Ингибиторы гистоновой деацетилазы - RU2459811C2
Код документа: RU2459811C2
Описание
Текст описания приведен в факсимильном виде.
Реферат
Изобретение относится к соединению, представленному формулой (IV), или его фармацевтически приемлемым солям: ! ! где R140 выбран из группы, состоящей из Н и гало; ха и xb обозначают числа, каждое из которых независимо выбрано из 0, 1 и 2; R150 и R160 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, гало, -CN, -СF3, -ОСF3, -C1-С6алкила, -C1-С6алкоксила, -O-С2-С6алкил-O-R53, -OR53, -С0-С6алкил-S(O)0-2-R53, -С0-С6алкил-С(O)NR50R51, -С0-С6алкил-гетероциклила, где гетероциклил является моноциклическим, содержащим 6 атомов, и один или два атома независимо выбраны из О и N; R50,и R51,и R53 независимо выбраны из группы, состоящей из -C1-С6алкила. Также в изобретении рассматриваются фармацевтические композиции, способ ингибирования гистоновой деацетилазы и способ лечения болезни с полиглутаминовой экспансией, где болезнь с полиглутаминовой экспансией представляет собой болезнь Хантингтона, 5 н. и 3 з.п. ф-лы, 332 пр., 10 табл., 91 сx.
Формула
1. Соединение, представленное формулой (IV), или его фармацевтически приемлемая соль:
где R140 выбран из группы, состоящей из: Н и гало;
ха и xb обозначают числа, каждое из которых независимо выбрано из 0, 1 и 2;
R150 и R160 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, гало, -CN, -СF3, -ОСF3, -C1-С6алкила, -C1-С6алкоксила, -O-С2-С6алкил-O-R53, -OR53, -С0-С6алкил-S(O)0-2-R53, -С0-С6алкил-С(O)NR50R51, -С0-С6алкил-гетероциклила, где гетероциклил является моноциклическим, содержащим 6 атомов и один или два атома независимо выбраны из О и N; R50 и R51 и R53 независимо выбраны из группы, состоящей из -C1-С6алкила.
где R140 выбран из группы, состоящей из: Н и гало;
ха и xb обозначают числа, каждое из которых независимо выбрано из 0, 1 и 2;
R150 и R160 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, гало, -CN, -СF3, -ОСF3, -C1-С6алкила, -C1-С6алкоксила, -O-С2-С6алкил-O-R53, -OR53, -С0-С6алкил-S(O)0-2-R53, -С0-С6алкил-С(O)NR50R51, -С0-С6алкил-гетероциклила, где гетероциклил является моноциклическим, содержащим 6 атомов и один или два атома независимо выбраны из О и N; R50 и R51 и R53 независимо выбраны из группы, состоящей из -C1-С6алкила.
2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, представленная формулой V:
где хс равен 0 или 1; и
R150, R160 и R170 выбран из группы, состоящей из Н, гало, -CN, -СF3, -ОСF3, -C1-С6алкила, -C1-С6алкоксила, -О-С2-С6алкил-О-R53, -OR53, -С0-С6алкил-S(O)0-2-R53, -С0-С6алкил-С(О)NR50R51 и -С0-С6алкил-гетероциклила, где гетероциклил является моноциклическим, содержащим 6 атомов и один или два атома независимо выбраны из О и N.
где хс равен 0 или 1; и
R150, R160 и R170 выбран из группы, состоящей из Н, гало, -CN, -СF3, -ОСF3, -C1-С6алкила, -C1-С6алкоксила, -О-С2-С6алкил-О-R53, -OR53, -С0-С6алкил-S(O)0-2-R53, -С0-С6алкил-С(О)NR50R51 и -С0-С6алкил-гетероциклила, где гетероциклил является моноциклическим, содержащим 6 атомов и один или два атома независимо выбраны из О и N.
3. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, представленная формулой (VI):
где R170 выбран из группы, состоящей из Н, гало, -CN, -СF3, -ОСF3, -C1-С6алкила, -C1-С6алкоксила, -О-С2-С6алкил-О-R53, -OR53, -С0-С6алкил-S(O)0-2-R53, -C0-C6алкил-C(O)NR50R51 и -С0-С6алкил-гетероциклила, где гетероциклил является моноциклическим, содержащим 6 атомов и один или два атома независимо выбраны из О и N.
где R170 выбран из группы, состоящей из Н, гало, -CN, -СF3, -ОСF3, -C1-С6алкила, -C1-С6алкоксила, -О-С2-С6алкил-О-R53, -OR53, -С0-С6алкил-S(O)0-2-R53, -C0-C6алкил-C(O)NR50R51 и -С0-С6алкил-гетероциклила, где гетероциклил является моноциклическим, содержащим 6 атомов и один или два атома независимо выбраны из О и N.
4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из группы, состоящей из:
(2)-4-(дибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)-N-гидроксибензамида,
4-(10,11-дигидродибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)-N-гидроксибензамида,
N-гидрокси-4-(10-метил-10,11-дигидродибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)бензамида,
(Z)-4-(2-фтордибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)-N-гидроксибензамида,
(Z)-N-гидрокси-4-(2-метоксидибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)бензамида,
(Z)-4-(2-(2-(диметиламино)этокси)дибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)-N-гидроксибензамида,
(Z)-N-гидрокси-4-(8-(трифторметил)дибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)бензамида,
(Z)-4-(дибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)-2-фтор-N-гидроксибензамида,
(Z)-N-гидрокси-4-(3-метоксидибензо [b,f][1,4]оксазепин-11-ил)бензамида,
(Z)-3-(дибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)-N-гидроксибензамида,
(Z)-N-гидрокси-4-(8-метилдибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)бензамида,
(Z)-N-гидрокси-4-(4-метоксидибензо [b,f][1,4]оксазепин-11-ил)бензамида,
(Z)-4-(9-фтордибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)-N-гидроксибензамида,
(Z)-4-гидрокси-4-(7-(трифторметил)дибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)бензамида,
(Z)-4-(7-хлордибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)-N-гидроксибензамида,
(Z)-4-(2-хлордибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)-N-гидpoкcибeнзaмидa,
(Z)-4-(8-цианодибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)-N-гидроксибензамида,
(Z)-N-гидрокси-4-(4-метилдибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)бензамида,
(Z)-N-гидрокси-4-(3-метилдибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)бензамида,
(Z)-4-(3-фтордибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)-N-гидроксибензамида,
(Z)-4-(8-хлордибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)-N-гидроксибензамида,
(Z)-N-гидрокси-4-(3-(трифторметил)дибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)бензамида,
(Z)-4-(6-фтордибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)-N-гидроксибензамида,
(Z)-4-(7-цианодибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)-N-гидроксибензамида,
(Z)-N-гидрокси-4-(4-гидроксидибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)бензамида,
(Z)-N-гидрокси-4-(1-метоксидибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)бензамида,
(Z)-N-гидрокси-4-(4-(2-метоксиэтокси)дибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)бензамида,
(Z)-4-(1-фтордибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)-N-гидроксибензамида,
(Z)-N-гидрокси-4-(4-(2-морфолиноэтокси)дибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)бензамида,
(Z)-4-(2-фтор-4-метоксидибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)-N-гидроксибензамида,
(Z)-N-гидрокси-4-(4-(метилтио)дибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)бензамида,
(Z)-N-гидрокси-4-(4-(трифторметил)дибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)бензамида,
(Z)-N-гидрокси-4-(4-(метилсульфинил)дибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)бензамида,
(Z)-N-гидрокси-4-(4-(метилсульфонил)дибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)бензамида,
(E)-4-((дибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-иламино)метил)-N-гидроксибензамида,
(Z)-N-гидрокси-4-(4-метокси-8-(трифторметил)дибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)бензамида,
(Z)-N-гидрокси-4-(3-морфолинодибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)бензамида,
(Z)-N-гидрокси-4-(4-пропилдибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)бензамида,
(Z)-N-гидрокси-4-(4-(трифторметокси)дибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)бензамида,
(Z)-N-гидрокси-4-(6-метилдибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)бензамида,
(Е)-4-(дибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)-3-фтор-N-гидроксибензамида,
(Z)-4-(4-фтордибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)-N-гидроксибензамида,
(Е)-4-(2-(дибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-иламино)этил)-N-гидроксибензамида.
(2)-4-(дибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)-N-гидроксибензамида,
4-(10,11-дигидродибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)-N-гидроксибензамида,
N-гидрокси-4-(10-метил-10,11-дигидродибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)бензамида,
(Z)-4-(2-фтордибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)-N-гидроксибензамида,
(Z)-N-гидрокси-4-(2-метоксидибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)бензамида,
(Z)-4-(2-(2-(диметиламино)этокси)дибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)-N-гидроксибензамида,
(Z)-N-гидрокси-4-(8-(трифторметил)дибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)бензамида,
(Z)-4-(дибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)-2-фтор-N-гидроксибензамида,
(Z)-N-гидрокси-4-(3-метоксидибензо [b,f][1,4]оксазепин-11-ил)бензамида,
(Z)-3-(дибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)-N-гидроксибензамида,
(Z)-N-гидрокси-4-(8-метилдибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)бензамида,
(Z)-N-гидрокси-4-(4-метоксидибензо [b,f][1,4]оксазепин-11-ил)бензамида,
(Z)-4-(9-фтордибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)-N-гидроксибензамида,
(Z)-4-гидрокси-4-(7-(трифторметил)дибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)бензамида,
(Z)-4-(7-хлордибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)-N-гидроксибензамида,
(Z)-4-(2-хлордибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)-N-гидpoкcибeнзaмидa,
(Z)-4-(8-цианодибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)-N-гидроксибензамида,
(Z)-N-гидрокси-4-(4-метилдибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)бензамида,
(Z)-N-гидрокси-4-(3-метилдибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)бензамида,
(Z)-4-(3-фтордибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)-N-гидроксибензамида,
(Z)-4-(8-хлордибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)-N-гидроксибензамида,
(Z)-N-гидрокси-4-(3-(трифторметил)дибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)бензамида,
(Z)-4-(6-фтордибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)-N-гидроксибензамида,
(Z)-4-(7-цианодибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)-N-гидроксибензамида,
(Z)-N-гидрокси-4-(4-гидроксидибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)бензамида,
(Z)-N-гидрокси-4-(1-метоксидибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)бензамида,
(Z)-N-гидрокси-4-(4-(2-метоксиэтокси)дибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)бензамида,
(Z)-4-(1-фтордибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)-N-гидроксибензамида,
(Z)-N-гидрокси-4-(4-(2-морфолиноэтокси)дибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)бензамида,
(Z)-4-(2-фтор-4-метоксидибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)-N-гидроксибензамида,
(Z)-N-гидрокси-4-(4-(метилтио)дибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)бензамида,
(Z)-N-гидрокси-4-(4-(трифторметил)дибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)бензамида,
(Z)-N-гидрокси-4-(4-(метилсульфинил)дибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)бензамида,
(Z)-N-гидрокси-4-(4-(метилсульфонил)дибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)бензамида,
(E)-4-((дибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-иламино)метил)-N-гидроксибензамида,
(Z)-N-гидрокси-4-(4-метокси-8-(трифторметил)дибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)бензамида,
(Z)-N-гидрокси-4-(3-морфолинодибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)бензамида,
(Z)-N-гидрокси-4-(4-пропилдибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)бензамида,
(Z)-N-гидрокси-4-(4-(трифторметокси)дибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)бензамида,
(Z)-N-гидрокси-4-(6-метилдибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)бензамида,
(Е)-4-(дибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)-3-фтор-N-гидроксибензамида,
(Z)-4-(4-фтордибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)-N-гидроксибензамида,
(Е)-4-(2-(дибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-иламино)этил)-N-гидроксибензамида.
5. Фармацевтическая композиция, ингибирующая гистоновую деацетилазу, содержащая соединение по любому из пп.1-4, или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
6. Способ ингибирования гистоновой деацетилазы, включающий приведение гистоновой деацетилазы в контакт с соединением по любому из пп.1-4 или с его фармацевтически приемлемой солью.
7. Способ лечения болезни с полиглутаминовой экспансией, включающий введение субъекту в лечебных целях терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемой соли.
8. Способ по п.7, где болезнь с полиглутаминовой экспансией представляет собой болезнь Хантингтона.
Документы, цитированные в отчёте о поиске
Трициклические производные, способ получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вазопрессина
