Производные фенилкарбамата в качестве модуляторов формилпептидного рецептора - RU2016119347A

Код документа: RU2016119347A

Формула

1. Соединение, представленное Формулой I:

где R¹ представляет собой необязательно замещенный С_1-8 алкил, необязательно замещенный С_3-8 циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный С_6-10 арил, необязательно замещенный С_3-8 циклоалкенил, галоген, NR¹¹R¹², фторированный С_1-8 алкил, перфторированный С_1-8 алкил, -S(O)_mR¹³, -C(O)R¹⁴ или -OR¹⁵;

R² представляет собой Н, необязательно замещенный С_1-8 алкил, необязательно замещенный С_3-8 циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный С_6-10 арил, необязательно замещенный С_3-8 циклоалкенил, галоген, NR¹¹R¹², фторированный С_1-8 алкил, перфторированный С_1-8 алкил, -S(O)_mR¹³ -C(O)R¹⁴ или -OR¹⁵;

R³ представляет собой Н, необязательно замещенный С_1-8 алкил, необязательно замещенный С_3-8 циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный С_6-10 арил, необязательно замещенный С_3-8 циклоалкенил, галоген, NR¹¹R¹², фторированный С_1-8 алкил, перфторированный С_1-8 алкил, -S(O)_mR¹³ -C(O)R¹⁴ или -OR¹⁵;

R⁴ представляет собой Н, необязательно замещенный С_1-8 алкил, необязательно замещенный С_3-8 циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный С_6-10 арил, необязательно замещенный С_3-8 циклоалкенил, галоген, NR¹¹R¹², фторированный С_1-8 алкил, перфторированный C_1-8 алкил, -S(O)_mR¹³ -C(O)R¹⁴ или -OR¹⁵;

R⁵ представляет собой Н, необязательно замещенный С_1-8 алкил, необязательно замещенный С_3-8 циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный С_6-10 арил, необязательно замещенный С_3-8 циклоалкенил, галоген, NR¹¹R¹², фторированный C_1-8 алкил, перфторированный С_1-8 алкил, -S(O)_mR¹³ -C(O)R¹⁴ или -OR¹⁵;

R⁶ представляет собой Н, необязательно замещенный С_1-8 алкил, необязательно замещенный гетероцикл, -(СН₂)_рСООН, -(CH₂)_p-NH₂, -(СН₂)_р-ОН, -(CH₂)_p-SH, -(CH₂)_p-CONH₂, -(CH₂)_p-CONH₂, -СН(ОН)СН₃, -(CH₂)_pSCH₃₎ -(CH₂)_pNH-C(=NH)(NH₂) или -СН₂С_6-10арил, где указанный -С_6-10арил является необязательно замещенным;

R^6a представляет собой Н или необязательно замещенный C_1-8 алкил;

R⁷ представляет собой Н или необязательно замещенный C_1-8 алкил;

R⁸ представляет собой Н;

R⁹ представляет собой Н, необязательно замещенный C_1-8 алкил, необязательно замещенный С_3-8 циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный С_6-10 арил или необязательно замещенный С_3-8 циклоалкенил;

R¹⁰ представляет собой -(CH₂)_nOR¹⁶, -(CH₂)_nS(O)₂OH, -(CH₂)_nC(O)R¹⁷, -(CH₂)_nOS(O)₂OH, -(CH₂)_nNR¹⁸R¹⁹, -(CH₂)_nP(O)(OC_1-6 алкил)₂, -(CH₂)_nP(O)(OC_1-6 алкил)ОН, -(CH₂)_n-P(O)(OH)₂ или необязательно замещенный гетероцикл;

R¹¹ представляет собой Н, необязательно замещенный С_1-8 алкил, необязательно замещенный С_3-8 циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный С_6-10 арил или необязательно замещенный С_3-8 циклоалкенил;

R¹² представляет собой Н, необязательно замещенный C_1-8 алкил, необязательно замещенный С_3-8 циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный С_6-10 арил или необязательно замещенный С_3-8 циклоалкенил;

R¹³ представляет собой Н, необязательно замещенный C_1-8 алкил, необязательно замещенный С_3-8 циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный С_6-10 арил, ОН или необязательно замещенный С_3-8 циклоалкенил;

R¹⁴ представляет собой необязательно замещенный С_1-8 алкил, необязательно замещенный С_3-8 циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный С_6-10 арил, необязательно замещенный С_3-8 циклоалкенил или -OR¹⁵;

R¹⁵ представляет собой Н или необязательно замещенный С_1-8 алкил;

R¹⁶ представляет собой Н, -C(O)(C_1-8 алкил) или необязательно замещенный С_1-8 алкил;

R¹⁷ представляет собой ОН, -ОС_1-8 алкил или C_1-8 алкил;

R¹⁸ выбран из группы, состоящей из Н, необязательно замещенного C_1-8 алкила, необязательно замещенного С_3-8 циклоалкила, необязательно замещенного гетероцикла, необязательно замещенного С_6-10 арила, необязательно замещенного С_3-8 циклоалкенила, -C(O)R¹⁷ и -S(O)₂N(C_1-8 алкил)₂;

R¹⁹ выбран из группы, состоящей из Н, необязательно замещенного C_1-8 алкила, необязательно замещенного С_3-8 циклоалкила, необязательно замещенного гетероцикла, необязательно замещенного С_6-10 арила или необязательно замещенного С_3-8 циклоалкенила, -C(O)R¹⁷ и -S(O)₂N(C_1-8 алкил)₂;

p равен 1, 2 или 3;

n равен 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8; и

m равен 0, 1 или 2;

при этом

каждый C_1-8 алкильный заместитель независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, -OC_1-8алкила, С_3-8циклоалкила, амино, гетероцикла, С_6-10арила, карбоновой кислоты, фосфоновой кислоты, сульфокислоты, фосфорной кислоты, нитро, амида, сульфонамида, сложного эфира карбоновой кислоты и кетона;

каждый С_3-8 циклоалкильный заместитель независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, сульфонил-C_1-8 алкила, сульфоксид-С_1-8 алкила, сульфонамида, нитро, -OC_1-8 алкила, -SC_1-8 алкильных групп, -C_1-8 алкила, кетона, алкиламино, амино, С_6-10 арила и С_3-8 циклоалкила;

каждый гетероциклический заместитель независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, -OC_1-8 алкила, сульфонил-C_1-8 алкила, сульфоксид-С_1-8 алкила, нитро, -SC_1-8 алкила, -C_1-8 алкила, кетона, алкиламино, амино, С_6-10 арила и С_3-8 циклоалкила;

каждый С_6-10 арильный заместитель независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, сульфонил-C_1-8 алкила, сульфоксид-C_1-8 алкила, сульфонамида, карбоновой кислоты, C_1-8 алкилкарбоксилата (сложный эфир), амида, нитро, -ОС_1-6 алкила, -SC_1-8 алкила, -C_1-8 алкила, кетона, алкиламино, амино и С_3-8 циклоалкила; и

каждый С_3-8 циклоалкенильный заместитель независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, сульфонил-C_1-8 алкила, сульфоксид-С_1-8 алкила, нитро, -ОС_1-6 алкила, -SC_1-6 алкила, -С_1-6 алкила, кетона, алкиламино, амино, С_6-10 арила и С_3-8 циклоалкила;

или энантиомер, диастереомер или таутомер указанного соединения;

или фармацевтически приемлемая соль любого из вышеуказанных соединений.

2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что:

R¹ выбран из галогена, фторированного C_1-8 алкила и перфторированного C_1-8 алкила.

3. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что:

каждый из R², R³, R⁴ и R⁵ представляет собой Н.

4. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что:

R⁶ представляет собой Н, необязательно замещенный C_1-8 алкил или -СН₂С_6-10арил, где указанный С_1-6арил является необязательно замещенным;

R^6a представляет собой Н; и

R⁷ представляет собой Н, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил или трет-бутил.

5. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что:

n равен 0 или 1;

R⁹ представляет собой Н;

R¹⁰ представляет собой -(CH₂)_nOR¹⁶, -(CH₂)_nC(O)R¹⁷, -(CH₂)_nS(O)₂OH, -(CH₂)_nNR¹⁸R¹⁹, -(CH₂)_n-P(O)(OC_1-6 алкил)₂, -(СН₂)_n-Р(O)(ОС_1-6алкил)ОН, -(CH₂)_n-P(O)(OH)₂ или необязательно замещенный гетероцикл;

R¹⁶ представляет собой Н или -C(O)(C_1-8 алкил);

R¹⁷ представляет собой ОН или -OC_1-8 алкил;

R¹⁸ представляет собой Н; и

R¹⁹ выбран из группы, состоящей из Н, -C(O)R¹⁷ и -S(O)₂N(C_1-8 алкил)₂.

6. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что:

R¹ выбран из галогена, фторированного С_1-8 алкила и перфторированного C_1-8 алкила;

каждый из R², R³, R⁴ и R⁵ представляет собой Н;

R⁶ представляет собой Н, необязательно замещенный C_1-8 алкил или -СН₂С_6-10арил, где указанный С_6-10арил является необязательно замещенным;

R^6a представляет собой Н;

R⁹ представляет собой Н;

R¹⁰ представляет собой -(CH₂)_nOR¹⁶, -(CH₂)_nC(O)R¹⁷, -(CH₂)_n-S(O)₂OH, -(CH₂)_nNR¹⁸R¹⁹, -(СН₂)_n-P(O)(OC_1-6 алкил)₂, -(СН₂)_n-Р(O)(ОС_1-6алкил)ОН, -(CH₂)_n-P(O)(OH)₂ или необязательно замещенный гетероцикл;

R¹⁶ представляет собой Н или -C(O)(C_1-8 алкил);

R¹⁷ представляет собой ОН или -ОС_1-8 алкил;

R¹⁸ представляет собой Н; и

R¹⁹ выбран из группы, состоящей из Н, -C(O)R¹⁷ и -S(O)₂N(C_1-8 алкил)₂.

7. Соединение по п. 6, отличающееся тем, что:

каждый C_1-8 алкил независимо выбран из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, втор-бутила, изобутила и трет-бутила; и

R⁷ представляет собой Н, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил или трет-бутил.

8. Соединение по п. 1, выбранное из:

трет-Бутил-{[(2S)-2-{[(4-Бромфенил)карбамоил]окси}-4-метил пентаноил]амино}ацетата;

трет-Бутил-{[(2S)-4-Метил-2-({[4-(трифторметил)фенил]карбамоил}окси)пентаноил]амино}ацетата;

трет-Бутил-{[(2S)-2-{[(4-Бромфенил)карбамоил]окси}-4-метилпентаноил](метил)амино}ацетата;

(2S)-1-[(2-Гидроксиэтил)(метил)амино]-4-метил-1-оксопентан-2-илового эфира (4-бромфенил)карбаминовой кислоты;

Диэтил-({[(2S)-4-метил-2-({[4-(Трифторметил)фенил]карбамоил}окси)пентаноил]амино}метил)фосфоната;

(2S)-1-[(2-Гидроксиэтил)амино]-4-Метил-1-оксопентан-2-илового эфира [4-(трифторметил)фенил]карбаминовой кислоты;

(2S)-1-[(2-Гидроксиэтил)амино]-4-метил-1-оксопентан-2-илового эфира (4-бромфенил)карбаминовой кислоты;

Диэтил-({[(2S)-2-{[(4-бромфенил)карбамоил]окси}-4-метилпентаноил]амино}метил)фосфоната;

трет-Бутил-{[(2S)-2-{[(4-Бромфенил)карбамоил]окси}-4-метилпентаноил](пропил)амино}ацетата;

трет-Бутил-{[(2S)-2-{[(4-Бромфенил)карбамоил]окси}-4-метилпентаноил](пропан-2-ил)амино}ацетата;

трет-Бутил-{[(2S)-2-{[(4-Бромфенил)карбамоил]окси}-4-метилпентаноил](этил)амино}ацетата;

трет-Бутил-{Метил[(2S)-4-метил-2-({[4-(трифторметил)фенил]карбамоил}окси)пентаноил]амино}ацетата;

трет-Бутил-{Этил[(2S)-4-метил-2-({[4-(трифторметил)фенил]карбамоил}окси)пентаноил]амино}ацетата;

(2S)-4-Метил-1-оксо-1-[(1Н-тетразол-5-илметил)амино]пентан-2-илового эфира (4-бромфенил)карбаминовой кислоты;

(2S)-4-метил-1-оксо-1-[(1Н-тетразол-5-илметил)амино]пентан-2-илового эфира [4-(трифторметил)фенил]карбаминовой кислоты;

(2S)-4-метил-1-[метил(1Н-тетразол-5-илметил)амино]-1-оксопентан-2-илового эфира (4-бромфенил)карбаминовой кислоты;

(2S)-4-метил-1-[метил(1Н-тетразол-5-илметил)амино]-1-оксопентан-2-илового эфира [4-(трифторметил)фенил]карбаминовой кислоты;

2-{[(2S)-4-Метил-2-({[4-(трифторметил)фенил]карбамоил}окси)пентаноил]амино}этилацетата;

{[(2S)-2-{[(4-Бромфенил)карбамоил]окси}-4-метилпентаноил]амино}уксусной кислоты;

{[(2S)-4-Метил-2-({[4-(трифторметил)фенил]карбамоил}окси)пентаноил]амино}уксусной кислоты;

{[(2S)-2-{[(4-Бромфенил)карбамоил]окси}-4-метилпентаноил](метил)амино}уксусной кислоты;

{[(2S)-2-{[(4-Бромфенил)карбамоил]окси}-4-метилпентаноил](пропил)амино}уксусной кислоты;

{[(2S)-2-{[(4-Бромфенил)карбамоил]окси}-4-метилпентаноил](пропан-2-ил)амино}уксусной кислоты;

{[(2S)-2-{[(4-Бромфенил)карбамоил]окси}-4-метилпентаноил](этил)амино}уксусной кислоты;

{Метил[(2S)-4-метил-2-({[4-(трифторметил)фенил]карбамоил}окси)пентаноил]амино}уксусной кислоты;

{Этил[(2S)-4-метил-2-({[4-(трифторметил)фенил]карбамоил}окси)пентаноил]амино}уксусной кислоты;

(2S)-4-Метил-1-{метил[2-(сульфоокси)этил]амино}-1-оксопентан-2-илового эфира (4-бромфенил)карбаминовой кислоты;

({(2S)-4-метил-2-[({[4-(трифторметил)фенил]амино}карбонил)окси]пентаноил}амино)метансульфоновой кислоты;

трет-Бутил-[{(2S)-4-метил-2-[({[4-(трифторметил)фенил]амино}карбонил)окси]пентаноил}(пропил)амино]ацетата;

трет-Бутил-(изопропил{(2S)-4-метил-2-[({[4-(трифторметил)фенил]амино}карбонил)окси]пентаноил}амино)ацетата;

(1S)-1-{[этил(1Н-тетразол-5-илметил)амино]карбонил}-3-метилбутилового эфира (4-бромфенил)карбаминовой кислоты;

(1S)-1-{[этил(1Н-тетразол-5-илметил)амино]карбонил}-3-метилбутилового эфира [4-(трифторметил)фенил]карбаминовой кислоты;

(1S)-1-[({2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]этил}амино)карбонил]-3-метилбутилового эфира (4-бромфенил)карбаминовой кислоты;

трет-Бутил-{[(2S)-2-({[(4-бромфенил)амино]карбонил}окси)-3-фенилпропаноил]амино}ацетата;

(1S)-1-бензил-2-оксо-2-[(1Н-тетразол-5-илметил)амино]этилового эфира (4-бромфенил)карбаминовой кислоты;

трет-Бутил-{[(2S)-2-({[(4-бромфенил)амино]карбонил}окси)-3-фенилпропаноил](метил)амино}ацетата;

[{(2S)-4-метил-2-[({[4-(трифторметил)фенил]амино}карбонил)окси]пентаноил}(пропил)амино]уксусной кислоты;

(Изопропил{(2S)-4-метил-2-[({[4-(трифторметил)фенил]амино}карбонил)окси]пентаноил}амино)уксусной кислоты;

(1S)-1-{[(2-аминоэтил)амино]карбонил}-3-метилбутилового эфира (4-бромфенил)карбаминовой кислоты;

{[(2S)-2-({[(4-бромфенил)амино]карбонил}окси)-3-фенилпропаноил]амино}уксусной кислоты;

{[(2S)-2-({[(4-Бромфенил)амино]карбонил}окси)-3-фенилпропаноил](метил)амино}уксусной кислоты; и

(1S)-1-{[(2-{[(Диметиламино)сульфонил]амино}этил)амино]карбонил}-3-метилбутилового эфира (4-бромфенил)карбаминовой кислоты.

9. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:

(S)-трет-Бутил-2-(((4-Бромфенил)карбамоил)окси)-4-метилпентаноата;

(2S)-2-{[(4-Бромфенил)карбамоил]окси}-4-метилпентановой кислоты;

трет-Бутил-(2S)-4-Метил-2-({[4-(трифторметил)фенил]карбамоил}окси)пентаноата;

(2S)-4-Метил-2-({[4-(Трифторметил)фенил]карбамоил}окси)пентановой кислоты;

трет-Бутил-(2S)-2-({[(4-бромфенил)амино]карбонил}окси)-3-фенилпропаноата; и

(2S)-2-({[(4-бромфенил)амино]карбонил}окси)-3-фенилпропановой кислоты;

и энантиомеров, диастереомеров и таутомеров указанных соединений;

и солей вышеуказанных соединений.

10. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения по п. 1 и фармацевтически приемлемый адъювант, разбавитель или носитель.

11. Фармацевтическая композиция по п. 10, отличающаяся тем, что соединение выбрано из: