Способ получения производных бензодиазепина - SU406360A3

Описание

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОДИАЗЕПИНА Изобретение относится к способу получения новых п|роиз(водных бензодиазепина, обладающих большей фармакологической активностью , чем известные соединения подобного действия. Предлагается основанный на известной ipeакции способ получения производных бензодиазепина общей формулы 1 Si- CH-EI I VQ CH-l5 галоид или нитрогруппа; фенил, галоидфенил или пи.ридил; атом водорода, алкил, оксиалкил , аци.чоксиаилкил, галоидалкил , мопоалкиламиноалкил или ди ал.ки л амино алкил; алкокси-, галоидалкокси-, моноалкиламиноалкокси- , диалкиламиноалкокси- , оксиалкокси-, алкоксиалкокси- , алкилтио-, алкилсульфияил- или адкилсульфонилгруппа; RO - атом водорода или оксигруппа, или их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы II, i,,-CK-E, - хН. с ж где Ri-Rs имеют выщеуказанные значения; Re - алкил, омыляют и декарбоксилируют с последующим выделением целевого продукта в свободном состоянии или в виде соли известными приемами. Соединение формулы II можно омылять в соответствующие 3-карбонокислые соли, например , гидроокисями щелочных и щелочноземельных металлов, та1ких, как натрий, калий , или третичными органическими основаниями , например триэтиламином. Декарбоксилирование 3-карбонокислых солей происходит медленно при стоянии, быстрее при нагревании и самопроизвольно при подкислении. Алкилом или алкоксигруппой в приведенных выще формулах являются прямоцепные или |раЗветвленные углеводородные остатки с 1-6 (предпочтителшо с 1-4) углеродными атомами, такие, как метил, этил, изопропил, а ацилом - ацилгруппы, например алкОНаилы, в частности ацетил, пропионил, грет-бутирил; циклоалканкорбонилы, такие, как циклопропанкарбонил; ароил или аралканоилы, например бенэоил, фенацетил, фенилпропионил, которые в соответствующем случае могут также иметь метоксизаместители. Примерами гало .идалкокоигрупп являются мано-, дм- « трлгалаидалкоксигруппы , такие, как хлорацетил, дихлорацетил, ,а галаидов - фтор, хлор, бром и йод. Соединение формулы II (где Rs - водород ) можно получить, если соединение общей формулы III где Ri, R2 и Re имеют выщеуказанные значения , подвергнуть реакции обмена с соединением общей формулы IV X-СН-Rs где Rr - водород, алкил, галоидалкил, карбалоксигруппа или ацилоксиалкил; Rs - алкокси-, галоидалкокси-, алкилтиоили алкоксиалкоксигруппа; X - галоид или любая эквивалентная группа, в частности мезилокси-, тозилоксигруппа , и затем алифатически связанный атом галогена можно заменить окси-, моноалкилами:но- или диалкиламиногруппой и/или алкилтиогрутпу окислить до алкилсушьфо,нила или алкилсульфинила . Реакцию обмена соединения формулы III или его4-о«иси с соединением формулы IV можно проводить в инертном органическом растворителе (или в его смесях) таком , как углеводороды, например бензол, толуол , диметилформамид; простые эфиры, например диоксан, тетрагидрофуран; спирты, в частности т/эег-бутанол, а также в присутствии оснований, таких, как гидроокиси щелочных металлов, например гидроокись натрия, или триэтиламин, при температуре (-50) - (+120°С). Соединение формулы III леред реакцией обмена целесообразно превратить в 1-производное щелочного металла, для чего его подвергают взаимодействию с низшим алкоголяTOiM щелочного металла, таким, как метилат натрия, с гидридом или амидом щелочного металла, например натрия. Для замены алифатичеоки связанных атомов галогена моноалкиламино- или диалкиламиногруппой применяют диалкиламин или моноалкиламин . Эту реакцию обмена можно осуществлять в одном или нескольких инертных органических растворителях, таких, .как простые эфиры, например ди10|Кса1Н, диметнлалформамид; углеводороды, в частности бензол, толуол , кетоны, например ацетон, метилэтилкетон . Применяемые температура и давление не являются критическими и реакцию можно проводить при комнатной или при повышенной темлературе и/или под давлением. Соединения с алифатичеоки связанными атомами галогена переводят в соответствующие соединения , в которых указанные атомы галогена заменены оксигруппами, например, гидролизом или алкоголизом при помощи каталитических количеств основания соответствующего ацетата . Процесс целесообразно вести в органическом растворителе, таком, .как спирты; кетоны , например ацетон; эфиры, в частности диоксан; диметилформамид; диметнлсульфоксид, при температуре в интервале температур между комнатной и температурой обратного потока реакционной смеси. Для окисления алкилсульфинил или алкилсульфонила можно использовать такой окислитель , как надкислоты, например надуксусная и .надбензойная кислоты, перекись водорода . Процесс целесообразно вести в инертном органическом растворителе, например в галогенированных углеводородах, таких, как тетрахлорметан , в уксусной кислоте, при температуре (-50) - ( + 80)°С. 3-Оксисоединения формулы И можно получить , например, обработкой соединения общей формулы V , ЪГс ;сксооНб где Ri, R2, Rs, R4 и Re имеют вышеуказанные значения, ангидридом, сульфидом или галоидангидридом алифатической, ароматической или аралифатической карбоновой кислоты. При реакции обмена происходит отщепление атома кислорода в лоложении 4 лри одновременном ацилоксилировании атома углерода в лоложении 3. Реакцию целесообразно лроводить в инертном органическом растворителе, таком, как углеводороды , например толуол, бензол; галогенированные углеводороды, например тетрахлорметан; диметилформамид. При использовании в качестве ацилирующего средства анпидрида кислоты или диацилсульфида последние могут также непосредственно служить реакционной средой. Последующий гидролиз полученных 3ацилоксипроизводных дает 3-оксисоединения.

Соединения формулы II, где Rs - водород, можно окислять в соответствующие 3-окси-Зкарбалаксипроизвоаные зоздухоаг или кислородом В присутствии основания. Окисление целесообразно проводить в инертном органическом растворителе, таком, как простые эфиры , налример тетрагидрофуран, диоксан; спирты , например низшие спирты; диметилформамид . Подходящими основаниями являются, например, алкоксиды щелочных металлов, в частности метоксид натрия, гидриды, амиды и гидроокиси щелочных металлов, например гидроокись натрия. При использовании гидроокисей щелочных металлов, однако, может одновременно происходить омыление карбалкоксигруппы в положении 3 или замена атома галогена окоигрунпой в галоидалкил- и/или галоидалко.ксизамещенно.м соединении.

Соединения общей формулы I, имеющие основной характер, образуют кислотно-аддитивные соли с неорганическими или органическими кислотами, в частности с хлористоводородной , фосфорной, бромистоводородной, лимонной , серной, уксусной, муравьиной, янтарной , малеиновой, п-толуолсульфоновой кислотами .

Пример 1. 3,9 г сложного этилового эфира 7-хлор-1,3-дигидро-1-(метоксиметил)-5фенил-2Н-1 ,4-бвнзодиазепин-2-он-3-карбоновой кислоты в 40 мл диоксана прибавляют к 6 мл 2 н. ipacTBopa едкого натра и 30 мл воды и перемешивают в течение 6 час при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь взбалтывают с простым эфиром, водную фазу отделяют и подкисляют 2 н. соляной кислотой до тех пор, пока выпавший продукт не растворится снова, затем доводят до щелочной реакции аммиаком и щелочь экстрагируют метиленхлоридом. После хроматографической очистки основания-сырца получают 2,1 г 7-хлор-1,|3-дигидро-1-(метоксимет1Нл )-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она.

Масс-спект)р: М. 314; главные фрагменты приу 286 {М+--СО), 269 (М- --CHsOCHs).

ЯМР-спектр (СОС1з), ррт: 7,8-7,1 (мультиплет ), 8 ароматических .протонов; 5,40 (дуб .чет) и 4,88 (дублет); АВ-система с цпс, N-СНг-0; 4,84 (дублет) и 3,83 (дублет); АВси;стема с J 10,5 цпс, Сз - протоны; 3,37 (синглет), ОСНзИсходный сложный эхил-овый эфир получают следующим образом.

0,8 г суспензии гидрида натрия (50%-ная в минеральном масле) прибавляют к охлажденному до -10°С (раствору 3,42 г сложного этилового эфира 7-хлор-1,3-дигид|ро-5-феНИЛ-2Н-1 ,4-бензодиазепин- 2- он- 3- карбоновой кислоты в 30 мл диметилформамида. После перемешивания при -10°С в течение 30 мин смесь охлаждают до -40°С и прибавляют 1,3 мл хлордиметилэфира, затем в течение 30 мин повышают температуру до -10°С и реакционную смесь выливают в смесь из 100 мл воды и 10 мл 2 н. уксусной кислоты.

Коагулированный продукт отделяют и поглощают метиленхлоридом, высушенный ipacTBOp метиленхлорида выпаривают и остаток кристаллизуют из смеси простой эфир-метиленхлорид (1,6 г). Получают сложный этиловый эфир 7-хлор- 1,3-дигидро-1-(мето«симетил)-5фенил-2Н-1 ,4-бензодиазепин-2-он-3-карбоновой кислоты, т. пл. С.

Пример 2. 9 г сложного этилового

эфира 7-хлор-1,3-дигидро-З-окси-1-(метоксиметил )-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он-карбоновой кислоты в 75 мл диоксана прибавляют к 14 мл 2 н. едкого натра и 60 мл воды и перемешивают в течение 20 час при 26-28° С.

Реакционную смесь взбалтывают со 150 мл простого эфира, водную фазу отделяют, доводят рН до 7-8 2н. уксусной кислотой, дважды промывают простым эфиром, используя каждый раз 50 мл, отделяют и сущат в вакууме до небольшого объема (до 25 г при 40-50° С). Прибавлением 50 мл ацетона получают 7,5 г кристаллической соли натрия.

0,5 г этой соли кипятят с обратным холодильником IB Q мл ледяного уксуса в течение

10 лшн. После выпаривания в вакууме остаток диспергируют в растворе бикарбоната и в метиленхлориде. Метиленхлоридную фазу сушат и выпаривают. Кристаллизацией остатка из спирта получают 0,2 г 7-хлор-1,.3-дигидро-3-окси- 1- (метоксиметил)- 5- фенил- 2Н-1,4бензодиазепин-2-она , т. пл. 136-138° С.

Исходный сложный этиловый эфир получают следующим образом.

К раствору 0,5 г натрия в 50 мл абсолютного спирта прибавляют раствор 9,7 г сложного эфира 7-хлор-1,3-дигидро-1-(метоксиметил ) -5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он-3-карбоновой кислоты в 50 мл абсолютного тетрагидрофурана . Затем при 10-15° С в перемешиваемый раствор в течение 4 час вводят сухой лоток воздуха. После прибавления 2 мл ледяного уксуса сушат до небольшого объема в вакууме и .остаток диспергируют в воде и метиленхлориде . Метиленхлоридную фазу отделяют , сушат над сульфатом натрия и выпаривают . После кристаллизации остатка из спирта получают 7,7 ,г сложного этилового эфира 7-хлор-1,3-дигидро-З-окси-Л-(метоксиметил)-5фенил-2П-1 ,4-бензодиазепин- 2- он- карбоновой кислоты, т. пл. 187-189° С.

Аналогично можно получить следующие соединения:

1,3-дигидро-;1 - (метоксиметил) -7-нитро-5-фенил-2П-1 ,4-бензодиазепин-2-он, т. пл. Ш9- 14Г С (из смеси бензол-алкоголь);

7-хлор-5- (о-хлорфенил)-1,3-дигидро-1- (метоксиметил )-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он, т. пл. 139-140° С (из метанола);

5-(о-хлорфенил)-1,3-дигидро-1- (метоксиметил )-7-нитро-2Н-|1,4-бензодиазепин-2-он, т. пл. 136-137° С (из метанола);

7-хлор-1,3-дигидро-5-(о-фторфенил)-1- (мето ,ксиметил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он, т. нл. ИЗ-114° С (из метанола);

1-(этоксим€тил)- 1,3- дигидро-7-нитро-5-фенил-2Н-1 ,4-бензодиазепин-2-он, т. пл. 105 - 107°С (из алкоголя);

7-хлор-1,13-д,игидро-1- (Ьметоксиэтал) -5-феиил-2Н-1 ,4-бензодиазёпин-2-он, т. пл. 131 - 132° С (.из смеси метиленхлоридгекса«);

1,3-дигидро-1- (метоксиэтил)- 7-нитро-5-фенил-2Н-1 ,4-бензодиазепин-2-он, т. пл. 189 - 190°С (из метанола);

1-(1-этоксиэтил)- 1,3- диг,идро-7-нитро-5-фенил-2Н-1 ,4-беизодлазепин-2-он, т. пл. 172- 174° С (из спирта);

1,3- дигидро- 7-нитро- 5-фенил-1- (пропоксиметил )-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он, т. пл. 73- 76° С (из спирта);

1,3-диг.идро-1-(гексилоксимет1Ил)-7-нитро-5фен:ил-2Н-1 ,4-бензодиазепин-2-он, т. пл. 108- 109° С (из простого эфира);

1,3-ди,гидро-.1- (2-метО|Ксиэтокс.и)- метил -7нитро-5-фенил-2Н-1 ,4-бенЗОдиазепин-2-он, т. пл. 120-121° С (из метанола);

1-(2-хлорэтокои)- метил -1,3-дигидро-7-нитро-5-фенил-2Н-1 ,4-бензодиазепин-2-он, т. пл. 98-99° С (,из спирта);

7-хлор-1-(2-хлорэтокси)-метил -1,3-дигидро5-фенил-2Н-1 ,4-бензодиазепин-2-он, т. ,пл. 96- 98° С (из метанола);

7-хлор-|1- (2-хлорэтокси)-метил -5-(о-хлорфенил )-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепиН-2-.о«, т. пл. 92-93° С (из простого эфира); т. пл. второго Блдоизмененного кристалла 131- 133° С;

1 - (2-хлор-1 -метоксиэтил) - 1,3-дигидpo-7-нитpo-5-фeнил-2Н-1 ,4-бензодиазепиы-2-он, т. пл. 162-164°С (из смеси метиленхлор,идметанол);

7-хлор-1-(2-хлор- 1-метокси)- 1,3-дигидро-5-фенил-2Н-1 ,4-бензодиазепин-2-он, т. пл. 152-155° С (из смеси метиленхлорид-метанол );

7-хл.ор-1,3-дигидро-1-{(2-ок1сиэтокси)-метил 5-феН1Ил-2Н-1 ,4-бе«зоД|Иазепи«-2-он, т. пл. 129- 131° С (из простого эфира);

1-(2-ацетокси- 1-метокси) -этил -7-хлор-1,3цигидро- 5- фенил- 2Н- 1,4- бензодиазепин- 2-он, т. пл. 110-111°С (из спирта);

7-хлор- 1,3-ди,гидро-1-(2-окси - 1 - метокси)этил -5-фенил-2Н-1 ,4-бензодиазеп;ин-2-он, т. пл. 157-:159°С (из спирта);

1,3-дигидро-1 - (метилтло) - метил -7-н,итро-5фенил-2Н-1 ,4-бензодиазепин-2-он, т. пл. 142- 143° С (из спирта);

7-хлор-1,3-дигидро-1-(метилтио) - метил -5фенил-2Н-1 ,4-бензодиазепин-2-он, т. пл. 115- 117° С (из смеси эф,ир-гексан);

7-хло,р-5-(о-хлорфенил)- 1,3- дигидро-1-(метилтио ) - метил - 2Н - 1,4-бензодиазеп:и,н-2-о«, т. пл. 127-129°С (из смеси этилацетатгексан); 1,3-диг.идро- 1-(метилсульфинил) - метил -7нитро-5-фенил-2Н-1 ,4-бензодиазепин-2-он, т. пл 190-192° С (из этил ацетата);

7-хлор-1,3-Д1И,гидро-1- (метилсульфинил )-метил -5-фенил-2Н-1 ,4-бензодиазепин-2-он, т. пл 158-159° С (из смеси этилацетатгексан);

7-хлор-5-(о-хлорфенил) - 1,3-аигидро-1-(метилсульфинил-метил - 2Н- 1,4-бензодиазепин-2он , т. пл. 150-152° С (из смеси этиладетат- эфир);

1,3-дигидро - 1 - (метилсульфонил- метил -7нигро-5-фенил-2Н-1 ,4-бензодиазепин-2-он, т. пл.

190-192° С (из смеси спирт-метиленхлорид);

7-хлор-1,3-диг,идро-1 - (метилсульфонил) -мети .1 -5-фенил-2Н- 1,4-бе:Нзодиазепин-2-он, т. ол.

162-164° С (из смеси этилацетат-эфир);

7-хлор-5- (о-хлорфенил) -1,3-дигидро-1-{.метилсульфонил )- метлл -2Н-1,4-бензодиазепи,н-2он , т. пл. ПО-115° С (из спирта);

1,3-ди,гидро-7-яитро-5-фенил-1 - (2,2,2 - трихлорэтокси ) - метил -2Н-1,4-бензодиазепин-2-он, т. пл. ИЗ-118° С (|из спирта); 7-хлор-1,3-дигидро-5-фенил-;1- {(2-(1-п.ирролидил ) -этокси -метил } -2Н-1,4-бензодиазепин2-он-гидрохлорид , т. пл. 163-166° С (из смеси ацетон-эфир);

7-хлор-1,3 - дигидро-: - { 2-;(д;Иметиламл«о) это ,кси -метлл-5-фенил }-2Н-1,4нбензодиазеплн2-он-глдрохлорид , т. пл. 175-il77°C (из смеси ацетон-1зфир);

1 - (I -этокси) -этлл - } ,3-дигидро-7-нитро-5-фенил-2Н-1 ,4-бензодиазепи«-2-он, т. пл. 170- 173° С (из простого (Эфира);

7-хлор-1,3-дигидро- 2-метлламлно) - этокси метил {-5-фенлл-2:Н-1,4-бензодиазепи.н-2-.он-оксалат , т. пл. 208-21,0°С (лз спирта).

7-хлор-1,3 - дигидро - 1- 1-метокси-(2-.пивалоилокси )-этил -5 - фенил - 2Н-1,4-бензодиазепин-2-он , т. пл. 101 - 103°С (из смеси эфир- гексан);

7-хлор-1,3 - дигидро-1- 1-метокси-2-(3, 4, 5триметоксибензоилокси )-этил -5 - фенил - 1Н1 ,4-бензодиазепин-2-он, т. пл. 146-148°С;

7-хлор-1-1(2-циклопропанкарбонилокси - 1метокси ) -этил -1,3 - дигидро-5 - фенил-2Н-1,4бензодиазепин-2-он , т. пл. 113-115°С (из эта«ола );

7-хлор-1,3-дигидро-1- 1-метоксл - 2-(я-метокоифенилацетокси )-этил -5 - фенил - 2Н-1,4бензодиазепин-2-он , т. пл. 95-97°С (из смеси эфир - гексан);

1,3-дигидро - 1-(метоксиметил)-7-бром - 5 (2-лиридил)-2Н-1,4 - бензодлазепин-2-ои;

1,3 - длгидро-З-окси - 1 (метоксиметил)-7нитро-5 - 5-фенил-2Н-1,4 - бензодиазбпин-2-.он, т. пл. 160-162°С (лз с.меси метиленхлорид - эфир);

7-хлор - 1-(2-хлор-1-метокси)-этил -1,3-дигидро-3-окси - 5-фенил-2Н-1,4 - бензодиазепин2-он , т. пл. 191-193°С (из этилацетата).

Предмет изобретения

1. Способ получения производных бензодиазеплна общей формулы I:

ЕЗ CH-Ei

X

J

/СН-йз

е Ri - галоид ,или н.итрогруппа;

R2 - фенил, .галоидфенил или пиридил; Кз - атом водорода, алжил, оксиалкил , ацилоксиалкил, галоидалкил , моноалкиламяноалкил или

диалкиламиноалкил;

R4 - алкокси-, галоидалкокси-, моноалкиламиноалкокси- , диалкил-, амяноалкокси-, оксиалкокси-, алкоксиалкокси- , алкилтио-, ал.килсульфинил- или алкилсульфонилгруппа;

Rs - атом водорода или оксигруппа,

или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы II

tJs-CH-E

/ СООВе

;10

где RI-Rs имеют вышеуказанные значения; Re - алкил, омыляют и декарбоксилируют с последующим выделением целевого продукта в свободном состоянии ИЛИ в виде соли известными приемами.

Реферат

Формула