Малые органические молекулы, повышающие активность желатиназы a в глазных клетках - RU2005111964A

Реферат

1. Малые органические молекулы, пригодные для повышения активности желатиназы А в глазных клетках, представляющие собой

где W выбирают из группы, состоящей из кислорода, серы и С_1-20 группы с гидроксилированным углеродом;

Z выбирают из группы, состоящей из кислорода и серы;

R₁ обозначает разветвленную или линейную и замещенную или незамещенную группу, выбранную из ряда, состоящего из С_6-25 арила, С_3-20 циклоалкила, С_3-30 циклоалкенила, С_3-30 гетероциклила, С_6-30 гетероарила, С_6-30 арилокси, С_6-30 арилалкокси, С_6-30 арилоксикарбонила, С_6-30 ариламинокарбонила, С_6-30 арилалкила, С_6-30 арилоила, С_6-30 арилалкилкарбонила, С_6-30 арилалкоксикарбонила, С_6-30 арилтиоалкила, С_6-30 арилалкенила, С_6-30 арилалкинила, С_6-30 арилоксиалкила, С_6-30 арилалкилтиоалкила, С_6-30 арилалкоксиалкила, С_6-30 арилтиокарбонила, С_6-30 арилалкиламинокарбонила, С_6-30 N-алкил-N-ариламинокарбонила, С_6-30 N-ариламиносульфонила, С_6-30 N-ариламиносульфинила, С_6-30 арилсульфонила, С_6-30 арилсульфинила, С_6-30 арилтио, С_6-30 арилалкилтио, С_6-30 арилацилокси; С_6-30 арилалкилсульфонила, С_6-30 арилалкилсульфинила, С_6-30 арилалкилтиокарбонила, С_6-30 N-алкил-N-ариламиносульфонила, С_6-30 N-алкил-N-ариламиносульфинила, С_6-30 арилоксикарбонилалкилкарбонила, С_6-30 арилоилтио и С_6-30 арилацилтио, и R₁ по определению выше, являясь замещенной группой, замещен одним или более заместителей, выбираемых из ряда, состоящего из C_1-25 алкила, C_1-25 алкенила, C_1-25 алкинила, C_1-25 алкокси, C_1-25 алкенокси, гидрокси; карбокси; амино, C_1-25 (N-алкилкарбонил)амино, C_1-25 (N-алкилкарбонил)-N-алкиламино, C_1-25 (N-алкилкарбонилалкил)амино, пиано, нитро, С_6-30 арилазо, сульфо, сульфино; сульфгидрила; галогена, C_1-25 галогеналкила, трифторметила, C_1-25 трифторметилалкила, С_6-30 арилалкила, С_6-30 арила, C_1-25 N-алкиламино, C_1-25 N-диалкиламино, C_1-25 (N-алкил-N-алкенил)амино, C_1-25 N-диалкениламино, C_1-25 алкилсульфонила, C_1-25алкилсульфинила, C_1-25 алкилтио, гидридо, C_1-25 цианоалкила, C_1-25 ацила, C_1-25 алкилкарбонилокси, нитрозо, C_1-25 алкоксиалкила, C_1-25 алкоксикарбонила, C_1-25 гидроксиалкила, тиокарбокси, C_1-25 тиокарбоксиалкила, C_1-25 алкилтиокарбонила, C_1-25 алкокситиокарбонила, C_1-25 алкокситиокарбонилалкила, сульфамоила, сульфинамоила, C_1-25 N-алкилсульфамоила, C_1-25 N-диалкилсульфамоила, C_1-25 N-алкилсульфинамоила, C_1-25 N-диалкилсульфинамоила, C_1-25 сульфамоилалкила, C_1-25 сульфинамоилалкила, аминокарбонила, C_1-25 аминокарбонилалкила, C_1-25 N-алкиламинокарбонила, C_1-25 N-диалкиламинокарбонила, C_1-25 N-алкоксикарбониламино, тиокарбамоила; C_1-25 тиокарбамоилалкила, C_1-25 (N-алкил)тиокарбамоила, C_1-25 (N-диалкил)тиокарбамоила, аминотио; C_1-25 алкиламинотио, C_1-25 N-диалкиламинотио, C_1-25 циклоалкила, C_1-25 циклоалкенила, C_1-25 арилокси, C_1-25 циклоалкокси, C_1-25 циклоалкенокси, C_1-25 гетероарилокси; C_1-25 гетерорарила, гетероциклических аминов, гетероциклических амидов, например, N- или S-оксо и N- или S-тиоксо;

R₂ обозначает разветвленную или линейную и замещенную или незамещенную группу, выбранную из ряда, состоящего из гидридо, C_1-10 алкила, C_1-10 алкенила, C_1-10 циано, C_1-10 галогеналкила, трифторметила, С_6-15 циклоалкила, С_6-15 циклоалкенила, С_6-15 гетероциклила, С_6-30 арила, С_6-30 гетероарила, галогена, нитро; С_6-30 алкиларила, С_6-30 алкоксиарила, C_1-15 алкилкарбонила, C_1-15 N-алкиламинокарбонила, и C_1-15 алкоксикарбонила, и R₂ по определению выше, являясь замещенной группой, замещен одним или более заместителей, перечисленных выше для R₁;

R₃ обозначает разветвленную или линейную и замещенную или незамещенную группу, выбранную из ряда, состоящего из гидридо, C_1-12 алкила, C_1-12 алкенила, C_1-12 C_1-20 алкоксиалкила, C_1-20 алкоксиалкенила, C_1-20 алкеноксиалкила и C_1-20 алкеноксиалкенила, и R₃ по определению выше, являясь замещенной группой, замещена одним или более заместителей, перечисленных выше для R₁; и

R₄ обозначает разветвленную или линейную и замещенную или незамещенную группу, выбранную из ряда, состоящего из гидридо, C_1-12 алкила, C_1-12 алкенила, C_1-12 алкинила, C_1-20 алкоксиалкила, C_1-20 алкоксиалкенила, C_1-20 алкеноксиалкила, C_1-20 С_6-30 арила, С_6-30 циклоалкила, С_6-30 циклоалкенила, С_6-30 гетероциклила, С_6-30 гетероарила, и R₄по определению выше, являясь замещенной группой, замещена одним или более заместителей, перечисленных выше для R₁ .

2. Малые органические молекулы по п.1, отличающиеся тем, что R₁ выбирают из группы, состоящей из фенила, бензоила, 2,6-дифторфенила, 4-трифторметилфенила, 3, 4-диметоксифенила, 4-трет-бутилфенила, 4-метилфенила, 4-метоксифенила, 4-феноксифенила и 2-тиенила.

3. Малые органические молекулы по п.1, отличающиеся тем, что R₂ выбирают из группы, состоящей из циано, циклопентанила, фенила и трифторметила.

4. Малые органические молекулы по п.1, отличающиеся тем, что R₃ выбирают из группы, состоящей из гидридо и алкила.

5. Малые органические молекулы по п.1, отличающиеся тем, что R₄ выбирают из группы, состоящей из фенила, циклогексила и алкила.

6. Малые органические молекулы по п.1, отличающиеся тем, что R₃ и R₄ вместе образуют гетероциклическое кольцо.

7. Малые органические молекулы по п.1, отличающиеся тем, что R₃ и R₄ вместе образуют гетероциклическое кольцо, выбираемое из группы, состоящей из пирролидино, пиперидино, 4-метилпиперидино и морфолино.

8. Малые органические молекулы, применимые для повышения активности желатиназы А в глазных клетках, представляющие собой

9. Малая органическая молекула, пригодная для повышения активности желатиназы А в глазных клетках, выбранная из группы, состоящей из ингибиторов аденилилциклазы, активаторов фосфолипазы D, активаторов фосфодиэстеразы циклического аденозинмонофосфата, ингибиторов протеинкиназы А, ингибиторов протеинфосфатазы, молибдатов оксоанионов, вольфраматов оксоанионов и дефостатинов, ингибиторов фосфотидатдфосфогидролазы/катионных амфифилов, активаторов Rho, агентов, понижающих содержание липидов, или "гиперлипопротеинемиков" и рецепторных лигандов конканавалина А.

10. Малая органическая молекула, пригодная для повышения активности желатиназы А в глазных клетках, выбранная из группы, включающей 9-(тетрагидро-2'-фурил)аденин, 2',5'-дидезоксиаденозин, миконазол, рокситромицин, фторид-ион, брадикинин, прогестерон, эндотелин, вазопрессин, 4-гидроксиноненаль, интерлейкин-11, ангиотензин II, N-(6-аминогексил)-5-хлор-1-нафталинсульфонамид, окисленный липопротеин низкой плотности, фосфатидные кислоты, диолеил-, диоктаноил-, 1-стеароил-2-арахидонил-sn-глицерин-3-фосфат, аналоги фосфатидных кислот, тиофосфатидную кислоту, фенилаланин, пиразиноилгуанидин, (N-[2-((n-бромциннамил)амино)этил]-5-изохинолинсульфонамид, ванадиевые соли, калия биспероксо(1,10-фенантролин)оксованадат, дикалийбиспероксо(пиколинат)оксованадат, молибдаты оксоанионы, вольфраматы оксоанионы, дефостатины, 3,4-дигидрокси-N-метил-N-нитрозоанилин, 3,6-дигидрокси-N-метил-N-нитрозоанилин, пропранолол, тетракаин, мепакрин, десметилимипрамин, хлорпромазин, дезипрамин, сфингозин-1-фосфат, 2-тетрадецилглицидную кислоту, 5-(тетрадецилокси)-2-фуроевую кислоту, 3-тиадикарбоновую кислоту, 3-(4-метилпиперазин-1-ил)-1-фенилпропанон, 6,7-дигидро-5Н-дибенз[с, е]азепин, N-2-н-бутилиндазолон, 4-фенил-5,5-дикарбэтокси-2-пирролидинон, 4-(4-гидрокси-3-йодфенокси)3,5-дийодгидрокоричную кислоту, 1-метил-4-пиперидил бис(n-хлорфенокси)ацетат, бензоат 2-[[1-метил-2-[3-(трифторметил)фенил]этил]амино]этанола (сложный эфир), 4-оксид 5-метилпиразинкарбоновой кислоты, ацетилхолинэстеразу и комплементарный белок 1q.

11. Малые органические молекулы, применимые для повышения активности желатиназы А в глазных клетках, представляющие собой

где R₆ обозначает разветвленную или линейную и замещенную или незамещенную группу, выбранную из ряда, состоящего из С_6-25 арила, С_3-20 циклоалкила, С_3-20 циклоалкенила, С_3-30 гетероциклила, С_6-30 гетероарила, С_6-30 арилалкила, С_6-30 арилтиоалкила, С_6-30 арилалкенила, С_6-30 арилалкинила, С_6-30 арилоксиалкила, С_6-30 арилалкилтиоалкила и С_6-30 арилалкоксиалкила, и R₆ по определению выше, являясь замещенной группой, замещена одним или более заместителей, выбираемых из группы, состоящей из гидрокси, карбокси, амино, циано, нитро, нитрата, C_1-25 алкила, C_1-25 алкенила, C_1-25 алкинила, C_1-25 алкокси, C_1-25 алкенокси, гидрокси; карбокси; амино; C_1-25 (N-алкилкарбонил)амино, C_1-25 (N-алкилкарбонил)-N-алкиламино, C_1-25 (N-алкилкарбонилалкил)амино, С_6-30 арилазо, сульфо, сульфино; сульфгидрила; галогена, C_1-25 галогеналкила, C_1-25 трифторметилалкила, С_6-30 арилалкила, С_6-30 арила, C_1-25 N-алкиламино, C_1-25 N-диалкиламино, C_1-25 (N-алкил-N-алкенил)амино, C_1-25 N-диалкениламино, C_1-25 алкилсульфонила, C_1-25 алкилсульфинила, C_1-25 алкилтио, гидридо; C_1-25 цианоалкила, C_1-25 ацила, C_1-25 алкилкарбонилокси, нитрозо, C_1-25 алкоксиалкила, C_1-25 алкоксикарбонила, C_1-25 гидроксиалкила, тиокарбокси, C_1-25 тиокарбоксиалкила, C_1-25 алкилтиокарбонила, C_1-25 алкилтиокарбонилалкила, C_1-25 алкокситиокарбонила, C_1-25 алкокситиокарбонилалкила, сульфамоила, сульфинамоила, C_1-25 N-алкилсульфамоила, C_1-25 N-диалкилсульфамоила, C_1-25 N-алкилсульфинамоила, C_1-25 N-диалкилсульфинамоила, C_1-25 сульфамоилалкила, C_1-25 сульфинамоилалкила, аминокарбонила, C_1-25 аминокарбонилалкила, C_1-25 N-алкиламинокарбонила, C_1-25 N-диалкиламинокарбонила, C_1-25 алкоксикарбониламино, тиокарбамоила; C_1-25тиокарбамоилалкила, C_1-25 (N-алкил)тиокарбамоила, C_1-25 (N-диалкил)тиокарбамоила, аминотио; C_1-25 алкиламинотио, C_1-25 N-диалкиламинотио, C_1-25 циклоалкила, C_1-25 циклоалкенила, C_1-25 арилокси, C_1-25 циклоалкокси, C_1-25 циклоалкенокси, гетероциклокси; C_1-25 гетероарилокси; C_1-25 гетерорарила, гетероциклических аминов, гетероциклических амидов, N- или S-оксо и N- или S-тиоксо;

Y выбирают из группы, состоящей из О и S;

группы R₇ могут быть одинаковыми или различными, выбранными из группы, состоящей из Н или C_1-15 алкила;

R₈ обозначает разветвленную или линейную и замещенную или незамещенную группу, выбранную из ряда, состоящего из гидридо, трифторметила, циано, C_1-12 алкила, C_1-12 алкенила, C_1-12 алкинила, C_1-25 алкокси, C_1-25 алкенокси, C_1-25 алкинокси, C_1-25 алкилтио, C_1-25 алкилкарбокси, C_1-25 алкенилкарбокси, C_1-25 алкинилкарбокси, C_1-25 аминоалкила, C_1-25 алкиламиноалкила, C_1-25 диалкиламиноалкила, С_6-30 арила, С_6-30 циклоалкила, С_6-30 циклоалкенила, С_6-30 гетероциклила, С_6-30 гетероарила, С_6-30 арилалкила, С_6-30 циклоалкилалкила, С_6-30 циклоалкенилалкила, С_6-30 циклоалкилкарбокси, С_6-30 циклоалкенилкарбокси, С_6-30 гетероциклилалкила, С_6-30 гетероарилалкила, С_6-30 арилкарбокси, С_6-30 гетероциклилкарбокси и С_6-30 гетероарилкарбокси, и R₈ по определению выше, являясь замещенной группой, замещена одним или более заместителей, перечисленных выше для R₆;

R₉ обозначает либо

R₁₀ выбирают из группы, состоящей из О, S, CH-NO₂, N-NO₂, N-S(O)₂- СН₃ и N-CN;

Q обозначает NR₈ R₈;

m обозначает целое число меньше 3; и

n обозначает целое число меньше 7.

12. Органическая молекула по п.11, отличающаяся тем, что R₆ обозначает нафтил или 2,3-дихлорфенил, Y обозначает кислород, обе группы R₇ обозначают гидридо, n обозначает два или три, R₈ обозначает изопропил, R₉ обозначает

R₁₀ обозначает кислород и Q обозначает NR₈R₈, при этом одна из групп R₈ обозначает гидридо, а другая обозначает гидридо или метил.

13. Малые органические молекулы, применимые для повышения активности желатиназы А в глазных клетках, представляющие собой

где R₆ обозначает разветвленную или линейную и замещенную или незамещенную группу, выбранную из ряда, состоящего из С_6-25 арила, С_3-20 циклоалкила, С_3-20 циклоалкенила, С_3-30 гетероциклила, С_6-30 гетероарила, С_6-30 арилалкила, С_6-30 арилтиоалкила, С_6-30 арилалкенила, С_6-30 арилалкинила, С_6-30 арилоксиалкила, С_6-30 арилалкилтиоалкила и С_6-30 арилалкоксиалкила, и R₆, являясь замещенной группой, замещена одним или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из гидрокси, карбокси, амино, пиано, нитро, нитрата, C_1-25 алкила, C_1-25 алкенила, C_1-25 алкинила, C_1-25 алкокси, C_1-25 алкенокси, гидрокси; карбокси; амино; C_1-25 (N-алкилкарбонил)амино, C_1-25 (N-алкилкарбонил)-N-алкиламино, C_1-25 (N-алкилкарбонилалкил)амино, С_6-30 арилазо, сульфо, сульфино; сульфгидрила; галогена, C_1-25 галогеналкила, трифторметила, C_1-25 трифторметилалкила, С_6-30 арилалкила, С_6-30 арила, C_1-25 N-алкиламино, C_1-25 N-диалкиламино, C_1-25 (N-алкил-N-алкенил)амино, C_1-25 N-диалкениламино, C_1-25 алкилсульфонила, C_1-25 алкилсульфинила, C_1-25 алкилтио, гидридо; C_1-25 цианоалкила, C_1-25 ацила, C_1-25 алкилкарбонилокси, нитрозо, C_1-25 алкоксиалкила, C_1-25 алкоксикарбонила, C_1-25 гидроксиалкила, тиокарбокси, C_1-25 тиокарбоксиалкила, C_1-25 алкилтиокарбонила, C_1-25 алкилтиокарбонилалкила, C_1-25 алкокситиокарбонила, C_1-25 алкокситиокарбонилалкила, сульфамоила, сульфинамоила, C_1-25 N-алкилсульфамоила, C_1-25 N-диалкилсульфамоила, C_1-25 N-алкилсульфинамоила, C_1-25 N-диалкилсульфинамоила, C_1-25 сульфамоилалкила, C_1-25 сульфинамоилалкила, аминокарбонила, C_1-25 аминокарбонилалкила, C_1-25 N-алкиламинокарбонила, C_1-25 N-диалкиламинокарбонила, C_1-25 алкоксикарбониламино, тиокарбамоила; C_1-25 тиокарбамоилалкила, C_1-25 (N-алкил)тиокарбамоила, C_1-25 (N-диалкил)тиокарбамоила, аминотио; C_1-25 алкиламинотио, C_1-25 N-диалкиламинотио, C_1-25 циклоалкила, C_1-25 циклоалкенила, C_1-25 арилокси, C_1-25 циклоалкокси, C_1-25 циклоалкенокси, гетероциклокси; C_1-25 гетероарилокси; C_1-25 гетерорарила, гетероциклических аминов, гетероциклических амидов, N-или S-оксо и N-или S-тиоксо;

Y имеет значение по определению выше для Y на фигуре 3;

R₁₁ выбирают из группы, состоящей из гидридо, C_1-15 линейного или разветвленного алкила и C_1-15 линейного или разветвленного алкенила;

R₁₂ выбирают из группы, состоящей из гидридо и C_1-15 алкила;

L выбирают из группы, состоящей из нитрата, YR₁₃ и NR₈R₉;

R₁₃ выбирают из группы, состоящей из C_1-15 алкила, C_1-15 алкенила, C_1-15 алкинила, C_1-15 галогеналкила, трифторметила и цианометила;

R₈ обозначает разветвленную или линейную и замещенную или незамещенную группу, выбранную из ряда, состоящего из гидридо, трифторметила, циано, C_1-12 алкила, C_1-12 алкенила, C_1-12 алкинила, C_1-25 алкокси, C_1-25 алкенокси, C_1-25 алкинокси, C_1-25 алкилтио, C_1-25 алкилкарбокси, C_1-25 алкенилкарбокси, C_1-25 алкинилкарбокси, C_1-25 аминоалкила, C_1-25 алкиламиноалкила, C_1-25 диалкиламиноалкила, С_6-30 арила, С_6-30 циклоалкила, С_6-30 циклоалкенила, С_6-30 гетероциклила, С_6-30 гетероарила, С_6-30 арилалкила, С_6-30 циклоалкилалкила, С_6-30 циклоалкенилалкила, С_6-30 циклоалкилкарбокси, С_6-30 циклоалкенилкарбокси, С_6-30 гетероциклилалкила, С_6-30 гетероарилалкила, С_6-30 арилкарбокси, С_6-30 гетероциклилкарбокси и С_6-30 гетероарилкарбокси, и R₈ по определению выше, являясь замещенной группой, замещена одним или более заместителей, перечисленных выше для R₆;

R₉ обозначает либо

R₁₀ выбирают из группы, состоящей из О, S, CH-NO₂, N-NO₂, N-S(O)₂-СН₃ и N-CN;

Q обозначает NR₈R₈;

m обозначает целое число меньше 3;

q обозначает целое число меньше 5 и

t обозначает целое число меньше 9.

14. Малые органические молекулы, применимые для повышения активности желатиназы А в глазных клетках, выбранные из группы, состоящей из молекул оксима пиперидилкарбонилнитрила, молекул арилоксидиалкилмочевины, молекул гуанабенца и трициклических молекул.

15. Фармацевтическая композиция для повышения активности желатиназы А в глазных клетках, содержащая одну или более малых органических молекул или один или более гидратов молекул по любому из пп.1-14 в терапевтически эффективном количестве.

16. Фармацевтическая композиция для повышения активности желатиназы А в глазных клетках, содержащая одну или более малых органических молекул или одну или более солей присоединения кислот молекул по любому из пп.1-14 в терапевтически эффективном количестве.

17. Фармацевтическая композиция для повышения активности желатиназы А в глазных клетках, содержащая одну или более малых органических молекул или одну или более солей присоединения оснований молекул по любому из пп.1-14 в терапевтически эффективном количестве.

18. Способ применения фармацевтической композиции по пп.15-17, заключающийся в приготовлении указанной композиции в стерильном водном или неводном растворе; и нанесении указанного раствора на глаз или введении в глаз.

19. Способ применения фармацевтической композиции по пп.15-17, заключающийся в создании указанной композиции в виде имплантата; и имплантации указанного глазного имплантата внутрь глаза.