Соединения, применимые для лечения инфекции pasteurella multocida или mannheimia haemolytica - RU2781450C2

Код документа: RU2781450C2

Описание

Настоящее изобретение относится к области соединений для лечения респираторных заболеваний животных, в особенности респираторного заболевания крупного рогатого скота или домашних свиней (BRD или SRD).

Уровень техники

Респираторное заболевание крупного рогатого скота (BRD) является самым распространенным во всем мире и дорого обходящимся заболеванием, поражающим мясной скот. Оно является комплексной бактериальной инфекцией, которая вызывает пневмонию у телят и может быть смертельной. Инфекция обычно является суммой трех взаимозависимых факторов: стресса, основной вирусной инфекции и новой бактериальной инфекции. Диагностика заболевания является сложной, поскольку имеется множество возможных причин.

Заболевание чаще всего проявляется у телят в пределах четырех недель после отлучения от матери, когда телят сортируют и часто продают на другие фермы. Для него обычно используют название "транспортная пневмония".

BRD обладает большой экономической значимостью в Северной Америке и в мировой скотопромышленности. Для откормочной промышленности США по оценкам ежегодные потери достигают 1 миллиард долларов вследствие снижения продуктивности, увеличения затрат на рабочую силу, стоимости лекарственных средств и гибели вследствие респираторного заболевания крупного рогатого скота (BRD).

Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida, Histophilus somni и Mycoplasma bovis являются бактериальными возбудителями, которые наиболее согласованно участвуют в вирусных возбудителях BRD, включая вирусную диарею крупного рогатого скота (BVD), инфекционный ринотрахеит крупного рогатого скота (IBR), респираторно-синцитиальный вирус крупного рогатого скота (BRSV) и вирус парагриппа типа 3 (PI-3).

Pasteurella являются родом грамотрицательных, факультативно-анаэробных бактерий. Pasteurellamultocida является причиной целого ряда заболеваний млекопитающих и птиц, включая холеру птиц у домашней птицы, атрофический ринит у поросят и геморрагическую септицемию крупного рогатого скота у крупного рогатого скота и буйволов.

Histophilus somni также известны под названиями Haemophilus agni, Histophilus ovis Haemophilus somnus и Haemophilus somnifer.

Histophilus somni является бактерией, которая обитает в носовых каналах крупного рогатого скота. Вообще говоря, H. somni инфицирует сосудистую ткань (кровеносные сосуды) и эндотелий органов, что приводит к воспалению, тромбозу (возникновению обструкции сосудов), который прерывает кровоснабжение и вызывает локальную гибель клеток.

H. somni обычно обитают в дыхательных путях, половых путях и кровеносной системе многих стадных животных, таких как крупный рогатый скот, овцы и американский бизон. Если H. somni инфицируют легкие, пневмония может привести к быстрой гибели. Если H. somni получают доступ в кровоток, они распространяются по организму и возникает патологическое состояние, известное, как септицемия.

Mannheimia haemolytica является видом рода Mannheimia. Mannheimia haemolytica является грамотрицательной бактерией, которая обычно обнаруживается в верхних дыхательных путях здорового крупного рогатого скота, овец и диких овец. Mannheimia haemolytica ранее была известна, как: Pasteurella haemolytica. M. haemolytica опускается в легкие, когда крупный рогатый скот испытывает стресс, такой как транспортировка, отлучение от матери, перенаселенность или вирусные инфекции и вызывает фибринозную и некротическую бронхопневмонию, главный компонент респираторного заболевания крупного рогатого скота (BRD). M. haemolytica является бактерией, чаще всего выделяемой в США из легких крупного рогатого скота, пораженного BRD.

При вакцинации используют различные биологические предшественники BRD, но множество возможных предшественников осложняет выбор режима вакцинации. Бактерии можно обработать обычными антибиотиками. Опасение проявления резистентности к антибиотику предостерегает от использования антибиотиков широкого спектра действия и вместо них предпочитают соединения, которые селективно уничтожают бактерии.

Необходимы такие соединения, которые лечат респираторное заболевание крупного рогатого скота (BRD), связанное с Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida и Histophilus somni.

Предпочтительно, если эти соединения активны по отношению к бактериальным возбудителям BRD. Предпочтительно, если эти соединения активны по отношению к Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida и Histophilus somni. Предпочтительно, если эти соединения также активны по отношению к резистентным (например, по отношению к макролиду) штаммам этих бактерий.

Такие штаммы Mannheimia haemolytica и Pasteurella multocida, например, описаны в Rose S, et al: "Multiplex PCR to identify macrolide reseistance determinants in Mannheimia haemolytica и Pasteurella multocida " Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 56, 7 (2012) p,3664-3669.

Респираторное заболевание домашних свиней, возможно, является наиболее важной ветеринарной проблемой для современных производителей домашних свиней. Как и в случае респираторного заболевания людей и других видов, респираторное заболевание домашних свиней часто является результатом воздействия первичных и условно-патогенных возбудителей инфекции. Кроме того, неблагоприятные условия окружающей среды и лечения играют важную роль в многофакторной природе респираторного заболевания поросят.

Термин респираторное заболевание домашних свиней (SRD) использовали для описания пневмонии множественной этиологии, вызывающей клиническое заболевание, и невозможности увеличения массы тела позднее при завершении процесса (в возрасте от 15 до 20 недель).

Actinobacillus pleuropneumoniae является грамотрицательной бактерией, которая является самой распространенной причиной плевропневмонии у поросят. Вспышки A. pleuropneumoniae обычно ускоряются стрессом, изменениями окружающей среды или вирусной или микоплазменной инфекцией. Заболевание может проявляться клинически в виде острейшей формы с внезапной гибелью; острой формы с клиническими признаками, характеризующимися лихорадкой, летаргией, одышкой, цианозом, переходом в лежачее положение и пеной из носа; или подострой/хронической формы, которая развивается после исчезновения острых признаков, с перемежающимся кашлем, медленным ростом и непереносимостью физической нагрузки.

P. multocida является грамотрицательной бактерией, которая является причиной атрофического ринита и пневмонии у поросят.

Bordetella bronchiseptica является грамотрицательной бактерией, которая вызывает ринит и атрофию носовых раковин от слабой до умеренной и провоцирует инфекцию токсигенными штаммами P. multocida, которые вызывают прогрессирующую форму атрофического ринита.

Mycoplasma hyopneumoniae является первичным патогеном, связанным с энзоотической пневмонией, которая возникает, когда M. hyopneumoniae объединяется с условно-патогенными бактериями, такими как P. multocida.

Haemophilus parasuis является грамотрицательной бактерией, которая вызывает полисерозит (болезнь Глассера) и пневмонию у домашних свиней. Клинические признаки включают лихорадку, анорексию, опухание суставов с хромотой, одышку и признаки нарушения центральной нервной системы. Вследствие неполной эффективности вакцин для лечения инфекций H. parasuis необходимы антибактериальные средства.

Следовательно, необходимы соединения для лечения и борьбы с респираторным заболеванием домашних свиней (SRD), в особенности связанных с Pasteurella multocida, Actinobacillus pleuropneumoniae,Bordetella bronchiseptica или Haemophilus parasuis. Предпочтительно, если эти соединения активны по отношению к бактериям, вызывающим SRD. Предпочтительно, если эти соединения активны по отношению к Pasteurella multocida и Actinobacillus pleuropneumoniae. Предпочтительно, если эти соединения также активны по отношению к Bordetella bronchiseptica. В одном варианте осуществления они активны по отношению к Mycoplasma spp. Поэтому желательно, чтобы такие антибактериальные соединения действовали на такие бактериальные патогены, участвующие в BRD и/или SRD, которые неактивны по отношению к патогенам (в особенности полирезистентным), которые важны для здоровья человека, таким как Straphylococcus spp. и Streptrococcus spp., виды Acinetobacter, в особенности Acinetobacter baumanii.

Сущность изобретения

Неожиданно было установлено, что по меньшей мере одна из задач может быть решена путем предоставления соединения формулы (I):

или его стереоизомера, фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, сольвата или пролекарства, где

R¹ выбран из группы, включающей H, C(R¹¹R¹²R¹³), C(=O)R¹¹, -C(=NR¹⁴)R¹¹;

R¹¹ выбран из группы, включающей H и C_1-6-алкил;

R¹² выбран из группы, включающей H, C_1-6-алкил и C_1-6-алкил, замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей -SR⁸,-OR⁹, -C(=O)OR⁹, -NR⁹R¹⁰, -SO₂NR⁹R¹⁰, -SO₂R⁸;

R¹³ выбран из группы, включающей H, C_1-6-алкил, арил, -SR⁸, -OR⁹, -NR⁹R¹⁰, -SO₂R⁸, нитрогруппу, -C(=O)NR⁹R¹⁰ и C_1-6-алкил, замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей -SR⁸, -C(=O)NR⁹R¹⁰, -SO₂R⁸, -SO₂NR⁹R¹⁰, нитрогруппу, цианогруппу, -OR⁹, -C(=O)OR⁹, -NR⁹C(=NR¹⁴)NR⁹R¹⁰;

или R¹³ и R² вместе с атомом N, к которому присоединен R², образуют насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, содержащий от 3 до 6 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом представляет собой N и где 0, 1 или 2 дополнительных кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O, остальными кольцевыми атомами являются C;

где, если R¹³ означает OH или NH₂ и R¹² означает метил, то R¹¹ не может означать H или R¹¹ не может означать метил, если R¹³означает NH₂;

R¹⁴ выбран из группы, включающей H, C_1-6-алкил, -OR⁹;

R², R³ выбран из группы, включающей H, C_1-6-алкил и C_1-6-алкил, замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, C_1-6-алкоксигруппу, арилоксигруппу, сложноэфирную группу, тиогруппу, C_1-6-алкил, карбонил, -SR⁸, -SO₂R⁸, -SO₂NR⁹R¹⁰, -C(=O)NR⁹R¹⁰, цианогруппу, - NR⁹R¹⁰, -C(=O)OR⁹,арил, гетероарил, гетероцикл, C_3-8-циклоалкил;

R⁴ выбран из группы, включающей H, C_1-6-алкил, C_2-6-алкенил, C_2-6-алкинил, C_3-10-циклоалкил, -OR⁹, C(=O)OR⁹,C(=O)R⁸, арил, гетероциклил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, C₁-C₆-алкил, замещенный гетероарилом, C₁-C₆-алкил, замещенный гетероциклилом

где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, NR⁹R¹⁰, карбонил, нитрогруппу, C(=O)OR⁹, галоген, галоген-C_1-6-алкил, C_1-6-алкилокси-C₁-₆-алкил, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR⁸, -SO₂R⁸, -SO₂NR⁹R¹⁰, C(=O)NR⁹R¹⁰;

R⁵ выбран из группы, включающей H и C_1-6-алкил;

R⁶, R⁷ независимо выбраны из группы, включающей H, C_1-6-алкил, C_2-6-алкенил, C_2-6-алкинил, C_3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C_1-6-алкилокси-C₁-₆-алкил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, C₁-C₆-алкил, замещенный гетероарилом, C₁-C₆-алкил, замещенный гетероциклилом, или NR⁶R⁷ означает NO₂, или

R⁶, R⁷ вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 12 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом представляет собой N и где 0, 1, 2 или 3 дополнительных кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O, остальными кольцевыми атомами являются C;

где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью R⁶, R⁷ вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, -NR⁹R¹⁰, карбонил, -C(=O)OR⁹, атом галогена, C_1-6-алкил, замещенный галогеном, C_1-6-алкилокси-C₁-₆-алкил, арил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR⁸, -SO₂R⁸, -SO₂NR⁹R¹⁰, -C(=O)NR⁹R¹⁰, C_1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;

R⁸ выбран из группы, включающей H, C_1-6-алкил;

R⁹,R¹⁰ независимо выбраны из группы, включающей H и C_1-6-алкил;

L выбран из группы, включающей C_1-6-алкил, C_2-6-алкенил, C_2-6-алкинил, C_3-10-циклоалкил, -(NR^L3)_0-1-(CH₂)_0-4-NR^L3-(CH₂)_0-4-, -(NR^L3)_0-1-(CR^L1R^L2)_0-4-NR^L3-(CR^L1R^L2)_-, -(CR^L1R^L2)_0-4-O-(CR^L1R^L2)_-, -(CH₂)_0-4-NR^L3-(CR^L1R^L2)-C(=O)NH-(CH₂)_0-4-, -C(=O)-(CR^L1R^L2)_-NR^L3C(=O)-, -C(=O)NR^L3-, -NR^L3C(=O)-, -NR^L3-, -SO₂NR^L3-, -NR^L3-C(=O)-NR^L3-;

где

R^L1, R^L2, R^L3 независимо выбраны из группы, включающей H, C_1-6-алкил, галоген-C_1-6-алкил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, C₁-C₆-алкил, замещенный гетероарилом, C₁-C₆-алкил, замещенный гетероциклилом; или

R^L1, R^L3 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 8 кольцевых атомов, где 1, 2 или 3 кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O;

M выбран из группы, включающей C_3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C_2-4-алкенил, C_2-4-алкинил, -C(R^M1)=C(R^M1)-C≡C-, -C(R^M1)=C(R^M1)-,

где каждый циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, NR^M2R^M3, карбонил, -C(=O)OR^M2, галоген, галоген-C_1-6-алкил, C_1-6-алкилокси-C₁-₆-алкил, арил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^M2, -SO₂R^M4, -OSO₂R^M4, -SO₂NR^M2R^M3,-C(=O)NR^M2R^M3-, гидрокси-C_1-6-алкил;

где R^M1 выбран из группы, включающей H, C_1-6-алкил, галоген, гидроксигруппу и аминогруппу;

где R^M2,R^M3 независимо выбраны из группы, включающей H и C_1-6-алкил;

где R^M4 выбран из группы, включающей H, C_1-6-алкил и аминогруппу;

G выбран из группы, включающей -(C(R^G2R^G3)_0-4-O-(C(R^G2R^G3)_0-4-, -(C(R^G2R^G3)_0-4-S-(C(R^G2R^G3)_0-4-, -(C(R^G2R^G3)_0-4-NR^G1-(C(R^G2R^G3)_0-4-, -C(=O)-, -NR^G1C(=O)-, -C(=O)NR^G1-, -(C(R^G2R^G3)_0-4-NR^G1-C(R^G2R^G3)-C(=O)NR^G1-, -CR^G2=CR^G2-, -CR^G2=CR^G2-CR^G2=CR^G2-, -C≡C-, -C≡C-C≡C-, -CR^G2=CR^G2-C≡C-, -C≡C-CR^G2=CR^G2, -C(=O)-C≡C-, -C≡C-C(=O)- -SO₂-, -S(=O)-, -S(=O)C(R^G2R^G3)-. - C(R^G2R^G3)S(=O)-, -C(R^G2R^G3)-SO₂-, -SO₂C(R^G2R^G3)-;

где

R^G1 означает H или C_1-6-алкил

каждый R^G2, R^G3 независимо выбран из группы, включающей H, атом галогена или C_1-6-алкил;

Y выбран из группы, включающей C_3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил,

где каждый циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, NR^Y1R^Y2, карбонил, -C(=O)-OR^Y1, галоген, галоген-C_1-6-алкил, C_1-6-алкилокси-C₁-₆-алкил, арил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^Y2, -SO₂R^Y3, -OSO₂R^Y3, -SO₂NR^Y1R^Y2,-C(=O)NR^M2R^M3-, гидрокси-C_1-6-алкил;

где R^Y1,R^Y2 независимо выбраны из группы, включающей H и C_1-6-алкил;

где R^Y3 выбран из группы, включающей H, C_1-6-алкил и аминогруппу;

X выбран из группы, включающей -C(=O)-, -C_1-6-алкил-C(=O)-, -C_2-6-алкенил-C(=O)-, -C_2-6-алкинил-C(=O)- и -(C(R^X1R^x2)-, -S(=O)-, -SO₂-;

где

каждый R^X1, R^X2 выбран из группы, включающей H, атом галогена, замещенный C_1-6-алкил или незамещенный C_1-6-алкил;

где заместители замещенного C_1-6-алкила могут быть выбраны из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, алкоксигруппу, арилоксигруппу, сложноэфирную группу, тиогруппу, C_1-6-алкил, карбонил, -SR^X3, -SO₂R^X5, -C(=O)NR^X3R^X4, цианогруппу, - NR^X3R^X4, -C(=O)-OR^X3,арил, гетероарил, гетероцикл, C_3-8-циклоалкил;

где R^X3,R^X4 независимо выбраны из группы, включающей H или C_1-6-алкил;

где R^X5 выбран из группы, включающей H, C_1-6-алкил и амин.

Соответственно, в одном варианте осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления R⁶, R7 независимо выбраны из группы, включающей H, C_1-6-алкил, C_2-6-алкенил, C_2-6-алкинил, C_3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C_1-6-алкилокси-C₁-₆-алкил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, C₁-C₆-алкил, замещенный гетероарилом, C₁-C₆-алкил, замещенный гетероциклилом, или NR⁶R⁷ означает NO₂, или

где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью R⁶, R⁷ вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, -NR⁹R¹⁰, карбонил, -C(=O)-OR⁹, атом галогена, C_1-6-алкил, замещенный галогеном, C_1-6-алкилокси-C₁-₆-алкил, арил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR⁸, -SO₂R⁸, -SO₂NR⁹R¹⁰, -C(=O)NR⁹R¹⁰, C_1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;

где

R⁸ выбран из группы, включающей H, C_1-6-алкил;

R⁹,R¹⁰ независимо выбраны из группы, включающей H и C_1-6-алкил.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления R⁶, R⁷ независимо выбраны из группы, включающей H, C_1-6-алкил, C_2-6-алкенил, C_2-6-алкинил, C_3-10-циклоалкил, C_1-6-алкилокси-C₁-₆-алкил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, C₁-C₆-алкил, замещенный гетероарилом, C₁-C₆-алкил, замещенный гетероциклилом, или NR⁶R⁷ означает NO₂, или

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления R⁶, R⁷ независимо выбраны из группы, включающей H, C_1-6-алкил, C_2-6-алкенил, C_3-10-циклоалкил, C_1-6-алкилокси-C₁-₆-алкил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, C₁-C₆-алкил, замещенный гетероарилом, или NR⁶R⁷ означает NO₂, или

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления L выбран из группы, включающей C_1-6-алкил, C_2-6-алкенил, C_2-6-алкинил, C_3-10-циклоалкил, -(NR^L3)_0-1-(CH₂)_0-4-NR^L3-(CH₂)_0-4-, -(NR^L3)_0-1-(CR^L1R^L2)_0-4-NR^L3-(CR^L1R^L2)_-, -(CR^L1R^L2)_0-4-O-(CR^L1R^L2)_-, -(CH₂)_0-4-NR^L3-(CR^L1R^L2)-C(=O)NH-(CH₂)_0-4-, -C(=O)-(CR^L1R^L2)_-NR^L3C(=O)-, -C(=O)NR^L3-, -NR^L3C(=O)-, -NR^L3-, -SO₂NR^L3-, NR^L3-C(=O)-NR^L3-

где

R^L3, выбран из группы, включающей H, C_1-6-алкил, галоген-C_1-6-алкил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, C₁-C₆-алкил, замещенный гетероарилом, C₁-C₆-алкил, замещенный гетероциклилом.

Предпочтительно, если L выбран из группы, включающей C_1-6-алкил или C_2-6-алкенил. Предпочтительно L означает -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂- или -CH₂CH₂CH₂CH₂-, более предпочтительно, если L означает -CH₂-, -CH₂CH₂- или -CH₂CH₂CH₂-, более предпочтительно, если L означает -CH₂- или -CH₂CH₂-.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления M выбран из группы, включающей C_3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C_2-4-алкенил, C_2-4-алкинил, -C(R^M1)=C(R^M1)-C≡C-, -C(R^M1)=C(R^M1)-,

где каждый циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, NR^M2R^M3, карбонил, -C(=O)-OR^M2, галоген, галоген-C_1-6-алкил, C_1-6-алкилокси-C₁-₆-алкил, арил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^M2, -SO₂R^M4, -OSO₂R^M4, -SO₂NR^M2R^M3,-C(=O)NR^M2R^M3-, гидрокси-C_1-6-алкил;

где R^M1 выбран из группы, включающей H, C_1-6-алкил, галоген, гидроксигруппу и аминогруппу;

где R^M2,R^M3 независимо выбраны из группы, включающей H и C_1-6-алкил;

где R^M4 выбран из группы, включающей H, C_1-6-алкил и аминогруппу.

Предпочтительно, если M выбран из группы, включающей C_3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C_2-4-алкенил, C_2-4-алкинил, -C(R^M1)=C(R^M1)-C≡C-, -C(R^M1)=C(R^M1)-. Более предпочтительно, если M выбран из группы, включающей арил, гетероциклил, гетероарил, -C(R^M1)=C(R^M1)-C≡C-, -C(R^M1)=C(R^M1)-. Более предпочтительно, если M выбран из группы, включающей арил, гетероарил, -C(R^M1)=C(R^M1)-C≡C-, -C(R^M1)=C(R^M1)-.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления G выбран из группы, включающей -(C(R^G2R^G3)_0-4-O-(C(R^G2R^G3)_0-4-, -(C(R^G2R^G3)_0-4-S-(C(R^G2R^G3)_0-4-, -(C(R^G2R^G3)_0-4-NR^G1-(C(R^G2R^G3)_0-4-, -C(=O)-, -NR^G1C(=O)-, -C(=O)NR^G1-, -(C(R^G2R^G3)_0-4-NR^G1-C(R^G2R^G3)-C(=O)NR^G1-, -CR^G2=CR^G2-, -CR^G2=CR^G2-CR^G2=CR^G2-, -C≡C-, -C≡C-C≡C-, -CR^G2=CR^G2-C≡C-, -C≡C-CR^G2=CR^G2, -C(=O)-C≡C-, -C≡C-C(=O)- -SO₂-, -S(=O)-, -S(=O)C(R^G2R^G3)-. - C(R^G2R^G3)S(=O)-, -C(R^G2R^G3)-SO₂-, -SO₂C(R^G2R^G3)-;

где

R^G1 означает H или C_1-6-алкил

каждый R^G2, R^G3 независимо выбран из группы, включающей H, атом галогена или C_1-6-алкил.

В подходящих вариантах осуществления G выбран из группы, включающей -(C(R^G2R^G3)_0-4-O-(C(R^G2R^G3)_0-4-, -(C(R^G2R^G3)_0-4-S-(C(R^G2R^G3)_0-4-, -(C(R^G2R^G3)_0-4-NR^G1-(C(R^G2R^G3)_0-4-, -C(=O)-, -NR^G1C(=O)-, -C(=O)NR^G1-, -(C(R^G2R^G3)_0-4-NR^G1-C(R^G2R^G3)-C(=O)NR^G1-, -CR^G2=CR^G2-, -C≡C-, -C≡C-C≡C-, -C≡C-C(=O)- -SO₂-, -S(=O)-, -S(=O)C(R^G2R^G3)-. - C(R^G2R^G3)S(=O)-, -C(R^G2R^G3)-SO₂-, -SO₂C(R^G2R^G3)-;

где

R^G1 означает H или C_1-6-алкил

каждый R^G2, R^G3 независимо выбран из группы, включающей H, атом галогена или C_1-6-алкил.

В подходящих вариантах осуществления G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-, -CR^G2=CR^G2-C≡C-, -C≡C-CR^G2=CR^G2, где R^G2 выбран из группы, включающей H, атом галогена или C_1-6-алкил.

В других подходящих вариантах осуществления G выбран из группы, включающей CR^G2=CR^G2-, -C≡C-, -C≡C-C≡C-, -C≡C-C(=O)-;

где

R^G2 выбран из группы, включающей H, атом галогена или C_1-6-алкил.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (II)

или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство, где L, M, Y, X, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ определены, как в любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем изобретении.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления Y выбран из группы, включающей C_3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил,

где каждый циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, NR^Y1R^Y2, карбонил, -C(=O)-OR^Y1, галоген, галоген-C_1-6-алкил, C_1-6-алкилокси-C₁-₆-алкил, арил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^Y2, -SO₂R^Y3, -OSO₂R^Y3, -SO₂NR^Y1R^Y2,-C(=O)NR^M2R^M3-, гидрокси-C_1-6-алкил;

где R^Y1,R^Y2 независимо выбраны из группы, включающей H и C_1-6-алкил;

где R^Y3 выбран из группы, включающей H, C_1-6-алкил и аминогруппу.

В вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления Y выбран из группы, включающей арил или гетероарил. Предпочтительно, если Y означает арил. Предпочтительно, если Y означает фенил. Предпочтительно, если Y означает пара-фенил.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил, представляющий собой Y, необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_1-6-алкилоксигруппу, NR^Y1R^Y2, карбонил, -C(=O)-OR^Y1, галоген, галоген-C_1-6-алкил, C_1-6-алкилокси-C₁-₆-алкил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^Y2, -SO₂R^Y3, -OSO₂R^Y3, -SO₂NR^Y1R^Y2,-C(=O)NR^M2R^M3-, гидрокси-C_1-6-алкил.

Предпочтительно, если циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил, представляющий собой Y, необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, галоген, галоген-C_1-6-алкил, гидрокси-C_1-6-алкил. Предпочтительно, если циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил, представляющий собой Y, является незамещенным.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (III)

или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство, где L, M, X, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ определены, как в любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем изобретении.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и его вариантах осуществления X выбран из группы, включающей -C(=O)-, -C_1-6-алкил-C(=O)-, -C_2-6-алкенил-C(=O)-, -C_2-6-алкинил-C(=O)- и -(C(R^X1)₂-, -S(=O)-, -SO₂-;

где

R^X1, R^X2, выбран из группы, включающей H, атом галогена, замещенный C_1-6-алкил или незамещенный C_1-6-алкил;

где R^X3,R^X4 независимо выбраны из группы, включающей H или C_1-6-алкил;

где R^X5 выбран из группы, включающей H, C_1-6-алкил и амин.

Предпочтительно, если X выбран из группы, включающей -C(=O)-, -C_1-6-алкил-C(=O)-, S(=O)-, -SO₂-. Предпочтительно, если X выбран из группы, включающей -C(=O)- и S(=O)-.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (IV)

или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство, где L, M, G, Y, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ определены, как в любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем изобретении.

В других вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления R², R³ независимо выбран из группы, включающей H, замещенный C_1-6-алкил или незамещенный C_1-6-алкил. Предпочтительно, если R² и R³ означают H.

В вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления R⁴ выбран из группы, включающей H, C_1-6-алкил, C_2-6-алкенил, C_2-6-алкинил, C_3-10-циклоалкил, -OR⁸, C(=O)OR⁸,C(=O)R⁸, арил, гетероциклил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, C₁-C₆-алкил, замещенный гетероарилом, C₁-C₆-алкил, замещенный гетероциклилом

где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, NR⁹R¹⁰, карбонил, нитрогруппу, C(=O)OR⁶, галоген, галоген-C_1-6-алкил, C_1-6-алкилокси-C₁-₆-алкил, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR⁸, -SO₂R⁸, -SO₂NR⁹R¹⁰, C(=O)NR⁹R¹⁰.

Предпочтительно, если в вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления R⁴ выбран из группы, включающей H, C_1-6-алкил, -OR⁸, C(=O)OR⁸,C(=O)R⁸. Более предпочтительно, если R⁴ выбран из группы, включающей H, -OR⁸. Предпочтительно, если R⁴ означает -OR⁸, более предпочтительно, если R⁸ означает OH.

Предпочтительно, если R¹ выбран из группы, включающей C(R¹¹R¹²R¹³), C(=O)R¹¹, -C(=NR¹⁴)R¹¹. Предпочтительно, если R¹ означает C(R¹¹R¹²R¹³). Предпочтительно, если R¹ означает C(=O)R¹¹. Предпочтительно, если R¹ означает -C(=NR¹⁴)R¹¹.

В другом подходящем варианте осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления R¹² выбран из группы, включающей H, C_1-6-алкил и C_1-6-алкил, замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей -SR⁸,-OR⁹, -C(=O)OR⁹, -NR⁹R¹⁰, -SO₂NR⁹R¹⁰, -SO₂R⁸.

Предпочтительно, если в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления замещенный C_1-6-алкил в R¹² замещен заместителем, выбранным из группы, включающей -SR⁸,-OR⁹, -NR⁹R¹⁰, -SO₂NR⁹R¹⁰, -SO₂R⁸.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления R¹³ выбран из группы, включающей H, C_1-6-алкил, -SR⁸, -OR⁹, -NR⁹R¹⁰, -SO₂R⁸, нитрогруппу, -C(=O)NR⁹R¹⁰ и C_1-6-алкил, замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей -SR⁸, -C(=O)NR⁹R¹⁰, -SO₂R⁸, -SO₂NR⁹R¹⁰, нитрогруппу, цианогруппу, -OR⁹, -C(=O)OR⁹, -NR⁹C(=NR¹⁴)NR⁹R¹⁰.

Предпочтительно, если в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления замещенный C_1-6-алкил в R¹³ замещен заместителем, выбранным из группы, включающей -SR⁸, -C(=O)NR⁹R¹⁰, -SO₂R⁸, -SO₂NR⁹R¹⁰, нитрогруппу, цианогруппу, -OR⁹, -C(=O)OR⁹, -NR⁹C(=NR¹⁴)NR⁹R¹⁰.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления арилом в R¹³ является фенил или гидроксифенил.

Предпочтительно, если в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления R¹³ и R² вместе с атомом N, к которому присоединен R², образуют гетероцикл, выбранный из группы, включающей азиридин, азирин, азетидин, дигидроазет, азет, диазетидин, пирролидин, пирролин, пиррол, пиразолидин, имидазолидин, пиразолин, имидазолин, пиразол, имидазол, триазол, оксазол, изоксазол, изотиазол, тиазол, оксадиазол, тиадиазол, пиперидин, пиридин, пиперазин, пиридазин, пиримидин, пиразин, триазин, морфолин, оксазин, тиоморфолин, тиазин.

Предпочтительно, если в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления, если R¹³ означает OH или NH₂ и R¹² означает метил, то R¹¹ не может означать H.

Предпочтительно, если в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления, если R¹³ означает NH₂ и R¹² означает метил, то R¹¹ не может означать метил.

Предпочтительно, если в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления, если R¹³ означает OH и R¹² означает метил, то R¹¹ не может означать метил.

Предпочтительно, если в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления, если R¹³ означает NH₂ и R¹² означает H, то R¹¹ не может означать H.

Предпочтительно, если в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления, если R¹³ означает OH и R¹² означает H, то R¹¹ не может означать H.

Предпочтительно, если в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления, если R¹³ означает CH₃ и R¹² означает CH₃, то R¹¹ не может означать H.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения животного с инфекцией бактериями, включающему введение нуждающемуся в нем субъекту эффективного количества соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, и/или его вариантов осуществления с фармацевтически приемлемым носителем, где бактериями является по меньшей мере одна из бактерий, выбранная из группы, включающей Pasteurella multocida, Mannheimia haemolytica и Histophilus somni. Предпочтительно, если субъектом является млекопитающее и в некоторых вариантах осуществления жвачное животное или домашняя свинья.

Еще одним объектом настоящего изобретения является соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и/или его варианты осуществления с фармацевтически приемлемым носителем для применения для лечения респираторного заболевания крупного рогатого скота или респираторного заболевания домашних свиней.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей эффективное количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, и/или его вариантов осуществления с его фармацевтически приемлемым носителем.

Подробное описание изобретения

Установлено, что соединения формулы (I) или их стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство применимы для лечения инфекции, вызванной бактериями, вызывающими респираторное заболевание крупного рогатого скота, такими как Mannheimia haemolytica Histophilus somni и Pasteurella multocida. В частности, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, и/или любые их варианты осуществления применимы для лечения инфекции, вызванной Mannheimia haemolytica и/или Histophilus somni. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, и/или любые их варианты осуществления необязательно применимы для лечения инфекции, вызванной Pasteurella multocida. Полезно, что соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, и/или любые их варианты осуществления применимы для лечения инфекции, вызванной Mannheimia haemolytica,Histophilus somni и Pasteurella multocida.

Усиливаются опасения наличия полирезистентных бактерий. Поэтому необходим специфический антибиотик, который можно использовать при инфекции конкретной бактерией. Полезно, что соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, и/или любые их варианты осуществления эффективны по отношению к Mannheimia haemolytica,Histphilus somni и/или Pasteurella multocida но не по отношению к другим бактериям, таким как важные для здоровья человека, таким как Straphylococcus spp. и Streptrococcus spp., виды Acinetobacter, в особенности Acinetobacter baumanii.

Во всей настоящей заявке используются следующие аббревиатуры и определения:

Обычно указание на некоторый элемент, такой как водород или H, означает включение всех изотопов этого элемента. Например, если группа R определена, как включающая водород или H, она также включает дейтерий и тритий.

Выражение "алкил" означает алкильные группы, которые не содержат гетероатомы. Таким образом, выражение включает обладающие линейной цепью алкильные группы, такие как метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил и т. п. Выражение также включает обладающие разветвленной цепью изомеры обладающих линейной цепью алкильных групп, включая, но не ограничиваясь только следующими, которые приведены в качестве примера: -CH(CH₃)₂, -CH(CH₃)(CH₂CH₃), -CH(CH₂CH₃)₂, - C(CH₃)₃, -C(CH₂CH₃)₃, -CH₂CH(CH₃)₂, -CH₂CH(CH₃)(CH₂CH₃), -CH₂CH(CH₂CH₃)₂, -CH₂C(CH₃)₃, -CH₂C(CH₂CH₃)₃, -CH(CH₃)CH(CH₃)(CH₂CH₃), -CH₂CH₂CH(CH₃)₂, -CH₂CH₂CH(CH₃)(CH₂CH₃), -CH₂CH₂CH(CH₂CH₃)₂, -CH₂CH₂C(CH₃)₃, -CH₂CH₂C(CH₂CH₃)₃, -CH(CH₃)CH₂CH(CH₃)₂, -CH(CH₃)CH(CH₃)CH(CH₃)₂, -CH(CH₂CH₃)CH(CH₃)CH(CH₃)(CH₂CH₃) и др. Таким образом, выражение алкильные группы включает первичные алкильные группы, вторичные алкильные группы и третичные алкильные группы. Предпочтительные алкильные группы включают обладающие линейной и разветвленной цепью алкильные группы, содержащие от 1 до 12 атомов углерода.

Выражение "замещенный алкил" означает алкильную группу, определенную выше, в которой одна или большее количество связей с атомом (атомами) углерода или водорода заменены связью с атомами, не являющимися атомами углерода и водорода. Если не приведено другое определение, то "замещенный алкил" может быть замещен группой такой как, но не ограничиваясь только ею, атом галогена, такой как F, Cl, Br и I; атом кислорода в группах, таких как гидроксигруппы, алкоксигруппы, арилоксигруппы и сложноэфирные группы; атом серы в группах, таких как тиольные группы, алкильные и арилсульфидные группы, сульфоновые группы, сульфонильные группы и сульфоксидные группы; атом азота в группах, таких как амины, амиды, алкиламины, диалкиламины, ариламины, алкилариламины, диариламины, N-оксиды, имиды и енамины; атом кремния в группах, таких как триалкилсилильные группы, диалкиларилсилильные группы, алкилдиарилсилильные группы и триарилсилильные группы; и другие гетероатомы в разных других группах. Замещенные алкильные группы также включают группы, в которых одна или большее количество связей с атомом (атомами) углерода или водорода заменены кратной связью (например, двойной или тройной связью) с гетероатомом, таким как кислород в оксогруппе, карбониле, карбоксигруппе и сложноэфирных группах; азот в группах, таких как имины, оксимы, гидразоны и нитрилы. Замещенные алкильные группы дополнительно включают алкильные группы, в которых одна или большее количество связей с атомом (атомами) углерода или водорода заменены связью с арильной, гетероциклильной группой, или циклоалкильной группой. Типичные замещенные алкильные группы включают, в частности,, алкильные группы, в которых одна или большее количество связей с атомом углерода или водорода заменены одной или большим количеством связей с атомами фтора.

Другая типичная замещенная алкильная группа представляет собой трифторметильную группу и другие алкильные группы, которые содержат трифторметильную группу. Другие типичные замещенные алкильные группы включают такие, в которых одна или большее количество связей с атомом углерода или водорода заменены связью с атомом кислорода, так что замещенная алкильная группа содержит гидроксигруппу, алкоксигруппу или арилоксигруппу. Другие типичные замещенные алкильные группы включают алкильные группы, которые содержат аминогруппу, или замещенную или незамещенную алкиламиногруппу, диалкиламиногруппу, ариламиногруппу, (алкил)(арил)аминогруппу, диариламиногруппуогруппу, гетероциклиламиногруппу, дигетероциклиламиногруппу, (алкил)(гетероциклил)аминогруппу или (арил)(гетероциклил)аминогруппу.

Выражение "алкенил" означает обладающие линейной и разветвленной цепью и циклические группы, такие как описанные для алкильных групп, определенных выше, с тем отличием, что имеется по меньшей мере одна двойная связь между двумя атомами углерода. Примеры, в частности, включают, но не ограничиваются только ими винил, -CH=C(H)(CH₃), -CH=C(CH₃)₂, -C(CH₃)=C(H)₂, -C(CH)=C(H)(CH₃), -C(CH₂CH₃)=CH₂, циклогексенил, циклопентенил, циклогексадиенил, бутадиенил, пентадиенил и гексадиенил.

Выражение "замещенный алкенил" обладает таким же значением применительно к алкенильным группам, которым замещенные алкильные группы обладают применительно к незамещенным алкильным группам. Замещенная алкенильная группа включает алкенильные группы, в которых атом, не являющийся атомом углерода или водорода, связан с атомом углерода, связанным двойной связью с другим атомом углерода, и такие, в которых один из атомов, не являющихся атомами углерода или водорода, связан с атомом углерода, не участвующим в двойной связи с другим атомом углерода.

Выражение "алкинил" означает обладающие линейной и разветвленной цепью группы, такие как описанные для алкильных групп, определенных выше, с тем отличием, что имеется по меньшей мере одна тройная связь между двумя атомами углерода. Примеры, в частности, включают, но не ограничиваются только ими, -C≡C(H), -C≡C(CH₃), -C≡C(CH₂CH₃), -C(H₂)C≡C(H), -C(H)₂C≡C(CH₃) и -C(H)₂C≡C(CH₂CH₃).

Выражение "замещенный алкинил" обладает таким же значением применительно к алкинильным группам, которым замещенные алкильные группы обладают применительно к незамещенным алкильным группам. Замещенная алкинильная группа включает алкинильные группы, в которых атом, не являющийся атомом углерода или водорода, связан с атомом углерода, связанным тройной связью с другим атомом углерода, и такие, в которых атом, не являющийся атомом углерода или водорода, связан с атомом углерода, не участвующим в тройной связи с другим атомом углерода.

Выражение "циклоалкил" означает неароматическую моноциклическую или полициклическую алкильную группу, состоящую только из атомов углерода и водорода, и которая может быть насыщенной или ненасыщенной. Циклоалкил может включать конденсированные или мостиковые кольцевые системы, содержащие от 3 до 15 атомов углерода, предпочтительно содержащие от 3 до 10 атомов углерода (C₃-C₁₀-циклоалкил) и которая может быть насыщенной или ненасыщенной. Моноциклические радикалы включают, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и т. п. Полициклические радикалы включают, например, адамантин, норборнан, декалинил, 7,7-диметилбицикло[2.2.1]гептанил и т. п. Если не приведено другое определение, то циклоалкил может быть замещен заместителями, указанными выше для замещенной алкильной группы.

Выражение "гетероциклическое кольцо" означает ароматический "гетероарил" и неароматический "гетероциклил", кольцевые соединения включают моноциклические, бициклические и полициклические кольцевые соединения такие как, но не ограничиваясь только ими, хинуклидинил, содержащие 3 или большее количество элементов кольца, из которых один или большее количество являются гетероатомами, такими как, но не ограничиваясь только ими, N, O и S.

Гетероциклил означает 3- - 18-членный неароматический кольцевой радикал,, который состоит из от 2 до 17 атомов углерода и от 1 до 10 гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу. Если в описании специально не указано иное, гетероциклильный радикал может представлять собой моноциклическую, бициклическую или полициклическую кольцевую систему, которая может включать конденсированные или мостиковые кольцевые системы; и атомы азота, углерода или серы в гетероциклильном радикале необязательно могут быть окисленными; атом азота необязательно может быть кватернизован; и гетероциклильный радикал может быть частично или полностью насыщенным. Хотя выражение "незамещенный гетероциклил" включает конденсированные гетероциклические кольца, такие как бензимидазолил, оно не включает гетероциклильные группы, которые содержат другие группы, такие как алкильные или галогенидные группы, связанные с одним из элементов кольца, такие как соединения, такие как 2-метилбензимидазолил, представляющие собой замещенные гетероциклильные группы. Примеры гетероциклильных групп включают, но не ограничиваются только ими: ненасыщенные 3- - 8-членные кольца, содержащие от 1 до 4 атомов азота, такие как, но не ограничиваясь только ими пирролил, пирролинил, имидазолил, пиразолил, пиридил, дигидропиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, триазолил (например, 4H-1,2,4-триазолил, 1H-1,2,3-триазолил, 2H-1,2,3-триазолил и т. п.), тетразолил, (например, 1H-тетразолил, 2H-тетразолил и т. п.); насыщенные 3- - 8-членные кольца, содержащие от 1 до 4 атомов азота, такие как, но не ограничиваясь только ими, пирролидинил, имидазолидинил, пиперидинил, пиперазинил; конденсированные ненасыщенные гетероциклические группы, содержащие от 1 до 4 атомов азота, такие как, но не ограничиваясь только ими, индолил, изоиндолил, индолинил, индолизинил, бензимидазолил, хинолил, изохинолил, индазолил, бензотриазолил; ненасыщенные 3- - 8-членные кольца, содержащие от 1 до 2 атомов кислорода и от 1 до 3 атомов азота, такие как, но не ограничиваясь только ими, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил (например, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил и т. п.); насыщенные 3- - 8-членные кольца, содержащие от 1 до 2 атомов кислорода и от 1 до 3 атомов азота, такие как, но не ограничиваясь только ими, морфолинил; ненасыщенные конденсированные гетероциклические группы, содержащие от 1 до 2 атомов кислорода и от 1 до 3 атомов азота, например, бензоксазолил, бензоксадиазолил, бензоксазинил(например, 2H-1,4- бензоксазинил и т. п.); ненасыщенные 3- - 8-членные кольца, содержащие от 1 до 3 атомов серы и от 1 до 3 атомов азота, такие как, но не ограничиваясь только ими, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил (например, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил и т. п.); насыщенные 3- - 8-членные кольца, содержащие от 1 до 2 атомов серы и от 1 до 3 атомов азота, такие как, но не ограничиваясь только ими, тиазолодинил; насыщенные и ненасыщенные 3- - 8-членные кольца, содержащие от 1 до 2 атомов серы, такие как, но не ограничиваясь только ими, тиенил, дигидродитиинил, дигидродитионил, тетрагидротиофен, тетрагидротиопиран; ненасыщенные конденсированные гетероциклические кольца, содержащие от 1 до 2 атомов серы и от 1 до 3 атомов азота, такие как, но не ограничиваясь только ими, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензотиазинил (например, 2H-1,4-бензотиазинил и т. п.), дигидробензотиазинил (например, 2H-3,4-дигидробензотиазинил и т. п.), ненасыщенные 3- - 8-членные кольца, содержащие атомы кислорода такие как, но не ограничиваясь только ими фурил; ненасыщенные конденсированные гетероциклические кольца, содержащие от 1 до 2 атомов кислорода, такие как бензодиоксолил (например, 1,3-бензодиоксолил и т. п.); ненасыщенные 3- - 8-членные кольца, содержащие атом кислорода и от 1 до 2 атомов серы, такие как, но не ограничиваясь только ими, дигидрооксатиинил; насыщенные 3- - 8-членные кольца, содержащие от 1 до 2 атомов кислорода и от 1 до 2 атомов серы, такие как 1,4-оксатиан; ненасыщенные конденсированные кольца, содержащие от 1 до 2 атомов серы, такие как бензотиенил, бензодитиинил; и ненасыщенные конденсированные гетероциклические кольца, содержащие атом серы и от 1 до 2 атомов кислорода, такие как бензоксатиинил. Гетероциклильная группа также включает описанные выше, в которых один или большее количество атомов S в кольце связаны двойной связью с одним или двумя атомами кислорода (сульфоксиды и сульфоны). Например, гетероциклильные группы включают тетрагидротиофен, тетрагидротиофеноксид и тетрагидротиофен-1,1-диоксид. Типичные гетероциклильные группы содержат 5 или 6 элементов кольца. Другие типичные гетероциклильные группы включают морфолин, пиперазин, пиперидин, пирролидин, имидазол, пиразол, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, тетразол, тиоморфолин, тиоморфолин, в котором атом S тиоморфолина связан с одним или большим количеством атомов O, пиррол, гомопиперазин, оксазолидин-2-он, пирролидин-2-он, оксазол, хинуклидин, тиазол, изоксазол, фуран и тетрагидрофуран.

Выражение "замещенный гетероциклил" означает гетероциклильную группу, определенную выше, в которой один из элементов кольца связан с атомом, не являющимся атомом водорода, таким как описанные выше для замещенных алкильных групп и замещенных арильных групп. Примеры, в частности, включают, но не ограничиваются только ими, 2-метилбензимидазолил, 5-метилбензимидазолил, 5-хлорбензтиазолил, 1-метилпиперазинил и 2-хлорпиридил.

Выражение "арил" означает арильные группы, которые не содержат гетероатомы. Таким образом, выражение включает, но не ограничивается только ими, например, группы, такие как фенил, бифенил, антраценил, нафтенил. Хотя выражение "незамещенный арил" включает группы, содержащие конденсированные кольца, такие как нафталин, оно не включает арильные группы, которые содержат другие группы, такие как алкильные или галогенидные группы, связанные с одним из элементов кольца, поскольку арильные группы, такие как толил считаются в настоящем изобретении замещенными арильными группами, описанными ниже. Типичной незамещенной арильной группой является фенил. Однако незамещенные арильные группы в исходном соединении могут быть связаны с одним или большим количеством атомов углерода, атомов кислорода, атомов азота и/или атомов серы.

Выражение "замещенная арильная группа" обладает таким же значением применительно к незамещенным арильным группам, которым замещенные алкильные группы обладают применительно к незамещенным алкильным группам. Однако замещенная арильная группа также включает арильные группы, в которых один из ароматических атомов углерода связан с одним из атомов, не являющихся атомами углерода или водорода, описанным выше, и также включает арильные группы, в которых один или большее количество ароматических атомов углерода арильной группы связаны с замещенной и/или незамещенной алкильной, алкенильной или алкинильной группой, определенной в настоящем изобретении. Она включает связанные конфигурации, в которых два атома углерода арильной группы связаны с двумя атомами алкильной, алкенильной или алкинильной группы с образованием конденсированной кольцевой системы (например, дигидронафтила или тетрагидронафтила). Таким образом, выражение "замещенный арил", в частности, включает, но не ограничивается только ими, толил и гидроксифенил. Если не приведено другое определение, то "замещенная арильная группа" может быть замещена группой, такой как обладающие линейной и разветвленной цепью алкильные группы, -CH₃, -C₂H₅, -CH₂OH, -OH, -OCH₃, -OC₂H₅, -OCF₃, -CN, -NO₂, -CO₂H, -CO₂CH₃, -CONH₂, -NH₂,-F, -Cl, Br, -CF3, -N(CH₃)₂, -NHS0₂CH₃, -NHCOCH₃.

Термин "гетероарил" при использовании в настоящем изобретении означает циклический или бициклический ароматический радикал, содержащий от 5 до 10 кольцевых атомов в каждом кольце, из которых один атом циклического или бициклического кольца выбран из группы, включающей S, O и N; 0, 1 или 2 кольцевых атома являются дополнительными гетероатомами, независимо выбранными из группы, включающей S, O и N; и остальными кольцевыми атомами являются атомы углерода, радикал связан с остальной частью молекулы с помощью любых кольцевых атомов, такой как, например, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пирролил, пиразолил, имидазолил, тиазолил, оксазолил, изооксазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, тиофенил, фуранил, хинолинил, изохинолинил и нафтиридинил и т. п.

Термин "замещенный гетероарил" при использовании в настоящем изобретении означает гетероарильную группу, определенную выше в настоящем изобретении, замещенную путем независимой замены одного, двух или трех из содержащихся в ней атомов водорода. Типичные заместители могут включать Cl, Br, F, I, OH, CN, C_1-3-алкил, C_1-6-алкоксигруппу, C_1-6-алкоксигруппу, замещенную арилом, галогеналкил, тиоалкоксигруппу, аминогруппу, алкиламиногруппу, диалкиламиногруппу, меркаптогруппу, нитрогруппу, карбоксальдегид, карбоксигруппу, алкоксикарбонил и карбоксамид. Кроме того, любым заместителем может быть арильная, гетероарильная или гетероциклоалкильная группа.

Типичные заместители включают обладающие линейной и разветвленной цепью алкильные группы, -CH₃, -C₂H₅, -CH₂OH, -OH, -OCH₃, -OC₂H₅, -OCF₃, -CN, -NO₂, -CO₂H, -CO₂CH₃, -CONH₂, -NH₂, -F, -Cl, -Br, -CF₃, -N(CH₃)₂, -NHSO₂CH₃, -NHCOCH₃.

Термин "биарил" означает группу или заместитель, с которым связаны две арильные группы, которые не сконденсированы друг с другом. Типичные биарильные соединения включают, например, фенилбензол, дифенилдиазен, 4-метилтио-1-фенилбензол, феноксибензол, (2-фенилэтинил)бензол, дифенилкетон, (4-фенилбута-1,3-диинил)бензол, фенилбензиламин, (фенилметокси)бензол и т. п. Предпочтительные необязательно замещенные биарильные группы включают: 2-(фениламино)-N-[4-(2-фенилэтинил)фенил]ацетамид, 1,4-дифенилбензол, N-[4-(2-фенилэтинил)фенил]-2-[бензиламино]ацетамид, 2-амино-N-[4-(2-фенилэтинил)фенил]пропанамид, 2-амино-N-[4-(2-фенилэтинил)фенил]ацетамид, 2-(циклопропиламино)-N-[4-(2-фенилэтинил)фенил]ацетамид, 2-(этиламино)-N-[4-(2-фенилэтинил)фенил]ацетамид, 2-[(2-метилпропил)амино]-N-[4-(2-фенилэтинил)фенил]ацетамид, 5-фенил-2H-бензо[d]-1,3-диоксолен, 2-хлор-1-метокси-4-фенилбензол, 2-[(имидазолилметил)амино]-N-[4-(2-фенилэтинил)фенил]ацетамид, 4-фенил-1- феноксибензол, N-(2-аминоэтил)[4-(2-фенилэтинил)фенил]карбоксамид, 2-{[(4-фторфенил)метил]амино}-N-[4-(2-фенилэтинил)фенил]ацетамид, 2-{[(4-метилфенил)метил]амино}-N-[4-(2-фенилэтинил)фенил]ацетамид, 4-фенил-1-(трифторметил)бензол, 1-бутил-4-фенилбензол, 2-(циклогексиламино)-N-[4-(2-фенилэтинил)фенил]ацетамид, 2-(этилметиламино)-N-[4-(2-фенилэтинил)фенил]ацетамид, 2-(бутиламино)-N-[4-(2-фенилэтинил)фенил]ацетамид, N-[4-(2-фенилэтинил)фенил]-2-(4- пиридиламино)ацетамид, N-[4-(2-фенилэтинил)фенил]-2-(хинуклидин-3-иламино)ацетамид, N-[4-(2-фенилэтинил)фенил] пирролидин-2-илкарбоксамид, 2-амино-3-метил-N-[4-(2-фенилэтинил)фенил]бутанамид, 4-(4-фенилбута-1,3-диинил)фениламин, 2-(диметиламино)-N-[4-(4-фенилбута-1,3-диинил)фенил]ацетамид, 2-(этиламино)-N-[4-(4-фенилбута-1,3-диинил)фенил]ацетамид, 4-этил-1-фенилбензол, 1-[4-(2-фенилэтинил)фенил]этан-1-он, N-(1-карбамоил-2-гидроксипропил)[4-(4-фенилбута-1,3-диинил)фенил]карбоксамид, N-[4-(2-фенилэтинил)фенил] пропанамид, 4-метоксифенилфенилкетон, фенил-N-бензамид, (трет-бутокси)-N-[(4-фенилфенил)метил]карбоксамид, 2-(3-фенилфенокси)этангидроксаминовую кислоту, 3-фенилфенилпропаноат, 1-(4-этоксифенил)-4-метоксибензол и [4-(2-фенилэтинил)фенил]пиррол.

Термин "гетероариларил" означает биарильную группу, в которой одна из арильных групп является гетероарильной группой. Типичные гетероариларильные группы включают, например, 2-фенилпиридин, фенилпиррол, 3-(2-фенилэтинил)пиридин, фенилпиразол, 5-(2-фенилэтинил)-1,3-дигидропиримидин-2,4-дион, 4-фенил-1,2,3-тиадиазол, 2-(2-фенилэтинил)пиразин, 2-фенилтиофен, фенилимидазол, 3-(2-пиперазинилфенил)фуран, 3-(2,4-дихлорфенил)-4-метилпиррол и т. п. Необязательно замещенные гетероариларильные группы включают: 5-(2-фенилэтинил)пиримидин-2-иламин, 1-метокси-4-(2-тиенил)бензол, 1-метокси-3-(2-тиенил)бензол, 5-метил-2-фенилпиридин, 5-метил-3-фенилизоксазол, 2-[3-(трифторметил)фенил]фуран, 3-фтор-5-(2-фурил)-2-метокси-1-проп-2-енилбензол, (гидроксимино)(5-фенил(2-тиенил))метан, 5-[(4-метилпиперазинил)метил]-2-фенилтиофен, 2-(4-этилфенил)тиофен, 4-метилтио-1-(2-тиенил)бензол, 2-(3-нитрофенил)тиофен, (трет-бутокси)-N-[(5-фенил(3-пиридил))метил]карбоксамид, гидрокси-N-[(5-фенил(3-пиридил))метил]амид, 2-(фенилметилтио)пиридин и бензилимидазол.

Термин "гетероарил" означает биарильную группу, в которой обе арильные группы представляют собой гетероарильную группу. Типичные гетероарильные группы включают, например, 3-пиридилимидазол, 2-имидазолилпиразин и т. п. Предпочтительные необязательно замещенные гетероарильные группы включают: 2-(4-пиперазинил-3-пиридил)фуран, диэтил(3-пиразин-2-ил(4-пиридил))амин и диметил{2-[2-(5-метилпиразин-2-ил)этинил](4-пиридил)}амин.

"Необязательное замещение" означает необязательное замещение водорода одним или большим количеством одновалентных или двухвалентных радикалов. Необязательно замещенные группы включают описанные в настоящем изобретении, где для каждой группы приведено ясное определение замещения. Кроме того, подходящие замещающие группы включают, например, гидроксигруппу, нитрогруппу, аминогруппу, иминогруппу, цианогруппу, галоген, тиогруппу, тиоамидную группу, амидиновую группу, имидиновую группу, оксогруппу, оксамидиновую группу, метоксамидиновую группу, имидиновую группу, гуанидиновую группу, сульфонамидную группу, карбоксигруппу, формил, алкил, замещенный алкил, галоген-низш. алкил, низш. алкоксигруппу, галоген-низш. алкоксигруппу, низш. алкоксиалкил, алкилкарбонил, арилкарбонил, арилалкилкарбонил, гетероарилкарбонил, гетероарилалкилкарбонил, алкилтиогруппу, аминоалкил, цианоалкил, бензил, пиридил, пиразолил, пиррол, тиофен, имидазолил и т. п.

Термин "защищенная" применительно к гидроксигруппам, аминогруппам и сульфгидрильным группам означает формы этих функциональных групп, которые защищены от нежелательной реакции защитной группой, известной специалистам в данной области техники, такой как указанные в публикации Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T. W.; Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, New York, NY, (3rd Edition, 1999), котрую можно вводить или удалять по приведенным в ней методикам. Примеры защищенных гидроксигрупп включают, но не ограничиваются только ими, силиловые эфиры, такие как полученные по реакции гидроксигруппы с реагентом, таким как, но не ограничиваясь только ими, трет-бутилдиметилхлорсилан, триметилхлорсилан, триизопропилхлорсилан, триэтилхлорсилан; замещенные метиловый и этиловый эфиры, такие как, но не ограничиваясь только ими метоксиметиловый эфир, метилтиометиловый эфир, бензилоксиметиловый эфир, трет-бутоксиметиловый эфир, 2-метоксиэтоксиметиловый эфир, тетрагидропираниловые эфиры, 1-этоксиэтиловый эфир, аллиловый эфир, бензиловый эфир; сложные эфиры такие как, но не ограничиваясь только ими, бензоилформиат, формиат, ацетат, трихлорацетат и трифторацетат.

Примеры защищенных аминогрупп включают, но не ограничиваются только ими, амиды, такие как, формамид, ацетамид, трифторацетамид и бензамид; имиды, такие как фталимид и дитиосукцинимид; и др. Примеры защищенных сульфгидрильных групп включают, но не ограничиваются только ими, простой тиоэфир, такой как S-бензиловый простой тиоэфир и S-4-пиколиловый простой тиоэфир; замещенные S-метильные производные, такие как гемитио-, дитио- и аминотиоацетали; и др.

"Фармацевтически приемлемая соль" включает соль с неорганическим основанием, органическим оснований, неорганической кислотой, органической кислотой или щелочной или кислой аминокислотой. В качестве образующих соли неорганических оснований настоящее изобретение включает, например, щелочные металлы, такие как натрий или калий; щелочноземельные металлы, такие как кальций и магний или алюминий; и аммиак. В качестве образующих соли органических оснований настоящее изобретение включает, например, триметиламин, триэтиламин, пиридин, пиколин, этаноламин, диэтаноламин, и триэтаноламин. В качестве образующих соли неорганических кислот настоящее изобретение включает, например, хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, азотную кислоту, серную кислоту и фосфорную кислоту. В качестве образующих соли органических кислот настоящее изобретение включает, например, муравьиную кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, фумаровую кислоту, щавелевую кислоту, винную кислоту, малеиновую кислоту, лимонную кислоту, янтарную кислоту, яблочную кислоту, метансульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту и п-толуолсульфоновую кислоту. В качестве образующих соли щелочных аминокислот настоящее изобретение включает, например, аргинин, лизин и орнитин. Кислые аминокислоты включают, например, аспарагиновую кислоту и глутаминовую кислоту.

При использовании в настоящем изобретении термин "фармацевтически приемлемый сложный эфир" означает сложные эфиры, которые гидролизуются in vivo, и включает такие, которые легко разрушаются в организме человека с высвобождением исходного соединения или его соли. Подходящие сложноэфирные группы включают, например, образованные из фармацевтически приемлемых алифатических карбоновых кислот, в особенности алканкарбоновых, алкенкарбоновых, циклоалканкарбоновых и алкандикарбоновых кислот, в которых каждый алкильный или алкенильный фрагмент предпочтительно содержит не более 6 атомов углерода. Типичные примеры конкретных сложных эфиров включают, но не ограничиваются только ими, формиаты, ацетаты, пропионаты, бутираты, акрилаты и этилсукцинаты.

Термин "пролекарство" означает соединения, которые быстро превращаются in vivo с образованием исходных соединений указанной выше формулы, например, путем гидролиза в крови. Подробное обсуждение проведено в публикациях T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A. C. S. Symposium Series, и Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, которые обе включены в настоящее изобретение в качестве ссылки.

"Активное" средство в этом контексте подавляет рост P. aeruginosa и других грамотрицательных бактерий. Mannheimia haemolytica, Histophilus somni, и/или Pasteurella multocidaa.

Термин "подавление роста" указывает, что снижается скорость роста популяции конкретной бактерии. Таким образом, термин включает случаи, когда популяция бактерий увеличивается, но со сниженной скоростью, а также случаи, когда рост популяции прекращается, а также случаи, когда количество бактерий в популяции уменьшается или даже популяция уничтожается. Если для скрининга ингибиторов используют анализа активности фермента, то можно изменить приток/отток, растворимость, период полувыведения и т. п. соединений, чтобы скоррелировать ингибирование ферментом с подавлением роста. Активность бактерицидных средств необязательно ограничивается бактериями, а также может включать активность по отношению к паразитам, вирусам и грибам.

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые применимы для лечения инфекции, вызванной Mannheimia haemolytica и/или Histophilus somni, и/или Pasteurella multocida, фармацевтическим препаратам, включающим эти соединения и способам лечения инфекции, вызванной Mannheimia haemolytica и/или Histophilus somni.

Настоящее изобретение относится к соединению, предлагаемому в настоящем изобретении, и/или его вариантам осуществления, где R¹ выбран из группы, включающей C(R¹¹R¹²R¹³), C(=O)R¹¹, -C(=NR¹⁴)R¹¹. Предпочтительно, если R¹ означает C(R¹¹R¹²R¹³). Предпочтительно, если R¹ означает C(=O)R¹¹. Предпочтительно, если R¹ означает -C(=NR¹⁴)R¹¹.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (V)

или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство, где L, M, G, Y, X, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R¹¹, R¹², R¹³ определены, как в любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем изобретении.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (VI)

или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство, где L, M, G, Y, X, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R¹¹ определены, как в любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем изобретении.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (VII)

или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство, где L, M, G, Y, X, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R¹¹, R¹⁴ определены, как в любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем изобретении.

Предпочтительно, если R¹¹ выбран из группы, включающей H и C_1-6-алкил, более предпочтительно C_1-6-алкил.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления R¹³ выбран из группы, включающей H, C_1-6-алкил, арил, -SR⁸, -OR⁹, -NR⁹R¹⁰, -SO₂R⁸, нитрогруппу, -C(=O)NR⁹R¹⁰ и C_1-6-алкил, замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей -SR⁸, -C(=O)NR⁹R¹⁰, -SO₂NR⁹R¹⁰, -SO₂R⁸, нитрогруппу, цианогруппу, -OR⁹, -C(=O)OR⁹, -NR⁹C(=NR¹⁴)NR⁹R¹⁰.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления R¹³ выбран из группы, включающей H, C_1-6-алкил, арил, -SR⁸, -SO₂R⁸, нитрогруппу, -C(=O)NR⁹R¹⁰ и C_1-6-алкил, замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей -SR⁸, -C(=O)NR⁹R¹⁰, -SO₂NR⁹R¹⁰, -SO₂R⁸, нитрогруппу, цианогруппу, -OR⁹, -C(=O)OR⁹, -NR⁹C(=NR¹⁴)NR⁹R¹⁰.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления R¹³ выбран из группы, включающей H, C_1-6-алкил, -SR⁸, -OR⁹, -NR⁹R¹⁰, -SO₂R⁸, нитрогруппу, -C(=O)NR⁹R¹⁰ и C_1-6-алкил, замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей -SR⁸, -C(=O)NR⁹R¹⁰, -SO₂NR⁹R¹⁰, -SO₂R⁸, нитрогруппу, цианогруппу, -OR⁹, -C(=O)OR⁹, -NR⁹C(=NR¹⁴)NR⁹R¹⁰.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления R¹³ выбран из группы, включающей H, C_1-6-алкил, -SR⁸, -SO₂R⁸, нитрогруппу, -C(=O)NR⁹R¹⁰ и C_1-6-алкил, замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей -SR⁸, -C(=O)NR⁹R¹⁰, -SO₂NR⁹R¹⁰, -SO₂R⁸, нитрогруппу, цианогруппу, -OR⁹, -C(=O)OR⁹, -NR⁹C(=NR¹⁴)NR⁹R¹⁰.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления R¹³ выбран из группы, включающей H, C_1-6-алкил, -SR⁸, -OR⁹, -NR⁹R¹⁰, -SO₂R⁸ и C_1-6-алкил, замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей -SR⁸, -C(=O)NR⁹R¹⁰, -SO₂R⁸, -SO₂NR⁹R¹⁰, нитрогруппу, цианогруппу, -OR⁹, -C(=O)OR⁹, -NR⁹C(=NR¹⁴)NR⁹R¹⁰.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления R¹³ выбран из группы, включающей H, C_1-6-алкил, -SR⁸, -SO₂R⁸ и C_1-6-алкил, замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей -SR⁸, -C(=O)NR⁹R¹⁰, -SO₂R⁸, -SO₂NR⁹R¹⁰, нитрогруппу, цианогруппу, -OR⁹, -C(=O)OR⁹, -NR⁹C(=NR¹⁴)NR⁹R¹⁰.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления R¹³ выбран из группы, включающей H, C_1-6-алкил, -SR⁸, -OR⁹, -NR⁹R¹⁰, -SO₂R⁸.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления R¹³ выбран из группы, включающей H, C_1-6-алкил, -SR⁸, -SO₂R⁸.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления R¹³ выбран из группы, включающей C_1-6-алкил, -SR⁸, -OR⁹, -NR⁹R¹⁰, -SO₂R⁸.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления R¹³ выбран из группы, включающей C_1-6-алкил, -SR⁸, -SO₂R⁸.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления R¹³ выбран из группы, включающей -SR⁸, -OR⁹, -NR⁹R¹⁰, -SO₂R⁸.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления R¹³ выбран из группы, включающей -SR⁸, -OR⁹, -SO₂R⁸.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления R¹³ выбран из группы, включающей -SR⁸ и -SO₂R⁸.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления R¹³ выбран из группы, включающей -SR⁸ и -SO₂R⁸

и где R¹¹ и R¹² означают метил.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления R¹³ не означает OH или NH₂.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления R¹³ и R² вместе с атомом N, к которому присоединен R², образуют насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, содержащий от 3 до 6 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом представляет собой N и где 0, 1 или 2 дополнительных кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O, остальными кольцевыми атомами являются C.

Предпочтительно, если в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления R¹³ и R² вместе с атомом N, к которому присоединен R², образуют гетероцикл, выбранный из группы, включающей пирролидин, пирролин, пиррол, пиразолидин, имидазолидин, пиразолин, имидазолин, пиразол, имидазол, триазол, оксазол, изоксазол, изотиазол, тиазол, оксадиазол, тиадиазол, пиперидин, пиридин, пиперазин, пиридазин, пиримидин, пиразин, триазин, морфолин, оксазин, тиоморфолин, тиазин.

Предпочтительно, если в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления R¹³ и R² вместе с атомом N, к которому присоединен R², образуют гетероцикл, выбранный из группы, включающей пирролидин, пирролин, пиррол, пиразолидин, имидазолидин, пиразолин, имидазолин, пиразол, имидазол, триазол, оксазол, изотиазол, тиазол, пиперидин, пиридин, пиперазин, пиримидин, пиразин, морфолин, тиоморфолин.

Предпочтительно, если R¹³ означает OH или NH₂ и R¹² означает метил, то R¹¹ не может означать H.

Предпочтительно, если R¹³ означает NH₂ и R¹² означает метил, то R¹¹ не может означать метил.

Предпочтительно, если R¹³ означает OH и R¹² означает метил, то R¹¹ не может означать метил.

Предпочтительно, если R¹³ означает NH₂ и R¹² означает H, то R¹¹ не может означать H.

Предпочтительно, если R¹³ означает OH и R¹² означает H, то R¹¹ не может означать H.

Предпочтительно, если R¹³ означает CH₃ и R¹² означает CH₃, то R¹¹ не может означать H.

Предпочтительно, если в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления R¹⁴ выбран из группы, включающей H, C_1-6-алкил, -OR⁹. Предпочтительно, если в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления R¹⁴ выбран из группы, включающей H, C_1-6-алкил, -OH.

Необязательно в одном варианте осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления R⁶, R⁷ независимо выбраны из группы, включающей H, C_1-6-алкил, C_2-6-алкенил, C_2-6-алкинил, C_3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C_1-6-алкилокси-C₁-₆-алкил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, C₁-C₆-алкил, замещенный гетероарилом, C₁-C₆-алкил, замещенный гетероциклилом, или NR⁶R⁷ означает NO₂, или

где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью R⁶, R⁷ вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, -NR⁹R¹⁰, карбонил, -C(=O)-OR⁹, атом галогена, C_1-6-алкил, замещенный галогеном, C_1-6-алкилокси-C₁-₆-алкил, арил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR⁸, -SO₂R⁸, -SO₂NR⁹R¹⁰, -C(=O)NR⁹R¹⁰, C_1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;

где

R⁸ выбран из группы, включающей H и C_1-6-алкил;

R⁹,R¹⁰ независимо выбраны из группы, включающей H и C_1-6-алкил.

где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью R⁶, R⁷ вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, -NR⁹R¹⁰, карбонил, галоген, C_1-6-алкил, замещенный галогеном, арил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR⁸, -SO₂R⁸, -SO₂NR⁹R¹⁰, -C(=O)NR⁹R¹⁰, C_1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;

где

R⁸ выбран из группы, включающей H, C_1-6-алкил;

R⁹,R¹⁰ независимо выбраны из группы, включающей H и C_1-6-алкил.

где

R⁸ выбран из группы, включающей H, C_1-6-алкил;

R⁹,R¹⁰ независимо выбраны из группы, включающей H и C_1-6-алкил.

Необязательно в одном варианте осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления R⁶, R⁷ независимо выбраны из группы, включающей H, C_1-6-алкил, C_2-6-алкенил, C_2-6-алкинил, C_3-10-циклоалкил, C_1-6-алкилокси-C₁-₆-алкил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, C₁-C₆-алкил, замещенный гетероарилом, C₁-C₆-алкил, замещенный гетероциклилом, или NR⁶R⁷ означает NO₂, или

Соответственно, в одном варианте осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления R⁶, R⁷ независимо выбраны из группы, включающей H, C_1-6-алкил, C_2-6-алкенил, C_2-6-алкинил, C_3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C_1-6-алкилокси-C₁-₆-алкил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, C₁-C₆-алкил, замещенный гетероарилом, C₁-C₆-алкил, замещенный гетероциклилом, или NR⁶R⁷ означает NO₂, или

где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью R⁶, R⁷ вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, -NR⁹R¹⁰, карбонил, -C(=O)-OR9, атом галогена, C_1-6-алкил, замещенный галогеном, C_1-6-алкилокси-C₁-₆-алкил, арил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR⁸, -SO₂R⁸, -SO₂NR⁹R¹⁰, -C(=O)NR⁹R¹⁰, C_1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;

где

R⁸ выбран из группы, включающей H, C_1-6-алкил;

R⁹,R¹⁰ независимо выбраны из группы, включающей H и C_1-6-алкил.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления R⁶, R⁷ вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 10 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом представляет собой N и где 0, 1, 2 или 3 дополнительных кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления R⁶, R⁷ вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 8 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом представляет собой N и где 0, 1, 2 или 3 дополнительных кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления R⁶, R⁷ вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей азетидинил, азетил, диазетидинил, пирролидинил, пирролинил, пирролил, пиразолидинил, имидазолидинил, пиразолинил, имидазолинил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, изотиазолил, тиазолил, оксодиазолил, тиадиазолил, оксазолидонил, пиперидинил, пиридинил, пиперазинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, морфолинил, оксазинил, тиоморфолинил, тиазинил, тиоморфолинилдиоксидную группу, индолил, индолинил, изоиндолил, бензимидазолил, азаиндолил, азепанил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, декагидроизохинолинил, декагидрохинолинил, хинолонил, изохинолинил.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления R⁶, R⁷ вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей пирролидинил, пирролинил, пирролил, пиразолидинил, имидазолидинил, пиразолинил, имидазолинил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, изотиазолил, тиазолил, тиадиазолил, оксазолидонил, пиперидинил, пиридинил, пиперазинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазинил, тиоморфолинилдиоксидную группу, индолил, индолинил, бензимидазолил, азепанил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, декагидроизохинолинил, декагидрохинолинил, хинолонил, изохинолинил.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления R⁶, R⁷ вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей пирролидинил, пирролинил, пирролил, имидазолидинил, пиразолинил, имидазолинил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, пиперидинил, пиридинил, пиперазинил, пиримидинил, пиразинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинилдиоксидную группу, индолинил, бензимидазолил, азепанил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, декагидроизохинолинил, декагидрохинолинил, хинолонил, изохинолинил.

Соответственно, в одном варианте осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления -NR⁶R⁷ выбран из группы, включающей

Соответственно, в одном варианте осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления -NR⁶R⁷ выбран из группы, включающей (a-1), (a-3), (a-5), (a-9), (a-20), (a-21), (a-22), (a-23), (a-24), (a-25), (a-26), (a-27), (a-28), (a-29), (a-30), (a-31), (a-33), (a-34), (a-35), (a-36), (a-42), (a-43), (a-46), (a-55), (a-64), (a-65), (a-82), (a-83), (a-84), (a-98), (a-99), (a-100), (a-101), (a-102), (a-103), (a-104), (a-105), (a-106), (a-107), (a-108), (a-109), (a-110), (a-111), (a-112), (a-113), (a-114), (a-115), (a-116), (a-117), (a-118), (a-119), (a-120), (a-121), (a-122), (a-123), (a-124), (a-125), (a126), (a-127), (a-128), (a-129), (a-130) и (a-131).

Соответственно, в одном варианте осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления NR⁶R⁷ выбран из группы, включающей (a-1), (a-3), (a-5), (a-20), (a-34), (a-35), (a-36), (a-46), (a-55) и (a-65).

Предпочтительно, если в одном варианте осуществления настоящего изобретения и/или его вариантам осуществления, если R⁶ означает H, то R⁷ не означает H.

В вариантах осуществления L выбран из группы, включающей C_1-6-алкил, C_2-6-алкенил, C_2-6-алкинил, C_3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, -(NR^L3)_0-1-(CH₂)_0-4-NR^L3-(CH₂)_0-4-, -(NR^L3)_0-1-(CR^L1R^L2)_0-4-NR^L3-(CR^L1R^L2)_-, -(CR^L1R^L2)_0-4-O-(CR^L1R^L2)_-, -(CH₂)_0-4-NR^L3-(CR^L1R^L2)-C(=O)NH-(CH₂)_0-4-, -C(=O)-(CR^L1R^L2)_-NR^L3C(=O)-, -C(=O)NR^L3-, -NR^L3C(=O)-, -NR^L3-, -SO₂NR^L3-, NR^L3-C(=O)-NR^L3-

где

В вариантах осуществления L выбран из группы, включающей C_1-6-алкил, C_2-6-алкенил, C_2-6-алкинил, C_3-10-циклоалкил, -(NR^L3)_0-1-(CH₂)_0-4-NR^L3-(CH₂)_0-4-, -(NR^L3)_0-1-(CR^L1R^L2)_0-4-NR^L3-(CR^L1R^L2)_-, -(CR^L1R^L2)_0-4-O-(CR^L1R^L2)_-, -(CH₂)_0-4-NR^L3-(CR^L1R^L2)-C(=O)NH-(CH₂)_0-4-, -C(=O)-(CR^L1R^L2)_-NR^L3C(=O)-, -C(=O)NR^L3-, -NR^L3C(=O)-, -NR^L3-, -SO₂NR^L3-, NR^L3-C(=O)-NR^L3-

где

В вариантах осуществления L выбран из группы, включающей C_1-6-алкил, C_2-6-алкенил, C_2-6-алкинил, C_3-10-циклоалкил, -NR^L3-,

где

Предпочтительно, если L выбран из группы, включающей C_1-6-алкил или C_2-6-алкенил.

Предпочтительно, если L означает C_1-6-алкил. Предпочтительно, если L означает -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂- или -CH₂CH₂CH₂CH₂-. Предпочтительно, если L означает -CH₂-, -CH₂CH₂- или -CH₂CH₂CH₂-. Предпочтительно, если L означает -CH₂- или -CH₂CH₂-.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединениями являются соединения формулы (VIII)

или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство, где M, G, Y, X, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ определены, как в любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем изобретении.

В некоторых вариантах осуществления M выбран из группы, включающей C_3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C_2-4-алкенил, C_2-4-алкинил, -C(R^M1)=C(R^M1)-C≡C-, -C(R^M1)=C(R^M1)-,

где каждый циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, NR^M2R^M3, карбонил, -C(=O)-OR^M2, галоген, галоген-C_1-6-алкил, C_1-6-алкилокси-C₁-₆-алкил, арил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^M2, -SO₂R^M4, -OSO₂R^M4, -SO₂NR^M2R^M3,-C(=O)NR^M2R^M3-, гидрокси-C_1-6-алкил;

где R^M1 выбран из группы, включающей H, C_1-6-алкил, галоген, гидроксигруппу и аминогруппу;

где R^M2,R^M3 независимо выбраны из группы, включающей H и C_1-6-алкил;

где R^M4 выбран из группы, включающей H, C_1-6-алкил и аминогруппу.

Предпочтительно, если M выбран из группы, включающей арил, гетероциклил, гетероарил, -C(R^M1)=C(R^M1)-C≡C-, -C(R^M1)=C(R^M1)-.

Предпочтительно, если M выбран из группы, включающей арил, гетероарил, -C(R^M1)=C(R^M1)-C≡C-, -C(R^M1)=C(R^M1)-.

Предпочтительно, если M выбран из группы, включающей арил и гетероарил.

Предпочтительно, если M выбран из группы, включающей фенил, тиазолил, пиридинил, пиримидинил, тиофенил, фуранил, пирролил, имидазолил, оксазолил, пиразинил, пиранил, тиопиранил, оксазинил, тиазинил, -C(R^M1)=C(R^M1)-C≡C-, -C(R^M1)=C(R^M1)-.

Предпочтительно, если M выбран из группы, включающей фенил, тиазолил, пиридинил, пиримидинил, тиофенил, фуранил, пирролил, имидазолил, оксазолил, пиразинил, -C(R^M1)=C(R^M1)-C≡C-, -C(R^M1)=C(R^M1)-.

Предпочтительно, если M выбран из группы, включающей фенил, тиазолил, пиридинил, пиримидинил, тиофенил, фуранил, -C(R^M1)=C(R^M1)-C≡C-, -C(R^M1)=C(R^M1)-.

Предпочтительно, если M выбран из группы, включающей фенил, тиазолил, пиридинил, пиримидинил, тиофенил, фуранил, -C(H)=C(H)-C≡C-, -C(H)=C(H)-.

Предпочтительно, если циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил, представляющий собой M, необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_1-6-алкилоксигруппу, NR^M2R^M3, карбонил, -C(=O)-OR^M2, галоген, галоген-C_1-6-алкил, C_1-6-алкилокси-C₁-₆-алкил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^M2, -SO₂R^M4, -OSO₂R^M4, -SO₂NR^M2R^M3,-C(=O)NR^M2R^M3-, гидрокси-C_1-6-алкил.

Предпочтительно, если циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил, представляющий собой M, необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, галоген, аминогруппу, галоген-C_1-6-алкил, C_1-6-алкилокси-C₁-₆-алкил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^M2, -SO₂R^M4, -OSO₂R^M4, -SO₂NR^M2R^M3,гидрокси-C_1-6-алкил.

Предпочтительно, если R^M1 выбран из группы, включающей H, C_1-6-алкил, галоген, гидроксигруппу и аминогруппу. Предпочтительно, если R^M1 выбран из группы, включающей H, C_1-6-алкил, и галоген. Предпочтительно, если R^M1 выбран из группы, включающей H и C_1-6-алкил.

Предпочтительно, если R^M2,R^M3 независимо выбраны из группы, включающей H и C_1-6-алкил.

Предпочтительно, если R^M4 выбран из группы, включающей H, C_1-6-алкил и аминогруппу. Предпочтительно, если R^M4 выбран из группы, включающей H и C_1-6-алкил.

Особенно подходящие группы M выбраны из группы, включающей

Особенно подходящие группы M выбраны из группы, включающей (m-1), (m-3), (m-5), (m-8), (m-14), (m-15), (m-16), (m-17).

Особенно подходящие группы M выбраны из группы, включающей (m-1), (m-8), (m-16).

где

R^G1 означает H или C_1-6-алкил

каждый R^G2, R^G3 независимо выбран из группы, включающей H, атом галогена или C_1-6-алкил.

где

R^G1 означает H или C_1-6-алкил

каждый R^G2, R^G3 независимо выбран из группы, включающей H, атом галогена или C_1-6-алкил.

Предпочтительно, если G выбран из группы, включающей CR^G2=CR^G2-, -CR^G2=CR^G2-CR^G2=CR^G2-, -C≡C-, -C≡C-C≡C-, -CR^G2=CR^G2-C≡C-, -C≡C-CR^G2=CR^G2, -C(=O)-C≡C-, -C≡C-C(=O)-, где R^G2 выбран из группы, включающей H, атом галогена или C_1-6-алкил.

В других подходящих вариантах осуществления G выбран из группы, включающей CR^G2=CR^G2-, -C≡C-, -C≡C-C≡C-, -C≡C-C(=O)-,

где

R^G2 выбран из группы, включающей H, атом галогена или C_1-6-алкил.

В других подходящих вариантах осуществления G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-.

В других подходящих вариантах осуществления G означает -C≡C-.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (IX)

или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство, где M, Y, X, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ определены, как в любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем изобретении.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (X)

или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство, где L, M, Y, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ определены, как в любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем изобретении.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XI)

или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство, где M, X, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ определены, как в любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем изобретении.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XII)

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XIII)

или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство, где L, M, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ определены, как в любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем изобретении.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XIV)

или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство, где M, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ определены, как в любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем изобретении.

В вариантах осуществления настоящего изобретения и его вариантах осуществления Y выбран из группы, включающей C_3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил,

где каждый циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, NR^Y1R^Y2, карбонил, -C(=O)-OR^Y1, галоген, галоген-C_1-6-алкил, C_1-6-алкилокси-C₁-₆-алкил, арил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^Y2, -SO₂R^Y3, -OSO₂R^Y3, -SO₂NR^Y1R^Y2,-C(=O)NR^Y1R^Y2-, гидрокси-C_1-6-алкил;

где R^Y1,R^Y2 независимо выбраны из группы, включающей H и C_1-6-алкил;

где R^Y3 выбран из группы, включающей H, C_1-6-алкил и аминогруппу.

В вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления Y выбран из группы, включающей арил или гетероарил.

Предпочтительно, если Y означает арил. Предпочтительно, если Y означает фенил. Предпочтительно, если Y означает пара-фенил.

Предпочтительно, если циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил, представляющий собой Y, необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_1-6-алкилоксигруппу, NR^Y1R^Y2, карбонил, -C(=O)-OR^Y1, галоген, галоген-C_1-6-алкил, C_1-6-алкилокси-C₁-₆-алкил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^Y2, -SO₂R^Y3, -OSO₂R^Y3, -SO₂NR^Y1R^Y2,-C(=O)NR^Y1R^Y2-, гидрокси-C_1-6-алкил.

Предпочтительно, если циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил, представляющий собой Y, необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, NR^Y1R^Y2, галоген, галоген-C_1-6-алкил, C_1-6-алкилокси-C₁-₆-алкил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, гидрокси-C_1-6-алкил.

Предпочтительно, если циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил, представляющий собой Y, является незамещенным.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединениями являются соединения формулы (XV)

или их стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство, где L, M, G, X, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ определены, как в любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем изобретении.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединениями являются соединения формулы (XVI)

или их стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство, где M, G, X, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ определены, как в любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем изобретении.

В вариантах осуществления настоящего изобретения и его вариантах осуществления X выбран из группы, включающей -C(=O)-, -C_1-6-алкил-C(=O)-, -C_2-6-алкенил-C(=O)-, -C_2-6-алкинил-C(=O)- и -(C(R^X1)₂-, -S(=O)-, -SO₂-;

где

R^X1, R^X2, выбран из группы, включающей H, атом галогена, замещенный C_1-6-алкил или незамещенный C_1-6-алкил;

где R^X3,R^X4 независимо выбраны из группы, включающей H или C_1-6-алкил;

где R^X5 выбран из группы, включающей H, C_1-6-алкил и амин.

Предпочтительно, если R^X1, R^X2 независимо выбраны из группы, включающей H, атом галогена, замещенный C_1-6-алкил или незамещенный C_1-6-алкил;

где заместители замещенного C_1-6-алкила могут быть выбраны из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, алкоксигруппу, карбонил, -SR^X3, -SO₂R^X5, -C(=O)NR^X3R^X4, цианогруппу, - NR^X3R^X4, -C(=O)-OR^X3.

Предпочтительно, если заместители незамещенного C_1-6-алкила в X выбраны из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, карбонил, -SR^X3, -SO₂R^X5, -C(=O)NR^X3R^X4, -NR^X3R^X4.

Предпочтительно, если заместители незамещенного C_1-6-алкила в X выбраны из группы, включающей галоген или аминогруппу.

Предпочтительно, если R^X1, R^X2 независимо выбраны из группы, включающей H, атом галогена или незамещенный C_1-6-алкил.

Предпочтительно, если R^X3,R^X4 независимо выбраны из группы, включающей H или C_1-6-алкил;

Предпочтительно, если R^X5 выбран из группы, включающей H, C_1-6-алкил и амин.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединениями являются соединения формулы (IV)

или их стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство, где L, M, G, Y, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ определены, как в любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем изобретении.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединениями являются соединения формулы (XVII)

или их стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство, где M, G, Y, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ определены, как в любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем изобретении.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединениями являются соединения формулы (XVIII)

или их стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство, где L, M, G, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ определены, как в любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем изобретении.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединениями являются соединения формулы (XIX)

или их стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство, где M, G, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ определены, как в любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем изобретении.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединениями являются соединения формулы (XX)

или их стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство, где M, Y, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ определены, как в любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем изобретении.

В подходящих вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления R⁵ выбран из группы, включающей H и C_1-6-алкил. Предпочтительно, если R⁵ означает H.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединениями являются соединения формулы (XXII)

или их стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство, где L, M, G, Y, X, R¹, R², R³, R⁴, R⁶ и R⁷ определены, как в любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем изобретении.

В вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления R², R³ независимо выбран из группы, включающей H, замещенный C_1-6-алкил или незамещенный C_1-6-алкил;

где заместители замещенного C_1-6-алкила могут быть выбраны из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, алкоксигруппу, арилоксигруппу, сложноэфирную группу, тиогруппу, C_1-6-алкил, карбонил, -SR⁸, -SO₂R⁸, -SO₂NR⁹R¹⁰, -C(=O)NR⁹R¹⁰, цианогруппу, - NR⁹R¹⁰, -C(=O)-OR⁹,арил, гетероарил, гетероцикл, C_3-8-циклоалкил.

Предпочтительно, если R², R³ независимо выбран из группы, включающей H, замещенный C_1-6-алкил или незамещенный C_1-6-алкил. Предпочтительно, если R² и R³ означают H.

В одном варианте осуществления заместители незамещенного C_1-6-алкила, представляющего собой R² и/или R³, могут быть выбраны из группы, включающей гидроксигруппу, алкоксигруппу, арилоксигруппу, сложноэфирную группу, тиогруппу, C_1-6-алкил, карбонил, -SR⁸, -SO₂R⁸, -SO₂NR⁹R¹⁰, -C(=O)NR⁹R¹⁰, цианогруппу, - NR⁹R¹⁰, -C(=O)-OR⁹,арил, гетероарил, гетероцикл, C_3-8-циклоалкил.

В одном варианте осуществления заместители незамещенного C_1-6-алкила, представляющего собой R² и/или R³, могут быть выбраны из группы, включающей гидроксигруппу, C_1-6-алкил, карбонил, -SR⁸, -SO₂NR⁹R¹⁰, -SO₂R⁸, -C(=O)NR⁹R¹⁰, цианогруппу, - NR⁹R¹⁰, -C(=O)-OR⁹.

R⁸ выбран из группы, включающей H, C_1-6-алкил и амин.

R⁹,R¹⁰ независимо выбраны из группы, включающей H и C_1-6-алкил.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединениями являются соединения формулы (XXI)

или их стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство, где L, M, G, Y, X, R¹, R², R⁵, R⁶ и R⁷ определены, как в любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем изобретении.

В вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления R⁴ выбран из группы, включающей H, C_1-6-алкил, C_2-6-алкенил, C_2-6-алкинил, -OR⁹, C(=O)OR⁹,C(=O)R⁹, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, C₁-C₆-алкил, замещенный гетероарилом, C₁-C₆-алкил, замещенный гетероциклилом.

В вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления R⁴ выбран из группы, включающей H, C_1-6-алкил, -OR⁹, C(=O)OR⁹,C(=O)R⁹.

В вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления R⁴ выбран из группы, включающей H, -OR⁹. Предпочтительно, если R⁴ означает -OR⁹, более предпочтительно, если R⁹ означает OH.

В вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, представляющий собой R⁴, необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, NR⁹R¹⁰, карбонил, нитрогруппу, C(=O)OR⁹, галоген, галоген-C_1-6-алкил, C_1-6-алкилокси-C₁-₆-алкил, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR⁸, -SO₂R⁸, -SO₂NR⁹R¹⁰, -C(=O)NR⁹R¹⁰.

В вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, представляющий собой R⁴, необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, NR⁹R¹⁰, карбонил, нитрогруппу, галоген, галоген-C_1-6-алкил, C_1-6-алкилокси-C₁-₆-алкил, цианогруппу, гидроксигруппу.

В вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления R⁸ выбран из группы, включающей H, C_1-6-алкил и амин. Предпочтительно, если R⁸ означает H или C_1-6-алкил.

В вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления R⁹,R¹⁰ независимо выбраны из группы, включающей H и C_1-6-алкил.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединениями являются соединения формулы (XXIII)

или их стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство, где L, M, G, Y, X, R², R³, R⁴, R⁶ и R⁷ определены, как в любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем изобретении.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединениями являются соединения формулы (XXIV)

или их стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство, где M, G, Y, X, R², R³, R⁴, R⁶ и R⁷ определены, как в любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем изобретении.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединениями являются соединения формулы (XXV)

или их стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство, где M, G, Y, R², R³, R⁴, R⁶ и R⁷ определены, как в любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем изобретении.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединениями являются соединения формулы (XXVI)

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединениями являются соединения формулы (XXVII)

или их стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство, где L, M, G, Y, R², R³, R⁴, R⁶ и R⁷ определены, как в любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем изобретении.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединениями являются соединения формулы (XXVIII)

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединениями являются соединения формулы (XXIX)

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединениями являются соединения формулы (XXX)

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединениями являются соединения формулы (XXXI)

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединениями являются соединения формулы (XXXII)

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединениями являются соединения формулы (XXXIII)

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединениями являются соединения формулы (XXXIV)

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединениями являются соединения формулы (XXXV)

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединениями являются соединения формулы (XXXVI)

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединениями являются соединения формулы (XXXVII)

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединениями являются соединения формулы (XXXVIII)

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединениями являются соединения формулы (XXXIX)

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединениями являются соединения формулы (XL)

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединениями являются соединения формулы (XLI)

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединениями являются соединения формулы (XLII)

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединениями являются соединения формулы (XLIII)

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединениями являются соединения формулы (XLIV)

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединениями являются соединения формулы (XLV)

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединениями являются соединения формулы (XLVI)

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединениями являются соединения формулы (XLVII)

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединениями являются соединения формулы (XLVIII)

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединениями являются соединения формулы (XLIX)

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединениями являются соединения формулы (L)

или их стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство, где R⁶ и R⁷ определены, как в любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем изобретении.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединениями являются соединения формулы (LI)

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединениями являются соединения формулы (LII)

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединениями являются соединения формулы (LIII)

Настоящее изобретение также относится к способу лечения животного с инфекцией бактериями, включающему введение нуждающемуся в нем субъекту эффективного количества соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, и/или его вариантов осуществления с фармацевтически приемлемым носителем, где бактериями является по меньшей мере одна из бактерий, выбранная из группы, включающей Mannheimia haemolytica и Histophilus somni. Предпочтительно, если субъектом является млекопитающее и в некоторых вариантах осуществления жвачное животное или домашняя свинья.

Кроме того, настоящее изобретение относится к соединению, предлагаемому в настоящем изобретении, и/или его вариантам осуществления с фармацевтически приемлемым носителем для применения для лечения инфекции, вызванной бактериями у субъекта, где бактериями является по меньшей мере одна из бактерий, выбранная из группы, включающей Mannheimia haemolytica и Histophilus somni. Предпочтительно, если субъектом является млекопитающее и в некоторых вариантах осуществления жвачное животное или домашняя свинья.

Предпочтительно, если соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и/или его варианты осуществления вводят вместе с другими терапевтическими средствами, которые выбраны по их особой пригодности по отношению к патологическому состоянию, которое подвергают лечению.

Термин "лечение" при использовании в настоящем изобретении означает обращение, облегчение, подавление прогрессирования или предупреждение нарушения или патологического состояния, к которому относится такой термин, или одного или большего количества симптомов такого нарушения или патологического состояния. Термин "лечение" при использовании в настоящем изобретении означает процедуру лечения, в которой "лечение" определено выше.

Соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и/или его варианты осуществления также можно использовать для лечения респираторного заболевания крупного рогатого скота и/или респираторного заболевания домашних свиней.

Фармацевтические композиции

Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, и/или их варианты осуществления включают терапевтически эффективное количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, и/или его вариантов осуществления, приготовленного вместе с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых носителей.

При использовании в настоящем изобретении термин "фармацевтически приемлемый носитель" означает нетоксичный, инертный твердый, полужидкий или жидкий наполнитель, разбавитель, капсулирующий материал или вспомогательное вещество любого типа для приготовления препарата. Некоторыми примерами материалов, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей, являются сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлоза и ее производные, такие как натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; порошкообразная трагакантовая камедь; солод; желатин; тальк; инертные наполнители, такие как масло какао и воска для суппозиториев; масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло; сафлоровое масло; кунжутное масло; оливковое масло; кукурузное масло и соевое масло; гликоли, такие как пропиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; буферные реагенты, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновая кислота; апирогенная вода; изотонический раствор; раствор Рингера; этиловый спирт и фосфатные буферные растворы, а также другие нетоксичные совместимые смазывающие вещества, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также окрашивающие агенты, разделительные агенты, агенты для образования покрытий, подсластители, ароматизаторы и отдушки, консерванты и антиоксиданты также могут содержаться в композиции, по решению изготовителя препарата. Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, и/или их варианты осуществления можно вводить животным перорально, ректально, парентерально, интрацистернально, интравагинально, внутрибрюшинно, местно (в виде порошков, мазей или капель), трансбуккально или в виде перорального или назального спрея, или в виде жидкого аэрозоля или препарата в виде сухого порошка для ингаляции.

Термин "фармацевтически приемлемая соль" включает соль с неорганическим основанием, органическим основанием, неорганической кислотой, органической кислотой или щелочной или кислой аминокислотой.

Примеры часто являющихся подходящими неорганических кислот для получения (фармацевтически приемлемых) солей включают хлористоводородную, бромистоводородную, йодистоводородную, азотную, угольную, серную и фосфорную кислоту. Примеры часто являющихся подходящими органических кислот для получения (фармацевтически приемлемых) солей обычно включают, например, алифатические, циклоалифатические, ароматические, арилалифатические, гетероциклические, карбоновые и сульфоновые классы органических кислот. Конкретные примеры часто являющихся подходящими органических кислот включают холевую, сорбиновую, лауриновую, уксусную, трифторуксусную, муравьиную, пропионовую, янтарную, гликолевую, глюконовую, диглюконовую, молочную, яблочную, винную, лимонную, аскорбиновую, глюкуроновую, малеиновую, фумаровую, пировиноградную, аспарагиновую, глутаминовую, арилкарбоновую кислоту (например, бензойную), антраниловую кислоту, метансульфоновую, стеариновую, салициловую, п-гидроксибензойную, фенилуксусную, миндальную, эмбоновую (памоевую), алкилсульфоновую (например, этансульфоновую), арилсульфоновую (например, бензолсульфоновую), пантотеновую, 2-гидроксиэтансульфоновую, сульфаниловую, циклогексиламиносульфоновую, β-гидроксимасляную, галактаровую, галактуроновую, адипиновую, альгиновую, масляную, камфорную, камфорсульфоновую, циклопентанпропионовую, додцилсерную, гликогептановую, глицерофосфорную, гептановую, гексановую, никотиновую, 2-нафталинсульфоновую, щавелевую, мальмовую, пектиновую, 3-фенилпропионовую, пикриновую, триметилуксусную, тиоциановую, толуолсульфоновую и ундекановую кислоту. В некоторых таких вариантах осуществления, например, соль включает трифторацетат, мезилат или тозилат. В других вариантах осуществления соль включает соль хлористоводородной кислоты. Обычно соль присоединения с основанием можно получить по реакции свободной кислоты с примерно стехиометрическим количеством неорганического или органического основания. Примеры солей присоединения с основанием могут включать, например, соли металлов и органические соли. Соли металлов, например, включают соли щелочных металлов (группа Ia), соли щелочноземельных металлов (группа IIa) и другие физиологически приемлемые соли металлов. Такие соли можно получить из алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия и цинка. Например, свободную кислоту можно смешать с гидроксидом натрия и получить такую соль присоединения с основанием. Органические соли можно получить из аминов, таких как триметиламин, диэтиламин, N,N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, этаноламин, диэтаноламин, этилендиамин, меглумин (N-метилглюкамин) и прокаин. Основные азотсодержание группы можно кватернизовать такими реагентами, как C1-C6-алкилгалогениды (например, метил-, этил-, пропил- и бутилхлориды, -бромиды и -йодиды), диалкилсульфаты (например, диметил-, диэтил-, дибутил- и диамилсульфаты), длинноцепочечные галогениды (например, децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, -бромиды и- йодиды), арилалкилгалогениды (например, бензил- и фенетилбромиды) и др.

В качестве образующих соли щелочных аминокислот настоящее изобретение включает, например, аргинин, лизин и орнитин. Кислые аминокислоты включают, например, аспарагиновую кислоту и глутаминовую кислоту.

Термин "фармацевтически приемлемые пролекарства" при использовании в настоящем изобретении означает такие пролекарства соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, которые по результатам тщательной медицинской клинической оценки являются подходящими для применения при соприкосновении с тканями людей и низших животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и т. п. при разумном отношении польза/риск и эффективны для применения по назначению, а также цвиттерионные формы, если они возможны, соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. Термин "пролекарство" означает соединения, которые быстро превращаются in vivo с образованием исходных соединений указанной выше формулы, например, путем гидролиза в крови. Подробное обсуждение проведено в публикациях в публикациях T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, и Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, которые обе включены в настоящее изобретение в качестве ссылки.

Термин "бактерицидное средство" означает средства, синтезированные или модифицированные в лаборатории, которые обладают бактерицидной или бактериостатической активностью. "Активное" средство в этом контексте подавляет рост P. aeruginosa и других грамотрицательных бактерий. Термин "подавление роста" указывает, что снижается скорость роста популяции конкретной бактерии. Таким образом, термин включает случаи, когда популяция бактерий увеличивается, но со сниженной скоростью, а также случаи, когда рост популяции прекращается, а также случаи, когда количество бактерий в популяции уменьшается или даже популяция уничтожается. Если для скрининга ингибиторов используют анализа активности фермента, то можно изменить приток/отток, растворимость, период полувыведения и т. п. соединений, чтобы скоррелировать ингибирование ферментом с подавлением роста. Активность бактерицидных средств необязательно ограничивается бактериями, а также может включать активность по отношению к паразитам, вирусам и грибам.

Жидкие дозированные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к активным соединениям жидкие дозированные формы могут содержать инертные разбавители, обычно использующиеся в данной области техники, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, из зародышей, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и эфиры жирных кислот сорбитана и их смеси. Кроме инертных разбавителей пероральные композиции также могут включать вспомогательные вещества, такие как смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, подсластители, ароматизаторы и отдушки.

Препараты для инъекции, например, стерильные водные или масляные суспензии для инъекции можно приготовить в соответствии с известным уровнем техники с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов. Стерильным препаратом для инъекции также может быть стерильный раствор для инъекции, суспензия или эмульсия в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. В число приемлемых разбавителей и растворителей, которые можно использовать, входят вода, раствор Рингера U.S.P. и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные нелетучие масла обычно используют в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для этой цели можно использовать любую смесь нелетучего масла, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, для приготовления препаратов для инъекции используют жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.

Препараты для инъекции можно стерилизовать, например, фильтрованием через задерживающий бактерии фильтр или путем включения стерилизующих агентов в форме стерильных твердых композиций, которые перед использованием можно растворить или диспергировать в стерильной воде или другой стерильной среде для инъекции.

Для пролонгирования действия лекарственного средства часто желательно замедлить всасывание лекарственного средства при подкожной или внутримышечной инъекции. Это можно выполнить путем использования жидкой суспензия кристаллического или аморфного материала, обладающего плохой растворимостью в воде. В этом случае скорость всасывания лекарственного средства зависит от скорости его растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристалла и кристаллической формы. Альтернативно, задержанное всасывание парентерально вводимой формы лекарственного средства можно обеспечить путем растворения или суспендирования лекарственного средства в масляном разбавителе. Формы депо для инъекции готовят путем формирования матриц из микрокапсул лекарственного средства в биологически разлагающихся полимерах, таких как полилактид-полигликолид. Путем изменения отношения количества лекарственного средства к количеству полимера и природы конкретного использующегося полимера можно регулировать скорость высвобождения лекарственного средства. Примеры других биологически разлагающихся полимеров включают поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Препараты депо для инъекции также можно приготовить путем включения лекарственного средства в липосомы или микроэмульсии, которые совместимы с тканями организма.

Композиции для ректального или вагинального введения можно получить путем смешивания соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, с подходящими нераздражающими инертными наполнителями или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или воск для суппозиториев, которые являются твердыми при температуре окружающей среды, но жидкими при температуре тела, и поэтому плавятся в прямой кишке или полости влагалища и высвобождают активное соединение.

Твердые дозированные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых дозированных формах активное соединение смешано по меньшей мере с одним инертным, фармацевтически приемлемым инертным наполнителем или носителем, таким как цитрат натрия или дикальцийфосфат и/или a) наполнителями или средствами, увеличивающими объем, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота; b) связующими, такими как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидинон, сахароза и камедь акации, c) влагоудерживающими средствами, такими как глицерин, d) разрыхляющими агентами, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или маниоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые силикаты, и карбонат натрия, e) растворение замедляющими агентами, такими как парафин, f) ускорителями всасывания, такими как четвертичные аммониевые соединения, g) смачивающими агентами, такими как, например, ацетиловый спирт и глицеринмоностеарат, h) абсорбентами, такими как каолин и бентонитовая глина и i) смазывающими веществами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смеси. В случае капсул, таблеток и пилюль дозированная форма также может содержать буферные реагенты.

Твердые композиции аналогичного типа также можно использовать для заполнения капсул из мягкого и твердого желатина с использованием таких инертных наполнителей, как лактоза или молочный сахар, а также обладающие большой молекулярной массой полиэтиленгликоли и т. п.

Твердые дозированные формы, представляющие собой таблетки, драже, капсулы, пилюли и гранулы, можно изготовить с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области приготовления фармацевтических средств. Они необязательно могут содержать замутняющие агенты и также могут обладать таким составом, что они высвобождают только активный ингредиент(ы) или, предпочтительно, высвобождают в некоторой части кишечника, необязательно, задержанным образом. Примеры включающих композиций, которые можно использовать, включают полимерные вещества и воска.

Активные соединения также могут находиться в микрокапсулированной форме с одним или большим количеством инертных наполнителей, указанных выше. Твердые дозированные формы, представляющие собой таблетки, драже, капсулы, пилюли и гранулы, можно изготовить с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия, регулирующие высвобождение покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области приготовления фармацевтических средств. В таких твердых дозированных формах активные соединение можно смешать по меньшей мере с одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие дозированные формы также могут содержать кроме инертных разбавителей, что является обычной практикой, дополнительные вещества, например, таблетирующие, смазывающие вещества и другие таблетирующие средства, такие как стеарат магния и микрокристаллическая целлюлоза. В случае капсул, таблеток и пилюль дозированные формы также могут содержать буферные реагенты. Они необязательно могут содержать замутняющие агенты и также могут обладать таким составом, что они высвобождают только активный ингредиент(ы) или, предпочтительно, высвобождают в некоторой части кишечника, необязательно, задержанным образом. Примеры включающих композиций, которые можно использовать, включают полимерные вещества и воска.

Дозированные формы для местного или чрескожного введения соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, включают мази, пасты, кремы, примочки, гели, порошки, растворы, спреи, средства для ингаляции или пластыри. Активный компонент смешивают в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любыми необходимыми консервантами или буферами, которые могут потребоваться. Офтальмологические препараты, глазные капли и т. п. также считаются входящими в объем настоящего изобретения.

Мази, пасты, кремы и гели могут содержать, в дополнение к активному соединению, предлагаемому в настоящем изобретении, инертные наполнители, такие как животные и растительные жиры, масла, воска, парафины, крахмал, трагакантовая камедь, производные целлюлозы, полиэтиленгликоли, силиконы, бентониты, кремниевая кислота, тальк и оксид цинка, или их смеси.

Композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, также можно приготовить для доставки в виде жидкого аэрозоля или сухого порошка для ингаляции. Жидкие аэрозольные препараты можно преимущественно распылить в частицы такого размера, которые можно доставить в концевые и дыхательные бронхиолы, где бактерии обитают у пациентов с бронхиальными инфекциями, такими как хронический бронхит и пневмония. Патогенные бактерии обычно распространяются в дыхательных путях вниз в бронхи, бронхиолы и паренхиму легкого, в особенности в концевые и дыхательные бронхиолы. При обострении инфекции бактерии также могут находиться в альвеолах.

Жидкий аэрозоль и препараты в виде сухого порошка для ингаляции предпочтительно доставляют через эндобронхиальное дерево в концевые бронхиолы и в конечном счете в паренхиматозную ткань.

Аэрозольные препараты, предлагаемые в настоящем изобретении, можно доставить с использованием формирующего аэрозоль устройства, такого как сопло, вибрационная пористая пластина или ультразвуковой небулайзер, предпочтительно выбранное так, чтобы обеспечить образование аэрозольных частиц, обладающих средним диаметром, преимущественно равным от 1 до 5 пм.

Кроме того, препарат предпочтительно обладает сбалансированными осмоляльностью, ионной силой и концентрацией хлорида, и в наименьшем распыляемом объеме можно доставить эффективную дозу соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, на участок инфекции. Кроме того, аэрозольный препарат предпочтительно не оказывает неблагоприятное влияние на функционирование дыхательных путей и не приводит к нежелательным побочным эффектам.

Образующие аэрозоль устройства, подходящие для введения аэрозольных препаратов, предлагаемых в настоящем изобретении, включают, например, сопло, вибрационные пористые пластины, ультразвуковые небулайзеры и электрические ингаляторы для сухих порошков, которые могут распылить препарат, предлагаемый в настоящем изобретении, в аэрозольные частицы, обладающие размерами, преимущественно находящимися в диапазоне 1-5 мкм. Преимущественно в настоящей заявке означает, что не менее 70%, но предпочтительно более 90% всех образованных аэрозольных частиц обладают размером в диапазоне от 1 до 5 пм. Струйный небулайзер действует под давлением воздуха, разделяющего жидкий раствор в капельки аэрозоля. Небулайзеры с вибрационной пористой пластиной действуют с использованием акустического вакуума, образованного быстро колеблющейся пористой пластиной, с выведением капелек растворителя через пористую пластину. Ультразвуковой небулайзер действует с помощью пьезоэлектрического кристалла, который разделяет жидкость на небольшие капельки аэрозоля.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также можно приготовить для применения в виде предназначенных для местного введения порошков и спреев, которые в дополнение к соединениям, предлагаемым в настоящем изобретении, могут содержать, инертные наполнители, такие как лактоза, тальк, кремниевая кислота, гидроксид алюминия, силикаты кальция и порошкообразный полиамид, или смеси этих веществ.

Спреи дополнительно могут содержать обычные пропелленты, такие как хлорфторуглеводороды.

Чрескожные пластыри обладают тем дополнительным преимуществом, что обеспечивают регулируемую доставку соединения в организм. Такие дозированные формы можно приготовить путем растворения или распределения соединения в надлежащей среде. Усилители впитывания также можно использовать для увеличения потока соединения через кожу.

Скорость можно регулировать путем использования регулирующей скорость мембраны или путем диспергирования соединения в полимерной матрице или геле.

В соответствии с лечением соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении, и/или их вариантами осуществления бактериальные инфекции лечат или предупреждают у животного путем введения животному терапевтически эффективного количества соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в таких количествах и в течение такого времени, которые необходимы для обеспечения желательного результата.

"Терапевтически эффективное количество" соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, и/или его вариантов осуществления означает количество соединения, достаточное для лечения бактериальных инфекций, при разумном отношении польза/риск, применимое при любом медицинском лечении. Однако следует понимать, что полную суточную дозу соединений и композиций, предлагаемых в настоящем изобретении, определяет лечащий врач или ветеринарный врач по результатам тщательной медицинской клинической оценки. Конкретная терапевтически эффективная доза для любого конкретного животного зависит от множества факторов, включая подвергающееся лечению нарушение и тяжесть нарушения; активность конкретного использующегося соединения; конкретной использующейся композиции; возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола и кормового рациона животного; времени введения, пути введения и скорости выведения конкретного использующегося соединения; продолжительности лечения; лекарственных средств, использующихся в комбинации или совместно с конкретными использующимся соединениям; и аналогичных факторов, хорошо известных в области медицины.

Методики приготовления хорошо известны в данной области техники и раскрыты, например, в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19th Edition (1995). Фармацевтические композиции для применения в настоящем изобретении могут находиться в форме стерильных, апирогенных жидких растворов или суспензий, капсул с покрытием, суппозиториев, лиофилизированных порошков, чрескожных пластырей или других формах, известных в данной области техники.

"Набор" при использовании в настоящей заявке включает контейнер для размещения фармацевтические композиции и также может включать разделенные контейнеры, такие как разделенный флакон или разделенный пакет из фольги.

Контейнер может обладать любым обычным видом или формой, известной в данной области техники, которая изготовлена из фармацевтически приемлемого материала, например, бумаги, или представляет собой картонную коробку, стеклянный или пластмассовый флакон или сосуд, повторно герметизируемый пакет (например, для размещения дополнительных таблеток для помещения в другой контейнер), или блистерную упаковку с отдельными дозами для выдавливания из упаковки в соответствии с режимом лечения.

То, какой контейнер используется, может зависеть от точной содержащейся дозированной формы, например, обычную картонную коробку обычно не используют для размещения жидкой суспензии. Допустимо использование более, чем одного контейнера в одной упаковке для продажи одной дозированной формы. Например, таблетки могут находиться во флаконе, который, в свою очередь, находится в коробке.

Примером такого набора является так называемая блистерная упаковка. Блистерные упаковки хорошо известны в упаковочной промышленности и широко используются для упаковки фармацевтических разовых дозированных форм (таблетки, капсулы и т. п.). Блистерные упаковки обычно состоят из листа относительно жесткого материала, покрытого фольгой из предпочтительно прозрачной пластмассы. Во время упаковки в пластмассовой фольге образуют углубления. Углубления обладают размером и формой, такой же, как у отдельной упаковываемой таблетки или капсулы, или могут обладать размером и формой, подходящей для множества упаковываемых таблеток и/или капсул. Затем таблетки или капсулы помещают в соответствующие углубления и лист относительно жесткого материала герметизируют со стороны фольги, которая находится с противоположной стороны от направления, в котором образованы углубления. В результате таблетки или капсулы при желании герметизируются по отдельности или герметизируются совместно в углублениях между пластмассовой фольгой и листом. Предпочтительно, если прочность листа такова, чтобы таблетки или капсулы можно было извлечь из блистерной упаковки вручную, нажимая на углубления, и при этом в листе образуются отверстия на месте углублений. Затем таблетку или капсулу можно извлечь через такое отверстие.

Композиции соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, также можно использовать в комбинации с другими известными бактерицидными средствами с таким же спектром воздействия для (1) синергетического улучшения лечения тяжелых грамотрицательных инфекций, охватываемых спектром воздействия этого соединения или (2) дополнения включение тяжелых инфекций в которых предполагается наличие нескольких микроорганизмов, для которых дополнение к этому соединению может потребоваться другое средство с иным спектром воздействия. Возможные средства включают представителей следующих групп: аминогликозиды, пенициллины, цефалоспорины, фторхинолоны, макролиды, гликопептиды, липопептиды и оксазолидиноны. Лечение может включать введение композиции, содержащей активные средства, или введение соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, с последующим или предшествующим введением дополнительного активного бактерицидного средства.

Типы животных для которых может быть полезно практические осуществление настоящего изобретения, включают любых, которые восприимчивы к инфекции возбудителем респираторного заболевания крупного рогатого скота (BRD) или альтернативно, респираторного заболевания домашних свиней (SRD).

Типичные животные включают, но не ограничиваются только ими: представителей биологического подсемейства быки, которое включает обладающих размером от среднего до крупного копытных животных, таких как домашний молочный и мясной скот, бизон, африканский буйвол, азиатский буйвол и т. п. Животными может быть так называемый домашний скот, выращиваемый в сельскохозяйственных объектах для производства молочных продуктов или мяса; или их могут выращивать для выполнения работ; или они могут находиться в другом объекте, например, зоопарке, заповеднике животных и т. п., или выращивают по какой-то другой причине, например, в качестве комнатных животных, выставочных животных, для селекции и т. п.

Особенно предпочтительным является применение соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, для мясного скота. Мясной скот представляет собой крупный рогатый скот, выращиваемый для производства мяса (в отличие от молочного крупного рогатого скота, использующегося для производства молока). Имеются три основные стадии производства мяса: рождение телят, период от отъема до откорма и откорм. Особенно предпочтительно применение соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, в период откорма. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать для мясного (и молочного) скота любого возраста, для телят, нетелей, быков, коров. Соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, можно использовать для животных разной массы, включая крупных животных с массой более 350 кг.

Другими типичными животными, которых можно лечить соединениями и композициями, предлагаемыми в настоящем изобретении, являются мелкие жвачные животные, такие как овцы или козы или псевдожвачные животные, такие как, например, верблюды или ламы. В одном варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, применяют для лечения респираторных заболеваний, таких как энзоотическая пневмония ягнят и/или взрослых овец (маток, баранов), которых выращивают на мясо, или в качестве племенного скота. Энзоотическая пневмония представляет собой острое инфекционное заболевание овец, характеризующееся лихорадкой, выделениями из носа, пневмонитом и плевритом.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, альтернативно можно применять для лечения респираторного заболевания домашних свиней (SRD), т.е. заболевания животных семейства Suidae (свиные). Свиными обычно называются поросята, свиньи, боровы или кабаны. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить всем домашним свиньям; сосунку, отъемышу, кабанам, кастрированным хрякам, молодым племенным свиньям или свиноматкам. Их можно использовать на одной или большем количестве стадий выращивания свиней на мясо: для сосунков, поросят на откорме, молодняка и свиней в заключительной стадии откорма или для сальных поросят. Альтернативно их можно использовать для племенного поголовья, т. е. для племенных свиноматок, молодых племенных свиней или кабанов или потомства такого животного в качестве замены племенного поголовья.

В одном варианте осуществления животным, которое лечат, является крупный рогатый скот и заболеванием, которое лечат, является BRD.

В другом варианте осуществления животным является свинья и заболеванием, которое лечат, является SRD.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать для лечения заболевших животных, у которых проявляются клинические симптомы респираторного заболевания крупного рогатого скота или респираторного заболевания домашних свиней.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, дополнительно или, альтернативно, можно применять для лечения животных с субклиническим инфицированием инфекциями Pasteurella spp., Mannheimia spp. и Histophilus spp. Субклиническая инфекция является почти или полностью бессимптомной (отсутствие признаков или симптомов заболевания). Поэтому выявление пораженных животных на ранней стадии BRD или SRD затруднительно и субклиническая инфекция в основном обнаруживается на бойне при проверке наличия поражения легких. Однако субклиническая инфекция BRD или SRD приводит к меньшим средним суточным приростам массы тела (ADG).

В дополнение к применению для лечения композиции и способы, предлагаемые в настоящем изобретении, также являются подходящими для метафилактического применения. Например, в случае вспышки респираторного заболевания крупного рогатого скота или респираторного заболевания домашних свиней, введение соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, непораженным (или субклинически инфицированным) животным, предпочтительно таким, которые находятся в непосредственном соприкосновении с теми, у которых имеются клинически признаки заболевания, может предупредить распространение инфекции.

Кроме того, профилактическое лечение можно провести для крупного рогатого скота, считающегося восприимчивым к инфекции, и/или для тех животных, для которых инфекции могут привести к тяжелым последствиям, например, телят, выставочного крупного рогатого скота, стельных коров, призовых быков или хряков и т. п., независимо от того, известно ли наличие вспышки заболевания. Другой возможность является профилактическое введение соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, животным перед транспортировкой и другими вызывающими стресс событиями для предупреждения вспышки заболевания у таких животных.

Эта же концепция профилактического или метафилактического лечения, описанная в настоящем изобретении, применима к домашним свиньям, для которых существует опасность возникновения SRD.

В некоторых вариантах осуществления одно или большее количество, предпочтительно одно соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, применяют для лечения инфекции патогеном, который является резистентным по отношению к одному или большему количеству других бактерицидных средств. В некоторых вариантах осуществления соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, является активным по отношению к патогену, который является резистентным по отношению к одному или большему количеству следующих антибактериальных средств: макролидные антибиотики, аминогликозиды, фторхинолоны или цефалоспорины, предпочтительно по отношению к одному или большему количеству выбранных из группы, включающей тилозин, эритромицин, тилдипирозин, тимикозин, тулатромицин, гамитромицин, гентамицин, неомицин, энрофлоксацин, ципрофлоксацин, данафлоксацин, окситетрациклин, хлортетрациклин, цефхином, цефтиофур или флорфеникол, сульфонамиды или пенициллин.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить в разных дозированных формах. Термин "дозированная форма" означает, что соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включают в продукт, подходящий для введения животному рассматриваемым путем. Такие дозированные формы в настоящем изобретении иногда называются препаратами или фармацевтическими композициями.

Дозированные формы, применимые в настоящем изобретении, могут быть жидкими, полужидкими или твердыми дозированными формами.

Жидкие дозированные формы соединений обычно представляют собой растворы, суспензии или эмульсии. Раствором является смесь двух или большего количества компонентов, которые образуют единую фазу, которая является гомогенной вплоть до молекулярного уровня. Суспензия состоит из нерастворимых твердых частиц, диспергированных в жидкой среде, причем твердые частицы составляют от примерно 0,5% до примерно 30% суспензии. Жидкость может быть водной, масляной или той и другой. Эмульсия является гетерогенной дисперсией одной несмешивающейся жидкости в другой; для стабильности она содержит эмульгирующий агент. Сухой порошок (или гранулы) для восстановления смешивают с разбавителем (например, водой) и восстанавливают в виде раствора или суспензии непосредственно перед инъекцией. Принципиальным преимуществом этой дозированной формы является устранение проблемы нестабильности в растворе или суспензии.

Одним путем дозирования (путем введения) является парентеральный, предпочтительно введение путем инъекции (например, подкожной инъекции, внутривенной инъекции, внутримышечной инъекции и т. п.). Парентеральные препараты и системы доставки для непероральных путей включают жидкости (например, растворы, суспензии, эмульсии и сухие порошки для восстановления), полужидкие вещества и твердые вещества (например, имплантаты). Большинство имплантатов, которые используют в ветеринарной медицине, представляют собой прессованные таблетки или диспергированные матричные системы, в которых лекарственное средство равномерно диспергировано в неразлагающемся полимере, или, альтернативно, продукты экструзии. В одном варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, вводят подкожно.

Другим возможным путем введения пероральный путь введения, в котором соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, вводят через рот. Пероральные дозированные формы, подходящие для перорального введения, включают жидкости (например препараты, предназначенные для инъекции, вливания в полость рта, ведения в корм или питьевую воду), полужидкие вещества (например, пасты, гели) и твердые вещества (например, таблетки, капсулы, порошки, гранулы, жевательные лекарственные средства, премиксы и содержащие лекарственное средство брикеты).

Средство для вливания в полость рта является жидким пероральным препаратом, который вводят в рот/горло животного, предпочтительно домашнего скота, с помощью дозатора для полости рта или шприца или другого подходящего устройства. Если композицию вводят в питьевую воду животного-реципиента или путем вливания в полость рта, может быть использован препарат в виде раствора или суспензии. Этот препарат может представлять собой, например, концентрированную суспензию, которую смешивают с водой, или сухой препарат, который смешивают и суспендируют в воде.

Полужидкие пероральные препараты (пасты или гели) обычно вводят аппликатором непосредственно в рот животного или смешивают с кормом.

Твердые пероральные препараты вводят непосредственно животному (таблетка, капсула) или смешивают с кормом или вводят с помощью содержащих лекарственное средство брикетов.

Если пероральный препарат вводят с кормом животному, не являющемуся человеком, его можно, например, вводить в виде дискретного корма или в виде жевательного лекарственного средства. Альтернативно (или дополнительно), он может, например, тонко диспергирован в стандартном корме животного-реципиента, использоваться, как наружная повязка, или использоваться в форме твердых пеллет, пасты или жидкости, которую добавляют к готовому корму. Если пероральный препарат вводят в виде добавки к корму, может быть удобно приготовить "премикс", в котором пероральный препарат диспергирован в небольшом количестве жидкого или твердого носителя. Этот "премикс", в свою очередь, диспергируют в стандартном корме животного с использованием, например, обычного смесителя.

Разработаны несколько систем доставки с модифицированным высвобождением, которые учитывают специфическую анатомию переднего отдела сложного желудка жвачного животного, т. е. для внутрирубцового введения. Внутрирубцовый болюс является специфическим препаратом для жвачных животных и псевдожвачных животных (крупный рогатый скот, овцы, козы, буйволы, верблюдовые, олень и т. п.). При такой ветеринарной системе доставки с задержанным высвобождением препарат остается в румено-ретикулярном мешке жвачного животного в течение увеличенного периода времени и терапевтически активное вещество обладает предсказуемым и задержанным режимом высвобождения. Такие внутрирубцовые болюсы обычно вводят с использованием болюсодавателя или другого подходящего устройства.

Предполагается, что соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, альтернативно можно вводить местно (например, чрескожно путем нанесения на небольшие участки, поливом или опрыскиванием, или, альтернативно, в виде назального спрея или путем ингаляции).

Например, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить местно с использованием чрескожного препарата (т. е. препарата, который проходит через кожу). Альтернативно, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить местно через слизистую оболочку, например, в виде назального спрея.

Другие характеристики состава лекарственных средств и различных инертных наполнителей приведены, например, в Gennaro, A.R., et al., eds., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Lippincott Williams & Wilkins, 20th Ed., 2000).

При осуществлении способа, предлагаемого в настоящем изобретении, конкретное соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, предпочтительно вводят парентерально инфицированному или восприимчивому животному.

В другом варианте осуществления соединение вводят перорально (в особенности в случае SRD).

Если соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, вводят перорально или парентерально путем подкожной инъекции, полная доза обычно превышает примерно 0,01 мг/кг (т. е. миллиграмм соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, на килограмм массы тела подвергающегося лечению животного). В некоторых таких вариантах осуществления полная доза равна от примерно 0,01 до примерно 100 мг/кг, от примерно 0,01 до примерно 50 мг/кг, от примерно 0,1 до примерно 25 мг/кг или от примерно 1 до примерно 20. Для BRD или SRD, например, доза обычно равна от примерно 0,5 до примерно 15 мг/кг, от примерно 1 до примерно 10 мг/кг. Такой же диапазон доз может быть подходящим для других путей введения. Однако желательная доза в некоторых случаях может быть меньшей, когда соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, вводят внутривенно.

Доза, применяющаяся для борьбы с инфекциями Pasteurella multocida, Mannheimia haemolytica или Histophilus somni или, в особенности, BRD меняется в зависимости от соединения, тяжести инфекции и возраста, массы и состояния животного. Однако полная доза, необходимая для защиты на несколько дней, обычно находится в диапазоне от примерно 1 до примерно 40 мг/кг массы тела и предпочтительно находится в диапазоне от примерно 2,5 до примерно 35 мг/кг. Аналогичные дозы вводят поросятам для лечения SRD. Защиту примерно на 7 дней можно обеспечить с помощью одной инъекции; длительность защиты зависит от введенной дозы. Полную дозу также можно разделить на меньшие дозы, вводимые с интервалами, например, один раз в сутки в течение от двух до 7 дней. Разумеется, можно использовать другие подходящие режимы введения.

Одно введение композиции, включающей соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, может быть достаточно для лечения инфекции и для клинического и/или бактериологического излечивания BRD или SRD, или по меньшей мере ослабления клинических симптомов у заболевших животных; это называется "однократным" введением. Хотя введение такой "однократной" одной дозы является особенно подходящим, предполагается, что можно использовать множество доз, например, два введения через 12-24 ч или альтернативно, два введения через 48-72 ч.

Факторы, влияющие на предпочтительную дозу, могут включать, например, подвергающуюся лечению инфекцию, тип (например, вид и породу), возраст, пол, кормовой рацион, активность и состояние инфицированного животного; путь введения; фармакологические характеристики, такие активность, эффективность, фармакокинетический и токсикологический профили конкретного соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, и вводимой композиции; и то, вводят ли соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, как часть комбинации активных ингредиентов. Таким образом, предпочтительное количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, может меняться и поэтому может отклоняться от типичных доз, указанных выше. Проведение такого регулирования доз обычно входит в компетенцию специалистов в данной области техники. Эффективная доза меняется; например, для профилактического лечения вводят относительно низкие дозы в течение увеличенного периода времени.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно приготовить для парентерального введения по методикам, известным в области ветеринарной фармацевтики. Эффективные композиции для инъекции, содержащие эти соединения могут находиться в форме суспензии или раствора. При приготовлении подходящих препаратов следует понимать, что обычно растворимость в воде солей присоединения с кислотой больше, чем соответствующих свободных оснований. Аналогичным образом, свободные основания лучше растворимы в разбавленных кислотах или в кислых растворах, чем в нейтральных или щелочных растворах.

В растворенной форме соединение растворяют в физиологически приемлемом разбавителе. Такие разбавители включают подходящий растворитель, консерванты, такие как бензиловый спирт, при необходимости и буферы. Подходящие растворители включают, например, воду и водные спирты, гликоли и карбонаты, такие как диэтилкарбонат.

В суспензии для инъекции композиций используют жидкую суспендирующую среду с включением или без включения вспомогательных веществ, таких как разбавитель. Суспендирующая среда может быть водной или неводной, например, вода, полиэтиленгликоль, бензиловый спирт, N-метилпирролидон, триацетин, инертные масла, такие как растительные масла или высокоочищенные минеральные масла.

Подходящие физиологически приемлемые вспомогательные вещества необходимы для поддержания соединения суспендированным в композициях суспензии. Вспомогательные вещества можно выбрать из числа следующих: загустители, такие как карбоксиметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, желатин и альгинаты. Многие поверхностно-активные вещества также применимы, как суспендирующие агенты. Лецитин, аддукты алкилфенола с полиэтиленоксидом, нафталинсульфонаты, алкилбензолсульфонаты и полиоксиэтиленсорбитановые эфиры представляют собой подходящие суспендирующие агенты.

Многие вещества, которые влияют на гидрофильность, плотность и поверхностное натяжение жидкой суспендирующей среды, в отдельных случаях могут способствовать образованию суспензий для инъекции. Например, силиконовые противовспениватели, сорбит и сахара могут быть применимы, как суспендирующие агенты. В препарате для инъекции могут содержаться другие обычные ингредиенты, такие как консерванты, буферы, поверхностно-активные вещества или загустители.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают неожиданно высокой антибактериальной активностью по отношению к Mannheimia haemolytica и Pasteurella multocida. Например, типичные соединения исследованы по отношению к ***, Mannheimia haemolytica и Pasteurella multocida с использованием обычного анализа с разведением в бульоне. Минимальные ингибирующие концентрации (MIC's) типичных соединений для этих штаммов приведены в таблице C.

Концентрация соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, во вводимой дозированной форме может широко меняться в зависимости, например, от пути введения. Обычно концентрация для инъекции или перорального введения равна от примерно 1 до примерно 70% (по массе). В некоторых таких вариантах осуществления например, концентрация равна от примерно 1 до примерно 50% (по массе) или от примерно 10 до примерно 50% (по массе). В других вариантах осуществления концентрация равна от примерно 35 до примерно 65% (по массе), от примерно 40 до примерно 60% (по массе), от примерно 45 до примерно 55% (по массе) или примерно 50% (по массе).

Предпочтительные концентрации в питьевой воде равны от 0,01 до 0,05% мас./об., предпочтительно от 0,01 до 0,025% и в корме от 100 до 400 част./млн. (г/метрическая тонна), более предпочтительно от 100 до 200 част./млн.

Таким образом, в другом объекте настоящее изобретение относится к введению фармацевтической композиции, включающей антибактериально эффективное количество одного или большего количества, предпочтительно одного соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, и одного или большего количества фармацевтически приемлемых инертных наполнителей животному, предпочтительно крупному рогатому скоту, или, альтернативно, свинье, в особенности для лечения BRD или SRD.

Тип выбранного препарата для дозированной формы в любом случае зависит от предполагаемой конкретной цели и физических, химических и биологических характеристик соединения, предлагаемого в настоящем изобретении.

Если соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, вводят парентерально путем инъекции, предпочтительно, если концентрация соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в композиции/препарате/дозированной форме достаточна для обеспечения желательного терапевтически эффективного количества соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в объеме, который является приемлемым для парентерального (подкожного) введения, и позволяет вводить путем инъекции объем, равный менее 20 мл/на участок инъекции.

В одном варианте осуществления композицию соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, вводят непищевую ткань животного, которую удаляют на бойне и которая не поступает в пищевую цепочку человека, например, в ухо или основание уха (в соединение ушной раковины с черепом) или позади уха, например, как описано в WO1998041207 или WO2003079923, содержание которых включено в настоящее изобретение в качестве ссылки. Также возможна инъекция в альтернативные ткани животных, предназначенных для производства пищевых продуктов, которые не попадают в пищевую цепочку (человека) после первичной переработки животного.

Примеры предполагаемой комбинированной терапии

Способы и фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, включают способы, в которых соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, является единственным активным ингредиентом, вводимым животному-реципиенту. Однако предполагается, что способы и фармацевтические композиции также включают комбинированную терапию, при которой соединение вводят в комбинации с одним или большим количеством других фармацевтически приемлемых активных ингредиентов. Другой активный ингредиент(ы) может представлять собой, например, одно или большее количество других соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. Альтернативно (или дополнительно), другой активный ингредиент(ы) может представлять собой одно или большее количество фармацевтически приемлемых соединений, которые не являются соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении. Другой активный ингредиент(ы) может воздействовать на то же и/или другие заболевания или патологические состояния.

Предполагаемый активный ингредиент(ы), который можно вводить в комбинации с соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении, включает, например, антибактериальные средства, противовоспалительные средства, фармацевтически приемлемые антигельминтные средства, инсектициды и акарициды, регуляторы роста насекомых, гормоны, иммуностимуляторы, дерматологические препараты (например, антисептики и дезинфицирующие вещества) и иммунобиологические средства (например, вакцины и антисыворотки) для предупреждения заболевания.

Поэтому настоящее изобретение также относится к применению в качестве лекарственного средства комбинаций, включающей a) одно или большее количество соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, с b) одним или большим количеством фармацевтически приемлемых активных соединений, которые по структуре отличаются от компонента a). Активные соединения b) предпочтительно представляют собой противовоспалительные соединения, более предпочтительно, если они выбраны из группы, включающей нестероидные противовоспалительные средства (NSAID's), такие как например, флуниксин меглумин, мелоксикам, карпрофен, кетопрофен, фенилбутазон или аспирин. В одном варианте осуществления одно соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, объединяют с флуниксином. В другом варианте осуществления одно соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, объединяют с мелоксикамом. Предпочтительно, если такую комбинацию применяют для лечения BRD у крупного рогатого скота.

Применение комбинации означает, что соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, вводят в объединенном препарате вместе с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых активных соединений, которые отличаются по структуре. Альтернативно, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, вводят животному одновременно (не более, чем примерно на 30 мин раньше или позже) с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых активных соединений, которые отличаются по структуре.

В другом варианте осуществления одно или большее количество фармацевтически приемлемых активных соединений, которые отличаются от структуры b), являются антибактериальными средства, предпочтительно одно или большее количество выбранных из группы, включающей тилозин, эритромицин, тилдипирозин, тимикозин, тулатромицин, гамитромицин, гентамицин, неомицин, энрофлоксацин, ципрофлоксацин, данафлоксацин, окситетрациклин, хлортетрациклин, цефхином, цефтиофур или флорфеникол, сульфонамиды или пенициллин.

Ветеринарные препараты для применения в настоящем изобретении можно получить путем смешивания ингредиентов в необходимых пропорциях. Затем препарат упаковывают в подходящий контейнер, содержащий одну или множество доз, готовых для применения (готовые для применения - RTU) или альтернативно, до введения можно смешать с разбавителем.

Признаки настоящего изобретения описаны в вариантах осуществления в настоящей заявке; однако для краткости явно описаны не все комбинации признаков. Однако комбинации признаков, описанных выше, однозначно считаются частью настоящего изобретения.

Настоящее изобретение описано с помощью представленных ниже неограничивающих, примеров:

Примеры синтеза

Пример 1: Общая методика синтеза альдегидсодержащих смол:

Суспензию N-Fmoc-гидроксиламин-2-хлортритильной смолы (12,0 г, 6,0 ммоля) в дихлорметане (160 мл) встряхивали в течение 2 ч и фильтровали. Смолу обрабатывали с помощью 20% об./об. пиперидина в DMF (150 мл) в течение 30 мин, промывали с помощью DMF (5×80 мл) и полностью фильтровали. В отдельной колбе защищенную группой N-Fmoc аминокислоту (18,0 ммоля), HATU (6,5 г, 17,1 ммоля) и DIEA (6,3 мл, 36,0 ммоля), растворенные в DMF (50 мл), перемешивали в течение 3 мин и затем добавляли к смоле. После перемешивания в атмосфере азота в течение 2 ч смесь фильтровали, промывали с помощью DMF (3×80 мл) и повторно обрабатывали с помощью защищенной группой N-Fmoc аминокислоты (18,0 ммоля), HATU (6,5 г, 17,1 ммоля) и DIEA (6,3 мл, 36,0 ммоля). Перемешивание продолжали в течение 2 ч, затем смолу отфильтровывали, промывали с помощью DMF (5×80 мл) и повторно отфильтровывали. Затем смолу обрабатывали с помощью 20% об./об. пиперидина в DMF (150 мл) в течение 30 мин, отфильтровывали и промывали с помощью DMF (5×80 мл) и повторно отфильтровывали. Затем к смоле добавляли раствор 4-этинилбензойной кислоты (2,63 г,18 ммолей), HATU (6,5 г,17,1 ммоля) и DIEA (6,3 мл, 36,0 ммоля) в DMF (50 мл) и перемешивание в атмосфере азота продолжали в течение 2 ч. Затем смесь фильтровали, промывали с помощью DMF (5×80 мл) и фильтровали. Раствор галогенарилового или галогенгетероарилового альдегида (24,0 ммоля) и DIEA (10,5 мл, 60,0 ммоля) в DMF (150 мл) продували потоком азота в течение 2 мин и добавляли к смоле. После перемешивания в течение 5 мин добавляли PdCl₂(PPh₃)₂ (842 мг, 1,2 ммоля) и Cul (571 мг, 3,0 ммоля) и смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 48 ч. Смолу отфильтровывали, промывали с помощью DMF (4×100 мл), DCM (4×100 мл) и сушили в вакууме и получали альдегидсодержащую смолу, которую использовали на следующих стадиях без дополнительной очистки.

По этой методике соответствующие содержащие аминокислоту альдегидные смолы получали с использованием Fmoc-N-(S)-Val-OH, Fmoc-N-(S)-Ser(^tBu)-OH, Fmoc-N-(S)-Ile-OH, Fmoc-N-3-OTBS-(S)-Val-OH и Fmoc-N-3-MeS-(S)-Val-OH, Fmoc-N-2-амино-3-метоксиимино-(2S)бутановой кислоты и (2S)-Fmoc-N-2-амино-2-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)уксусной кислоты.

По этой методике все альдегидсодержащие смолы получали с использованием 4-йодбензальдегида, 3-йодбензальдегида, 5-бромпиколинового альдегида и 5-бромтиофен-2-карбальдегида.

Пример 2: Общая методика окисления содержащих метилсульфон смол, полученных из Fmoc-N-3-MeS-(S)-Val-OH и N-Fmoc-гидроксиламин-2-хлортритильной смолы:

Суспензию N-Fmoc-гидроксиламин-2-хлортритильной смолы (20,0 г, 10 ммолей) в дихлорметане (200 мл) встряхивали в течение 2 ч и фильтровали. Смолу обрабатывали с помощью 20% пиперидина в DMF (320 мл) в течение 30 мин, промывали с помощью DMF (5×200 мл) и полностью фильтровали. В отдельной колбе раствор (R)-2-((((9H-флуорен-9-ил)метокси)карбонил)амино)-3-метил-3-(метилтио)бутановой кислоты (7,71 г, 20 ммолей), HATU (72 г, 19 ммолей) и DIEA (10,5 мл, 60 ммолей) в DMF (40 мл) перемешивали в течение 3 мин и затем добавляли к смоле и перемешивание в атмосфере азота продолжали в течение 2 ч. Смолу отфильтровывали, промывали с помощью DMF (3×200 мл) и повторно отфильтровывали. Затем смолу обрабатывали 3-хлорнадбензойной кислотой (6,9 г, 40 ммолей) в DCM (200 мл) в течение 3 ч. Смолу промывали с помощью DMF (3×200 мл), отфильтровывали и затем обрабатывали с помощью 20% пиперидина об./об. в DMF (320 мл) в течение 30 мин. После повторного отфильтровывания и промывки с помощью DMF (5×200 мл) смолу полностью отфильтровывали и к смоле добавляли 4-этинилбензойную кислоту (4,38 г, 30 ммолей), HATU (10,5 г, 28,5 ммоля) и DIEA (10,5 мл, 60 ммолей), растворенные в DMF (40 мл). Перемешивание в атмосфере азота продолжали в течение 2 ч, затем смолу отфильтровывали, промывали с помощью DMF (5×200 мл) и повторно отфильтровывали. Раствор соответствующего галогенарилового или галогенгетероарилового альдегида (40 ммолей) и DIEA (17,5 мл, 100 ммолей) в DMF (400 мл) продували потоком азота в течение 2 мин и затем добавляли к смоле. После перемешивания в течение 5 мин, PdCl₂(PPh₃)₂ (1,40 г, 2,0 ммоля) и Cul (950 мг, 5,0 ммоля) добавляли и перемешивание смеси продолжали в атмосфере азота в течение 48 ч. Смолу отфильтровывали, промывали с помощью DMF (4×200 мл) и MeOH (3×200 мл) и сушили в вакууме.

По этой методике все альдегидные смолы получали с использованием 4-йодбензальдегида, 5-бромпиколинового альдегида и 5-бромтиофен-2-карбальдегида.

Пример 3: Общая методика восстановительного аминирования альдегидсодержащих смол первичными и вторичными аминами:

Раствор амина (1,5 ммоля) и триметилортоформиата (180 мкл, 1,625 ммоля) в THF (20 мл) добавляли к альдегидсодержащей смоле (105 мг, 0,25 ммоля). Создавали атмосферу азота и после перемешивания в течение 5 мин добавляли уксусную кислоту (180 мкл, 3,08 ммоля), затем раствор NaBH₃CN (71 мг, 1,125 ммоля) в метаноле (1 мл). Перемешивание продолжали в течение 44 ч, затем смолу отфильтровывали и промывали с помощью DMF (2×10 мл) и метанолом (3×10 мл), повторно отфильтровывали и сушили в вакууме. Отщепление от смолы проводили путем обработки трифторуксусной кислотой (10 мл) в течение 30 мин. Раствор собирали и концентрировали досуха и получали неочищенный остаток, который очищали с помощью препаративной HPLC с использованием например, полупрепаративной системы HPLC Gilson GX-281 с колонкой Luna 200×25 мм (C18, 10 мкм) или Gemini 150×30 мм (C18, 5 мкм) в градиентном режиме, включающем смесь 0,1% TFA/вода и ацетонитрил.

Фракции, содержащие продукт, собирали, концентрировали путем сушки вымораживанием и оставшуюся трифторуксусную кислоту удаляли с помощью другой хроматографии с обращенной фазой в градиентном режиме, включающем водный раствор гидрокарбоната аммония (7,5 ммоль/л) и ацетонитрил.

По этой методике можно синтезировать следующие соединения: соединения №№: 1-216, 219 -275, 289-374, 378-415.

Пример 4: Синтез (2S)-3-[трет-бутил(диметил)силил]окси-2-(9H-флуорен-9-илметоксикарбониламино)-3-метилбутановой кислоты

Стадия 1: (S)-2-((((9H-Флуорен-9-ил)метокси)карбонил)амино)-3-гидрокси-3-метилбутановая кислота.

К раствору гидрохлорида (S)-2-амино-3-гидрокси-3-метилбутановой кислоты (30,1 г, 177 ммолей) в смеси диоксана (500 мл) и воды (250 мл) добавляли водный раствор NaHCO₃ (44,7 г в 500 мл воды) при 20°C. Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 мин. Затем раствор (9H-флуорен-9-ил)метил(2,5-диоксопирролидин-1-ил)карбоната (59,9 г, 177 ммолей) в диоксане (625 мл) добавляли. Затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Диоксан удаляли в вакууме и оставшийся раствор промывали метил-трет-бутиловым эфиром (3×1000 мл). Затем водную фазу подкисляли с помощью 1,0 M хлористоводородной кислоты до установления pH=2-3 и затем экстрагировали этилацетатом (4×800 мл). Органические фазы объединяли, промывали рассолом, сушили, фильтровали и концентрировали и получали искомое соединение.

Стадия 2: (2S)-3-[трет-Бутил(диметил)силил]окси-2-(9H-флуорен-9-илметоксикарбониламино)-3-метилбутановая кислота

N,N-Диизопропилэтиламин (36,4 г, 281 ммоль) добавляли к раствору (S)-2-((((9H-флуорен-9-ил)метокси)карбонил)амино)-3-гидрокси-3-метилбутановой кислоты (20 г, 56,3 ммоля) в дихлорметане (500 мл) при 0°C в течение 20 мин. Затем к смеси по каплям добавляли трет-бутилдиметилсилилтрифторметансульфонат (59,5 г, 225 ммолей) и затем перемешивали в течение 4 ч при 0°C. Все летучие вещества удаляли в вакууме и к остатку добавляли этилацетат (400 мл). 1,0 M хлористоводородную кислоту добавляли до установления pH=2-3 и водный слой экстрагировали этилацетатом (4×300 мл). Объединенные органические фазы промывали рассолом, сушили, фильтровали и концентрировали и получали неочищенный продукт, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат) и получали искомое соединение в виде твердого вещества.¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7,77 (d, J=7,6 Hz, 2 H), 7,61 (dd, J=6,8 Hz, J=6,4 Hz, 2H), 7,30-7,41 (m, 4H), 5,56 (d, J=9,2 Hz, 1H), 4,2 (d, J=6,8 Hz, 2H), 4,23-4,30 (m, 2H), 1,45 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 0,92 (s, 9H), 0,19 (s, 3H), 0,18 (s, 3H).

Пример 5: Синтез (2R)-2-(9H-флуорен-9-илметоксикарбониламино)-3-метил-3-метилсульфанилбутановой кислоты:

К раствору (R)-2-амино-3-меркапто-3-метилбутановой кислоты в метаноле добавляли натрий (3,08 г, 134 ммоля), затем йодметан (5 г, 35,2 ммоля). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при 25°C и затем концентрировали в вакууме. Остаток обрабатывали с помощью 1 M хлористоводородной кислоты до установления pH=7 и затем смесь разбавляли водой (50 мл). NaHCO₃ (5,6 г, 67 ммолей) и добавляли раствор (9H-флуорен-9-ил)метил(2,5-диоксопирролидин-1-ил)карбоната в ацетоне. После перемешивания при 25°C в течение 3 ч раствор концентрировали в вакууме и обрабатывали с помощью 1 M хлористоводородной кислоты до установления pH=4. Затем смесь экстрагировали этилацетатом (4×50 мл) и объединенные органические слои выпаривали досуха и остаток направляли на колоночную хроматографию на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир от 1:100 до 1:10) и получали искомое соединение в виде твердого вещества. MS: 385,8 (M+1).¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7,77 (d, J=7,6 Hz, 2H), 7,61 (d, J=7,2 Hz, 2H), 7,32-7,43 (m, 4 H), 5,57 (d, J=7,6 Hz, 1H), 4,3-4,5 (m, 3 H), 4,25 (t, J=6,8 Hz, 1H), 2,10 (s, 3 H), 1,43 (s, 3H), 1,39 (s, 3H).

Пример 6: Синтез (2S)-2-(9H-флуорен-9-илметоксикарбониламино)-2-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)уксусной кислоты:

Стадия 1: Синтез бензил(2S)-2-(бензилоксикарбониламино)-3-оксобутаноата

К смеси (бензил(2S,3R)-2-(бензилоксикарбониламино)-3-гидроксибутаноата (20 г, 58,2 ммоля) с дихлорметаном (300 мл) добавляли перйодинан Десса-Мартина (37,1 г, 87 ммолей) и NaHCO₃ (0,489 г, 5,82 ммоля) при 0°C. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и концентрировали при пониженном давлении для удаления всех летучих веществ. Затем к смеси добавляли насыщенный раствор Na₂SO₃ (400 мл) и этилацетат (400 мл) и оба слоя энергично встряхивали. Водную фазу отделяли и экстрагировали этилацетатом (1×400 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (3×400 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенное искомое соединение, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 2: Синтез бензил(2S)-2-(бензилоксикарбониламино)-2-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)ацетата

Раствор гидрата бензил(2S)-2-(бензилоксикарбониламино)-3-оксобутаноата (40 г, 117 ммолей), 4-метилбензолсульфоновой кислоты (22,29 г, 117 ммолей) в этан-1,2-диоле (400 мл) и тетрагидрофуране (50 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой в градиентном режиме вода/ацетонитрил без добавок и получали искомое соединение.

Стадия 3: (2S)-2-Амино-2-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)уксусная кислота

Смесь бензил(2S)-2-(бензилоксикарбониламино)-2-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)ацетата (8 г, 20,76 ммоля) и Pd(OH)₂ на угле (1 г, чистота 20%) в метаноле (200 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в атмосфере водорода (50 фунт-сила/дюйм²) в течение 16 ч. Смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенное искомое соединение, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 4: (2S)-2-(9H-Флуорен-9-илметоксикарбониламино)-2-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)уксусная кислота

К смеси (S)-2-амино-2-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)уксусной кислоты (4 г, 24,82 ммоля) и NaHCO₃ (6,26 г, 74,5 ммоля) с ацетоном (50 мл) и водой (50 мл) при перемешивании при температуре окружающей среды добавляли раствор (9H-флуорен-9-ил)метил(2,5-диоксопирролидин-1-ил)карбоната (9,21 г, 27,3 ммоля) в ацетоне (20 мл) и перемешивание продолжали в течение 2 ч. Затем все летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток объединяли с водой (20 мл). Полученную смесь промывали этилацетатом (50 мл), водный слой подкисляли с помощью 3 M HCl до pH=4. Осадок собирали фильтрованием и промывали водой (30 мл) и сушили вымораживанием и получали искомое соединение.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 7,89 (d, J=7,6 Hz, 2H), 7,78 (d, J=7,6 Hz, 2H), 7,69 (m, 2H), 7,42 (dd, J=7,6 Hz, 2H), 7,33 (dd, J=7,6 Hz, 2H) 4,1-4,4 (m, 4H), 3,7-4,0 (m, 4 H), 1,38 (s, 3H).

Пример 7: Синтез (2S)-2-(9H-флуорен-9-илметоксикарбониламино)-3-метоксииминобутановой кислоты:

Стадия 1: Синтез бензил(2S)-2-(бензилоксикарбониламино)-3-оксобутаноата

К смеси (бензил(2S,3R)-2-(бензилоксикарбониламино)-3-гидроксибутаноата (20 г, 58,2 ммоля) с дихлорметаном (300 мл) при 0°C добавляли перйодинан Десса-Мартина (37,1 г, 87 ммолей) и NaHCO₃ (0,489 г, 5,82 ммоля). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и концентрировали при пониженном давлении для удаления всех летучих веществ. Затем к смеси добавляли насыщенный раствор Na₂SO₃ (400 мл) и этилацетат (400 мл) и оба слоя энергично встряхивали. Водную фазу отделяли и экстрагировали этилацетатом (1×400 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (3×400 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенное искомое соединение, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 2: Синтез бензил(2S)-2-(бензилоксикарбониламино)-3-метоксииминобутаноата

Бензил(2S)-2-(бензилоксикарбониламино)-3-оксобутаноат (0,5 г, 1,46 ммоля) при 20°C добавляли к раствору метоксиламингидрохлорида (183 мг, 2,197 ммоля) и изопропоксида титана(IV) (83 мг, 0,29 ммоля) в DIEA (0,767 мл) и тетрагидрофуране (10 мл). Реакционную смесь нагревали при 72°C в течение 12 ч и затем разбавляли водой (10 мл). Водный слой экстрагировали дихлорметаном и объединенные органические экстракты промывали 10% водным раствором HCl (50 мл), насыщенным раствором NaHCO₃ (50 мл) и рассолом (50 мл) и затем сушили над Na₂SO₄. Затем ее фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и получали остаток, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат) и получали искомое соединение.

Стадия 3: (2S)-2-Амино-3-метоксииминобутановая кислота

К раствору бензил(2S)-2-(бензилоксикарбониламино)-3-метоксииминобутаноата (50 г, 135 ммолей) в метаноле (1000 мл) добавляли палладий на угле (15%, 10 г) и создавали атмосферу азота (15 фунт-сила/дюйм²). Затем реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 90 мин и все твердые вещества удаляли фильтрованием. Раствор собирали и концентрировали и получали искомое соединение.

Стадия 4: Синтез (2S)-2-(9H-флуорен-9-илметоксикарбониламино)-3-метоксииминобутановой кислоты

(9H-Флуорен-9-ил)метил(2,5-диоксопирролидин-1-ил)карбонат (69,2 г, 205 ммолей) добавляли к раствору (S)-2-амино-3-(метоксиимино)бутановой кислоты (20 г, 137 ммолей) в смеси ацетона (400 мл) и насыщенного водного раствора NaHCO₃ (400 мл). Раствор перемешивали температуре окружающей среды в течение 10 ч. Затем к реакционной смеси добавляли воду и образовавшийся осадок собирали фильтрованием. Затем осадок на фильтре очищали с помощью флэш-хроматографии на колонке C18 с обращенной фазой в градиентном режиме вода/ацетонитрил и получали искомое соединение.¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7,89 (d, J=7,6 Hz, 2H), 7,68 (d, J=7,6 Hz, 2H), 7,42 (dd, J=7,6 Hz, 2H), 7,33 (dd, J=7,6 Hz, 2H), 6,7 (b, 1H), 4,1-4,4 (m, 4H), 3,72 (s, 3H), 1,62 (s, 3H).

Пример 8: Общая методика синтеза содержащей кротоновый альдегид смолы:

Суспензию N-Fmoc-гидроксиламин-2-хлортритильной смолы (50,0 г, 25 ммолей) в дихлорметане (500 мл) встряхивали в течение 2 ч и фильтровали. Затем смолу обрабатывали с помощью 20% пиперидина в DMF (500 мл) в течение 30 мин, промывали с помощью DMF (5×200 мл) и полностью фильтровали. В отдельной колбе Fmoc-N-Val-OH (75 ммолей), HATU (27 г, 71,3 ммоля) и DIEA (26,0 мл, 150 ммолей) растворяли в DMF (100 мл), перемешивали в течение 3 мин и затем добавляли к смоле. После перемешивания в атмосфере азота в течение 2 ч смесь фильтровали, промывали с помощью DMF (3×200 мл), второй раз обрабатывали раствором в DMF Fmoc-N-Thr(^tBu)-OH (30 г, 75 ммолей), HATU (27 г, 71,3 ммоля) и DIEA (26,0 мл, 150 ммолей). Смесь встряхивали в течение еще 2 ч, промывали с помощью DMF(5×200 мл) и фильтровали. Затем смолу обрабатывали с помощью 20% пиперидина в DMF (500 мл) в течение 30 мин, промывали с помощью DMF (5×200 мл) и полностью фильтровали. Затем к смоле добавляли 4-йодбензойную кислоту (19 г, 75 ммолей), HATU (27 г, 71,3 ммоля) и DIEA (26 мл, 150 ммолей) растворяли в DMF (100 мл) и смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 1 ч. Смесь фильтровали, промывали с помощью DMF (3×200 мл), MeOH (3×200 мл) и фильтровали, сушили в вакууме.

Раствор (E)-пент-2-ен-4-ин-1-ола (8,21 г, 100 ммолей) и DIEA (44 мл, 250 ммолей) в DMF (250 мл) продували потоком азота в течение 2 мин и затем добавляли к смоле. После перемешивания в течение 5 мин добавляли PdCl₂(PPh₃)₂ (3,51 г, 5,0 ммоля) и Cul (2,38 г, 12,5 ммоля) и смесь встряхивали в атмосфере азота в течение 48 ч. Смолу отфильтровывали, промывали с помощью DMF (4×150 мл), дихлорметаном (4×100 мл) и повторно отфильтровывали. Затем смолу обрабатывали перйодинаном Десса-Мартина (21,2 г, 50 ммолей) и Na₂CO₃ (10,6 г, 100 ммолей) в дихлорметане в течение 1 ч и полностью фильтровали. Смолу промывали с помощью DMF (3×150 мл) и MeOH (3×150 мл) и сушили в вакууме.

Пример 9: Общая методика восстановительного аминирования содержащих кротоновый альдегид смол первичными и вторичными аминами:

Раствор амина (2,4 ммоля) и триметилортоформиата (287 мкл, 2,6 ммоля) в THF (20 мл) добавляли в сосуд, содержащий смолу (186 мг). После продувки сосуда азотом в течение 5 мин, ее обрабатывали уксусной кислотой (282 мкл, 4,92 ммоля), затем раствором NaBH₃CN (113 мг, 1,8 ммоля) в MeOH (1,0 мл) и перемешивание в атмосфере азота продолжали в течение 48 ч. Смолу отфильтровывали, промывали с помощью DMF (2×10 мл) и MeOH (3×10 мл) и повторно отфильтровывали и сушили при пониженном давлении. Отщепление от смолы проводили путем обработки с помощью 30% об./об. TFA/DCM (20 мл) и в течение 30 мин. Раствор собирали и концентрировали досуха и получали неочищенный остаток, который очищали с помощью препаративной HPLC с использованием полупрепаративной системы HPLC Gilson GX-281 с колонкой Luna 200×25 мм (C18,10 мкм,100A) или Gemini 150×30 мм (C18, 5 мкм,110A) в градиентном режиме, включающем смесь 0,1% TFA/вода и ацетонитрил. Фракции, содержащие продукт, собирали, концентрировали путем сушки вымораживанием и оставшуюся трифторуксусную кислоту удаляли с помощью другой хроматографии с обращенной фазой в градиентном режиме, включающем водный раствор гидрокарбоната аммония (7,5 ммоль/л) и ацетонитрил.

По этой методике можно синтезировать следующее соединение: соединение №: 217.

Пример 10: Синтез N-[(1S)-2-(гидроксиамино)-1-(гидроксиметил)-2-оксоэтил]-4-[2-(4-нитрофенил)этинил]бензамид [375] и 4-[2-(4-аминофенил)этинил]-N-[(1S)-2-(гидроксиамино)-1-(гидроксиметил)-2-оксоэтил]бензамид [376].

Стадия 1: Синтез метил(2S)-2-[(4-этинилбензоил)амино]-3-гидроксипропаноата

4-Этинилбензойную кислоту (300 мг, 2,05 ммоля) и HBTU (779 мг, 2,0 ммоля) растворяли в DMF (1 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды. Через 5 мин добавляли (S)-метил-2-амино-3-гидроксипропаноатгидрохлорид (351 мг, 2,26 ммоля), тетрагидрофуран (4 мл) и триэтиламин (0,658 мл, 4,7 ммоля) и перемешивание продолжали в течение 1 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и дважды промывали раствором NaHCO₃. Органический слой промывали рассолом, сушили над MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, пентан/этилацетат) и получали искомое соединение.

Стадия 2: Синтез метил(2S)-3-гидрокси-2-[[4-[2-(4-нитрофенил)этинил]бензоил]амино]пропаноата

Йод-4-нитробензол (528 мг, 2,12 ммоля) и триэтиламин (0,34 мл, 2,44 ммоля) добавляли к раствору Pd(PPh₃)₂Cl₂ (29,8 мг, 0,042 ммоля) и CuI (12,1 мг, 0,064 ммоля) в тетрагидрофуране (5 мл) в атмосфере азота. Затем к этой смеси по каплям добавляли раствор (S)-метил-2-(4-этинилбензамидо)-3-гидроксипропаноат (262 мг, 1,06 ммоля) в тетрагидрофуране (2 мл). Реакционную смесь переносили на силикагель и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (пентан/этилацетат) и получали искомое соединение.

Стадия 3: Синтез N-[(1S)-2-(гидроксиамино)-1-(гидроксиметил)-2-оксоэтил]-4-[2-(4-нитрофенил)этинил]бензамида [375]

Натрий (14 мг, 0,61 ммоля) добавляли к сухому метанолу (1 мл) и смесь перемешивали в течение 20 мин. Затем добавляли гидроксиламингидрохлорид (40,6 мг, 0,58 ммоля) и перемешивание при температуре окружающей среды продолжали в течение 45 мин. Затем добавляли раствор метил(2S)-3-гидрокси-2-[[4-[2-(4-нитрофенил)этинил]бензоил]амино]пропаноата (50 мг, 0,14 ммоля) в смеси метанол/тетрагидрофуран 1:1 (1 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Затем все летучие вещества удаляли при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой с использованием колонки Atlantis^® C18 в градиентном режиме, включающем 0,1% водный раствор муравьиной кислоты и ацетонитрил, и получали искомое соединение.¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 10,71 (b, 1H), 8,86 (b, 1H), 8,45 (d, J=7,96 Hz, 1H), 8,30 (m, 2H), 7,99 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,87 (m, 2H), 7,74 (d, J=8,4 Hz, 2H), 4,98 (t, J=5,8 Hz, 1H), 4,43 (m, 1H), 3,69 (m, 2H).

Стадия 4: Синтез метил(2S)-2-[[4-[2-(4-аминофенил)этинил]бензоил]амино]-3-гидроксипропаноата

Метил(2S)-3-гидрокси-2-[[4-[2-(4-нитрофенил)этинил]бензоил]амино]пропаноат (100 мг, 0,27 ммоля), 2 M хлористоводородную кислоту (0,54 мл, 1,1 ммоля) и железо (106 мг, 1,9 ммоля) перемешивали в этаноле (2,5 мл) при 80°C в течение 3,5 ч. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток переносили в воду и экстрагировали дихлорметаном (2×). Органические слои объединяли, промывали рассолом, сушили над MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 5: Синтез 4-[2-(4-аминофенил)этинил]-N-[(1S)-2-(гидроксиамино)-1-(гидроксиметил)-2-оксоэтил]бензамид [376]

Натрий (11,6 мг, 0,5 ммоля) добавляли к сухому метанолу (1 мл) и перемешивали в течение 20 мин. Затем добавляли гидроксиламингидрохлорид (33,6 мг, 0,48 ммоля) и перемешивание при температуре окружающей среды продолжали в течение 45 мин. Затем добавляли раствор метил(2S)-2-[[4-[2-(4-аминофенил)этинил]бензоил]амино]-3-гидроксипропаноата (38 мг, 0,11 ммоля) в смеси метанол/тетрагидрофуран 1:1 (1 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Затем к реакционной смеси добавляли другой метанольный раствор гидроксиламина, полученный из натрия (11,6 мг, 0,5 ммоля), гидроксиламингидрохлорида (33,6 мг, 0,48 ммоля) и метанола (1 мл), и нагревали при 40°C в течение ночи. Реакционной смеси давали приобрести комнатную температуру и затем все летучие вещества удаляли при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой с использованием колонки Atlantis^® C18 в градиентном режиме, включающем 0,1% водный раствор муравьиной кислоты и ацетонитрил,¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10,69 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,34 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,90 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,54 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,23 (d, J=8,5 Hz, 2H), 6,57 (d, J=8,6 Hz, 2H), 5,64 (s, 2H), 4,98 (t, J=5,6 Hz, 1H), 4,42 (q, J=6,2 Hz, 1H), 3,68 (s, 2H).

Пример 11: Синтез N-[(1S,2R)-2-гидрокси-1-(гидроксикарбамоил)пропил]-4-[2-(4-нитрофенил)этинил]бензамида [377]

Стадия 1: Синтез (2S)-этил-2-[(4-этинилбензоил)амино]-3-метилбутаноата

4-Этинилбензойную кислоту (600 мг, 4,11 ммоля) и HBTU (1557 мг, 4,11 ммоля) растворяли в DMF (3 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 мин. Затем добавляли (S)-этил-2-амино-3-метилбутаноатгидрохлорид (820 мг, 4,52 ммоля), тетрагидрофуран (7 мл) и триэтиламин (1,316 мл, 9,44 ммоля) и полученную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Затем смесь разбавляли этилацетатом и дважды экстрагировали раствором NaHCO₃. Органический слой промывали рассолом и сушили над MgSO4 и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (пентан/этилацетат) и получали искомое соединение.

Стадия 2: Синтез этил(2S)-3-метил-2-[[4-[2-(4-нитрофенил)этинил]бензоил]амино]бутаноата

Раствор триэтиламина (0,235 мл, 1,683 ммоля) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли к Pd(PPh₃)₂Cl₂ (20,54 мг, 0,029 ммоля), CuI (8,36 мг, 0,044 ммоля), (2S)-этил-2-[(4-этинилбензоил)амино]-3-метилбутаноату (200 мг, 0,732 ммоля) и йод-4-нитробензолу (364 мг, 1,463 ммоля) в атмосфере аргона и полученную реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (пентан/этилацетат) и получали искомое соединение.

Стадия 3: Синтез (2S)-3-метил-2-[[4-[2-(4-нитрофенил)этинил]бензоил]амино]бутановой кислоты

К раствору этил(2S)-3-метил-2-[[4-[2-(4-нитрофенил)этинил]бензоил]амино]бутаноата (133 мг, 0,337 ммоля) в тетрагидрофуране (4 мл) добавляли LiOH (48,5 мг, 2,023 ммоля) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Добавляли воду (1 каплю) и смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь подкисляли и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 4: Синтез N-[(1S)-1-(гидроксикарбамоил)-2-метилпропил]-4-[2-(4-нитрофенил)этинил]бензамид [377]

(2S)-3-метил-2-[[4-[2-(4-нитрофенил)этинил]бензоил]амино]бутановую кислоту (33 мг, 0,09 ммоля) и HATU (37,7 мг, 0,1 ммоля) перемешивали в течение 3 мин в смеси 1:1 тетрагидрофурана и DMF при температуре окружающей среды. Добавляли O-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)гидроксиламин (11,6 мг, 0,1 ммоля) и триэтиламин (0,025 мл, 0,18 ммоля) и смесь перемешивали в течение еще ч.

Затем все летучие вещества удаляли при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой с использованием колонки Atlantis^® C18 в градиентном режиме, включающем 0,1% водный раствор муравьиной кислоты и ацетонитрил, и получали искомое соединение.¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 11,25 (s, 1H), 8,51 (d, J=8,6 Hz, 1H), 8,23 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,91 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,80 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,66 (d, J=8,5 Hz, 2H), 4,08 (td, J=8,0, 17,3 Hz, 1H), 2,03 (m, J=5,9 Hz, 1H), 0,86 (m, J=3,5 Hz, 3H).

Пример 12: Синтез метил-2-[[4-[2-(4-формилфенил)этинил]бензоил]амино]-3-метил-3-нитробутаноата

4-((4-Формилфенил)этинил)бензойную кислоту (1316 мг, 5,26 ммоля) смешивали с тетрагидрофураном (20 мл) и 2 каплями DMF. Затем по каплям добавляли оксалилхлорид (0,506 мл, 5,8 ммоля) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Дополнительное количество тетрагидрофурана (100 мл) добавляли к взвеси и через 1 ч к желтому раствору добавляли метил-2-амино-3-метил-3-нитробутаноат (927 мг, 5,26 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи, затем разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором гидрокарбонат натрия. Органическую фазу отделяли, сушили над MgSO₄, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении и получали искомое соединение, которое использовали на следующих стадиях без дополнительной очистки. MS: 409,1 (M+1).

Пример 13: Общая методика синтеза в жидкой фазе соединений, содержащих нитровалин в качестве аминокислоты.

К смеси метил-2-[[4-[2-(4-формилфенил)этинил]бензоил]амино]-3-метил-3-нитробутаноата (65 мг, 0,16 ммоля) с тетрагидрофураном (1 мл) добавляли соответствующий амин (0,16 ммоля) и раствор перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем добавляли триацетоксиборогидрид натрия (135 мг, 0,64 ммоля) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до израсходования всего метил-2-[[4-[2-(4-формилфенил)этинил]бензоил]амино]-3-метил-3-нитробутаноата. Затем добавляли дихлорметан и перемешивали с 0,1 н. HCl. Органическую фазу отделяли, сушили над MgSO₄, фильтровали и выпаривали досуха при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в смеси 1:1 метанола и тетрагидрофурана (1 мл) и добавляли гидроксиламин (50% в воде, 0,3 мл, 4,9 ммоля) и KCN (1,8 мг, 0,028 ммоля). Полученную реакционную смесь перемешивали до израсходования всего исходного вещества или до прекращения протекания реакции. Затем смесь очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой с использованием колонки XBridge^® и в градиентном режиме, включающем смесь ацетонитрил/вода+0,1% муравьиной кислоты, или для более щелочных соединений в градиентном режиме, включающем смесь ацетонитрил/вода+0,1% раствор аммиака, и получали искомые соединения.

По этой методике можно синтезировать следующие соединения: соединения №№: 218, 276-288.

Конкретные соединения

В таблице A для каждого из соединений, приведенных в качестве примеров, представлена структура приведенной ниже формулы 1.

Соединения формулы A:

Формула A

Остаток A в таблице A представлен в виде молекулярной формулы или в виде химического названия, в этом последнем случае A означает аминогруппу, связанную своим атомом азота с остатком L.

В столбце C_a указана стереохимическая конфигурация атома C_a. Если нет указаний в столбце C_a, то содержатся оба стереоизомера C_a.

Заместители M в таблице A обладают следующими значениями:

пара-фенил

мета-фенил

тиазол

пиридин

тиофен

фуран

этенил

пара-фенил

мета-фенил

тиазол

пиридин

тиофен

фуран

этенил

Ориентация остатков в формуле 1 является такой, как изображено.

Таблица A:

№ALMnR₁C_a1циклопропиламин-CH₂-мета-фенил1-CH₂OH(S)2(CH₃)₂CHNH--CH₂-мета-фенил1-CH₂OH(S)3CH₂CHCH₂NH--CH₂-мета-фенил1-CH₂OH(S)4(CH₃)₃CCH₂NH--CH₂-мета-фенил1-CH₂OH(S)5CH₃O(CH₂)₂NH--CH₂-мета-фенил1-CH₂OH(S)6(CH₃)₂N(CH₂)₂NH--CH₂-мета-фенил1-CH₂OH(S)7CO₂HCH₂NH--CH₂-мета-фенил1-CH₂OH(S)8(C₂H₅)₂N--CH₂-мета-фенил1-CH₂OH(S)9морфолин-CH₂-мета-фенил1-CH₂OH(S)104-трет-бутилпиперидин-CH₂-мета-фенил1-CH₂OH(S)114-фенилпиперидин-CH₂-мета-фенил1-CH₂OH(S)124-фенилпиперазин-CH₂-мета-фенил1-CH₂OH(S)131-(пиридин-2-ил)-пиперазин-CH₂-мета-фенил1-CH₂OH(S)141,2,3,4-тетрагидроизохинолин-CH₂-мета-фенил1-CH₂OH(S)15гелиамин-CH₂-мета-фенил1-CH₂OH(S)16бензиламин-CH₂-мета-фенил1-CH₂OH(S)17N-метилбензиламин-CH₂-мета-фенил1-CH₂OH(S)184-хлорбензиламин-CH₂-мета-фенил1-CH₂OH(S)194-метоксибензиламин-CH₂-мета-фенил1-CH₂OH(S)204-диметиламинобензиламин-CH₂-мета-фенил1-CH₂OH(S)214-трифторметилбензиламин-CH₂-мета-фенил1-CH₂OH(S)224-пиридилметанамин-CH₂-мета-фенил1-CH₂OH(S)233,4-диметилбензиламин-CH₂-мета-фенил1-CH₂OH(S)24циклопропиламин-CH₂-мета-фенил1-CH(CH₃)₂(S)25(CH₃)₂CHNH--CH₂-мета-фенил1-CH(CH₃)₂(S)26CH₂CHCH₂NH--CH₂-мета-фенил1-CH(CH₃)₂(S)27(CH₃)₃CCH₂NH--CH₂-мета-фенил1-CH(CH₃)₂(S)28CH₃O(CH₂)₂NH--CH₂-мета-фенил1-CH(CH₃)₂(S)29(CH₃)₂N(CH₂)₂NH--CH₂-мета-фенил1-CH(CH₃)₂(S)30CO₂HCH₂NH--CH₂-мета-фенил1-CH(CH₃)₂(S)31(C₂H₅)₂N--CH₂-мета-фенил1-CH(CH₃)₂(S)32морфолин-CH₂-мета-фенил1-CH(CH₃)₂(S)331,1-диоксотиоморфолин-CH₂-мета-фенил1-CH(CH₃)₂(S)344-трет-бутилпиперидин-CH₂-мета-фенил1-CH(CH₃)₂(S)354-фенилпиперидин-CH₂-мета-фенил1-CH(CH₃)₂(S)364-фенилпиперазин-CH₂-мета-фенил1-CH(CH₃)₂(S)371-(пиридин-2-ил)-пиперазин-CH₂-мета-фенил1-CH(CH₃)₂(S)381,2,3,4-тетрагидроизохинолин-CH₂-мета-фенил1-CH(CH₃)₂(S)39гелиамин-CH₂-мета-фенил1-CH(CH₃)₂(S)40бензиламин-CH₂-мета-фенил1-CH(CH₃)₂(S)41N-метилбензиламин-CH₂-мета-фенил1-CH(CH₃)₂(S)424-хлорбензиламин-CH₂-мета-фенил1-CH(CH₃)₂(S)434-метоксибензиламин-CH₂-мета-фенил1-CH(CH₃)₂(S)444-диметиламинобензиламин-CH₂-мета-фенил1-CH(CH₃)₂(S)454-трифторметилбензиламин-CH₂-мета-фенил1-CH(CH₃)₂(S)464-пиридилметанамин-CH₂-мета-фенил1-CH(CH₃)₂(S)473,4-диметилбензиламин-CH₂-мета-фенил1-CH(CH₃)₂(S)48(CH₃)₂CHNH--CH₂-мета-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)49CH₂CHCH₂NH--CH₂-мета-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)50(CH₃)₃CCH₂NH--CH₂-мета-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)51CH₃O(CH₂)₂NH--CH₂-мета-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)52(CH₃)₂N(CH₂)₂NH--CH₂-мета-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)53CO₂HCH₂NH--CH₂-мета-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)54(C₂H₅)₂N--CH₂-мета-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)55морфолин-CH₂-мета-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)561,1-диоксотиоморфолин-CH₂-мета-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)574-трет-бутилпиперидин-CH₂-мета-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)584-фенилпиперидин-CH₂-мета-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)594-фенилпиперазин-CH₂-мета-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)601-(пиридин-2-ил)-пиперазин-CH₂-мета-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)611,2,3,4-тетрагидроизохинолин-CH₂-мета-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)62гелиамин-CH₂-мета-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)63бензиламин-CH₂-мета-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)64N-метилбензиламин-CH₂-мета-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)654-хлорбензиламин-CH₂-мета-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)664-метоксибензиламин-CH₂-мета-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)674-диметиламинобензиламин-CH₂-мета-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)684-трифторметилбензиламин-CH₂-мета-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)694-пиридилметанамин-CH₂-мета-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)703,4-диметилбензиламин-CH₂-мета-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)71циклопропиламин-CH₂-пара-фенил1-CH₂OH(S)72(CH₃)₂CHNH--CH₂-пара-фенил1-CH₂OH(S)73CH₂CHCH₂NH--CH₂-пара-фенил1-CH₂OH(S)74CH₃O(CH₂)₂NH--CH₂-пара-фенил1-CH₂OH(S)75(CH₃)₂N(CH₂)₂NH--CH₂-пара-фенил1-CH₂OH(S)76(C₂H₅)₂N--CH₂-пара-фенил1-CH₂OH(S)77морфолин-CH₂-пара-фенил1-CH₂OH(S)781,1-диоксотиоморфолин-CH₂-пара-фенил1-CH₂OH(S)794-трет-бутилпиперидин-CH₂-пара-фенил1-CH₂OH(S)804-фенилпиперидин-CH₂-пара-фенил1-CH₂OH(S)814-фенилпиперазин-CH₂-пара-фенил1-CH₂OH(S)821-(пиридин-2-ил)-пиперазин-CH₂-пара-фенил1-CH₂OH(S)831,2,3,4-тетрагидроизохинолин-CH₂-пара-фенил1-CH₂OH(S)84гелиамин-CH₂-пара-фенил1-CH₂OH(S)85бензиламин-CH₂-пара-фенил1-CH₂OH(S)86N-метилбензиламин-CH₂-пара-фенил1-CH₂OH(S)874-хлорбензиламин-CH₂-пара-фенил1-CH₂OH(S)884-метоксибензиламин-CH₂-пара-фенил1-CH₂OH(S)894-трифторметилбензиламин-CH₂-пара-фенил1-CH₂OH(S)904-пиридилметанамин-CH₂-пара-фенил1-CH₂OH(S)913,4-диметилбензиламин-CH₂-пара-фенил1-CH₂OH(S)92циклопропиламин-CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)₂(S)93(CH₃)₂CHNH--CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)₂(S)94CH₂CHCH₂NH--CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)₂(S)95(CH₃)₃CCH₂NH--CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)₂(S)96CH₃O(CH₂)₂NH--CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)₂(S)97(C₂H₅)₂N--CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)₂(S)98морфолин-CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)₂(S)991,1-диоксотиоморфолин-CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)₂(S)1004-фенилпиперидин-CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)₂(S)1011-(пиридин-2-ил)-пиперазин-CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)₂(S)1021,2,3,4-тетрагидроизохинолин-CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)₂(S)103гелиамин-CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)₂(S)104бензиламин-CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)₂(S)105N-метилбензиламин-CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)₂(S)1064-хлорбензиламин-CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)₂(S)1074-метоксибензиламин-CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)₂(S)1084-диметиламинобензиламин-CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)₂(S)1094-трифторметилбензиламин-CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)₂(S)1104-пиридилметанамин-CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)₂(S)1113,4-диметилбензиламин-CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)₂(S)112циклопропиламин-CH₂-пара-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)113CH₂CHCH₂NH--CH₂-пара-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)114(CH₃)₃CCH₂NH--CH₂-пара-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)115CH₃O(CH₂)₂NH--CH₂-пара-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)116(CH₃)₂N(CH₂)₂NH--CH₂-пара-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)117CO₂HCH₂NH--CH₂-пара-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)118(C₂H₅)₂N--CH₂-пара-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)119морфолин-CH₂-пара-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)1204-трет-бутилпиперидин-CH₂-пара-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)1214-фенилпиперидин-CH₂-пара-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)1224-фенилпиперазин-CH₂-пара-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)1231-(пиридин-2-ил)-пиперазин-CH₂-пара-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)1241,2,3,4-тетрагидроизохинолин-CH₂-пара-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)125гелиамин-CH₂-пара-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)126бензиламин-CH₂-пара-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)127N-метилбензиламин-CH₂-пара-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)1284-хлорбензиламин-CH₂-пара-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)1294-метоксибензиламин-CH₂-пара-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)1304-диметиламинобензиламин-CH₂-пара-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)1314-трифторметилбензиламин-CH₂-пара-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)1324-пиридилметанамин-CH₂-пара-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)1333,4-диметилбензиламин-CH₂-пара-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)1344-диметиламинобензиламин-CH₂-пара-фенил1-CH₂OH(S)1354-фенилпиперазин-CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)₂(S)136(CH₃)₃CCH₂NH--CH₂-пара-фенил1-CH₂OH(S)137CO₂HCH₂NH--CH₂-пара-фенил1-CH₂OH(S)138(CH₃)₂N(CH₂)₂NH--CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)₂(S)139CO₂HCH₂NH--CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)₂(S)1404-трет-бутилпиперидин-CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)₂(S)141(CH₃)₂CHNH--CH₂-пара-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)1421,1-диоксотиоморфолин-CH₂-пара-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)1431,1-диоксотиоморфолин-CH₂-мета-фенил1-CH₂OH(S)144циклопропиламин-CH₂-мета-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)145пирролидин-CH₂-пара-фенил1-CH₂OH(S)146N-метилпиперазин-CH₂-пара-фенил1-CH₂OH(S)147циклобутиламин-CH₂-пара-фенил1-CH₂OH(S)148циклопентиламин-CH₂-пара-фенил1-CH₂OH(S)149циклогексиламин-CH₂-пара-фенил1-CH₂OH(S)150CH₃NH--CH₂-пара-фенил1-CH₂OH(S)151C₂H₅NH--CH₂-пара-фенил1-CH₂OH(S)152CH₃(CH₂)₂NH--CH₂-пара-фенил1-CH₂OH(S)153CH₃O(CH₂)₃NH--CH₂-пара-фенил1-CH₂OH(S)154CH₃O(CH₂)₂N(CH₃)--CH₂-пара-фенил1-CH₂OH(S)1552,6-диметилморфолин-CH₂-пара-фенил1-CH₂OH(S)156пиперидин-CH₂-пара-фенил1-CH₂OH(S)1573-пиридилметанамин-CH₂-пара-фенил1-CH₂OH(S)1582-пиридилметанамин-CH₂-пара-фенил1-CH₂OH(S)159фурфуриламин-CH₂-пара-фенил1-CH₂OH(S)1602-тиенилметанамин-CH₂-пара-фенил1-CH₂OH(S)1614-метилбензиламин-CH₂-пара-фенил1-CH₂OH(S)162тетрагидрофурфуриламин-CH₂-пара-фенил1-CH₂OH(S)163имидазол-2-илметанамин-CH₂-пара-фенил1-CH₂OH(S)164CH₃OCH₂CH(CH₃)NH--CH₂-пара-фенил1-CH₂OH(S)1652,6-диметилморфолин-CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)₂(S)166пиперидин-CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)₂(S)1673-пиридилметанамин-CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)₂(S)168(2-хлор-4-пиридил)метанамин-CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)₂(S)1692-пиридилметанамин-CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)₂(S)170фурфуриламин-CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)₂(S)1712-тиенилметанамин-CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)₂(S)1724-метилбензиламин-CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)₂(S)173имидазол-2-илметанамин-CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)₂(S)174пирролидин-CH₂-пара-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)175N-метилпиперазин-CH₂-пара-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)176C₂H₅NH--CH₂-пара-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)177CH₃O(CH₂)₃NH--CH₂-пара-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)178CH₃O(CH₂)₂N(CH₃)--CH₂-пара-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)1793-пиридилметанамин-CH₂-пара-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)1802-пиридилметанамин-CH₂-пара-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)181фурфуриламин-CH₂-пара-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)1822-тиенилметанамин-CH₂-пара-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)183тетрагидрофурфуриламин-CH₂-пара-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)184имидазол-2-илметанамин-CH₂-пара-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)185CH₃OCH₂CH(CH₃)NH--CH₂-пара-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)1861,4-оксазепан-CH₂-пара-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)187пиперидин-CH₂-пара-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)188тиазол-2-илметанамин-CH₂-пара-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)1894-метилбензиламин-CH₂-пара-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)190(2-хлор-4-пиридил)метанамин-CH₂-пара-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)1912,6-диметилморфолин-CH₂-пара-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)192NCCH₂NH--CH₂-пара-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)193CH₃(CH₂)₂NH--CH₂-пара-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)194CH₃NH--CH₂-пара-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)195циклогексиламин-CH₂-пара-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)196циклопентиламин-CH₂-пара-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)197циклобутиламин-CH₂-пара-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)198CH₃OCH₂CH(CH₃)NH--CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)₂(S)199тиазол-2-илметанамин-CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)₂(S)200тетрагидрофурфуриламин-CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)₂(S)201C₂H₅NH--CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)₂(S)2021,4-оксазепан-CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)₂(S)203CH₃O(CH₂)₂N(CH₃)--CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)₂(S)204NCCH₂NH--CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)₂(S)205CH₃O(CH₂)₃NH--CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)₂(S)206CH₃(CH₂)₂NH--CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)₂(S)207CH₃NH--CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)₂(S)208циклогексиламин-CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)₂(S)209циклопентиламин-CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)₂(S)210циклобутиламин-CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)₂(S)211N-метилпиперазин-CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)₂(S)212пирролидин-CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)₂(S)213тиазол-2-илметанамин-CH₂-пара-фенил1-CH₂OH(S)214(2-хлор-4-пиридил)метанамин-CH₂-пара-фенил1-CH₂OH(S)2151,4-оксазепан-CH₂-пара-фенил1-CH₂OH(S)216NCCH₂NH--CH₂-пара-фенил1-CH₂OH(S)217морфолин-CH₂-этенил1-CH(CH₃)₂(S)218циклопропиламин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂NO₂219циклопропиламин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂OH(S)220CH₂CHCH₂NH--CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂OH(S)221CH₃O(CH₂)₂NH--CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂OH(S)222морфолин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂OH(S)223бензиламин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂OH(S)2244-метоксибензиламин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂OH(S)225пирролидин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂OH(S)226циклобутиламин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂OH(S)227циклопентиламин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂OH(S)2283-пиридилметанамин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂OH(S)229(2-хлор-4-пиридил)метанамин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂OH(S)2302-пиридилметанамин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂OH(S)231фурфуриламин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂OH(S)2322-тиенилметанамин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂OH(S)2334-метилбензиламин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂OH(S)234тетрагидрофурфуриламин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂OH(S)235циклопропиламин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂SCH₃(R)236CH₂CHCH₂NH--CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂SCH₃(R)237CH₃O(CH₂)₂NH--CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂SCH₃(R)238морфолин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂SCH₃(R)239бензиламин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂SCH₃(R)2404-метоксибензиламин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂SCH₃(R)2414-пиридилметанамин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂SCH₃(R)242пирролидин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂SCH₃(R)243циклобутиламин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂SCH₃(R)244циклопентиламин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂SCH₃(R)245CH₃(CH₂)₂NH--CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂SCH₃(R)246NCCH₂NH--CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂SCH₃(R)2473-пиридилметанамин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂SCH₃(R)248(2-хлор-4-пиридил)метанамин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂SCH₃(R)2492-пиридилметанамин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂SCH₃(R)250фурфуриламин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂SCH₃(R)2512-тиенилметанамин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂SCH₃(R)2524-метилбензиламин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂SCH₃(R)253тетрагидрофурфуриламин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂SCH₃(R)254тиазол-2-илметанамин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂SCH₃(R)255циклопропиламин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂SO₂CH₃(R)256CH₂CHCH₂NH--CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂SO₂CH₃(R)257CH₃O(CH₂)₂NH--CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂SO₂CH₃(R)258морфолин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂SO₂CH₃(R)259бензиламин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂SO₂CH₃(R)2604-метоксибензиламин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂SO₂CH₃(R)2614-пиридилметанамин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂SO₂CH₃(R)262пирролидин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂SO₂CH₃(R)263циклобутиламин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂SO₂CH₃(R)264циклопентиламин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂SO₂CH₃(R)265CH₃(CH₂)₂NH--CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂SO₂CH₃(R)266NCCH₂NH--CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂SO₂CH₃(R)2673-пиридилметанамин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂SO₂CH₃(R)268(2-хлор-4-пиридил)метанамин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂SO₂CH₃(R)2692-пиридилметанамин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂SO₂CH₃(R)270фурфуриламин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂SO₂CH₃(R)2712-тиенилметанамин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂SO₂CH₃(R)2724-метилбензиламин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂SO₂CH₃(R)273тетрагидрофурфуриламин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂SO₂CH₃(R)274тиазол-2-илметанамин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂SO₂CH₃(R)2754-пиридилметанамин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂OH(S)276бензиламин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂NO₂2774-хлорбензиламин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂NO₂2784-пиридилметанамин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂NO₂2794-трифторметилбензиламин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂NO₂280CH₂CHCH₂NH--CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂NO₂281(CH₃)₂CHNH--CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂NO₂2822-пиридилметанамин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂NO₂2834-метилбензиламин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂NO₂2844-фторбензиламин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂NO₂285CH₃O(CH₂)₃NH--CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂NO₂2863-пиридилметанамин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂NO₂287фурфуриламин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂NO₂288CF₃CH₂NH--CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂NO₂2892-тиенилметанамин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂NO₂290циклопропиламин-CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂OH(S)291CH₂CHCH₂NH--CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂OH(S)292CH₃O(CH₂)₂NH--CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂OH(S)293морфолин-CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂OH(S)294бензиламин-CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂OH(S)2954-метоксибензиламин-CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂OH(S)2963-пиридилметанамин-CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂OH(S)2972-пиридилметанамин-CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂OH(S)298фурфуриламин-CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂OH(S)299(5-метилоксазол-2-ил)метанамин-CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂OH(S)300циклопропиламин-CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂SCH₃(R)301CH₂CHCH₂NH--CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂SCH₃(R)302CH₃O(CH₂)₂NH--CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂SCH₃(R)303морфолин-CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂SCH₃(R)304бензиламин-CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂SCH₃(R)3054-метоксибензиламин-CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂SCH₃(R)3063-пиридилметанамин-CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂SCH₃(R)3072-пиридилметанамин-CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂SCH₃(R)308фурфуриламин-CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂SCH₃(R)309CF₃CH₂NH--CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂SCH₃(R)310(5-метилоксазол-2-ил)метанамин-CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂SCH₃(R)311циклопропиламин-CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂SO₂CH₃(R)312CH₂CHCH₂NH--CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂SO₂CH₃(R)313CH₃O(CH₂)₂NH--CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂SO₂CH₃(R)314морфолин-CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂SO₂CH₃(R)315бензиламин-CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂SO₂CH₃(R)3164-метоксибензиламин-CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂SO₂CH₃(R)3174-пиридилметанамин-CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂SO₂CH₃(R)318NCCH₂NH--CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂SO₂CH₃(R)3193-пиридилметанамин-CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂SO₂CH₃(R)3202-пиридилметанамин-CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂SO₂CH₃(R)321фурфуриламин-CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂SO₂CH₃(R)3222-пиримидинилметанамин-CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂SO₂CH₃(R)323(5-метилоксазол-2-ил)метанамин-CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂SO₂CH₃(R)324циклопропиламин-CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂OH(S)325CH₃O(CH₂)₂NH--CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂OH(S)326морфолин-CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂OH(S)327бензиламин-CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂OH(S)3284-метоксибензиламин-CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂OH(S)3294-пиридилметанамин-CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂OH(S)3303-пиридилметанамин-CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂OH(S)3312-пиридилметанамин-CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂OH(S)332фурфуриламин-CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂OH(S)333CF₃CH₂NH--CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂OH(S)334(5-метилоксазол-2-ил)метанамин-CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂OH(S)335циклопропиламин-CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂SCH₃(R)336CH₂CHCH₂NH--CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂SCH₃(R)337CH₃O(CH₂)₂NH--CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂SCH₃(R)338морфолин-CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂SCH₃(R)339бензиламин-CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂SCH₃(R)3404-метоксибензиламин-CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂SCH₃(R)3414-пиридилметанамин-CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂SCH₃(R)342NCCH₂NH--CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂SCH₃(R)3432-пиридилметанамин-CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂SCH₃(R)344фурфуриламин-CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂SCH₃(R)345CF₃CH₂NH--CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂SCH₃(R)3462-пиримидинилметанамин-CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂SCH₃(R)347(5-метилоксазол-2-ил)метанамин-CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂SCH₃(R)348циклопропиламин-CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂SO₂CH₃(R)349CH₃O(CH₂)₂NH--CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂SO₂CH₃(R)350морфолин-CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂SO₂CH₃(R)351бензиламин-CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂SO₂CH₃(R)3524-метоксибензиламин-CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂SO₂CH₃(R)3532-пиридилметанамин-CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂SO₂CH₃(R)354фурфуриламин-CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂SO₂CH₃(R)355CF₃CH₂NH--CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂SO₂CH₃(R)3562-пиримидинилметанамин-CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂SO₂CH₃(R)357(5-метилоксазол-2-ил)метанамин-CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂SO₂CH₃(R)358NCCH₂NH--CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂OH(S)359тиазол-2-илметанамин-CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂OH(S)3602-пиримидинилметанамин-CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂OH(S)361CH₂CHCH₂NH--CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂OH(S)362тиазол-2-илметанамин-CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂OH(S)3632-пиримидинилметанамин-CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂OH(S)3644-пиридилметанамин-CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂SCH₃(R)365тиазол-2-илметанамин-CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂SCH₃(R)3662-пиримидинилметанамин-CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂SCH₃(R)3673-пиридилметанамин-CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂SCH₃(R)368тиазол-2-илметанамин-CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂SCH₃(R)369тиазол-2-илметанамин-CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂SO₂CH₃(R)370CH₂CHCH₂NH--CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂SO₂CH₃(R)3714-пиридилметанамин-CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂SO₂CH₃(R)372NCCH₂NH--CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂SO₂CH₃(R)3733-пиридилметанамин-CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂SO₂CH₃(R)374тиазол-2-илметанамин-CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂SO₂CH₃(R)375NO₂-пара-фенил1-CH₂OH(S)376NH₂-пара-фенил1-CH₂OH(S)377NO₂-пара-фенил1-CH(CH₃)₂(S)378циклопропиламин-CH₂-пара-фенил1C=N-OCH₃(S)379CH2CHCH2NH--CH₂-пара-фенил1C=N-OCH₃(S)380CH3O(CH2)2NH--CH₂-пара-фенил1C=N-OCH₃(S)381морфолин-CH₂-пара-фенил1C=N-OCH₃(S)382бензиламин-CH₂-пара-фенил1C=N-OCH₃(S)3834-метоксибензиламин-CH₂-пара-фенил1C=N-OCH₃(S)384пирролидин-CH₂-пара-фенил1C=N-OCH₃(S)385циклобутиламин-CH₂-пара-фенил1C=N-OCH₃(S)386циклопентиламин-CH₂-пара-фенил1C=N-OCH₃(S)387CH3(CH2)2NH--CH₂-пара-фенил1C=N-OCH₃(S)3883-пиридилметанамин-CH₂-пара-фенил1C=N-OCH₃(S)389(2-хлор-4-пиридил)метанамин-CH₂-пара-фенил1C=N-OCH₃(S)3902-пиридилметанамин-CH₂-пара-фенил1C=N-OCH₃(S)391фурфуриламин-CH₂-пара-фенил1C=N-OCH₃(S)3922-тиенилметанамин-CH₂-пара-фенил1C=N-OCH₃(S)3934-метилбензиламин-CH₂-пара-фенил1C=N-OCH₃(S)394тетрагидрофурфуриламин-CH₂-пара-фенил1C=N-OCH₃(S)395тиазол-2-илметанамин-CH₂-пара-фенил1C=N-OCH₃(S)396циклопропиламин-CH₂-пара-фенил1-COCH₃(S)397CH2CHCH2NH--CH₂-пара-фенил1-COCH₃(S)398CH3O(CH2)2NH--CH₂-пара-фенил1-COCH₃(S)399морфолин-CH₂-пара-фенил1-COCH₃(S)400бензиламин-CH₂-пара-фенил1-COCH₃(S)4014-метоксибензиламин-CH₂-пара-фенил1-COCH₃(S)4024-пиридилметанамин-CH₂-пара-фенил1-COCH₃(S)403пирролидин-CH₂-пара-фенил1-COCH₃(S)404циклобутиламин-CH₂-пара-фенил1-COCH₃(S)405циклопентиламин-CH₂-пара-фенил1-COCH₃(S)406CH₃(CH₂)₂NH--CH₂-пара-фенил1-COCH₃(S)4073-пиридилметанамин-CH₂-пара-фенил1-COCH₃(S)408(2-хлор-4-пиридил)метанамин-CH₂-пара-фенил1-COCH₃(S)4092-пиридилметанамин-CH₂-пара-фенил1-COCH₃(S)410фурфуриламин-CH₂-пара-фенил1-COCH₃(S)4112-тиенилметанамин-CH₂-пара-фенил1-COCH₃(S)4124-метилбензиламин-CH₂-пара-фенил1-COCH₃(S)413тетрагидрофурфуриламин-CH₂-пара-фенил1-COCH₃(S)414тиазол-2-илметанамин-CH₂-пара-фенил1-COCH₃(S)4154-пиридилметанамин-CH₂-пара-фенил1C=N-OCH₃(S)

Пример 8: Анализы - методики HPLC

Методика 1

Хроматографическая система:

Колонка: Chromolith FastGradient RP-18e фирмы Merck, 2×50 мм

Температура печи: 30°C

Элюенты: Растворитель A: вода/HCO₂H (0,1%); растворитель B: ацетонитрил/HCO₂H (0,1%)

Скорость потока: 1,2 мл/мин

Градиентный режим:

Время [мин]Растворитель A [%]Растворитель B [%]0,090102,001002,70100

Продолжительность эксперимента: 3,5 мин (приведение в равновесие включено)

Методика 2

Хроматографическая система:

Колонка: Chromolith FastGradient RP-18e фирмы Merck, 2×50 мм

Температура печи: 30°C

Элюенты: Растворитель A: вода/HCO₂H (0,1%); растворитель B: ацетонитрил/HCO₂H (0,1%)

Скорость потока: 1,2 мл/мин

Градиентный режим:

Время [мин]Растворитель A [%]Растворитель B [%]0,09820,29822,22982,7298

Продолжительность эксперимента: 3,5 мин (приведение в равновесие включено)

Методика - 3

Хроматографическая система:

Колонка: Xbridge BEH C18 Waters, 2,1×50 мм, 2,5 мкм

Температура печи: 40°C

Элюенты: Растворитель A: вода/HCO₂H (0,05%); Растворитель B: ацетонитрил/HCO₂H (0,05%)

Скорость потока: 0,8 мл/мин

Градиентный режим:

Время [мин]Растворитель A [%]Растворитель B [%]0,09821,201001,701001,8982

Продолжительность эксперимента: 2,2 мин+0,5 мин время приведения в равновесие

Методика - 4

Хроматографическая система:

Колонка: Phenomenex Jupiter Proteo C18 90A, 4,6×50 мм, 4 мкм

Температура печи: 30°C

Элюенты: Растворитель A: вода/TFA (0,1%); Растворитель B: ацетонитрил/TFA (0,1%)

Скорость потока: 1,0 мл/мин

Градиентный режим:

Время [мин]Растворитель A [%]Растворитель B [%]0,09823,001004,001004,59825982

Продолжительность эксперимента: 5 мин

В таблице B для каждого из соединений, приведенных в качестве примеров в таблице A, представлены рассчитанная молекулярная масса (MW), наблюдаемый сигнал массы (m/z), время удерживания в HPLC (Rt) в минутах и номера методик HPLC, описанных выше ("методики HPLC").

Таблица B:

№Rtm/zMWМетодика HPLC12,15394,1393,4422,17396,2395,5432,17394,1393,4442,37424,2423,5452,14412,3411,5461,99425,2424,5472,04412,0411,4482,18410,2409,5492,10424,2423,54102,63478,3477,64112,60498,2497,64122,53499,3498,64132,04500,3499,64142,42470,2469,54152,37530,2529,64162,39444,1443,54172,42458,2457,54182,52478,2477,94192,43474,1473,54202,12487,2486,64212,62512,2511,54221,99445,2444,54232,58472,2471,64242,41406,2405,54252,43408,3407,54262,43407,2405,54272,60436,3435,64282,40424,3423,54292,21437,2436,64302,31424,2423,54312,44422,3421,54322,36436,3435,54332,47484,1483,64342,84490,4489,74352,81510,2509,64362,72511,3510,64372,27512,3511,64382,65482,2481,64392,60542,2541,64402,61456,3455,64412,65470,2469,64422,74490,1490,04432,66486,2485,64442,34499,2498,64452,81524,3523,64462,22457,2456,54472,79484,3483,64482,53422,3421,54492,53420,2419,54502,70450,3449,64512,50438,3437,54522,31451,2450,64532,42438,2437,54542,56436,2435,64552,48450,2449,54562,58498,1497,64572,94504,4503,74582,88524,4523,74592,83525,3524,74602,38526,3525,64612,75496,3495,64622,69556,2555,74632,71470,3469,64642,74484,3483,64652,82504,2504,04662,74500,3499,64672,44513,2512,74682,89538,2537,64692,32471,2470,64702,88499,3497,64712,10394,2393,44722,13396,2395,54732,13394,1393,44742,08412,2411,54751,93425,2424,54762,13410,2409,54772,04424,2423,54782,13472,1471,54792,62478,2477,64802,57498,2497,64812,50499,7498,64821,98500,2499,64832,40470,2469,54842,34530,2529,64852,36444,1443,54862,39458,2457,54872,51478,1477,94882,41474,1473,54892,61512,2511,54901,93445,1444,54912,57472,3471,64922,37406,1405,54932,40408,1407,54942,40406,1405,54952,57436,1435,64962,35424,1423,54972,41422,1421,54982,32436,2435,54992,41484,1483,641002,77510,2509,641012,23512,2511,641022,61482,2481,641032,57542,2541,641042,59456,2455,641052,63470,2469,641062,72490,1490,041072,63486,1485,641082,31499,2498,641092,79524,3523,641102,18457,1456,541112,80484,2483,641122,48420,2419,541132,49420,2419,541142,66450,3449,641152,46438,2437,541162,27451,2450,641172,37438,1437,541182,51436,3435,641192,43450,3449,541202,91504,4503,741212,85524,3523,741222,82525,4524,741232,33526,3525,641242,71496,2495,641252,66556,2555,741262,66470,2469,641272,71484,3483,641282,80504,1504,041292,71500,2499,641302,39513,2512,741312,88538,3537,641322,29471,2470,641332,87498,2497,641342,08487,2486,641352,72511,2510,641362,32424,2423,541371,94412,1411,441382,20438,2436,641392,26424,1423,541402,84490,3489,741412,50422,2421,541422,57498,2497,641432,21472,1471,541442,51420,2419,541452,25408,0407,541462,14437,1436,541472,33408,0407,541482,41422,1421,541492,51436,1435,541502,16368,1367,441512,21382,0381,441522,30396,0395,541532,29426,0425,541542,26426,1425,541552,35452,1451,541562,31422,1421,541572,11445,0444,541582,32445,0444,541592,35434,0433,541602,43450,0449,541612,61458,0457,541622,31438,1437,541632,08434,1433,541642,30426,1425,541652,60464,1463,641662,58434,1433,541672,36457,1456,541682,61491,1491,041692,58457,1456,541702,61446,1445,541712,66462,0461,641722,80470,1469,641732,33446,0445,541742,63434,1433,541752,50463,1462,641762,59408,1407,541772,65452,1451,641782,64452,1451,641792,47471,1470,641802,67471,1470,641812,69460,1459,541822,76476,0475,641832,66464,0463,641842,43460,0459,641852,66452,1451,641862,60464,1463,641872,68448,1447,641882,49477,2476,641892,78484,2483,641902,57505,2505,041912,56478,2477,641922,46419,2418,541932,51422,2421,541942,40394,2393,541952,67462,2461,641962,60448,2447,641972,53434,2433,541982,41438,2437,541992,38463,1462,642002,40450,2449,542012,32394,2393,542022,34450,2449,542032,37438,2437,542042,35405,2404,542052,40438,2437,542062,42408,2407,542072,28380,2379,542082,59448,2447,642092,49434,2433,542102,41420,2419,542112,19449,2448,642122,37420,2419,542132,13451,1450,542142,22479,1478,942152,06438,2437,542162,06393,1392,442171,32386385,456822180,75451450,48732192,15422,2421,542202,17422,2421,542212,14440,2439,542222,10452,2451,542232,40472,2471,542242,44502,2501,642252,15436,2435,542262,22436,2435,542272,31450,2449,542281,99473,2472,542292,27507,1507,042302,20473,2472,542312,27462,1461,542322,34478,2477,642332,51486,2485,642342,21466,2465,542352,44452,2451,642362,46452,2451,642372,42470,2469,642382,39482,2481,642392,64502,2501,642402,68532,2531,742412,22503,2502,642422,45466,2465,642432,50466,2465,642442,57480,2479,642452,48454,2453,642462,42473,1450,642472,24503,2502,642482,52537,2537,142492,48503,2502,642502,53492,2491,642512,59508,2507,742522,74516,2515,742532,48496,2495,642542,46509,2508,742552,21484,2483,642562,24484,1483,642572,19502,2501,642582,16514,2513,642592,46534,2533,642602,50564,2563,742612,02535,2534,642622,22498,2497,642632,29498,2497,642642,38512,2511,642652,26486,2485,642662,19483,1482,642672,04535,2534,642682,33569,1569,142692,27535,2534,642702,33524,2523,642712,41540,1539,742722,57548,2547,742732,27528,2527,642742,24541,1540,742752,00473,2472,542760,774501500,545732770,816535534,990832780,67502501,533832790,871569568,543732800,714451450,48732810,717453452,502932820,75502501,533832830,84515514,572332840,805519518,536232850,719483482,528932860,753502501,533832870,763491490,507832880,988491492,447732890,785507506,573432902,24450,1427,542912,19428,1427,542922,15446,1445,542932,20458,2457,542942,42478,2477,642952,45508,1507,642962,09479,1478,642972,22479,1478,642982,28468,1467,542992,39482,1481,643002,45458,2457,643012,47458,2457,643022,43476,2475,643032,40488,1487,643042,65508,2507,743052,67538,2537,743062,26509,1508,743072,49509,1508,743082,53498,2497,643092,73500,1499,643102,62512,2511,743112,23490,2489,643122,25490,2489,643132,21508,1507,643142,17520,1519,643152,45540,2539,743162,50570,1569,743172,04541,1540,743182,28489,1488,643192,05541,2540,743202,28541,1540,743212,33530,2529,643222,18542,1541,643232,43544,2543,743242,09423,2422,543252,06441,2440,543262,03453,2452,543272,34473,2472,543282,37503,2502,643291,92474,2473,543301,94474,2473,543312,14474,2473,543322,20463,2462,543332,20465,2464,443342,30477,3476,543352,35453,2452,643362,38453,2452,643372,36471,1470,643382,31483,3482,643392,58503,2502,643402,61533,2532,743412,18504,2503,643422,35452,1451,543432,41504,2503,643442,46493,2492,643452,48495,2494,543462,33505,2504,643472,56507,2506,643482,13485,2484,643492,12503,2502,643502,08515,2514,643512,39535,2534,643522,43565,2564,743532,19536,2535,643542,25525,2524,643552,26527,1526,543562,10537,2536,643572,36539,2538,643582,03427,2426,543592,19485,2484,643602,13480,2479,643612,10423,3422,543622,11480,2479,643632,06475,2474,543642,24509,2508,743652,47515,2514,743662,40510,2509,643672,19504,2503,643682,39510,2509,643692,25547,2546,743702,16485,2484,643711,98536,3535,643722,10484,1483,543731,99536,3535,643742,16542,2541,643751,443370,1369,3313761,389340339,34923771,864382,1381,38613782,38435,2434,553792,40435,2434,553802,37453,2452,553812,34465,2464,553822,60485,2484,553832,63515,2514,653842,39449,2448,553852,44449,2448,553862,52463,2462,553872,43437,2436,553882,20486,2485,553892,48520,2520,053902,42486,2485,553912,48475,2474,553922,55491,2490,653932,70499,3498,653942,43479,2478,553952,40492,2491,653962,24406,2405,453972,26406,2405,453982,22424,2423,553992,20436,2435,554002,49456,2455,554012,53486,2485,554022,05457,2456,554032,25420,3419,554042,31420,3419,554052,41434,2433,554062,30408,1407,554072,07457,1456,554082,36491,1490,954092,29457,2456,554102,35446,2445,554112,43462,2461,554122,59470,2469,554132,29450,3449,554142,27463,2462,554152,18486,1485,55

Биологический пример

Пример 13

Исследование in vitro восприимчивости типичных соединений

Минимальные ингибирующие концентрации (MIC) соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, для ряда ветеринарных бактериальных патогенов определяли по методике микроразведения в бульоне в соответствии с документом CLSI VET01-A4.

В исследованиях использовали планшеты для микроразведения, содержащие серии двукратных разведений исследуемого соединения. Значения MIC интерпретировали в соответствии с документами CLSI VET01-S3. Наименьшую концентрацию соединения, при которой невооруженным глазом не обнаруживали видимый рост (т. е. отсутствие помутнения) регистрировали в качестве MIC.

Результаты

Значения MIC для типичных соединений приведены ниже в таблице 1.

Исследовали следующие патогены/штаммы:

Идентифицирующий кодВидНомер внешнего документаПримечанияMH 6357Mannheimia haemolyticaM7/2Эталонный штамм (штамм инфекции крупного рогатого скота)MH 6374Mannheimia haemolyticaATCC 33396Эталонный штаммMH 10720Mannheimia haemolytica154Полевой изолят BRDMH 12587Mannheimia haemolytica1071Полевой изолят BRD, резистентный к макролиду: erm+, E+MH 13065Mannheimia haemolyticaXB0446-6003,9Полевой изолят BRDMH 13093Mannheimia haemolyticaXB0472-6014,1Полевой изолят BRDPM 6267Pasteurella multocidaP 2225 (L386)Эталонный штамм (штамм инфекции мышей)PM 6391Pasteurella multocidaATCC 43137Эталонный штаммPM 10775Pasteurella multocida080130003051Полевой изолят BRDPM 12080Pasteurella multocidaIV102277-0093Полевой изолят BRD

Таблица 1.

№MH 6357MH 6374MH 10720MH 12587MH 13065MH 13093PM 6267PM 6391PM 10775PM 120802612,56,33,12512,512,53,1NT0,86,32712,512,53,12525253,1NT0,86,3326,36,33,112,56,36,31,6NT0,43,1406,33,16,312,56,36,33,1NT0,86,3436,36,31,612,56,312,53,1NT0,43,1466,36,31,612,56,36,31,6NT0,26,34912,512,56,32512,512,53,1NT0,812,5711,60,80,41,60,83,10,2NT<= 0,10,47212,512,56,32512,512,51,6NT0,812,5733,13,13,16,33,13,10,4NT<= 0,11,6743,13,13,112,56,312,50,8NT<= 0,13,17612,5256,32512,5250,4NT0,23,1776,31,60,83,13,13,1<= 0,1NT<= 0,10,8786,36,33,112,56,36,3<= 0,1NT<= 0,10,87912,5253,12512,5250,4NT<= 0,11,6801,61,60,83,11,66,3<= 0,1NT<= 0,10,8813,13,10,8253,16,3<= 0,1NT<= 0,10,8821,60,80,43,16,33,1<= 0,1NT<= 0,10,883250,80,41,60,81,6<= 0,1NT<= 0,10,8843,13,10,83,13,13,1<= 0,1NT<= 0,10,4853,10,81,63,11,63,1<= 0,1NT<= 0,10,8861,60,80,43,11,63,1<= 0,1NT<= 0,10,8873,10,81,66,33,13,10,2NT<= 0,11,6886,31,61,66,33,112,50,2NT<= 0,11,6896,33,11,612,56,36,30,4NT<= 0,11,6903,11,61,63,11,61,6<= 0,1NT<= 0,10,8916,33,11,612,56,312,50,4NT<= 0,11,6920,8<= 0,1<= 0,10,2<= 0,10,2<= 0,1NT<= 0,1<= 0,1936,36,33,112,56,312,5<= 0,1NT<= 0,11,69412,50,80,81,60,81,6<= 0,1NT<= 0,10,8951,63,10,86,33,13,1<= 0,1NT<= 0,10,4963,10,80,812,51,63,10,2NT<= 0,10,89712,512,53,112,512,512,50,2NT<= 0,10,8980,81,60,41,61,61,6<= 0,1NT<= 0,1<= 0,1993,16,30,812,56,36,3<= 0,1NT<= 0,10,21003,16,30,812,53,16,30,4NT<= 0,10,81013,13,10,812,53,13,10,4NT<= 0,10,81023,13,10,812,53,16,30,4NT<= 0,10,81040,40,4<= 0,11,60,40,8<= 0,1NT<= 0,10,41056,33,10,86,33,13,10,2NT<= 0,10,81060,80,80,21,60,81,60,2NT<= 0,10,81073,10,80,43,10,80,80,2NT<= 0,10,41083,11,61,63,11,63,10,4NT<= 0,11,61101,60,4<= 0,10,80,40,4<= 0,1NT<= 0,10,21113,13,10,812,53,13,10,8NT0,41,61121,60,4<= 0,10,80,40,4<= 0,1NT<= 0,10,21133,10,80,43,11,63,10,4NT<= 0,10,81146,312,51,612,56,36,30,2NT<= 0,10,81156,31,60,86,33,13,10,4NT<= 0,11,611625253,1125250,8NT0,43,11186,312,53,12512,512,50,4NT0,21,61191,61,60,43,11,63,1<= 0,1NT<= 0,1<= 0,11246,312,53,12512,512,53,1NT0,83,11263,11,60,41,61,61,60,4NT<= 0,10,81273,16,31,6256,312,51,6NT0,41,61283,13,10,812,53,16,33,1NT0,43,11291,61,60,43,11,63,10,8NT<= 0,11,61303,13,11,612,56,36,33,1NT0,43,11321,60,80,20,80,80,8<= 0,1NT<= 0,10,4134256,36,312,512,5250,8NT<= 0,13,11353,16,30,8125250,8NT<= 0,10,81363,112,51,62512,5250,40,8<= 0,10,81416,312,51,612,56,312,51,63,10,23,11426,312,53,12512,512,50,20,4<= 0,10,41446,312,51,62512,512,53,112,50,43,11456,3253,12512,512,53,16,30,26,31466,3251,62512,5250,81,6<= 0,1<= 0,11473,16,33,16,36,36,30,41,6<= 0,11,61486,3251,62512,512,50,81,6<= 0,11,614912,5253,12525250,81,6<= 0,11,61506,3253,12512,5256,325<= 0,1<= 0,11516,3253,12512,5253,112,5<= 0,16,31523,1253,112,512,512,51,66,30,23,115312,5256,32512,5251,66,3<= 0,10,81543,112,51,612,56,36,30,21,6<= 0,10,815512,512,51,62512,525<= 0,10,4<= 0,10,41566,36,31,612,512,512,50,81,6<= 0,11,61571,61,60,86,33,16,30,40,8<= 0,10,81581,63,10,86,36,36,30,40,8<= 0,10,81591,61,60,43,13,13,10,20,8<= 0,10,41600,80,80,43,11,63,1<= 0,10,4<= 0,10,21611,61,60,86,33,16,30,20,8<= 0,10,21626,312,53,112,512,512,50,83,1<= 0,11,61646,312,51,62512,5250,41,6<= 0,11,61656,312,53,12512,512,5<= 0,10,2<= 0,1<= 0,11663,16,30,86,36,36,30,20,8<= 0,10,41670,40,4<= 0,10,80,80,8<= 0,10,4<= 0,10,21680,40,80,21,60,80,8<= 0,10,4<= 0,10,21690,40,80,21,60,80,8<= 0,10,4<= 0,10,41700,20,4<= 0,10,40,40,4<= 0,10,4<= 0,10,21710,20,4<= 0,10,80,20,4<= 0,10,2<= 0,1<= 0,11720,40,80,41,60,80,80,20,4<= 0,10,41733,13,10,86,36,36,3<= 0,10,8<= 0,10,41743,16,30,86,36,36,30,41,6<= 0,11,61756,312,53,12512,512,50,41,6<= 0,10,81763,16,33,112,56,312,50,83,1<= 0,11,61773,16,31,612,56,36,30,83,1<= 0,11,61781,63,10,86,31,63,10,20,8<= 0,10,41790,40,8<= 0,11,60,80,80,21,6<= 0,10,41800,81,60,23,11,61,60,41,6<= 0,10,81810,40,8<= 0,11,60,80,80,40,8<= 0,10,41820,41,60,21,60,80,80,20,8<= 0,10,21831,63,10,81,63,13,10,41,6<= 0,10,818412,56,30,812,56,36,30,43,1<= 0,11,61853,16,30,86,33,16,3<= 0,10,8<= 0,10,41861,66,31,66,33,13,1<= 0,10,4<= 0,10,21873,112,51,612,56,36,30,41,6<= 0,10,81880,81,6<= 0,13,10,80,8<= 0,1NT<= 0,1<= 0,11891,63,1NT3,11,63,10,2NT<= 0,10,41901,63,10,43,11,61,6<= 0,10,4<= 0,10,21916,3251,6256,312,5<= 0,1<= 0,1<= 0,1<= 0,11920,81,60,23,10,80,8<= 0,1NT<= 0,1<= 0,11936,36,30,86,33,13,10,40,8<= 0,10,41946,325NT256,312,50,41,6<= 0,11,61956,312,51,612,56,312,50,20,8<= 0,10,41966,312,51,612,56,312,50,20,8<= 0,10,41971,63,10,46,31,63,1<= 0,10,4<= 0,10,21983,16,30,812,53,16,3<= 0,10,4<= 0,10,21990,20,4<= 0,10,40,20,4<= 0,1<= 0,1<= 0,1<= 0,12006,33,10,86,31,63,1<= 0,10,2<= 0,10,220112,56,33,112,56,36,30,40,8<= 0,10,42020,83,10,23,11,61,6<= 0,1NT<= 0,1<= 0,12031,61,60,23,10,81,6<= 0,1NT<= 0,1<= 0,12040,40,4<= 0,10,80,20,4<= 0,1NT<= 0,1<= 0,12051,63,10,86,31,63,10,20,4<= 0,10,42063,13,10,86,33,16,3<= 0,10,4<= 0,10,220712,512,53,112,56,312,50,20,8<= 0,10,820812,512,53,12512,512,50,20,4<= 0,10,22093,16,31,612,56,312,5<= 0,10,4<= 0,10,22101,63,10,86,31,63,1<= 0,10,2<= 0,1<= 0,12113,112,51,612,56,36,3<= 0,10,2<= 0,1<= 0,12123,16,30,812,53,112,50,20,4<= 0,10,22131,61,60,83,11,63,1<= 0,10,4<= 0,10,22141,61,60,86,33,13,10,20,4<= 0,10,42153,13,10,86,33,16,3<= 0,1<= 0,1<= 0,1<= 0,12161,63,10,83,11,63,1<= 0,10,2<= 0,10,22180,40,4<= 0,10,80,40,40,4NTNT<= 0,12191,60,4<= 0,11,60,40,8<= 0,1<= 0,1<= 0,1<= 0,12203,10,8<= 0,13,10,81,6<= 0,10,4<= 0,10,42210,80,8<= 0,13,11,61,6<= 0,10,4<= 0,10,42220,81,60,21,61,61,6<= 0,1<= 0,1<= 0,10,22230,80,4<= 0,10,80,40,4<= 0,1<= 0,1<= 0,1<= 0,12240,80,8<= 0,11,60,80,8<= 0,10,4<= 0,1<= 0,122512,56,31,612,512,512,5<= 0,10,8NT0,82263,13,10,812,53,16,3<= 0,10,4<= 0,10,422712,512,51,6256,312,50,40,80,20,82280,80,4<= 0,11,60,40,8<= 0,1<= 0,1<= 0,1<= 0,12290,40,4<= 0,10,40,20,4<= 0,1<= 0,1<= 0,1<= 0,12300,80,4<= 0,11,60,80,8<= 0,1<= 0,1<= 0,1<= 0,12310,40,2<= 0,10,80,20,4<= 0,1<= 0,1<= 0,1<= 0,12320,4<= 0,1<= 0,10,4<= 0,10,2<= 0,1<= 0,1<= 0,1<= 0,12330,80,4<= 0,11,60,40,8<= 0,10,2<= 0,1<= 0,12346,33,10,46,33,16,3<= 0,10,4<= 0,10,22350,40,8<= 0,11,60,40,4<= 0,1<= 0,1<= 0,1<= 0,12360,80,8<= 0,11,60,80,8<= 0,10,4<= 0,10,42371,61,60,23,11,61,60,20,8<= 0,10,42381,63,10,83,11,61,6<= 0,1<= 0,1<= 0,1<= 0,12390,81,60,21,60,80,80,20,4<= 0,10,42401,61,60,41,61,61,60,20,80,20,42410,40,8<= 0,10,80,40,4<= 0,1<= 0,1<= 0,1<= 0,12426,36,30,86,33,13,10,41,60,20,82433,13,10,43,11,61,60,20,8<= 0,10,42443,16,31,66,33,16,30,41,60,20,82453,13,10,43,11,63,10,40,8<= 0,10,82460,40,8<= 0,10,80,80,4<= 0,10,2<= 0,10,22470,40,80,20,80,40,8<= 0,10,8<= 0,10,22481,61,60,41,61,61,60,40,80,20,82490,81,60,21,60,80,80,20,8<= 0,10,42500,40,8<= 0,10,80,40,4<= 0,10,2<= 0,1<= 0,12510,80,8<= 0,11,60,80,8<= 0,10,2<= 0,1<= 0,12521,63,10,43,11,61,60,40,80,40,82533,13,10,83,11,63,1<= 0,10,4<= 0,10,42540,81,60,21,60,80,8<= 0,10,4<= 0,1<= 0,12550,80,4<= 0,11,60,40,8<= 0,1<= 0,1<= 0,1<= 0,12561,60,8<= 0,11,60,80,8<= 0,1<= 0,1<= 0,1<= 0,12573,11,60,43,11,61,6<= 0,10,2<= 0,1<= 0,12581,61,60,21,60,81,6<= 0,1<= 0,1<= 0,1<= 0,12590,80,4<= 0,10,80,40,8<= 0,1<= 0,1<= 0,1<= 0,12601,60,4<= 0,11,60,40,8<= 0,1<= 0,1<= 0,1<= 0,12610,40,4<= 0,10,80,40,4<= 0,1<= 0,1<= 0,1<= 0,126212,56,31,612,56,36,3<= 0,10,4<= 0,10,42636,33,10,86,33,13,1<= 0,10,4<= 0,10,226412,512,51,612,56,36,30,20,8<= 0,10,42656,36,30,86,33,13,1<= 0,10,8<= 0,10,42660,80,4<= 0,11,60,80,8<= 0,1<= 0,1<= 0,1<= 0,12670,80,4<= 0,11,60,80,8<= 0,1<= 0,1<= 0,1<= 0,12680,40,4<= 0,10,80,20,4<= 0,1<= 0,1<= 0,1<= 0,12691,60,4<= 0,11,61,60,8<= 0,1<= 0,1<= 0,1<= 0,12700,80,2<= 0,10,80,20,4<= 0,1<= 0,1<= 0,1<= 0,12710,40,2<= 0,10,80,20,4<= 0,1<= 0,1<= 0,1<= 0,12720,80,4<= 0,11,60,20,8<= 0,10,2<= 0,1<= 0,12736,33,10,86,33,16,3<= 0,10,2<= 0,1<= 0,12740,20,2<= 0,10,40,20,2<= 0,1<= 0,1<= 0,1<= 0,12750,40,2<= 0,10,40,20,4<= 0,1<= 0,1<= 0,1<= 0,12760,80,8<= 0,10,80,40,8<= 0,10,4<= 0,1<= 0,12771,61,60,43,11,61,60,40,8<= 0,10,42780,40,4<= 0,10,80,40,4<= 0,1<= 0,1<= 0,1<= 0,12793,16,31,66,36,36,30,41,60,41,62801,60,8<= 0,13,11,61,6<= 0,10,4<= 0,10,22820,80,8<= 0,11,60,41,60,80,40,40,22833,13,10,26,31,63,13,11,60,20,82840,40,8<= 0,11,60,20,80,80,4<= 0,1<= 0,12851,63,1<= 0,16,31,63,13,11,6<= 0,10,82860,40,8<= 0,11,60,40,80,80,8<= 0,1<= 0,12870,40,8<= 0,11,60,80,80,80,4<= 0,1<= 0,12880,40,8<= 0,10,80,40,80,4<= 0,1<= 0,1<= 0,12890,40,8<= 0,11,60,80,80,80,40,4<= 0,1290<= 0,1<= 0,1<= 0,10,4<= 0,10,2<= 0,10,2<= 0,1<= 0,1291<= 0,1<= 0,1<= 0,10,80,40,40,80,4<= 0,1<= 0,12920,40,8<= 0,11,60,81,61,60,8<= 0,10,42930,40,8<= 0,10,80,40,81,60,2<= 0,1<= 0,1294<= 0,10,2<= 0,10,4<= 0,10,40,80,2<= 0,1<= 0,1295<= 0,10,4<= 0,10,80,20,40,80,4<= 0,1<= 0,1296<= 0,10,2<= 0,10,4<= 0,10,40,8<= 0,1<= 0,1<= 0,12970,20,4<= 0,10,80,40,40,4<= 0,1<= 0,10,2298<= 0,10,2<= 0,10,40,20,40,4<= 0,1<= 0,1<= 0,12990,20,4<= 0,10,80,40,40,4<= 0,1<= 0,10,43000,40,8<= 0,10,80,40,80,4<= 0,1<= 0,10,43010,40,8<= 0,10,80,40,80,41,6<= 0,10,43020,40,8<= 0,11,60,80,80,80,8<= 0,10,43030,21,60,41,61,61,61,60,4<= 0,10,43040,81,6<= 0,11,61,63,11,61,6<= 0,10,43050,80,80,23,10,81,60,80,4<= 0,10,43060,80,80,23,10,80,80,80,4<= 0,10,43070,80,8<= 0,11,60,81,60,80,4<= 0,10,43080,80,8<= 0,11,60,81,60,80,4<= 0,10,43090,80,8<= 0,11,60,81,61,60,4<= 0,10,43101,60,80,43,11,61,61,60,40,40,83110,2<= 0,1<= 0,10,4<= 0,10,40,4<= 0,1<= 0,1<= 0,13120,40,4<= 0,10,80,40,80,4<= 0,1<= 0,1<= 0,13130,41,6<= 0,11,60,40,80,2<= 0,1<= 0,1<= 0,13140,41,6<= 0,10,80,40,80,4<= 0,1<= 0,1<= 0,1315<= 0,1<= 0,1<= 0,10,4<= 0,10,40,2<= 0,1<= 0,1<= 0,1316<= 0,10,2<= 0,10,80,20,40,2<= 0,1<= 0,1<= 0,13170,20,4<= 0,10,80,40,40,2<= 0,1<= 0,1<= 0,13180,40,8<= 0,11,60,81,60,80,8<= 0,10,23190,20,2<= 0,10,80,40,40,2<= 0,1<= 0,1<= 0,13200,2<= 0,1<= 0,10,80,20,40,2<= 0,1<= 0,1<= 0,1321<= 0,1<= 0,1<= 0,10,40,20,2<= 0,1<= 0,1<= 0,1<= 0,13220,41,6<= 0,11,60,80,80,40,2<= 0,1<= 0,13230,20,2<= 0,10,80,40,80,2<= 0,1<= 0,1<= 0,13240,40,8<= 0,11,60,81,60,40,4<= 0,10,23250,81,60,43,11,63,11,60,8<= 0,10,83263,16,30,812,53,16,33,10,4<= 0,10,43270,80,8<= 0,11,60,40,80,4<= 0,1<= 0,1<= 0,13280,80,8<= 0,11,60,80,80,8<= 0,1<= 0,1<= 0,13290,81,6<= 0,13,10,81,60,80,4<= 0,10,43300,80,80,23,11,61,61,60,8<= 0,10,43311,63,10,46,33,16,33,11,60,41,63320,40,4<= 0,11,60,80,80,40,4<= 0,10,23330,40,8<= 0,11,60,81,60,40,4<= 0,10,23340,40,4<= 0,11,60,81,60,40,4<= 0,10,23350,40,8<= 0,13,10,40,80,40,4<= 0,10,23360,80,80,23,11,61,60,81,6<= 0,10,83373,13,10,86,36,33,13,11,60,20,83383,16,30,86,33,16,33,10,8<= 0,10,43390,81,6<= 0,11,60,81,60,80,8<= 0,10,23400,81,60,43,11,61,61,61,60,20,83410,81,60,23,11,61,61,60,80,20,43421,63,10,46,33,13,11,61,60,20,83433,13,10,46,33,16,33,16,30,41,63440,40,8<= 0,11,60,81,60,80,8<= 0,10,43450,81,6<= 0,11,60,81,60,80,8<= 0,10,43466,36,30,812,56,312,56,33,10,41,63470,81,60,23,11,61,61,60,8<= 0,10,83480,80,8<= 0,13,10,80,80,8<= 0,1<= 0,1<= 0,13491,63,10,86,36,33,11,60,8<= 0,10,43506,36,31,612,56,36,36,30,8<= 0,10,43510,40,4<= 0,11,61,60,80,40,4<= 0,1<= 0,13520,80,80,23,11,61,60,80,4<= 0,10,23533,16,30,812,56,36,33,11,60,40,83540,40,80,21,61,60,80,80,4<= 0,10,23550,81,6<= 0,11,60,81,60,80,2<= 0,1<= 0,13566,36,33,112,56,312,56,33,10,21,63570,80,8<= 0,11,60,81,60,80,4<= 0,10,23583,11,60,86,36,36,30,81,60,20,83590,40,2<= 0,10,40,20,4<= 0,1<= 0,10,2<= 0,13600,81,60,86,31,66,30,41,6<= 0,10,43613,10,80,43,11,63,10,40,4<= 0,10,23623,10,80,43,11,63,10,20,4<= 0,10,23636,36,33,12512,5251,63,10,41,63640,80,80,21,60,80,80,40,4<= 0,1<= 0,13650,80,80,23,11,61,60,40,4<= 0,1<= 0,13660,80,80,21,60,81,60,40,4<= 0,10,23670,80,80,43,11,63,10,40,4<= 0,10,23680,80,80,41,60,81,60,40,4<= 0,10,23690,40,2<= 0,10,40,40,4<= 0,1<= 0,1<= 0,1<= 0,13700,81,60,83,11,63,10,20,4<= 0,10,23711,61,60,83,11,63,10,20,2<= 0,10,23726,312,53,12512,5251,61,60,40,83731,63,10,46,33,13,10,40,8<= 0,10,43740,80,80,43,11,63,10,20,2<= 0,1<= 0,13751,63,10,86,33,16,30,81,6<= 0,13,13761,63,10,86,33,16,30,81,6<= 0,11,63780,80,80,40,20,80,81,6<=0,10,40,23790,81,60,80,41,61,63,1<=0,10,40,43803,16,33,10,83,16,36,30,21,60,83811,63,10,41,61,61,61,6<=0,10,20,23820,81,60,80,20,80,80,8<=0,10,40,43830,81,60,80,41,61,66,3<=0,10,80,43846,312,53,11,66,36,312,50,43,11,63853,16,31,61,63,16,3250,20,80,438612,512,51,61,612,512,5500,41,60,43876,36,33,11,66,33,1250,41,60,23880,40,80,80,20,80,83,1<=0,10,2<=0,13890,81,60,80,41,61,63,1<=0,10,40,43900,41,60,80,20,80,83,1<=0,10,40,23910,40,40,4<=0,10,40,41,6<=0,10,4<=0,13920,40,40,4<=0,10,40,41,6<=0,10,4<=0,13930,81,60,80,46,36,36,30,20,80,43943,16,31,60,83,13,16,30,20,80,43950,40,80,40,20,80,83,1<=0,10,20,23961,61,61,60,43,13,112,5<=0,10,80,43986,36,36,31,612,525250,23,11,63993,16,31,61,66,36,325<=0,10,80,44000,81,61,60,21,61,63,1<=0,10,80,44011,61,63,10,41,61,66,30,21,60,84026,312,56,31,66,36,3500,83,11,64032512,512,56,325251000,86,33,140412,512,56,33,12550250,43,11,640525506,312,50,8251000,83,10,840612,5256,31,62512,5250,23,13,14073,16,36,31,66,36,3250,21,60,84081,61,61,60,41,61,66,3<=0,10,80,44100,81,61,60,41,61,66,3<=0,10,80,44110,40,80,80,20,80,83,1<=0,10,40,24121,61,61,60,41,61,66,3<=0,10,40,241312,512,53,16,36,325500,20,40,44140,81,60,80,40,81,66,3<=0,10,4<=0,14150,40,80,40,20,40,41,6<=0,1<=0,1<=0,1

NT= не исследовали

Пример 14

Исследование in vitro восприимчивости типичных соединений

Активность in vitro типичных соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, исследовали по отношению к бактериальным изолятам разных штаммов:

Минимальные ингибирующие концентрации (MIC) соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, определяли по методике микроразведения в бульоне в соответствии с документом CLSI VET01-A4.

В исследованиях использовали планшеты для микроразведения, содержащие серии двукратных разведений исследуемого соединения.

Значения MIC интерпретировали в соответствии с документами CLSI VET01-S3. Наименьшую концентрацию соединения, при которой неворуженным глазом не обнаруживали видимый рост (т. е. отсутствие помутнения) регистрировали в качестве MIC.

Исследовали следующие патогены/штаммы:

Идентифицирующий кодВидНомер внешнего документаПримечанияMH 6357Mannheimia haemolyticaM7/2Эталонный штамм (штамм инфекции крупного рогатого скота)MH 6374Mannheimia haemolyticaATCC 33396Эталонный штаммPM 6267Pasteurella multocidaP 2225 (L386)Эталонный штамм (штамм инфекции мышей)PM 6391Pasteurella multocidaATCC 43137Эталонный штаммSA 5816Staphylococcus aureus2139Полевой изолят маститаSA 6114Staphylococcus aureusATCC 29213Эталонный штаммMH 10720Mannheimia haemolytica154Полевой изолят BRDMH 12180Mannheimia haemolyticaKLI-02944Полевой изолят BRDMH 12587Mannheimia haemolytica1071Полевой изолят BRD, резистентный к макролиду: erm+, E+PM 10775Pasteurella multocida080130003051Полевой изолят BRDPM 12080Pasteurella multocidaIV102277-0093Полевой изолят BRDPM 14426Pasteurella multocida0006-439Полевой изолят BRD, резистентный к макролидуAB 15919Acinetobacter baumaniiIV369-2012Полевой изолят дерматитаAB 16496Acinetobacter baumaniiATCC 19606Эталонный штамм

Пример 15

Активность in vitro по отношению к бактериям, выделенным из дыхательных путей домашних свиней и крупного рогатого скота, страдающего от респираторного заболевания, собранным в разных странах Европы

Определяют активность in vitro соединений по отношению к 20 изолятам Actinobacillus (A.) pleuropneumoniae, 20изолятам Bordetella (B.) bronchiseptica, 20 изолятам Histophilus (H.) somni, 40 изолятам Mannheimia (M.) haemolytica и 40 изолятам Pasteurella (P.) multocida, собранным в разных странах Европы. Все бактерии выделены из дыхательных путей домашних свиней и крупного рогатого скота, страдающего от респираторного заболевания. Все изоляты эпидемиологически не связаны, поскольку получены от разных поставщиков.

Минимальные ингибирующие концентрации (MIC) соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, определяют по методике микроразведения в бульоне в соответствии с документом CLSI VET01-A4.

В исследованиях используют планшеты для микроразведения, содержащие серии двукратных разведений исследуемых соединений.

Значения MIC интерпретируют в соответствии с документами CLSI VET01-S3. Наименьшую концентрацию соединения, при которой невооруженным глазом не обнаруживали видимый рост (т. е. отсутствие помутнения), регистрируют в качестве MIC. MIC₅₀ и MIC₉₀ означает концентрацию, при котором подавляются не менее 50% или 90% изолятов.

Пример 16

Активность in vitro по отношению к Haemophilus parasuis, выделенным из дыхательных путей домашних свиней, страдающих от респираторного заболевания

Определяют активность in vitro типичных соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, по отношению к 15 изолятам H. parasuis. Все штаммы выделены из дыхательных путей домашних свиней в разных странах Европы.

Значения MICs для всех изолятов определяют путем использования методики разведения на агаре в соответствии с документом CLSI VET01-A4 [1] со следующими изменениями: основу агара GC используют вместо основы агара Мюллера-Хинтона для приготовления планшетов для разведения на агаре.

Результаты интерпретируют в соответствии с документом VET01-S3. MIC означает наименьшую концентрацию противомикробного средства, при которой полностью подавляется образование колоний, независимо от того, приводит ли инокулят к образованию одной колонии или к слабому помутнению.

Пример 17:

Определение эффективности in vivo в модели септицемии на мышах при введении Pasteurella multocida

Задачей этого исследования являлось определение эффективности in vivo антибиотиков после подкожного (SC) введения Pasteurella (P.) multocida в модели септицемии на мышах.

Материалы и методики

Мыши BALB/c разделяли на группы, состоящие из 6 мышей. Мышей всех групп (исключая мышей неинфицированной контрольной группы) инфицировали внутрибрюшинно (IP) с помощью 3,2×10² КОЕ (колониеобразующих единиц) P. multocida L386, Серотип A:14, вводимых одному животному в 0,2 мл PBS.

Мыши неинфицированной контрольной группы получали 0,2 мл стерильного забуференного фосфатом физиологического раствора (PBS) внутрибрюшинно.

Через 1 ч после инфицирования мышей лечили подкожно с помощью 10 мг/кг массы тела 1 мг/мл раствора соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, в 10% растворе Captisol® в PBS. Мышей отрицательной контрольной группы лечили SC с помощью 0,2 мл только галенового разбавителя. В положительной контрольной группе используют энрофлоксацин в имеющемся в продаже препарате для использования в ветеринарии (Baytril® 2,5%, Bayer Animal Health), который разбавляли с помощью физиологического раствора для инъекции до концентрации, равной 1 мг/мл, и вводили в дозе, равной 10 мг/кг массы тела. Наблюдали за клиническим развитием инфекции во времени.

Выживаемость мышей регистрировали в конце фазы (D+2) животного. В этот момент времени всех оставшихся мышей умерщвляли. У всех животных этого исследования для количественного повторного выделения бактерий брали образцы ткани печени.

Результаты:

"Выживаемость мышей" указывает количество животных (×/6), которые выжили в конце фазы (D+2) in vivo.

"Бактериологически излеченное" указывает, что бактерии повторно не выделялись из ткани печени (LOQ=100 КОЕ/г ткани). В приведенной ниже таблице 2 представлены результаты для типичных соединений, предлагаемых в настоящем изобретении.

Пример 18

Противоинфекционная эффективность подкожного лечения от Mannheimia haemolytica в модели инфекции легкого крупного рогатого скота

Материалы и методики

15 Черно-пестрых бычков крупного рогатого скота Holstein в возрасте примерно 4 месяцев случайным образом распределяют в исследуемые группы с одинаковым распределением масс тела. Масса животного равна примерно 98-133,5 кг в D-1.

Телят инфицируют в день 0 путем интратрахеального вливания примерно 300 мл суспензии M. haemolytica в PBS, содержащей примерно 3×10⁹ КОЕ M. haemolytica, находящихся в поздней логарифмической фазе роста.

Штамм Номер документа СеротипИдентифицирующий кодПроисхождение/описаниеM. haemolytica M7/2A:16357 Изолят крупного рогатого скота, Великобритания

Трех животных лечат через 1 ч после инфицирования путем подкожного (SC) введения соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в 30% (мас./об.) водном растворе Captisol® для инъекции в дозе, равной 10 мг/кг BW (масса тела).

Дозу соответствующего объема вводят путем инъекции сбоку в разные стороны грудной стенки. Вводимые путем инъекции объемы, превышающие 10 мл, разделяют на порцию в 10 мл, вводимую с левой стороны, и остаток вводят в разные участки с другой стороны. Животных одной контрольной группы лечат имеющимся в продаже раствором энрофлоксацина (Baytril ® 10%, Bayer Animal Health) при рекомендованной дозе, равной 10 мг/кг BW. Животных второй контрольной группы лечат галеновым разбавителем (30% (мас./об.) Captisol®, растворенного в воде) в качестве плацебо.

У животных в течение 2 дней определяют клинические параметры. Определяют потребление корма. У 12 животных берут индивидуальные пробы крови в следующие моменты времени: D-1 (день -1, до введения), через 30 мин, 2, 4, 6, 24 ч и в D2 (примерно 45 ч) после введения. После взятия пробы в день 2 инфицированных особей крупного рогатого скота забивают. Взвешивают легкие. Морфологически исследуют состояния легких и показатели легких.

После вскрытия у животных, которых лечили исследуемыми соединениями, или животных положительной контрольной группы отбирают образцы жидкости эпителиальной выстилки (ELF), ткани легких и дополнительно ткани печени и ткани почек. Из каждого легкого берут 2 бактериологических мазка из левого и правого бронха.

Жидкость эпителиальной выстилки собирают путем введения стерильных полосок бумаги в расположенную ближе к хвосту бифуркацию трахеи непосредственно в мембрану бронхиальной слизистой оболочки в левый и правый бронхи и дают ей увлажняться бронхиальной жидкостью. Полоску бумаги оставляют на месте (в бронхиальной слизистой оболочке) примерно на 1 мин и затем возвращают в пластмассовый контейнер.

Отбирают 2 образца каждого легкого путем клипирования по меньшей мере в двух положениях, одном из морфологически неизмененной ткани, одном с края патоморфологически измененных участков.

В образцах плазмы, ELF, ткани легкого и дополнительных образцах ткани по методике HPLC-MS/MS определяют концентрации соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, и энрофлоксацина/ципрофлоксацина соответственно.

Пример 19

Если не указано иное исследование проводят, как описано в примере 16.

Телят инфицируют в день 0 путем интратрахеального вливания примерно 300 мл суспензии M. haemolytica в PBS, содержащей примерно 4×10⁹ КОЕ M. haemolytica, находящихся в поздней логарифмической фазе роста.

Трех животных лечат через 1 ч после инфицирования путем одной подкожной инъекции с помощью 10 мг/кг соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, F40 (80 мг/мл в 10% полоксамере 188).

Пример 20

Материалы и методики

Если не указано иное, исследование проводят, как описано в клиническом примере 15

Через 1 ч трех животных лечат с помощью 10 мг/кг соединения, предлагаемого в настоящем изобретении (80 мг/мл в 10% полоксамере 188).

Реферат

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его стереоизомеру, которые применимы для лечения респираторного заболевания крупного рогатого скота или домашних свиней, связанного с бактериями Pasteurella multocida или Mannheimia haemolytica. В формуле (I) R¹ выбран из группы, включающей C(R¹¹R¹²R¹³), C(=O)R¹¹, -C(=NR¹⁴)R¹¹; R¹¹ выбран из группы, включающей H и C_1-6-алкил; R¹² выбран из группы, включающей H и C_1-6-алкил; R¹³ выбран из группы, включающей H, C_1-6-алкил, C₆-арил, -SR⁸, -OR⁹, -SO₂R⁸, нитрогруппу; где, если R¹³ означает OH и R¹² означает метил, то R¹¹ не может означать H; где, если R¹³ означает OH и R¹² означает H, то R¹¹ не может означать метил; где, если R¹³ означает OH и R¹² означает метил, то R¹¹ не может означать метил; R¹⁴ представляет собой -OR⁹; R², R³ представляют собой H; R⁴ представляет собой -OR⁹; R⁵ представляет собой H; R⁶, R⁷ независимо выбраны из группы, включающей H, C_1-6-алкил, C_2-6-алкенил, C_3-10-циклоалкил, C_1-6-алкилокси-C₁-₆-алкил, C₁-C₆-алкил, замещенный C₆-арилом, C₁-C₆-алкил, замещенный гетероарилом, где гетероарил представляет собой циклический ароматический радикал, включающий 5-6 атомов в кольце, из которых 1 атом выбран из группы, состоящей из S, O и N; 0, 1 или 2 кольцевых атома представляют собой дополнительные атомы, независимо выбранные из группы, состоящей из S, O и N; и остальными кольцевыми атомами являются С; C₁-C₆-алкил, замещенный гетероциклилом, где гетероциклил представляет собой 5-6-членную моноциклическую неароматическую кольцевую систему, состоящую из 4-5 атомов С и 1 гетероатома, выбранного из кислорода; или R⁶, R⁷ вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 12 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом представляет собой N и где 0, 1 или 2 дополнительных кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O, остальными кольцевыми атомами являются C; R⁸ выбран из группы, состоящей из C_1-6-алкила; R⁹,R¹⁰ независимо выбраны из группы, включающей H и C_1-6-алкил; L выбран из группы, состоящей из C_1-6-алкила; M выбран из группы, состоящей из С₆-арила, гетероарила, где гетероарил представляет собой циклический ароматический радикал, состоящий из 5-6 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом выбран из группы, состоящей из S и N, и остальные кольцевые атомы представляют собой С; C_2-4-алкенила; G выбран из группы, состоящей из -C≡C-; Y выбран из группы, состоящей из С₆-арила; X выбран из группы, состоящей из -C(=O)-. Изобретение относится также к фармацевтической композиции, способам лечения респираторного заболевания крупного рогатого скота или домашних свиней, связанного с Pasteurella multocida или Mannheimia haemolytica, или инфекции, вызванной указанными бактериями, с использованием предлагаемых соединений и их применению для приготовления лекарственного средства для лечения указанных выше заболеваний или инфекций. 6 н. и 4 з.п. ф-лы, 2 табл., 20 пр.

Формула

1. Соединение формулы (I)

или его стереоизомер, где

R¹ выбран из группы, включающей C(R¹¹R¹²R¹³), C(=O)R¹¹, -C(=NR¹⁴)R¹¹;

R¹¹ выбран из группы, включающей H и C_1-6-алкил;

R¹² выбран из группы, включающей H и C_1-6-алкил;

R¹³ выбран из группы, включающей H, C_1-6-алкил, C₆-арил, -SR⁸, -OR⁹, -SO₂R⁸, нитрогруппу;

где, если R¹³ означает OH и R¹² означает метил, то R¹¹ не может означать H;

где, если R¹³ означает OH и R¹² означает H, то R¹¹ не может означать метил;

где, если R¹³ означает OH и R¹² означает метил, то R¹¹ не может означать метил;

R¹⁴ представляет собой -OR⁹;

R², R³ представляют собой H;

R⁴ представляет собой -OR⁹;

R⁵ представляет собой H;

R⁶, R⁷ независимо выбраны из группы, включающей H, C_1-6-алкил, C_2-6-алкенил, C_3-10-циклоалкил, C_1-6-алкилокси-C₁-₆-алкил, C₁-C₆-алкил, замещенный C₆-арилом, C₁-C₆-алкил, замещенный гетероарилом, где гетероарил представляет собой циклический ароматический радикал, включающий 5-6 атомов в кольце, из которых 1 атом выбран из группы, состоящей из S, O и N; 0, 1 или 2 кольцевых атома представляют собой дополнительные атомы, независимо выбранные из группы, состоящей из S, O и N; и остальными кольцевыми атомами являются С; C₁-C₆-алкил, замещенный гетероциклилом, где гетероциклил представляет собой 5-6-членную моноциклическую неароматическую кольцевую систему, состоящую из 4-5 атомов С и 1 гетероатома, выбранного из кислорода; или

R⁶, R⁷ вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 12 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом представляет собой N и где 0, 1 или 2 дополнительных кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O, остальными кольцевыми атомами являются C;

где алкил, арил, гетероциклил, гетероарил или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью R⁶, R⁷ вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из C_1-6-алкила, C_1-6-алкилоксигруппы, -NR⁹R¹⁰-, -C(=O)OR⁹-, атома галогена, C_1-6-алкила, замещенного галогеном, С₆-арила, гетероарила, где гетероарил представляет собой циклический ароматический радикал, состоящий из 6 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом выбран из N, и остальные кольцевые атомы представляют собой С; цианогруппы и гидроксигруппы;

R⁸ выбран из группы, состоящей из C_1-6-алкила;

R⁹,R¹⁰ независимо выбраны из группы, включающей H и C_1-6-алкил;

L выбран из группы, состоящей из C_1-6-алкила;

M выбран из группы, состоящей из С₆-арила, гетероарила, где гетероарил представляет собой циклический ароматический радикал, состоящий из 5-6 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом выбран из группы, состоящей из S и N, и остальные кольцевые атомы представляют собой С; C_2-4-алкенила;

G выбран из группы, состоящей из -C≡C-;

Y выбран из группы, состоящей из С₆-арила;

X выбран из группы, состоящей из -C(=O)-.

2. Соединение по п. 1, где R⁶, R⁷ независимо выбраны из группы, включающей H, C_1-6-алкил, C_2-6-алкенил, C_3-10-циклоалкил, C_1-6-алкилокси-C₁-₆-алкил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, C₁-C₆-алкил, замещенный гетероарилом, или

где алкил, арил, гетероарил или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью R⁶, R⁷ вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещены заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_1-6-алкилоксигруппу, -NR⁹R¹⁰, -C(=O)-OR⁹, атом галогена, C_1-6-алкил, замещенный галогеном, C₆-арил, гетероарил, где гетероарил представляет собой циклический ароматический радикал, состоящий из 6 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом выбран из N, и остальные кольцевые атомы представляют собой С; цианогруппы и гидроксигруппы.

3. Соединение по любому из пп. 1, 2, где, если R¹³ означает OH и R¹² означает метил, то R¹¹ не может означать метил.

4. Фармацевтическая композиция для лечения респираторного заболевания крупного рогатого скота или респираторного заболевания домашних свиней, связанного с Pasteurella multocida или Mannheimia haemolytica, включающая эффективное количество соединения по любому из пп. 1-3 и фармацевтически приемлемый носитель.

5. Соединение по любому из пп. 1-3 для применения для лечения респираторного заболевания крупного рогатого скота или респираторного заболевания домашних свиней, связанного с Pasteurella multocida или Mannheimia haemolytica.

6. Соединение по любому из пп. 1-3 для применения для лечения инфекции, вызванной бактериями у животного, где бактериями является по меньшей мере одна из бактерий, выбранная из группы, включающей Pasteurella multocida и Mannheimia haemolytica, включающего введение эффективного количества соединения по любому из пп. 1-3 нуждающемуся в нем животному.

7. Способ лечения респираторного заболевания крупного рогатого скота или респираторного заболевания домашних свиней, связанного с Pasteurella multocida или Mannheimia haemolytica, включающий введение эффективного количества соединения по любому из пп. 1-3 нуждающемуся в нем животному.

8. Способ лечения инфекции, вызванной бактериями у животного, где бактериями является по меньшей мере одна из бактерий, выбранная из группы, включающей Pasteurella multocida и Mannheimia haemolytica, включающий введение эффективного количества соединения по любому из пп. 1-3 нуждающемуся в нем животному.

9. Применение соединения по любому из пп. 1-3 для приготовления лекарственного средства для лечения респираторного заболевания крупного рогатого скота или респираторного заболевания домашних свиней, связанного с Pasteurella multocida или Mannheimia haemolytica.

10. Применение соединения по любому из пп. 1-3 для приготовления лекарственного средства для лечения инфекции, вызванной бактериями у животного, где бактериями является по меньшей мере одна из бактерий, выбранная из группы, включающей Pasteurella multocida и Mannheimia haemolytica, включающего введение эффективного количества соединения по любому из пп. 1-3 нуждающемуся в нем животному.

Авторы

БЕРГЕР, Михаэль (DE)

МЕЙЕР, Торстен (DE)

УЛЛЬРИХ, Иоахим (DE)

ВАРРАСС, Ральф (DE)

Патентообладатели

ИНТЕРВЕТ ИНТЕРНЭШНЛ Б.В. (NL)

СПК: A61K31/165 A61P11/00 A61P31/00 A61P31/04 C07C259/06 C07C317/50 C07C323/60 C07D205/04 C07D207/14 C07D213/56 C07D217/18 C07D233/64 C07D235/14 C07D267/10 C07D277/28 C07D295/155 C07D307/52 C07D333/20 C07D405/12 C07D409/12 C07D413/12 C07D417/12

МПК: A61K31/165 A61P31/00 A61P31/04 A61P11/00

Публикация: 2022-10-12

Дата подачи заявки: 2017-12-22

РОССТИП

Поиск по товарам

Добавить свой товар

Сообщества

Товары

Участники

Патенты

Запросов

Поставщикам

О сервисе

Блогерам

Помощь