Способ получения производных дибензоксазепина - SU461501A3

Изобретение относится к способу получения новых соединений - производных дибензоксазепина , которые могут найти применение в медицине в качестве фармакологических препаратов . Известен способ получения производных 11-(1-пиперазинил)-дибепзоксазепина путем реакции ацилирования соответствуюш,их указанных производных дибензоксазепина. Предлагается основанный па известной реакции способ получения производных дибензоксазепина общей формулы 1. где А - прямая или разветвленная алкиленгруппа с 1-3 атомами углерода; RI - прямой или разветвленный насыщенный или ненасыщенный алифатический остаток с 3-18 атомами углерода, или их солей, заключающийся в том, что соединения общей формулы 2 10 15 20 25 N-A-X fY -irVSO.CF, ...-- ---oгде А имеет указанные значения; X - гпдроксильная группа или группа формулы - ОМе, где Me означает металл, или реакционноспособная отщепляемая группа, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы 3 RI-СООН,(3) где RI имеет указанные значение, или с его солью, или с его реакционноспособным производным с последующим выделением целевого продукта известным способом в свободном виде или в виде его соли. В качестве реакционноспособного производного соединения общей формулы 3 применяют ангидрид или галогенангидрид этого соединения , в особенности хлорангидрид. Реакцию проводят в инертном органическом растворителе , например бензоле, толуоле, пиридине, в течение 1-24 час при комнатной температуре или легком нагревании (50°С), а также в

присутствии связывающего кислоту средства, например триэтиламина, пиридина. Для взаимодействия с соединением формулы 3, где X означает ОМе-группу, причем Me представляет собой преимущественно щепочной металл , целесообразно применять реакционноспособные производные соединения формулы 3, в особенности их галогенангидриды, в особенности хлорангидриды, или их ангидриды . Такое взаимодействие осуществляют при применении указанных органических растворителей , температур и времени реакции. При осуществлении такого варианта способа нет необходимости применять связывающее кислоту средство.

Для взаимодействия с соединениями формулы 2, где X означает реакционпоспособную отщепляемую группу, например галоген, в особенности атом хлора, или тозильный остаток , применяют соли металлов соединения формулы 3, в особенности соли серебра. Взаимодействие осуществляется также при указанных условиях, т. е. при применении упомянутых растворителей и времени реакции.

При этом варианте способа также можно работать без связывающего кислоту средства .

Полученные по описанному способу соединения формулы 1 можно выделять и очищать известными приемами. Соединения формулы 1 представляют собой при комнатной температуре маслянистые основные соединения, которые можно перевести путем взаимодействия с подходящими неорганическими или органическими кислотами в их соли. В качестве таких органических кислот используют толуолсульфокислоту , малоновую, янтарную, яблочную , малеиновую, винную кислоты, а в качестве неорганических кислот используют, например , галогенводородную, серную, азотную, фосфорную кислоты.

В указанных соединениях радикал Ri означает преимущественно алкильную группу с 3-18 атомами углерода.

Пример 1. 2-Трифторметилсульфонил-11 (4-р - гептаноилоксиэтил-1-пиперазинил) - дибенз Ь, f (1,4)оксазепин.

1 г 2-трифторметилсульфонил-11-(4 - р - оксиэтил-1-пиперазинил )-дибенз Ь, f (1,4)оксазепина растворяют в 20 мл абсолютного пиридина , к раствору прибавляют 1,1 г хлорангидрида энантовой кислоты. Раствор стоит в течение ночи. Затем реакционную смесь хорошо выпаривают в вакууме и к остатку прибавляют воду. Натровым щелоком доводят до щелочной реакции и затем реакционную смесь экстрагируют простым эфиром. Фазу простого эфира несколько раз промывают водой , высушивают над сульфатом натрия, обрабатывают активированным углем и выпаривают . Получают 2-трифторметилсульфонил11- (4-р-гептаноилоксиэтил- 1 - пиперазинил)дибенз и,/ (1,4)оксазепин в виде желтоватого некристаллизуемого масла.

Тонкослойная хроматограмма

полученного продукта приведена в таблице.

Тонкослойные хроматограмиы Слой: силикате ль SL 254 Antec

ОпределеСистема

Rf ние

Хлороформ /метанол/ диэРеактив

0,84 тиламин (8:1:1)

Драгендорфа

Хлороформ /метанол/ леТо же 0,79 дяная уксусная кислота (8:1:1)

Сложный уксусный эфир 0,93 /ледяная уксусная кислота/ вода (5:2:2)

Хлороформ /цнклогексан/

0,76 диэтиламин (5:4:1)

Хлороформ /метанол/ ле0 ,91 дяная уксусная кислота (8:1:1)

Хлороформ /циклогексан/

0,63 диэтиламин (5:4:1)

Хлороформ /метанол/ ле0 ,68 дяная уксусная кислота (8:1:1)

Сложный уксусный эфир

0,87 /ледяная уксусная кислота/ вода (5:2:2)

Хлороформ /циклогексан/

0,64 /диэтиламин (5:4:1)

Хлороформ /метанол/ ле0 ,82 дяная уксусная кислота (8:1:1)

Примененный в этом способе в качестве исходного соединения 2-трифторметилсульфонил-11- (4-р-оксиэтил - 1-пиперазинил)-дибенз &J/ (1,4)оксазепин можно получить следующим образом.

5,2 г 2-нитро - 4-метилтио - дифенилокиси (т. пл. 59-61 °С) растворяют в 1,5 л хлороформа и при. освещении и введении 43 г хлора хлорируют при 20°С. Полученный после выпаривания реакционной смеси в вакууме остаток кристаллизуют из простого эфира/простого петролейного эфира и получают

2-нитро-4 - трихлорметилтио - дифенилокись, т. пл. 76-79°С. 61,3 этого продукта растворяют в 280 мл сульфолана и в течение 30 мин нагревают до 150°С вместе с 41 г трифторида сурьмы. Реакционную смесь выдерживают при

этой температуре 1,5 часа, прибавляют большое количество разбавленной соляной кислоты и встряхивают с простым эфиром. Органическую фазу промывают разбавленной соляной кислотой и разбавленным натровым щелоком , высушивают над сульфатом натрия, выпаривают досуха в вакууме. В качестве остатка получают 2-нитро-4-трифторметилтио-дифенилокись , т. кип. 125-130°С/0,1 тор, которую можно кристаллизовать из простого

эфира до получения желтоватых кристаллов, т. пл. 40-42°С.

27,8 г этого соединения гидрируют в сложном уксусном эфире с никелем Ренея при нормальном давлении при 20°С. Получают 2-амино-4-трифторметилтио-дифенилокись в качестве бесцветного масла, т. кип. ПО- 114°С/0,05 тор.

К 150 мл приблизительно 20%-него раствора фосгена в абсолютном толуоле прибавляют по капле при перемешивании 26 г 2амино-4-трифторметилтио-дифеиилокиси . Затем реакционную смесь в течение 15 мин при введении фосгена нагревают с обратным холодильником до кипения. Получают 2-изоцианат-4-трифторметилтио-дифенилокись в виде бесцветного масла, т. кип. ПО-П5°С/0,07 тор.

3 г этого продукта в течение 24 час нагревают с обратным холодильником до кипения вместе с 40 мл хлорокиси фосфора и 4 г РгОз. К полученному после выпаривания реакционной смеси в вакууме густотекучему остатку прибавляют для охлаждения лед, затем концентрированным натровым щелоком доводят почти до нейтрального состояния, оставляют стоять 24 часа и встряхивают с простым эфиром. Фазу простого эфира промывают водой и водным раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия и хорошо выпаривают. После прибавления простого петролейного эфира получают 2-трифторметилтио - 10, 11 - дигидро-11-оксодибепз 6,/J (1,4)оксазепин в виде кристаллов, т. пл. 215-216°С.

2,5 г этого соединения суспендируют в 50 мл ледяной уксусной кислоты и прибавляют 4 мл 30%-ного раствора перекиси водорода. Реакционную смесь нагревают в течение 1 часа до 70°С и затем в течение 1,5 часа до 100- 110°С. К реакционной смеси прибавляют воду , сгущают в вакууме, затем фильтруют на нутче и растворяют в простом эфире. Фазу простого эфира промывают водой, разбавленным натровым щелоком и водным раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия, обрабатывают активированным углем и фильтруют через небольшое количество окиси алюминия. Фильтрат сгущают и прибавляют простой петролейный эфир. Осажденные кристаллы отделяют и перекристаллизовывают из ацетона/простого петролейного эфира. Получают 2-трифторметилсульфонил10 ,11-дигидро-П-оксодибенз Ь, f (1,4)оксазепин , т. пл. 193-198°С.

4,5 г этого продукта в течение 4,5 час нагревают с обратным холодильником до кипения вместе со 100 мл хлорокиси фосфора и 2 мл М,Ы-диметиланилина. После отгонки избь1точной хлорокиси фосфора в вакууме растворяют остаток в 120 мл ксилола и выливают на ледяиую .воду. Фазу ксилола промывают разбавленной соляной кислотой и водой, высушивают над сульфатом натрия и сгущают в вакууме до 100 мл. Раствор, содержащий 2трифторметилсульфонил-11-хлордибенз Ь, f (1,4)оксазепин, в течение 5 час нагревают с обратным холодильником до кипения вместе с 12 г Н-(|3-оксиэтил)-пиперазииа. Реакционную смесь промывают разбавленным натровы .м щелоком и водой, затем хорощо экстрагируют разбавленной соляной кислотой. Кислые экстракты доводят концентрированным натровым щелоком до щелочной реакции и осажденное основание встряхивают с простым эфиром. Фазу простого эфира промывают водой, высушивают над сульфатом натрия , фильтруют и выпаривают. Остаток кристаллизуют из простого эфира/простого петролейного эфира и получают 2-трпфторметилсульфоиил-11- (4-р - оксиэтил-1-пиперазинил)дибенз Ь, f (1,4)оксазепии в виде призм, т. пл. 121-213°С.

Оксалат. 607 мг маслянистого 2-трифторметилсульфонил-11- (4-|3 - гептаноилоксиэтил1-пиперазииил )-дибенз Ь, f (1,4)оксазепипа

добавляют в 135 мг щавелевой кислоты (молярное соотношение 1:1), затем прибавляют еще ацетон. После прибавления сложного диэтилового эфира выпадают кристаллы, которые отфильтровывают. Полученный таким

образом оксалат названного соединения плавится при 197-199°С. После обработки с активированным углем в метаноле точка плавления остается неизменной. Малеинат. 497 мг маслянистого 2-трифторметилсульфонил-П- (4-|3 - гептаноилоксиэтилi-пиперазинил )-дибенз Ь, / (1,4)оксазепина прибавляют в 102 мг малеиновой кислоты (молярное соотношение 1:1), затем прибавляют ацетон. Раствор сильно упаривают, остаток раство 1яют в сложном уксусном эфире, затем раствор снова упаривают и в остаток прибавляют простой диэтиловый и иетролейный эфиры. После этого оставляют стоять в холодильнике до кристаллизации. Образовавшиеся кристаллы растворяют в ацетоне, раствор обрабатывают активированным углем и отфильтровывают. Фильтрат упаривают и остаток прибавляют в смесь из сложного уксусного эфира, простого диэтилового и петролейного эфиров. Затем оставляют стоять в холодильнике . Образовавшиеся кристаллы отфильтровывают . Полученный таким образом малеинат названного соединения плавится между 80-100°С.

Пример 2. 2-Трифторметилсульфонил-11 (4-р-тетрадеканоилоксиэтил-1 - пиперазипил)дибенз 6, f (1,4)оксазепин.

Процесс ведут аналогично описанному в примере 1 способу, но исходят из 0,5 г 2-трифторметилсульфонил-11- (4-р-оксиэтил-1 - пиперазинил )-дибенз 6,/ (1,4)оксазепина, 10мл абсолютного пиридина и 0,5 мл хлорангидрида миристиновой кислоты. Получают 2-трифторметилсульфонил-П- (4-р - тетрадекаиоилоксиэтил-1-пиперазинил )-дибенз 6, f (1,4)оксазепин в виде желтоватого некристаллизуемого масла.

Тонкослойная хроматограмма полученного продукта ириведеиа в таблице.

Пример 3. 2-Трифторметилсульфонил-П (4-р-бутаноилоксиэтил - 1-пиперазинил) - дибенз 6, f( 1,4) оксазеппн.

Процесс ведут аналогично описанному в примере 1 способу, но исходят из 0,5 мл хлорангидрида масляной кислоты. Получают 2