл этилацетата. Органический слой промывали 1 порцией в 300 мл воды и промывали 1 порцией в 300 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Далее органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением в виде белого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки, 1,39 г (выход: 89%): 2-(3-бром-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты: t_пл: 149-150°С; FAB-HRMS m/e рассч. для С₁₅H₁₉BrO₄S (М+Н)⁺: 375,0266, обнаруж.: 375,0274.

Смесь 400 мг (1,07 ммоль) 2-(3-бром-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты в 4 мл метиленхлорида, охлажденную до 0°С, обрабатывали 2 каплями N,N-диметилформамида, а затем 100 мкл (1,18 ммоль) оксалилхлорида. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, а затем перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Далее полученную реакционную смесь обрабатывали добавлением по каплям 680 мкл (3,21 ммоль) 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазана с последующим перемешиванием при 25°С в течение 15 ч. В дальнейшем реакционную смесь разбавляли 20 мл метиленхлорида и 20 мл метанола. Органический слой промывали 1 порцией в 44 мл 5%-ного водного раствора серной кислоты и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением в виде белой пены 271 мг (выход: 68%) 2-(3-бром-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионамида. Этот продукт в виде белой пены использовали без дополнительной очистки: t_пл: 60-63°С; EI-HRMS m/e рассч. для С₁₅Н₂₀ВrNО₃S (М⁺): 373,0347, обнаруж.: 373,0348.

Раствор 200 мг (0,53 ммоль) 2-(3-бром-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионамида и 61 мг (1,07 ммоль) метилизоцианата в 1 мл толуола кипятили с обратным холодильником в течение 24 ч. Реакционная смесь становилась очень мутной и образовывался белый осадок. Реакционной смеси давали остыть до 25°С, а затем ее обрабатывали гексанами. Реакционную смесь помещали на 1 ч в морозильник, а затем фильтровали. Белое твердое вещество промывали холодными гексанами с получением в виде белого твердого вещества 100 мг (выход: 44%) 1-[2-(3-бром-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионил]-3-метилмочевины: t_пл: 259-260°С; FAB-HRMS m/e рассч. для С₁₇Н₂₃ВrN₂О₄S (M+H)⁺: 431,0641, обнаруж.: 431,0646.

Пример 162

1-[2-(3-циано-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионил]-3-метилмочевина

Раствор 21,21 г (116,38 ммоль) 4-(метилтио)фенилуксусной кислоты в 291 мл метанола медленно обрабатывали добавлением 3 мл концентрированной серной кислоты. Образовавшуюся реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 дней. Реакционной смеси давали остыть до 25°С и затем ее концентрировали под вакуумом удалением метанола. Полученный остаток разбавляли 600 мл диэтилового эфира. Органический слой промывали 3 порциями по 300 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и 1 порцией в 300 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением в виде желтой жидкости, которую использовали без дополнительной очистки, 20,95 г (выход: 92%) метилового эфира (4-метилсульфанилфенил) уксусной кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для С₁₀Н₁₂ О₂S (М⁺): 196,0558, обнаруж.: 196,0559.

Раствор 5,11 г (26,03 ммоль) метилового эфира (4-метилсульфанилфенил) уксусной кислоты в 130 мл тетрахлорида углерода медленно обрабатывали добавлением 1,74 мл (33,84 ммоль) брома. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 4 ч, по прошествии этого времени данные тонкослойной хроматографии все еще указывали на присутствие существенного количества исходного материала. Далее реакционную смесь обрабатывали дополнительной порцией брома (1,74 мл, 33,84 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение еще 4 ч при 25°С, а затем реакцию в ней гасили 150 мл 10%-ного водного раствора бисульфита натрия. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом удалением тетрахлорида углерода. Полученный водный слой экстрагировали 3 порциями по 150 мл этилацетата. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 70-230 меш, 9/1 гексаны/этилацетат) в виде светло-желтого масла получали 6,10 г (выход: 85%) метилового эфира (3-бром-4-метилсульфанилфенил)уксусной кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для С₁₀Н₁₁ВrО₂S (M⁺): 273,9663, обнаруж.: 273,9661.

Раствор 3,4 мл (24,38 ммоль) диизопропиламина в 21 мл сухого тетрагидрофурана и 7 мл 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона, охлажденный до -78°С, обрабатывали 9,8 мл (24,38 ммоль) 2,5 М раствора н-бутиллития в гексанах. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, а затем обрабатывали добавлением по каплям раствора 6,10 г (22,17 ммоль) метилового эфира (3-бром-4-метилсульфанилфенил) уксусной кислоты в 21 мл сухого тетрагидрофурана и 7 мл 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. По прошествии этого времени реакционную смесь обрабатывали раствором 5,59 г (26,60 ммоль) иодметилциклопентана в небольшом количестве сухого тетрагидрофурана. Полученную реакционную смесь нагревали до 25°С, после чего ее перемешивали в течение 15 ч. Реакцию в реакционной смеси гасили 300 мл воды и затем смесь концентрировали под вакуумом удалением тетрагидрофурана. Оставшуюся водную фазу экстрагировали 3 порциями по 150 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывали 1 порцией в 200 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 70-230 меш, 19/1 гексаны/этилацетат) в виде светло-желтого масла получали 4,52 г (выход: 57%) метилового эфира 2-(3-бром-4-метилсульфанилфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для С₁₆Н₂₁ВrО₄S (М⁺): 356,0446, обнаруж.: 356,0435.

Раствор 1,07 г (2,99 ммоль) метилового эфира 2-(3-бром-4-метилсульфанилфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты в 15 мл метиленхлорида обрабатывали 1,81 г 3-хлорпероксибензойной кислоты (57-86%-ного сорта, в пересчете на 57% основного вещества, 5,99 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом удалением метиленхлорида. Полученный остаток разбавляли 300 мл диэтилового эфира. Органическую фазу промывали 3 порциями по 200 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и 1 порцией в 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. В результате экспресс-хроматографии (Silica gel 60 фирмы Merck, 70-230 меш, 3/1 гексаны/этилацетат) в виде бесцветного масла получали 1,09 г (выход: 94%) метилового эфира 2-(3-бром-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для С₁₆Н₁₉ВrО₄S (M⁺): 388,0344, обнаруж.: 388,0343.

Смесь 990,0 мг (2,54 ммоль) метилового эфира 2-(3-бром-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты и 273,3 мг (3,05 ммоль) цианида меди(I) в 2,5 мл сухого N,N-диметилформамида кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционной смеси давали остыть до 25°С и сырую реакционную смесь очищали непосредственно без дополнительной химической обработки. В результате экспресс-хроматографии (Merck Silica gel 60, 70-230 меш, 100% гексанов, затем 3/1 гексаны/этилацетат) в виде бледно-желтого масла получали 646,5 мг (выход: 76%) метилового эфира 2-(3-циано-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для С₁₇Н₂₁NО₄S (M⁺): 335,1191, обнаруж.: 335,1185.

Раствор 4,84 г (14,4 моль) метилового эфира 2-(3-циано-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты в 25 мл тетрагидрофурана обрабатывали 27 мл (21,6 ммоль) 0,8 М водного раствора гидроксида лития. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2,5 ч. Реакционную смесь разделяли между водой и этилацетатом и затем 10%-ным водным раствором соляной кислоты подкисляли до рН 2. Слои встряхивали и разделяли. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением в виде бледно-желтого масла, которое затвердевало с превращением в бледно-желтое твердое вещество, 3,80 г (выход: 82%) сырой 2-(3-циано-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты. Образец для анализа получали перекристаллизацией из этилацетата с выделением в виде белого твердого вещества 2-(3-циано-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты: t_пл: 180-181°С; EI-HRMS m/e рассч. для С₁₆Н₁₉NО₄S (M⁺): 321,1034, обнаруж.: 321,1039.

Раствор 200 мг (0,62 ммоль) 2-(3-циано-4-метансульфонилфенил)-3-, циклопентилпропионовой кислоты в 2 мл метиленхлорида, охлажденный до 0°С, обрабатывали 2 каплями N,N-диметилформамида. Затем реакционную смесь обрабатывали медленным добавлением 60 мкл (0,69 ммоль) оксалилхлорида. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, а затем перемешивали при 25°С в течение 1,5 ч. Далее полученную реакционную смесь обрабатывали добавлением по каплям 395 мкл (1,87 ммоль) 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазана с последующим перемешиванием при 25°С в течение 15 ч. В дальнейшем реакционную смесь разделяли между 20 мл метиленхлорида, 15 мл метанола и 25 мл 5%-ного водного раствора серной кислоты. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 1/3 гексаны/этилацетат) в виде белой пены получали 141 мг (выход: 70%) 2-(3-циано-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионамида: t_пл: 67-70°С (пена желатинизировалась); EI-HRMS m/e рассч. для С₁₆Н₂₀ВrN₂О₃S (M⁺): 320,1195, обнаруж.: 320,1195.

Раствор 135 мг (0,42 ммоль) 2-(3-циано-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионамида и 72 мг (1,26 ммоль) метилизоцианата в 1 мл толуола кипятили с обратным холодильником в течение 15 ч. Реакционной смеси давали остыть до 25°С, а затем ее концентрировали под вакуумом с получением желтого полутвердого продукта. Полутвердый продукт обрабатывали 3 мл раствора гексанов/этилацетата в соотношении 2/1, образовывался белый осадок. Суспензию помещали на 1 ч в морозильник, а затем фильтровали с получением в виде белого твердого вещества 55 мг (выход: 35%) 1-[2-(3-циано-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионил]-3-метилмочевины: t_пл: 237-239°С; FAB-HRMS m/e рассч. для С₁₈Н₂₃N₃О₄S (M+H)⁺: 378,1487, обнаруж.: 378,1483.

Пример 163

1-[2-(3,4-бисметансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионил]-3-метилмочевина

Раствор 5,00 г (29,05 ммоль) 3,4-дифторфенилуксусной кислоты в 73 мл метанола обрабатывали медленным добавлением 4 мл концентрированной серной кислоты. Образовавшуюся реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 65 ч. Реакционной смеси давали остыть до 25°С и затем концентрировали под вакуумом удалением метанола. Полученный остаток медленно разбавляли 300 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и затем экстрагировали 1 порцией в 300 мл этилацетата. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением 5,38 г (выход: 99%) метилового эфира (3,4-дифторфенил) уксусной кислоты в виде желтого масла, которое использовали без дополнительной очистки.

Раствор 6,39 г (86,69 ммоль) тиометоксида натрия в 72 мл диметилсульфоксида обрабатывали 5,38 г (28,89 ммоль) метилового эфира (3, 4-дифторфенил) уксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч, затем при 70°С в течение 15 мин. По прошествии этого времени данные тонкослойной хроматографии указывали на отсутствие исходного материала и присутствие очень высокополярного нового продукта. Реакция указывала на то, что при нагревании эфир гидролизовался до кислоты. Образовавшейся реакционной смеси давали остыть до 25°С. Далее реакционную смесь обрабатывали 200 мл 10%-ного водного раствора соляной кислоты и затем экстрагировали 3 порциями по 200 мл хлороформа. Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением вещества в виде желтого масла. Это вещество в виде желтого масла растворяли в 100 мл метанола и затем медленно обрабатывали 5 мл концентрированной серной кислоты. Полученную реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционной смеси давали остыть до 25°С и затем концентрировали под вакуумом удалением метанола. Полученный остаток медленно разбавляли 300 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, а затем экстрагировали 1 порцией в 300 мл этилацетата. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением в виде желтого масла 4,65 г (выход: 75%) неразделяющейся изомерной смеси метилового эфира (3-фтор-4-метилсульфанилфенил)уксусной кислоты и метилового эфира (4-фтор-3-метилсульфанилфенил)уксусной кислоты, которые использовали без дальнейших очистки и определения характеристик.

Раствор (4,44 г 20,72 ммоль) неразделяющейся изомерной смеси метилового эфира (3-фтор-4-метилсульфанилфенил)уксусной кислоты и метилового эфира (4-фтор-3-метилсульфанилфенил)уксусной кислоты в 103 мл метиленхлорида обрабатывали медленным добавлением 13,80 г 3-хлорпероксибензойной кислоты (57-86%-ного сорта, в пересчете на 57% основного вещества, 45,59 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом удалением метиленхлорида. Полученный остаток разбавляли 300 мл этилацетата. Органическую фазу промывали 1 порцией в 200 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и 1 порцией в 200 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 70-230 меш, 20/1 метиленхлорид/этилацетат) получали 3,31 г (выход: 65%) неразделяющейся изомерной смеси метилового эфира (3-фтор-4-метансульфонилфенил)уксусной кислоты и метилового эфира (4-фтор-3-метансульфонилфенил) уксусной кислоты в виде бесцветной жидкости, которую использовали без дальнейших очистки и определения характеристик.

Раствор (2,28 г 9,26 ммоль) неразделяющейся изомерной смеси метилового эфира (3-фтор-4-метансульфонилфенил)уксусной кислоты и метилового эфира (4-фтор-3-метансульфонилфенил) уксусной кислоты в 23 мл диметилсульфоксида обрабатывали 1,37 г (18,52 ммоль) тиометоксида натрия. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 4 ч и затем реакцию гасили 10%-ным водным раствором соляной кислоты. Водный слой экстрагировали 1 порцией в 400 мл хлороформа, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 70-230 меш, 3/2 гексаны/этилацетат) получали 2,19 г (выход: 86%) неразделяющейся изомерной смеси метилового эфира (3-метансульфонил-4-метилсульфанилфенил) уксусной кислоты и метилового эфира (4-метансульфонил-3-метилсульфанилфенил)уксусной кислоты в виде желтой жидкости, которую использовали без дальнейших очистки и определения характеристик.

Раствор 2,19 г (7,98 ммоль) неразделяющейся изомерной смеси метилового эфира (3-метансульфонил-4-метилсульфанилфенил)уксусной кислоты и метилового эфира (4-метансульфонил-3-метилсульфанилфенил) уксусной кислоты в 20 мл метиленхлорида обрабатывали медленным добавлением 6,41 г 3-хлорпероксибензойной кислоты (57-86%-ного сорта, в пересчете на 57% основного вещества, 31,93 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 5 ч, а затем реакцию в ней медленно гасили 1,5 н. водным раствором сульфита натрия. Образовавшуюся реакционную смесь экстрагировали 300 мл метиленхлорида. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. В результате экспресс-хроматографии (Silica gel 60 фирмы Merck, 70-230 меш, 10/1 метиленхлорид/этилацетат) в виде белого твердого вещества получали 1,89 г (выход: 77%) метилового эфира (3,4-бисметансульфонилфенил) уксусной кислоты: t_пл: 157-158°С; EI-HRMS m/e рассч. для С₁₁Н₁₄О₆S₂ (М⁺): 306,0232, обнаруж.: 306,0234.

Раствор 951 мкл (6,79 ммоль) диизопропиламина в 6 мл сухого тетрагидрофурана и 2 мл 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона охлаждали до -78°С в азотной атмосфере, а затем обрабатывали 2,5 мл (6,79 ммоль) 2,5 М раствора н-бутиллития в гексанах. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, а затем обрабатывали добавлением по каплям раствора 1,89 г (6,17 ммоль) метилового эфира (3,4-бисметансульфонилфенил) уксусной кислоты в 12 мл сухого тетрагидрофурана и 4 мл 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. По прошествии этого времени реакционную смесь обрабатывали раствором 1,56 г (7,40 ммоль) иодметилциклопентана в небольшом количестве сухого тетрагидрофурана. Реакционную смесь нагревали до 25°С, после чего ее перемешивали в течение 64 ч. Реакцию в реакционной смеси гасили 150 мл воды и затем ее концентрировали под вакуумом удалением тетрагидрофурана. В дальнейшем полученный остаток разбавляли 100 мл воды и затем экстрагировали 1 порцией в 250 мл этилацетата. Органический слой промывали 1 порцией в 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 70-230 меш, 3/1 гексаны/этилацетат) в виде желтого масла получали 1,61 г (выход: 67%) метилового эфира 2-(3,4-бисметансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для С₁₇Н₂₄О₆S₂(М⁺): 388,1014, обнаруж.: 388,1014.

375 мг (0,97 ммоль) метилового эфира 2-(3,4-бисметансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты и 214 мг (2,90 ммоль) метилмочевины обрабатывали 4,2 мл раствора метоксида магния в метаноле (7,4 мас.%, 2,90 ммоль). Далее реакционную смесь концентрировали под вакуумом до приблизительно половины объема метанола. Затем полученную реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 48 ч. Реакционной смеси давали остыть до 25°С, разбавляли 5 мл этилацетата, а затем фильтровали через слой броунмиллерита. Этот броунмиллерит тщательно промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали под вакуумом. В результате экспресс-хроматографии (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 1/2 гексаны/этилацетат) в виде белого твердого вещества получали 65 мг (выход: 16%) 1-[2-(3,4-бисметансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионил]-3-метилмочевины: t_пл: 220-222°С; EI-HRMS m/e рассч. для С₁₈Н₂₆ N₂О₆S₂ (М⁺): 430,1232, обнаруж.: 430,1231.

Пример 164

1-[3-циклопентил-2-(4-фтор-3-трифторметилфенил)пропионил]-3-метилмочевина

35, 3 мл раствора свежеполученного диизопропиламида лития (0,31 М исходный раствор, 10,9 ммоль), охлажденного до -78°С, обрабатывали 1,11 г (5,0 ммоль) (4-фтор-3-трифторметилфенил)уксусной кислоты в 12,4 мл тетрагидрофурана/1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона (в соотношении 3:1). Образовавшийся раствор перемешивали при -78°С в течение 1 ч. По прошествии этого времени реакционную смесь обрабатывали раствором 1,16 г (5,52 ммоль) иодметилциклопентана в 1,2 мл 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 4 ч. Далее реакционную смесь нагревали до 25°С и перемешивали при 25°С в течение 48 ч. В дальнейшем реакцию в этом растворе гасили постепенным добавлением реакционной смеси в 50 мл 2 н. водного раствора соляной кислоты. Продукт экстрагировали 3 порциями по 100 мл этилацетата и 1 порцией в 50 мл диэтилового эфира. Органические слои сушили над сульфатом магния и сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 50/50 гексаны/этилацетат) в виде белого твердого вещества получали 1,28 г (выход: 84,3%) 3-циклопентил-2-(4-фтор-3-трифторметилфенил)пропионовой кислоты: t_пл: 66-68°С; EI-HRMS m/e рассч. для С₁₅Н₁₆F₄О₂ (М⁺) 305,1165, обнаруж.: 305,1174.

Раствор 304 мг (1,0 ммоль) 3-циклопентил-2-(4-фтор-3-трифторметил-фенил)пропионовой кислоты в 10 мл метиленхлорида и 1 каплю N,N-диметил-формамида охлаждали до 0°С, а затем обрабатывали 1,5 мл (3,0 ммоль) 2,0 М раствора оксалилхлорида в метиленхлориде. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. По прошествии этого времени в реакционную смесь добавляли 2,0 мл (9,5 ммоль) 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазана. Реакционную смесь медленно нагревали до 25°С, а затем перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Далее реакционную смесь обрабатывали 3 мл метанола и разбавляли 35 мл метиленхлорида. Образовавшуюся смесь промывали 2 порциями по 10 мл 5%-ного водного раствора серной кислоты, 1 порцией в 25 мл воды и 3 порциями по 25 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением в виде бледно-желтого масла 333 мг (выход: 92,5%) 3-циклопентил-2-(4-фтор-3-трифторметилфенил)пропионамида: EI-HRMS m/e рассч. для С₁₅Н₁₇F₄NO (М⁺): 303,1246, обнаруж.: 303,1252.

Раствор 303 мг (1,0 ммоль) 3-циклопентил-2-(4-фтор-3-трифторметил-фенил)пропионамида в 5 мл толуола обрабатывали 0,59 мл (10 ммоль) метилизоцианата. Образовавшуюся реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 24 ч. По прошествии этого времени реакционную смесь концентрировали под вакуумом. В результате экспресс-хроматографии (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 50/50 гексаны/этилацетат) в виде бледно-желтого масла получали 360 мг (выход: 49,2%) 1-[3-циклопентил-2-(4-фтор-3-трифторметилфенил)пропионил]-3-метилмочевины: FAB-HRMS m/e рассч. для С₁₇Н₂₀F₄N₂О₂ (М+Н)⁺: 361,1539, обнаруж.: 361,1534.

Пример 165

1-[2-[4-(бутан-1-сульфонил)фенил]-3-циклопентилпропионил}-3-метилмочевина

430,55 мл раствора (0,3 М исходный раствор, 129,16 ммоль) свежеполученного диизопропиламида лития, охлажденного до -78°С, обрабатывали 26,32 г (125,83 ммоль) этилового эфира (4-нитрофенил)уксусной кислоты в 312,5 мл тетрагидрофурана/гексаметилфосфорамида (в соотношении 3:1). Образовавшийся раствор перемешивали при -78°С в течение 45 мин. По прошествии этого времени реакционную смесь обрабатывали 27,75 г (132,1 ммоль) иодметилциклопентана в 27,75 мл гексаметилфосфорамида. Смесь перемешивали при -78°С в течение 4 ч. Далее реакционную смесь нагревали до 25°С и перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Затем реакцию в реакционной смеси гасили добавлением по каплям 250 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония. Полученную смесь концентрировали под вакуумом, разбавляли 250 мл воды и экстрагировали 3 порциями по 300 мл этилацетата. Органические фазы промывали 2 порциями по 250 мл насыщенного водного раствора хлорида лития, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 98/2 гексаны/этилацетат) в виде желтого масла получали 28,30 г (выход: 77,2%) этилового эфира 3-циклопентил-2-(4-нитрофенил)пропионовой кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для С₁₆Н₂₁NО₄ (M⁺): 291,1470, обнаруж.: 291,1470.

Раствор 7,37 мг (25,3 ммоль) этилового эфира 3-циклопентил-2-(4-нитрофенил)пропионовой кислоты в 316 мл этилацетата обрабатывали 500 мг 10%-ного палладия на активированном угле. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере газообразного водорода под давлением 60 фунтов/кв. дюйм при 25°С в течение 18 ч. Далее катализатор отфильтровывали пропусканием через слой броунмиллерита (этилацетат). Фильтрат концентрировали под вакуумом с получением в виде желтого масла 3,52 мг (выход: 53,3%) этилового эфира 2-(4-аминофенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для С₁₆Н₂₃NО₂ (М⁺): 261,1727 обнаруж.: 261,1727.

Смесь 0,38 мл концентрированной соляной кислоты и 380 мг льда, охлажденную до 0°С, обрабатывали 497 мг (1,90 ммоль) этилового эфира 2-(4-аминофенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты. По прошествии 5 мин в реакционную смесь добавляли раствор 139 мг (2,0 ммоль) нитрита натрия в 0,31 мл воды. Образовавшийся раствор перемешивали при 0°С в течение 5 мин. По прошествии этого времени раствор добавляли в раствор 0,23 мл (2,20 ммоль) н-бутилмеркаптана в 0,4 мл воды, нагретый до 45°С. Реакционную смесь перемешивали при 45°С в течение 3 ч. По прошествии этого времени реакционную смесь разбавляли 50 мл воды и экстрагировали 3 порциями по -50 мл метиленхлорида. Органические фракции сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Сырой продукт в виде коричневого масла (588 мг) в 16,5 мл метиленхлорида охлаждали до 0°С и обрабатывали 1,5 г 3-хлорпероксибензойной кислоты (80-85%-ного сорта, 8,78 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 48 ч. По прошествии этого времени реакционную смесь разбавляли 100 мл метиленхлорида. Полученный раствор промывали 1 порцией в 100 мл насыщенного водного раствора бисульфита натрия, 1 порцией в 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, 1 порцией в 100 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и 1 порцией в 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органические фракции сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 80/20 гексаны/этилацетат) в виде желтого масла получали 144,3 мг (выход: 20,7%) этилового эфира 2-[4-(бутан-1-сульфонил)фенил]-3-циклопентилпропионовой кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для С₂₀Н₃₀О₄S (M⁺): 366,1865 обнаруж.: 366,1858.

Раствор 125,3 мг (0,34 ммоль) этилового эфира 2-[4-(бутан-1-сульфонил)фенил]-3-циклопентилпропионовой кислоты в 0,98 мл раствора метоксида магния в метаноле (концентрацией 7,4 мас.%, 0,68 ммоль) обрабатывали 38 мг (0,51 ммоль) метилмочевины. Полученную смесь кипятили с обратным холодильником при 110°С в течение 12 ч. Далее реакционную смесь концентрировали под вакуумом. В результате экспресс-хроматографии (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 50/50 гексаны/этилацетат) в виде белого твердого вещества получали 61,8 мг (выход: 45,8%) 1-{2-[4-(бутан-1-сульфонил)фенил]-3-циклопентилпропионил}-3-метилмочевины: t_пл: 189-191°С; EI-HRMS m/e рассч. для С₂₀Н₃₀N₂О₄S (M⁺): 395,2005, обнаруж.: 395,2008.

Пример 166

1-[3-циклопентил-2-(4-метансульфонил-3-трифторметилфенил)пропионил]-3-метилмочевина

35,3 мл раствора свежеполученного диизопропиламида лития (0,31 М исходный раствор, 10,9 ммоль), охлажденного до -78°С, обрабатывали 1,11 г (5,0 ммоль) (4-фтор-3-трифторметилфенил)уксусной кислоты в 12,4 мл тетрагидрофурана/1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона (в соотношении 3:1). Образовавшийся раствор перемешивали при -78°С в течение 1 ч. По прошествии этого времени реакционную смесь обрабатывали раствором 1,16 г (5,52 ммоль) иодметилциклопентана в 1,2 мл 1, 3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 4 ч. Далее реакционную смесь нагревали до 25°С и перемешивали при 25°С в течение 48 ч. В дальнейшем реакцию в этом растворе гасили постепенным добавлением реакционной смеси в 50 мл 2 н. водного раствора соляной кислоты. Продукт экстрагировали 3 порциями по 100 мл этилацетата и 1 порцией в 50 мл диэтилового эфира. Органические фракции сушили над сульфатом магния и сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 50/50 гексаны/этилацетат с уксусной кислотой) в виде белого твердого вещества получали 1,28 г (выход: 84,3%) 3-циклопентил-2-(4-фтор-3-трифторметилфенил)пропионовой кислоты: t_пл: 66-68°С; EI-HRMS m/е рассч. для С₁₅Н₁₆F₄О₂ (M⁺) 305,1165, обнаруж.: 305,1174.

Раствор 7,77 г (25, 3 ммоль) 3-циклопентил-2-(4-фтор-3-трифторметилфенил)пропионовой кислоты в 50 мл метанола медленно обрабатывали 0,01 мл концентрированной серной кислоты. Образовавшуюся реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 24 ч. Реакционной смеси давали остыть до 25°С, а затем ее концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в 75 мл этилацетата и промывали 1 порцией в 50 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, 1 порцией в 50 мл воды и 4 порциями по 50 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органические фракции сушили над сульфатом магния и сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением в виде желтого масла 8,48 г (выход: 87,5%) метилового эфира 3-циклопентил-2-(4-фтор-3-трифторметилфенил)пропионовой кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для С₁₆Н₁₈F₄О₂ (М⁺): 318,1243, обнаруж.: 318,1240.

Раствор 7,0 г (21,9 ммоль) метилового эфира 3-циклопентил-2-(4-фтор3-трифторметилфенил)пропионовой кислоты в 50 мл N,N-диметилформамида обрабатывали 2,61 г (33,0 ммоль) метантиолата натрия. Далее реакционную смесь выдерживали при 100-110° С в течение 24 ч. По прошествии этого времени реакционную смесь выливали в 100 мл смеси льда и 2н. водного раствора соляной кислоты. Полученную смесь экстрагировали 3 порциями по 75 мл этилацетата и 1 порцией в 50 мл диэтилового эфира. Затем органические фракции промывали 1 порцией в 75 мл воды и 3 порциями по 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органические фракции сушили над сульфатом магния и сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 85/15 гексаны/этилацетат) в виде бледно-желтого масла получали 2,48 г (выход: 35,5%) метилового эфира 3-циклопентил-2-(4-метилсульфанил-3-трифторметилфенил)пропионовой кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для С₁₇Н₂₁F₃О₂ S (M⁺): 346,1214, обнаруж. 346,1212.

Раствор 2,36 г (6,81 ммоль) метилового эфира 3-циклопентил-2-(4-метилсульфанил-3-трифторметилфенил)пропионовой кислоты в 75 мл метиленхлорида при 25°С обрабатывали 9,69 г 3-хлорпероксибензойной кислоты (80-85%-ного сорта, 40,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. По прошествии этого времени реакционную смесь разбавляли 75 мл метиленхлорида. Полученный раствор промывали 2 порциями по 50 мл насыщенного водного раствора бисульфита натрия, 1 порцией в 50 мл воды, 3 порциями по 75 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, 1 порцией в 75 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и 3 порциями по 75 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органические фракции сушили над сульфатом магния и сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением в виде прозрачного масла 2,88 г метилового эфира 3-циклопентил-2-(4-метансульфонил-3-трифторметилфенил)пропионовой кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для С₁₇Н₂₁F₃О₂S (M⁺): 378,1112 обнаруж.: 378, 1116.

Раствор 378 мг (1,0 ммоль) метилового эфира 3-циклопентил-2-(4- метансульфонил-3-трифторметилфенил)пропионовой кислоты в 2,0 мл раствора метоксида магния в метаноле (концентрацией 7,4 мас.%, 1,40 ммоль) обрабатывали 148 мг (2,0 ммоль) метилмочевины. Полученную смесь кипятили с обратным холодильником при 110°С в течение 12 ч. Далее реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 40/60 гексаны/этилацетат) в виде белого твердого вещества получали 61,8 мг (выход: 45,8%) 1-[3-циклопентил-2-(4-метансульфонил-3-трифторметилфенил)пропионил]-3-метилмочевины: t_пл: 268-270°С; EI-HRMS m/e рассч. для С₁₈Н₂₃F₃N₂ О₄S (M⁺): 420,1331, обнаруж.: 420,1345.

Пример 167

Этиловый эфир 3-{3-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлорфенил)пропионил]уреидо}-3-оксопропионовой кислоты

Раствор 402 мг (1,22 ммоль) [3-циклопентил-2-(3, 4-дихлорфенил)пропионил] мочевины (полученной в примере 1Б-г) и 0,15 мл (1,83 ммоль) пиридина в 15 мл толуола обрабатывали 0,19 мл (1,5 ммоль) этилмалонилхлорида. Образовавшуюся реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. По прошествии этого времени дополнительно добавляли 0,15 мл (1,83 ммоль) пиридина и 0,19 мл (1,5 ммоль) этилмалонилхлорида. Далее реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 90 мин. Затем реакционную смесь охлаждали до 25°С, разбавляли 50 мл этилацетата, промывали 2 порциями по 25 мл воды и сушили над сульфатом магния. Раствор концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 4/1 гексан/этилацетат) в виде бесцветной смолы получали 172 мг (выход: 32%) этилового эфира 3-{3-[3-циклопентил-2-(3,4-дихлор-фенил)пропионил] уреидо}-3-оксопропионовой кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для С₂₀Н₂₄Cl₂N₂O₅ (M⁺): 443, 1140, обнаруж.: 443,1128.

Пример 168

1-[3-циклопентил-2-(3-фтор-4-метансульфонилфенил)пропионил]-3-метилмочевина

Раствор 2,00 г (9,32 ммоль) 4-хлор-3-нитрофенилацетамида в 40 мл метанола обрабатывали 15,00 г ионообменной смолы Amberlyst® 15. Образовавшуюся реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 64 ч. Реакционной смеси давали остыть до 25°С, а затем ее фильтровали, удаляя ионообменную смолу Amberlyst® 15. Фильтрат концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 3/1 гексаны/этилацетат) в виде желтого масла получали 1,91 г (выход: 89%) метилового эфира 4-хлор-3-нитрофенилуксусной кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для С₉Н₈ClNO₄ (М⁺): 229,0142, обнаруж.: 229,0146.

Раствор 3, 35 мл (23,9 ммоль) диизопропиламина в 45 мл сухого тетрагидрофурана и 15 мл 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона, охлажденный до -78°С, обрабатывали добавлением по каплям в течение 10-минутного периода 9,56 мл (23,9 ммоль) 2,5 М раствора н-бутиллития в гексанах. Бледно-желтую реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 20 мин и затем обрабатывали медленным добавлением в течение 15-минутного периода раствора 5,00 г (21,8 ммоль) метилового эфира 4-хлор-3-нитрофенилуксусной кислоты в небольшом количестве тетрагидрофурана. Реакционная смесь приобретала темно-пурпурную (почти черную) окраску. Далее реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. По прошествии этого времени реакционную смесь обрабатывали раствором 4,58 г (21,8 моль) иодметилциклопентана в небольшом количестве сухого тетрагидрофурана. В дальнейшем реакционную смесь перемешивали при -78°С, а затем ее нагревали до 25°С, после чего ее перемешивали в течение 48 ч. Реакцию в реакционной смеси гасили 50 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония и полученную реакционную смесь концентрировали под вакуумом удалением тетрагидрофурана. Остаток разбавляли 150 мл этилацетата и 50 мл воды. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. В результате экспресс-хроматографии (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 4/1 гексаны/этилацетат) в виде желтого масла получали 2,17 г (выход: 32%) метилового эфира 2-(4-хлор-3-нитрофенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для С₁₅Н₁₈ClNO₄ (M⁺): 311,0924, обнаруж.: 311,0927.

Раствор 1, 00 г (3,21 ммоль) метилового эфира 2-(4-хлор-3-нитрофенил)~ 3-циклопентилпропионовой кислоты и 0,36 г (3,53 ммоль) метансульфината натрия в 3 мл диметилсульфоксида выдерживали при 130°С в течение 5 ч. Далее черную реакционную смесь выливали на 20 г льда, в результате чего образовывалось коричневое липкое вещество. Затем полученную смесь обрабатывали 50 мл этилацетата и 50 мл воды и разделяли слои. Водный слой в дальнейшем экстрагировали 2 порциями по 50 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 1/1 гексаны/этилацетат) в виде желтого геля получали 0,95 г (выход: 84%) метилового эфира 3-циклопентил-2-(4-метансульфонил-3-нитрофенил)пропионовой кислоты: FAB-HRMS m/e рассч. для С₁₆Н₂₁NO₆S (M+H)⁺ 356,1169, обнаруж.: 356,1175.

Раствор 1,50 г (4,22 ммоль) метилового эфира 3-циклопентил-2-(4-метансульфонил-3-нитрофенил)пропионовой кислоты в 30 мл метанола обрабатывали раствором 474 мг (8,86 ммоль) хлорида аммония в 3 мл воды. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 5 мин и затем ее обрабатывали 2,70 г (41,36 ммоль) цинковой пыли. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционной смеси давали остыть до 25°С, а затем ее фильтровали пропусканием через слой броунмиллерита. Фильтрат концентрировали под вакуумом. Полученное вещество в виде оранжевого масла растворяли в этилацетате, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. В результате экспресс-хроматографии (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 2/1 гексаны/этилацетат) в виде белого твердого вещества получали 1,49 г (выход: 98%) метилового эфира 2-(3-амино-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты: t_пл: 98-100°С; EI-HRMS m/e рассч. для С₁₆Н₂₃NO₄S (M⁺): 325,1348, обнаруж.: 325,1358.

Суспензию 215 мг (1,84 ммоль) нитрозонийтетрафторбората в 6 мл метиленхлорида, охлажденную до 0°С, обрабатывали добавлением по каплям раствора 500 мг (1,54 ммоль) метилового эфира 2-(3-амино-4-метансульфонилфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты в небольшом количестве метиленхлорида. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Далее реакционную смесь нагревали до 25°С, а затем обрабатывали 6 мл 1,2-дихлорбензола. Полученную реакционную смесь выдерживали при 100°С в течение 1 ч, причем за это время отгоняли метиленхлорид. По прошествии 1 ч выдержки при 100°С реакционной смеси давали остыть до 25°С. Сырую реакционную смесь очищали непосредственно экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 9/1 гексаны/этилацетат для элюирования 1,2-дихлорбензола, затем 2/1 гексаны/этилацетат) с получением в виде желтого масла неочищенного метилового эфира 3-циклопентил-2-(3-фтор-4-метансульфонилфенил)пропионовой кислоты. В результате повторной очистки экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 3/1 гексаны/этилацетат) получали 214 мг (выход: 42%) чистого метилового эфира 3-циклопентил-2-(3-фтор-4-метансульфонилфенил)пропионовой кислоты в виде бледно-желтого масла, которое во время стояния при 25°С затвердевало в виде бледно-желтого твердого вещества: t_пл: 66-68°С; EI-HRMS m/e рассч. для С₁₆Н₂₁FO₄S (M⁺): 328,1144, обнаруж.: 328,1148.

90 мг (0,274 ммоль) метилового эфира 3-циклопентил-2-(3-фтор-4-метансульфонилфенил)пропионовой кислоты и 61 мг (0,822 ммоль) метилмочевины обрабатывали 1,0 мл раствора метоксида магния в метаноле (7,4 мас.%, 0,685 ммоль). Далее реакционную смесь концентрировали под вакуумом до приблизительно половины объема метанола. Затем полученную реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 24 ч. Образовавшейся мутной белой реакционной смеси давали остыть до 25°С, а затем ее фильтровали через броунмиллерит. Этот броунмиллерит тщательно промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 1/1 гексаны/этилацетат) в виде белого твердого вещества получали 23,3 мг (выход: 23%) 1-[3-циклопентил-2-(3-фтор-4-метансульфонилфенил)пропионил]-3-метилмочевины: t_пл: 199-200°С; EI-HRMS m/e рассч. для С₁₇Н₂₃ FN₂O₄S (M⁺): 370,1362, обнаруж.: 370,1370.

Пример 169

1-[2-(4-цианофенил)-3-циклопентилпропионил]-3-метилмочевина

Раствор 6,77 г (31,48 моль) (4-бромфенил) уксусной кислоты в 32 мл этанола обрабатывали каталитически эффективным количеством серной кислоты (3 капли). Далее реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 24 ч. По прошествии этого времени реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток обрабатывали 100 мл водного раствора бикарбоната натрия. Полученный раствор экстрагировали 3 порциями по 100 мл этилацетата. Органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением в виде желтого масла 6,75 г (выход: 94%) метилового эфира (4-бромфенил) уксусной кислоты. Этот продукт использовали без дополнительной очистки.

50,5 мл раствора свежеполученного диизопропиламида лития (0,3 М, 15,15 ммоль), охлажденного до -78°С, обрабатывали 3,36 г (14,67 ммоль) метилового эфира (4-бромфенил) уксусной кислоты в 37 мл тетрагидрофурана/1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона (в соотношении 3:1). Образовавшийся раствор перемешивали при -78°С в течение 45 мин. По прошествии этого времени реакционную смесь обрабатывали раствором 3,24 г (15,45 ммоль) иодметилциклопентана в 3,24 мл 1,3-диметил-3,4,5, 6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 4 ч. Реакционную смесь нагревали до 25°С и перемешивали при 25°С в течение 20 ч. После этого реакцию в реакционной смеси гасили медленным добавлением 40 мл насыщенного раствора хлорида аммония. Далее реакционную смесь выливали в 100 мл воды и продукт экстрагировали 3 порциями по 75 мл этилацетата. Органические фракции промывали 3 порциями по 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия и 3 порциями по 100 мл насыщенного водного раствора хлорида лития, сушили над сульфатом натрия и сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. В результате экспресс-хроматографии (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 80/20 гексаны/этилацетат) в виде прозрачного масла получали 3,86 г (выход: 84,6%) метилового эфира 2-(4-бромфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для С₁₅Н₁₉BrO₂ (M⁺): 310,0568 обнаруж.: 310,0564.

Раствор 1,55 г (5,0 ммоль) метилового эфира 2-(4-бромфенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты в 12,5 мл N,N-диметилформамида обрабатывали 672 мг (7,5 ммоль) цианида меди. Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 21 ч. Реакционную смесь охлаждали до 25°С и выливали в 25 мл водного раствора гидроксида аммония. Образовавшийся раствор разбавляли 25 мл воды. Полученный раствор экстрагировали 3 порциями по 50 мл этилацетата. Органические фракции промывали 3 порциями по 75 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 90/10 гексаны/этилацетат) в виде прозрачного масла получали 1,17 г (выход: 91,3%) метилового эфира 2-(4-цианофенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты: EI-HRMS m/e рассч. для С₁₆Н₁₉NO₂ (M⁺): 257,1415 обнаруж.: 257,1406.

Смесь 257 мг (1,0 ммоль) метилового эфира 2-(4-цианофенил)-3-циклопентилпропионовой кислоты и 148 мг (2,0 ммоль) метилмочевины в 2,0 мл раствора метоксида магния в метаноле (7,4 мас.%, 1, 40 ммоль) кипятили с обратным холодильником в течение 48 ч. Далее реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Экспресс-хроматографией (Silica gel 60 фирмы Merck, 230-400 меш, 70/30 гексаны/этилацетат) в виде белого твердого вещества получали 48,8 мг (выход: 16,3%) 1-[2-(4-цианофенил)-3-циклопентилпропионил]-3-метилмочевины: t_пл: 61-65°С; FAB-HRMS m/e рассч. для С₁₇Н₂₁N₃O₂ (M+H)⁺: 300,1712 обнаруж.: 300,1722.

Примеры биологической активности

Пример А: активность глюкокиназы in vitro

Определение активности глюкокиназы: активность глюкокиназы (ГК) определяли посредством сопряженной реакции образования глюкозо-6-фосфата с генерацией НАД.Н с помощью глюкозо-6-фосфатдегидрогиназы (Г6ФДГ, 0,75-1 к.единиц/мг, фирма Boehringer Mannheim, Индианаполис, шт. Индиана), фермента, участвующего в реакции сопряжения и извлеченного из Leuconostoc mesenteroides (схема 2).

Рекомбинантную ГК-1 из печени человека экспрессировали в E-coli в виде слитого белка с глютатион-S-трансферазой (ГST-ГК) (Liang и др., 1995) и очищали афинной хроматографией на колонке с глютатион-сефарозой 4В по методике производителя. Предварительные исследования показали, что ферментативные свойства нативной ГК и ГSТ-ГК в основном идентичны (Liang и др., 1995; Neet и др., 1990).

Анализ проводили при 25°С в 96-луночном культуральном планшете для тканей с плоским дном фирмы Costar (Кембридж, шт.Миннесота), конечный инкубированный объем равнялся 120 мкл. Инкубационная смесь содержала: 25 мМ Хепес-буфер, (с рН 7,1), 25 мМ КСl, 5 мМ D-глюкозу, 1 мМ АТФ, 1,8 мМ НАД, 2 мМ MgCl₂, 1 мкМ сорбит-6-фосфат, 1 мМ дитиотретол, тестируемое лекарство или 10% ДМСО, 1,8 ед/мл Г6ФДГ и ГК (см. ниже). Во всех случаях использовали органические реагенты степени чистоты >98% фирмы Boehringer Mannheim, за исключением D-глюкозы и Хепес-буфера фирмы Sigma Chemical Со, Сент-Луис, шт. Миссури. Тестируемые соединения растворяли в ДМСО и добавляли в инкубируемую смесь, не содержавшую ГSТ-ГК, в объеме 12 мкл для достижения конечной концентрации ДМСО 10%. Эту смесь предварительно инкубировали в термостатируемой камере микропланшетного спектрофотометра SPECTRAmax 250 (фирма Molecular Devices Corporation, Саннивейл, шт. Калифорния) в течение 10 мин до достижения температурного равновесия, а затем реакцию начинали введением 20 мкл ГБТ-ГК.

За меру активности ГК принимали повышение оптической плотности (ОП) при 340 нм в течение 10 мин инкубарования после добавления фермента. В лунки, содержавшие 10% ДМСО без тестируемого соединения, добавляли ГST-ГК в количестве, достаточном для того, чтобы за 10 мин инкубирования достичь повышения ОП₃₄₀ от 0,08 до 0, 1 ед. Предварительными опытами было установлено, что реакция ГК в течение этого периода времени была линейной даже в присутствии активатора, который вызывает 5-кратное повышение активности ГК. Активность ГК в контрольных лунках сравнивали с активностью в лунках, содержавших тестируемые активаторы ГК. Затем рассчитывали концентрацию активатора, которая вызывала 50%-ное повышение активности СК, т.е, SC_1,5. Значение SC_1,5 5 для всех соединений формулы I, описанных в примерах синтеза, было меньше или равным 30 мкМ.

Liang, Y., Kesavan, P., Wang, L., Niswender, К., Tanizawa, Y., Permut, M. A., Magnuson, M., и Matschinsky, F. M. Variable effects of maturity-onset-diabetes-of-youth (MODY)-associated glucokinase mutations on the substrate interactions and stability of the enzyme. Biochem. J. 309: 167-173, 1995.

Neet, К., Keenan, R. P., и Tippett, P.S. Observation of a kinetic slow transition in monomeric glucokinase. Biochemistry 29; 770-777, 1990.

Пример Б: активность глюкокиназы in vivo

Активаторы глюкокиназы in vivo по данным скрининга

Мышам линии C57BL/6J после двухчасового периода голодания перорально через желудочный зонд вводили активатор глюкокиназы (ГК) в количестве 50 мг/кг массы. Определение глюкозы в крови проводили пять раз в течение шести часов после введения дозы.

Мышей (6 особей) взвешивали и до обработки перрорально заставляли голодать в течение двухчасового периода. Активаторы ГК вводили в носителе Gelucire (этанол:гелюсир 44/14:PEG 400 в количествах, достаточных для достижения соотношения 4:66:30, объем/масса/объем) в количестве 6,76 мг/мл. Мышам вводили перрорально по 7,5 мкл композиции на грамм массы тела до дозы, равной 50 мг/кг. Непосредственно перед первым введением дозы фиксировали уровень глюкозы в крови (нулевое время), отрезая небольшую часть хвоста животных (~1 мм) и собирая 15 мкл крови в гепаринизированную капиллярную трубку для анализа. После введения активатора ГК дополнительные данные о концентрации глюкозы в крови получали, отбирая кровь из той же самой раны в хвосте через 1, 2, 4 и 6 ч после введения дозы. Результаты интерпретировали, сравнивая средние значения концентрации глюкозы в крови у шести мышей, обработанных носителем, не содержавшим активатора, с данными по шести мышам, обработанным ГК активатором в течение 6 ч испытаний. Соединения считали активными, если они проявляли статистически значимое снижение (р≤0,05) содержания глюкозы в крови по сравнению с контрольными для двух последовательных испытаний.

Фармацевтические композиции

Пример А

Таблетки, содержащие приведенные ниже ингредиенты, могут быть получены обычным путем:

Ингредиенты На таблетку, мг

3-Циклопентил-2-(4-

метансульфонилфенил)-N-

тиазол-2- илпропионамид 10-100

Лактоза 125,0

Кукурузный крахмал 75,0

Тальк 4,0

Стеарат магния 1,0

Пример В

Капсулы, содержащие приведенные ниже ингредиенты, могут быть получены обычным путем:

Ингредиенты На капсулу, мг

3-Циклопентил-2-(4-метансульфонилфенил)-N-тиазол- 2-илпропионамид 25, 0

Лактоза 150,0

Кукурузный крахмал 20,0

Тальк 5,0

Пример С

Раствор для инъекций может быть представлен следующим составом, мг:

3-Циклопентил-2-(4-метансульфонилфенил)-N-тиазол-2-илпропионамид 3,0

Желатин 150,0

Фенол 4,7

Вода для инъекций До 1,0

Пример D

500 мг 3-циклопентил-2-(4-метансульфонилфенил)-N-тиазол-2-илпропионамида суспендировали в 3,5 мл Миглиола 812 и 0,08 г бензилового спирта. Эту суспензию помещают в контейнер с дозирующим клапаном. Через этот дозирующий клапан в контейнер вводят 5,0 г Фреона 12 под давлением. Фреон растворяется в смеси Миглиол-бензиловый спирт при встряхивании. Этот спрей-контейнер содержит примерно 100 одноразовых доз, которые могут быть использованы для индивидуального применения.

В приведенных примерах A-D могут быть также использованы и другие ингредиенты, отличные от 3-циклопентил-2-(4-метансульфонилфенил)-N-тиазол-2-илпропионамида, такие как, например, полученные в качестве целевых продуктов в примерах 11, 12, 97, 98 или 99.

Реферат

Изобретение относится к органической химии, в частности к соединениям, представляющим собой амид формулы I:

в которой * обозначает асимметричный углеродный атом; R¹ и R² независимо друг от друга обозначают атом водорода или галогена, амино-, гидроксиамино-, нитро-, циано-, сульфонамидогруппу, (низш.)алкил, -OR⁵, -C(O)OR⁵, перфтор(низш.)алкил, (низш.)алкилтио, перфтор(низш.)алкилтио, (низш.)алкилсульфонил, перфтор(низш.)алкилсульфонил или (низш.)алкилсульфинил; R³ обозначает циклоалкил, содержащий от 3 до 7 углеродных атомов, или (низш.)алкил, содержащий от 2 до 4 углеродных атомов; R⁴ обозначает (O)NHR⁴⁰ или незамещенное или монозамещенное пяти- или шестичленное гетероароматическое кольцо, связанное кольцевым углеродным атомом с приведенной аминогруппой, причем это пяти- или шестичленное гетероароматическое кольцо содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атомов серы, кислорода и азота, причем одним гетероатомом является азотный атом, который смежен с соединительным кольцевым углеродным атомом; это монозамещенное гетероароматическое кольцо монозамещено по кольцевому углеродному атому, отличному от смежного с соединительным углеродным атомом, а заместитель выбран из ряда, включающего (низш.)алкил, гало-, нитро-, цианогруппу, -(СН₂)_n-OR⁶, -(CH₂)_n -C(O)OR⁷, -(CH₂)_n-C(O)NHR⁶, -C(O)-C(O)OR⁸ и -(CH₂)_n-NHR⁶ или его фармацевтически приемлемым солям. Эти соединения являются активаторами глюкокиназы, которые усиливают секрецию инсулина при лечении диабетов типа II. 4 с. 28 з. п. ф-лы.

Формула

1. Соединение, представляющее собой амид формулы I

в которой * обозначает асимметричный углеродный атом;

R¹ и R² независимо друг от друга обозначают атом водорода или галогена, амино-, гидроксиамино-, нитро-, циано-, сульфонамидогруппу, (низш.)алкил, -OR⁵, -C(O)OR⁵, перфтор(низш.)алкил, (низш.)алкилтио, перфтор(низш.)алкилтио, (низш.)алкилсульфонил, перфтор(низш.)алкилсульфонил или (низш.)алкилсульфинил;

R³ обозначает циклоалкил, содержащий от 3 до 7 углеродных атомов, или (низш.)алкил, содержащий от 2 до 4 углеродных атомов;

R⁴ обозначает -C(O)NHR⁴⁰ или незамещенное или монозамещенное пяти- или шестичленное гетероароматическое кольцо, связанное кольцевым углеродным атомом с приведенной аминогруппой, причем это пяти- или шестичленное гетероароматическое кольцо содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атомов серы, кислорода и азота, причем одним гетероатомом является азотный атом, который смежен с соединительным кольцевым углеродным атомом; это монозамещенное гетероароматическое кольцо монозамещено по кольцевому углеродному атому, отличному от смежного с соединительным углеродным атомом, а заместитель выбран из ряда, включающего (низш.)алкил, гало-, нитро-, цианогруппу, -(СН₂)_n-OR⁶, -(CH₂)_n-C(O)OR⁷, -(CH₂)_n-C(O)NHR⁶, -C(O)-C(O)OR⁸ и -(CH₂)_n-NHR⁶;

R⁴⁰ обозначает водородный атом, (низш.)алкил, (низш.)алкенил, гидрокси(низш.)алкил, гало(низш.)алкил, -(СН₂)_n-С(O)ОR⁵ или -С(O)-(СН₂)_n-C(O)OR⁶;

R⁵ обозначает водородный атом, (низш.)алкил или перфтор(низш.)алкил;

R⁶, R⁷ и R⁸ независимо друг от друга обозначают водородный атом или (низш.)алкил; и

n обозначает 0, 1, 2, 3 или 4;

или его фармацевтически приемлемая соль.