Способ получения монозащищенных альфа, омега-диаминоалканов - RU2019118296A

1. Способ синтеза соединения формулы (III)

,

включающий стадии:

a) превращение соединения формулы (I) в соединение формулы (II) путем реакции соединения формулы (I) с соединением формулы (IV) в присутствии связывающего реагента

и b) обработка соединения формулы (II) борановым реагентом, с последующим кислотным гидролизом;

причем R и R¹ независимо выбраны из H, (CH₂)_nOCH₃, (CH₂CH₂O)_nH, (CH₂CH₂O)_nCH₃, (CH₂)_nNHP, (CH₂)_nN(CH₃)₂, (CH₂)_nNHCONH₂, (CH₂)_nNHSO₂CH₃, (CH₂)_nSO₂NH₂, C_1-8 алкила, возможно замещенного,C_3-15 циклоалкила, возможно замещенного, и C_3-15 гетероциклоалкила, возможно замещенного,

P является защитной группой,

m означает целое число от 1 до 3, и

n означает целое число от 1 до 12.

2. Способ по п. 1, причем R означает C_1-8 алкил, и R¹ выбран из H, (CH₂)_nOCH₃, (CH₂CH₂O)_nH, (CH₂CH₂O)_nCH₃, (CH₂)_nNHP, (CH₂)_nN(CH₃)₂, (CH₂)_nNHCONH₂, (CH₂)_nNHSO₂CH₃, (CH₂)_nSO₂NH₂, C_1-8 алкила, возможно замещенного, C_3-15 циклоалкила, возможно замещенного, и C_3-15 гетероциклоалкила, возможно замещенного.

3. Способ по п. 1 или 2, причем R означает CH₃, а R¹ выбран из (CH₂)_nOCH₃, (CH₂CH₂O)_nH, (CH₂CH₂O)_nCH₃ и C_1-8 алкила, возможно замещенного.

4. Способ по любому из пп. 1-3, причем связывающий реагент выбран из группы, состоящей из карбодиимидных реагентов, фосфониевых реагентов и аминиевых реагентов.

5. Способ по любому из пп. 1-4, причем борановый реагент представляет собой боран, диборан или комплекс боран-лиганд.

6. Способ по п. 5, причем комплекс боран-лиганд представляет собой боран тетрагидрофуран или боран диметилсульфид.

7. Способ по любому из пп. 1-6, причем защитная группа P выбрана из группы, состоящей из 1,1-диметил-2-галоэтилкарбамата, 1,1-диметил-2,2-дибромэтилкарбамата, трет-бутилкарбамата, 1-адамантилкарбамата, N-(2-пивалоиламино)-1,1-диметилэтилкарбамата, 2-[(2-нитрофенил)дитио]-1-фенилэтил карбамата, 9-антрилметилкарбамата, метилкарбамата, этилкарбамата, п-метоксибензилкарбамата, N-гидроксипиперидинил,п-нитробензилкарбамата, дифенилметилкарбамата, м-хлоро-п-ацилоксибензилкарбамата, п-(дигидроксиборил)бензилкарбамата, 5-бензизоксазолилметил карбамата, бензил,N-2,4,6-триметилбензолсульфонила, N-толуолсульфонила, N-бензилсульфонила и N-трифторметилсульфонила.

8. Способ по любому из пп. 1-7, причем защитная группа P выбрана из группы, состоящей из 1,1-диметил-2-галоэтилкарбамата, 1,1-диметил-2,2-дибромэтилкарбамата, трет-бутилкарбамата, 1-адамантилкарбамата, N-(2-пивалоиламино)-1,1-диметилэтилкарбамата, 2-[(2-нитрофенил)дитио]-1-фенилэтил карбамата и 9-антрилметилкарбамата.

9. Способ по любому из пп. 1-8, причем кислотный гидролиз проводят с кислотой, выбранной из группы, состоящей из алкил- или (факультативно замещенный алкил)сульфоновой кислоты, арил- или (факультативно замещенный арил)сульфоновой кислоты, гидросульфата калия, серной кислоты, соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, фосфорной кислоты, трифторуксусной кислоты, трихлоруксусной кислоты, хлоруксусной кислоты, фосфоновой кислоты, бензилфосфорной кислоты, уксусной кислоты и муравьиной кислоты.

10. Способ по любому из пп. 1-9, причем кислотный гидролиз проводят с кислотой, выбранной из группы, состоящей из алкил- или (факультативно замещенный алкил)сульфоновой кислоты и арил- или (факультативно замещенный арил)сульфоновой кислоты.

11. Способ по любому из пп. 1-10, причем соединение формулы (III) представляет собой

12. Применение способа по любому из пп. 1-11 в процессе синтеза лекарственного соединения-линкера формулы (VIII)

где RM означает химически активный фрагмент;

L означает связывающую группу, соединяющую RM с V¹;

V¹ означает пептид, моно, ди- или олигосахарид;

Y либо отсутствует, либо означает электронный каскадный спейсер;

Z означает терапевтический или диагностический фрагмент.

13. Применение по п. 12, причем способ синтеза лекарственного соединения-линкера дополнительно включает стадию реакции соединения формулы (IX) с соединением формулы (III) с получением соединения формулы (X)

где A означает активированный карбонатный фрагмент, и

Z' означает Z, или Z' означает Z, содержащий одну или более спирто-защищающих групп P', когда Z содержит более одной спиртовой группы.

14. Применение по п. 13, причем способ синтеза лекарственного соединения-линкера дополнительно включает стадию

a) удаления защиты с соединения формулы (X), чтобы получить соединение формулы (Xa), и

b) реакцию соединения формулы (Xa) с соединением формулы (XI) в присутствии основания

.

15. Применение способа синтеза соединения формулы (III) по любому из пп. 1-11 или применение способа синтеза лекарственного соединения-линкера формулы (VIII) по любому из пп. 12-14 в процессе получения конъюгатов антитело-лекарственное средство.