Бензо-n-гидроксиамидные соединения, обладающие противоопухолевой активностью - RU2019103842A
Код документа: RU2019103842A
Формула
1. Соединение формулы (I)
(I)
и его фармацевтически приемлемые соли, изомеры и пролекарства,
где
n имеет значение 0, 1 или 2;
A отсутствует или представляет собой моно- или ди-карбоциклический остаток, необязательно частично или полностью ненасыщенный, содержащий атомы углерода и необязательно один или более гетероатомов, выбранных из N, S или O;
R1 и R2 независимо выбраны из группы, содержащей -H, -OH, -OMe, -CN, -NH2, -NO2, -Cl, -COOH, -галоген, -CF3, -N(Ra)2, линейный или разветвленный C1-C4 алкильный, арильный, арилалкильный, арилкарбонильный, алкокси, арилокси остаток, сульфониламино и -CH2N(CH2CH3)2;
Ra представляет собой линейный или разветвленный C1-C3 алкильный остаток;
X может представлять собой C или N;
R3 и R4 независимо выбраны из группы, содержащей -H, -OMe, -OPh, -NO2, -NMe2, -NH2, -галоген, -CF3, -N(Ra)2, линейный или разветвленный C1-C4 алкильный, арильный, арилалкильный, арилкарбонильный, алкокси, арилокси остаток и сульфониламино, или R3 и R4 вместе могут образовывать гетеропентациклическую группу (-OCH2O-).
2. Соединение по п. 1, в котором
n имеет значение 0, 1 или 2;
A отсутствует или представляет собой моно- или ди-карбоциклический остаток, необязательно частично или полностью ненасыщенный, включающий атомы углерода и необязательно один или более гетероатомов, выбранных из N, S или O;
R1 и R2 независимо выбраны из группы, содержащей -H, -OH, -OMe, -CN, -NH2, -NO2, -Cl, -COOH и -CH2N(CH2CH3)2;
Ra представляет собой линейный или разветвленный C1-C3 алкильный остаток;
X может представлять собой C или N;
R3 и R4 независимо выбраны из группы, содержащей -H, -OMe, -OPh, -NO2, -NMe2 и -NH2, или R3 и R4 вместе могут образовывать гетеропентациклическую группу (-OCH2O-).
3. Соединение по п. 1 или 2, в котором
n имеет значение 1, X представляет собой C;
R1 и R2 независимо представляют собой -H, -Cl или -OMe;
R3 и R4 независимо представляют собой -H, -NMe2, или R3 и R4 вместе могут образовывать гетеропентациклическую группу (-OCH2O-).
4. Соединение, выбранное из следующих:
- (2S)-2-[[(E)-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)проп-2-еноил]амино]-N-[4-(гидроксикарбамоил)фенил]-3-(4-метоксифенил)пропанамид (1D);
- (2S)-N-[4-(гидроксикарбамоил)фенил]-3-(4-метоксифенил)-2-[[(E)-3-фенилпроп-2-еноил]амино]пропанамид (2D);
- (2S)-2-[[(E)-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)проп-2-еноил]амино]-N-[4-(гидроксикарбамоил)фенил]-3-фенил-пропанамид (4D);
- (2S)-N-[4-(гидроксикарбамоил)фенил]-3-фенил-2-[[(E)-3-фенилпроп-2-еноил]амино]пропанамид (5D);
- (2S)-2-[[(E)-3-(2,5-диметоксифенил)проп-2-еноил]амино]-N-[4-(гидроксикарбамоил)фенил]-3-(4-гидроксифенил)пропанамид (7D);
- (E)-3-(2,5-диметоксифенил)-N-[(1R)-2-[4-(гидроксикарбамоил)анилино]-1-индан-2-ил-2-оксо-этил]проп-2-енамид (8D);
- (2S)-2-[[(E)-3-(2,5-диметоксифенил)проп-2-еноил]амино]-N-[4-(гидроксикарбамоил)фенил]-4-фенил-бутанамид (9D);
- (2S)-2-[[(E)-3-(2,5-диметоксифенил)проп-2-еноил]амино]-N-[4-(гидроксикарбамоил)фенил]-3-фенил-пропанамид (10D);
- (2S)-2-[[(E)-3-(2,5-диметоксифенил)проп-2-еноил]амино]-N-[4-(гидроксикарбамоил)фенил]-3-(2-нафтил)пропанамид (11D);
- (E)-3-(2,5-диметоксифенил)-N-[2-[4-(гидроксикарбамоил)анилино]-2-оксо-этил]проп-2-енамид (12D);
- (2S)-2-[[(E)-3-(2,5-диметоксифенил)проп-2-еноил]амино]-N-[4-(гидроксикарбамоил)фенил]пропанамид (13D);
- (2S)-2-[[(E)-3-(2,5-диметоксифенил)проп-2-еноил]амино]-N-[4-(гидроксикарбамоил)фенил]-3-(3-хинолил)пропанамид (14D);
- (2S)-2-[[(E)-3-(2,5-диметоксифенил)проп-2-еноил]амино]-N-[4-(гидроксикарбамоил)фенил]-3-(3-пиридил)пропанамид (15D);
- (2S)-2-[[(E)-3-(2,5-диметоксифенил)проп-2-еноил]амино]-N-[4-(гидроксикарбамоил)фенил]-3-(4-нитрофенил)пропанамид (16D);
- (2S)-2-[[(E)-3-(4-аминофенил)проп-2-еноил]амино]-N-[4-(гидроксикарбамоил)фенил]-3-фенил-пропанамид (17D);
- (2S)-3-(4-аминофенил)-2-[[(E)-3-(2,5-диметоксифенил)проп-2-еноил]амино]-N-[4-(гидроксикарбамоил)фенил]пропанамид (18D);
- (2S)-3-(4-цианофенил)-2-[[(E)-3-(2,5-диметоксифенил)проп-2-еноил]амино]-N-[4-(гидроксикарбамоил)фенил]пропанамид (19D);
- (2S)-N-[4-(гидроксикарбамоил)фенил]-2-[[(E)-3-(4-нитрофенил)проп-2-еноил]амино]-3-фенил-пропанамид (20D);
- (2S)-2-[[(E)-3-(2,5-диметоксифенил)проп-2-еноил]амино]-N-[4-(гидроксикарбамоил)фенил]-3-(1H-имидазол-5-ил)пропанамид (21D);
- (2S)-2-[[(E)-3-(3,4-диметоксифенил)проп-2-еноил]амино]-N-[4-(гидроксикарбамоил)фенил]-3-(3-пиридил)пропанамид (22D);
- (2S)-2-[[(E)-3-(3,5-диметоксифенил)проп-2-еноил]амино]-N-[4-(гидроксикарбамоил)фенил]-3-(3-пиридил)пропанамид (23D);
- (2S)-2-[[(E)-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)проп-2-еноил]амино]-N-[4-(гидроксикарбамоил)фенил]-3-(3-пиридил)пропанамид (24D);
- (2S)-2-[[(E)-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)проп-2-еноил]амино]-3-(бензотиофен-3-ил)-N-[4-(гидроксикарбамоил)фенил]пропанамид (25D);
- (2S)-2-[[(E)-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)проп-2-еноил]амино]-N-[4-(гидроксикарбамоил)фенил]-3-тиазол-4-ил-пропанамид (26D);
- (2S)-2-[[(E)-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)проп-2-еноил]амино]-N-[4-(гидроксикарбамоил)фенил]-4-фенил-бутанамид (27D);
- (2S)-2-[[(E)-3-(3,4-диметоксифенил)проп-2-еноил]амино]-N-[4-(гидроксикарбамоил)фенил]-3-фенил-пропанамид (28D);
- (2S)-2-[[(E)-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)проп-2-еноил]амино]-3-(4-цианофенил)-N-[4-(гидроксикарбамоил)фенил]пропанамид (29D);
- (2S)-2-[[(E)-3-(3,4-диметоксифенил)проп-2-еноил]амино]-N-[4-(гидроксикарбамоил)фенил]-3-(1H-индол-3-ил)пропанамид (30D);
- (2S)-2-[[(E)-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)проп-2-еноил]амино]-N-[4-(гидроксикарбамоил)фенил]-3-(1H-индол-3-ил)пропанамид (31D);
- (2S)-2-[[(E)-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)проп-2-еноил]амино]-N-[4-(гидроксикарбамоил)фенил]-3-(4-нитрофенил)пропанамид (32D);
- (2S)-2-[[(E)-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)проп-2-еноил]амино]-3-(4-хлорфенил)-N-[4-(гидроксикарбамоил)фенил]пропанамид (33D);
- (2S)-3-(4-аминофенил)-2-[[(E)-3-(3,4-диметоксифенил)проп-2-еноил]амино]-N-[4-(гидроксикарбамоил)фенил]пропанамид (34D);
- (2S)-3-(4-аминофенил)-2-[[(E)-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)проп-2-еноил]амино]-N-[4-(гидроксикарбамоил)фенил]пропанамид (35D);
- 4-[(2S)-2-[[(E)-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)проп-2-еноил]амино]-3-[4-(гидроксикарбамоил)анилино]-3-оксо-пропил]бензойная кислота (36D);
- (2S)-2-[[(E)-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)проп-2-еноил]амино]-3-(3,4-дихлорфенил)-N-[4-(гидроксикарбамоил)фенил]пропанамид (37D);
- (2S)-N-[4-(гидроксикарбамоил)фенил]-3-(4-метоксифенил)-2-[[(E)-3-фенилпроп-2-еноил]амино]пропанамид (38D);
- (2S)-2-[[(E)-3-(4-диметиламинофенил)проп-2-еноил]амино]-N-[4-(гидроксикарбамоил)фенил]-3-фенил-пропанамид (39D);
- (2S)-2-[[(E)-3-(4-диметиламинофенил)проп-2-еноил]амино]-N-[4-(гидроксикарбамоил)фенил]-3-(4-метоксифенил)пропанамид; 2,2,2-трифторуксусная кислота (40D);
- (E)-N-[2-[[4-(гидроксикарбамоил)фенил]метиламино]-2-оксо-этил]-3-фенил-проп-2-енамид (41D);
- (E)-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-[2-[[4-(гидроксикарбамоил)фенил]метиламино]-2-оксо-этил]проп-2-енамид (43D);
- (2S)-3-[4-(диэтиламинометил)фенил]-N-[4-(гидроксикарбамоил)фенил]-2-[[(E)-3-фенилпроп-2-еноил]амино]пропанамид; 2,2,2-трифторуксусная кислота (45D);
- (2S)-2-[[(E)-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)проп-2-еноил]амино]-3-[4-(диэтиламинометил)фенил]-N-[4-(гидроксикарбамоил)фенил]пропанамид; 2,2,2-трифторуксусная кислота (46D);
- (2S)-N-[4-(гидроксикарбамоил)фенил]-3-(2-нафтил)-2-[[(E)-3-(6-фенокси-3-пиридил)проп-2-еноил]амино]пропанамид (47D).
5. Соединение по любому из пп. 1-4, в котором изомерная форма представляет собой транс-форму.
6. Соединение по любому из пп. 1-5 для применения в качестве лекарственного средства.
7. Соединение по п. 6 для применения в профилактике и/или лечении рака.
8. Соединение по п. 7 для применения в профилактике и/или лечении колоректального рака, рака легкого, головного мозга, предстательной железы или гинекологического рака или гематологических злокачественных заболеваний.
9. Соединение по п. 6 для применения в профилактике и/или лечении метастатических, рецидивирующих и лекарственно-резистентных заболеваний.
10. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного из соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей, изомеров и пролекарств по любому из пп. 1-5 вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым эксципиентом.
11. Фармацевтическая композиция по п. 10, подходящая для введения энтеральным путем, парентеральным путем, пероральным путем, местным путем или путем ингаляции.
12. Фармацевтическая композиция по п. 10 или 11 в форме жидкости или твердого вещества, предпочтительно в форме капсул, таблеток, таблеток с покрытием, порошков, гранул, кремов или мазей.
