Новые ингибиторы гистон-деацетилаз - RU2416599C2
Код документа: RU2416599C2
Чертежи
Описание
Текст описания приведен в факсимильном виде.
Реферат
В настоящем изобретении описаны новые соединения формулы (I), где значения заместителей R1, R2, R3, Аr и А приведены в формуле изобретения, обладающие ингибирующей гистон-деацетилазы активностью, их применение и способы получения упомянутых соединений. 8 н. и 7 з.п. ф-лы, 9 табл., 6 ил.
Формула
1. Соединение формулы (I)
где R3 представляет собой водород;
Ar представляет собой фенил или нафтил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из галогена, гидрокси-, C1-4алкила, С1-4алкокси, трифторС1-4алкила, трифторС1-4алкокси, диС1-4алкамино-, морфолила, морфолин-4-ил-метила, пиперазинила, 4-метил-пиперазин-1-ила, метоксикарбонила, моноциклическое или бициклическое гетероциклическое 5-9-членное ненасыщенное кольцо, содержащее 1 гетероатом, выбранный из N, О или S, необязательно замещенное атомом галогена;
А представляет собой
и
где R2 выбирают из водорода, С1-4алкила, галогена, С1-4алкокси-;
R1 представляет собой:
или
и R1 присоединен в мета- или пара-положении к N-гидроксиакриламидной группе и где Y представляет собой О; при условии, что когда А представляет собой пиридильную группу, R1 находится в пара-положении к N-гидроксиакриламидной группе и когда R1 представляет собой 1-оксо-проп-2-енил, Ar представляет собой фенил.
где R3 представляет собой водород;
Ar представляет собой фенил или нафтил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из галогена, гидрокси-, C1-4алкила, С1-4алкокси, трифторС1-4алкила, трифторС1-4алкокси, диС1-4алкамино-, морфолила, морфолин-4-ил-метила, пиперазинила, 4-метил-пиперазин-1-ила, метоксикарбонила, моноциклическое или бициклическое гетероциклическое 5-9-членное ненасыщенное кольцо, содержащее 1 гетероатом, выбранный из N, О или S, необязательно замещенное атомом галогена;
А представляет собой
где R2 выбирают из водорода, С1-4алкила, галогена, С1-4алкокси-;
R1 представляет собой:
и R1 присоединен в мета- или пара-положении к N-гидроксиакриламидной группе и где Y представляет собой О; при условии, что когда А представляет собой пиридильную группу, R1 находится в пара-положении к N-гидроксиакриламидной группе и когда R1 представляет собой 1-оксо-проп-2-енил, Ar представляет собой фенил.
2. Соединение по п.1, в котором R1 группа и R3 содержащая группа, предпочтительно связываются в пара положении по отношению друг к другу в кольце А.
3. Соединение по п.1, имеющее одну из следующих структур:
где Ar и R2 имеют вышеприведенные значения и Х представляет собой атом углерода или азота.
где Ar и R2 имеют вышеприведенные значения и Х представляет собой атом углерода или азота.
4. Соединение по п.3, в котором в формулах (Ia-c) X представляет собой атом углерода, R2 представляет собой водород и Ar выбирают из: фенила, 2-хлорфенила, 3-хлорфенила, 4-хлорфенила, 2-фторфенила, 3-фторфенила, 4-фторфенила, 2-метилфенила, 3-метилфенила, 4-метилфенила, 1-нафтила, 5-дигидробензофурила, при том, что в формуле (Ic) Ar представляет собой фенил.
5. Соединения по п.1, выбранные из:
3-[3-фтор-4-(3-оксо-3-фенилпропенил)фенил]-N-гидроксиакриламида;
3-[3-хлор-4-(3-оксо-3-фенилпропенил)фенил]-N-гидроксиакриламида;
3-[3-хлор-4-(3-оксо-3-о-толилпропенил)фенил]-N-гидроксиакриламида;
3-{3-хлор-4-[3-(2-метоксифенил)-3-оксопропенил]фенил}-N-гидроксиакриламида;
3-{3-хлор-4-[3-(2-фторфенил)-3-оксопропенил]фенил}-N-гидроксиакриламида;
3-{3-хлор-4-[3-(2-хлорфенил)-3-оксопропенил]фенил}-N-гидроксиакриламида;
3-[3-хлор-4-(3-оксо-3-м-толилпропенил)фенил]-N-гидроксиакриламида;
3-{3-хлор-4-[3-(3-метоксифенил)-3-оксопропенил]фенил}-N-гидроксиакриламида;
3-{3-хлор-4-[3-(3-фторфенил)-3-оксопропенил]фенил}-N-гидроксиакриламида;
3-{3-хлор-4-[3-(3-хлорфенил)-3-оксопропенил]фенил}-N-гидроксиакриламида;
3-[3-хлор-4-(3-оксо-3-п-толилпропенил)фенил]-N-гидроксиакриламида;
3-{3-хлор-4-[3-(4-метоксифенил)-3-оксопропенил]фенил}-N-гидроксиакриламида;
3-{3-хлор-4-[3-(4-фторфенил)-3-оксопропенил]фенил}-N-гидроксиакриламида;
3-{3-хлор-4-[3-(4-хлорфенил)-3-оксопропенил]фенил}-N-гидроксиакриламида;
3-[3-хлор-4-(3-оксо-3-тиофен-2-илпропенил)фенил]-N-гидроксиакриламида;
3-[3-фтор-4-(3-оксо-3-о-толилпропенил)фенил]-N-гидроксиакриламида;
3-{3-фтор-4-[3-(2-метоксифенил)-3-оксопропенил]фенил}-N-гидроксиакриламида;
3-{3-фтор-4-[3-(2-фторфенил)-3-оксопропенил]фенил}-N-гидроксиакриламида;
3-{4-[3-(2-хлорфенил)-3-оксопропенил]фенил}-N-гидроксиакриламида;
3-[3-фтор-4-(3-оксо-3-м-толилпропенил)фенил]-N-гидроксиакриламида;
3-{3-фтор-4-[3-(3-метоксифенил)-3-оксопропенил]фенил}-N-гидроксиакриламида;
3-{3-фтор-4-[3-(3-фторфенил)-3-оксопропенил]фенил}-N-гидроксиакриламида;
3-{4-[3-(3-хлорфенил)-3-оксопропенил]фенил}-N-гидроксиакриламида;
3-[3-фтор-4-(3-оксо-3-п-толилпропенил)фенил]-N-гидроксиакриламида;
3-{3-фтор-4-[3-(4-метоксифенил)-3-оксопропенил]фенил}-N-гидроксиакриламида;
3-{3-фтор-4-[3-(4-фторфенил)-3-оксопропенил]фенил}-N-гидроксиакриламида;
3-{4-[3-(4-хлорфенил)-3-оксопропенил]-3-фторфенил}-N-гидроксиакриламида;
3-[3-фтор-4-(3-оксо-3-тиофен-2-илпропенил)фенил]-N-гидроксиакриламида;
3-{3-фтор-4-[3-(4-морфолин-4-ил-фенил)-3-оксопропенил]фенил}-N-гидроксиакриламида;
N-гидрокси-3-{4-[3-(2-метоксифенил)-3-оксопропенил]фенил}-акриламида;
N-гидрокси-3-{4-[3-оксо-3-(2-трифторметилфенил)пропенил]фенил}-акриламида;
N-гидрокси-3-{4-[3-оксо-3-(2-трифторметоксифенил)пропенил]фенил}-акриламида;
3-{4-[3-(2-бромфенил)-3-оксопропенил]фенил}-N-гидроксиакриламида;
N-гидрокси-3-{4-[3-(3-метоксифенил)-3-оксопропенил]фенил}-акриламида;
3-{4-[3-(3-бромфенил)-3-оксопропенил]фенил}-N-гидроксиакриламида;
N-гидрокси-3-{4-[3-(4-метоксифенил)-3-оксопропенил]фенил}акриламида
N-гидрокси-3-{4-[3-оксо-3-(4-трифторметилфенил)пропенил]фенил}акриламида;
N-гидрокси-3-{4-[3-оксо-3-(4-трифторметоксифенил)пропенил]фенил}-акриламида;
3-{4-[3-(4-бромфенил)-3-оксопропенил]фенил}-N-гидроксиакриламида;
3-{4-[3-(4-диэтиламинфенил)-3-оксопропенил]фенил}-N-гидроксиакриламида;
N-гидрокси-3-{4-[3-4-морфолин-4-ил-фенил)-3-оксопропенил]фенил}акриламида;
3-[4-(3-фуран-2-ил-3-оксопропенил)фенил]-N-гидроксиакриламида;
N-гидрокси-3-[4-(3-оксо-3-тиофен-2-илпропенил)фенил]акриламида;
N-гидрокси-3-{4-[3-оксо-3-(1Н-пиррол-2-ил)пропенил]фенил}акриламида;
3-[4-(3-бензофуран-2-ил-3-оксопропенил)фенил]-N-гидроксиакриламида;
3-[4-(3-бензо[b]тиофен-2-ил-3-оксопропенил)фенил]-N-гидроксиакриламида;
N-гидрокси-3-[4-(3-оксо-3-тиофен-3-илпропенил)фенил]акриламида;
N-гидрокси-3-{4-[3-3-метокси-4-морфолин-4-ил-метилфенил)-3-оксопропенил]фенил}акриламида;
3-{4-[3-(3,4-дифторфенил)-3-оксопропенил]-фенил}-N-гидроксиакриламида;
3-{4-[3-(3,5-дифторфенил)-3-оксопропенил]-фенил}-N-гидроксиакриламида;
3-{4-[3-(2,5-дифторфенил)-3-оксопропенил]-фенил}-N-гидроксиакриламида;
3-{4-[3-(2,6-дифторфенил)-3-оксопропенил]-фенил}-N-гидроксиакриламида;
N-гидрокси-3-[3-метокси-4-(3-оксо-3-тиофен-2-ил-пропенил)-фенил]-акриламида;
N-гидрокси-3-[3-метил-4-(3-оксо-3-тиофен-2-ил-пропенил)-фенил]-акриламида;
сложного метилового эфира 4-{3-[4-(2-гидроксикарбамоилвинил)фенил]-акрилоил} бензойной кислоты;
сложного метилового эфира 3-{3-[4-(2-гидроксикарбамлоилвинил)-фенил]-акрилоил}бензойной кислоты;
3-{4-[3-(5-хлортиофен-2-ил)-3-оксопропенил]фенил}-N-гидроксиакриламида;
N-гидрокси-3-{4-[3-(3-гидроксифенил)-3-оксопропенил]фенил}акриламида;
N-гидрокси-3-(4-{3-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-3-оксопропенил} фенил)акриламида;
N-гидрокси-3-[2-метокси-4-(3-оксо-3-фенилпропенил)фенил]-акриламида;
3-[2-фтор-4-(3-оксо-3-фенилпропенил)фенил]-N-гидроксиакриламида;
3-[2-хлор-4-(3-оксо-3-фенилпропенил)фенил]-N-гидроксиакриламида;
N-гидрокси-3-[4-(3-оксо-3-пиридин-3-илпропенил)фенил]акриламида;
N-гидрокси-3-[4-(3-оксо-3-пиридин-2-илпропенил)фенил]акриламида;
N-гидрокси-3-[4-(3-оксо-3-пиридин-4-илпропенил)фенил]акриламида;
N-гидрокси-3-[3-метил-4-(3-оксо-3-фенилпропенил)фенил]-акриламида;
N-гидрокси-3-[3-метокси-4-(3-оксо-3-фенилпропенил)фенил]-акриламида;
3-[3-фтор-4-(3-оксо-3-пиридин-3-илпропенил)фенил]-N-гидроксиакриламида;
N-гидрокси-3-[5-(3-оксо-3-фенилпропенил)пиридин-2-ил]акриламида;
N-гидрокси-3-{5-[3-(2-метоксифенил)-3-оксопропенил]-пиридин-2-ил}акриламида;
N-гидрокси-3-[5-(3-оксо-3-тиофен-2-илпропенил)-пиридин-2-ил]акриламида;
3-{5-[3-(3,4-дифторфенил)-3-оксопропенил]пиридин-2-ил}-N-гидроксиакриламида;
3-[3-фтор-4-(3-оксо-3-фенилпропенил)фенил]-N-гидроксиакриламида;
3-[3-хлор-4-(3-оксо-3-фенилпропенил)фенил]-N-гидроксиакриламида;
3-[3-хлор-4-(3-оксо-3-о-толилпропенил)фенил]-N-гидроксиакриламида;
3-{3-хлор-4-[3-(2-метоксифенил)-3-оксопропенил]фенил}-N-гидроксиакриламида;
3-{3-хлор-4-[3-(2-фторфенил)-3-оксопропенил]фенил}-N-гидроксиакриламида;
3-{3-хлор-4-[3-(2-хлорфенил)-3-оксопропенил]фенил}-N-гидроксиакриламида;
3-[3-хлор-4-(3-оксо-3-м-толилпропенил)фенил]-N-гидроксиакриламида;
3-{3-хлор-4-[3-(3-метоксифенил)-3-оксопропенил]фенил}-N-гидроксиакриламида;
3-{3-хлор-4-[3-(3-фторфенил)-3-оксопропенил]фенил}-N-гидроксиакриламида;
3-{3-хлор-4-[3-(3-хлорфенил)-3-оксопропенил]фенил}-N-гидроксиакриламида;
3-[3-хлор-4-(3-оксо-3-п-толилпропенил)фенил]-N-гидроксиакриламида;
3-{3-хлор-4-[3-(4-метоксифенил)-3-оксопропенил]фенил}-N-гидроксиакриламида;
3-{3-хлор-4-[3-(4-фторфенил)-3-оксопропенил]фенил}-N-гидроксиакриламида;
3-{3-хлор-4-[3-(4-хлорфенил)-3-оксопропенил]фенил}-N-гидроксиакриламида;
3-[3-хлор-4-(3-оксо-3-тиофен-2-илпропенил)фенил]-N-гидроксиакриламида;
3-[3-фтор-4-(3-оксо-3-о-толилпропенил)фенил]-N-гидроксиакриламида;
3-{3-фтор-4-[3-(2-метоксифенил)-3-оксопропенил]фенил}-N-гидроксиакриламида;
3-{3-фтор-4-[3-(2-фторфенил)-3-оксопропенил]фенил}-N-гидроксиакриламида;
3-{4-[3-(2-хлорфенил)-3-оксопропенил]фенил}-N-гидроксиакриламида;
3-[3-фтор-4-(3-оксо-3-м-толилпропенил)фенил]-N-гидроксиакриламида;
3-{3-фтор-4-[3-(3-метоксифенил)-3-оксопропенил]фенил}-N-гидроксиакриламида;
3-{3-фтор-4-[3-(3-фторфенил)-3-оксопропенил]фенил}-N-гидроксиакриламида;
3-{4-[3-(3-хлорфенил)-3-оксопропенил]фенил}-N-гидроксиакриламида;
3-[3-фтор-4-(3-оксо-3-п-толилпропенил)фенил]-N-гидроксиакриламида;
3-{3-фтор-4-[3-(4-метоксифенил)-3-оксопропенил]фенил}-N-гидроксиакриламида;
3-{3-фтор-4-[3-(4-фторфенил)-3-оксопропенил]фенил}-N-гидроксиакриламида;
3-{4-[3-(4-хлорфенил)-3-оксопропенил]-3-фторфенил}-N-гидроксиакриламида;
3-[3-фтор-4-(3-оксо-3-тиофен-2-илпропенил)фенил]-N-гидроксиакриламида;
3-{3-фтор-4-[3-(4-морфолин-4-ил-фенил)-3-оксопропенил]фенил}-N-гидроксиакриламида;
N-гидрокси-3-{4-[3-(2-метоксифенил)-3-оксопропенил]фенил}-акриламида;
N-гидрокси-3-{4-[3-оксо-3-(2-трифторметилфенил)пропенил]фенил}-акриламида;
N-гидрокси-3-{4-[3-оксо-3-(2-трифторметоксифенил)пропенил]фенил}-акриламида;
3-{4-[3-(2-бромфенил)-3-оксопропенил]фенил}-N-гидроксиакриламида;
N-гидрокси-3-{4-[3-(3-метоксифенил)-3-оксопропенил]фенил}-акриламида;
3-{4-[3-(3-бромфенил)-3-оксопропенил]фенил}-N-гидроксиакриламида;
N-гидрокси-3-{4-[3-(4-метоксифенил)-3-оксопропенил]фенил}акриламида
N-гидрокси-3-{4-[3-оксо-3-(4-трифторметилфенил)пропенил]фенил}акриламида;
N-гидрокси-3-{4-[3-оксо-3-(4-трифторметоксифенил)пропенил]фенил}-акриламида;
3-{4-[3-(4-бромфенил)-3-оксопропенил]фенил}-N-гидроксиакриламида;
3-{4-[3-(4-диэтиламинфенил)-3-оксопропенил]фенил}-N-гидроксиакриламида;
N-гидрокси-3-{4-[3-4-морфолин-4-ил-фенил)-3-оксопропенил]фенил}акриламида;
3-[4-(3-фуран-2-ил-3-оксопропенил)фенил]-N-гидроксиакриламида;
N-гидрокси-3-[4-(3-оксо-3-тиофен-2-илпропенил)фенил]акриламида;
N-гидрокси-3-{4-[3-оксо-3-(1Н-пиррол-2-ил)пропенил]фенил}акриламида;
3-[4-(3-бензофуран-2-ил-3-оксопропенил)фенил]-N-гидроксиакриламида;
3-[4-(3-бензо[b]тиофен-2-ил-3-оксопропенил)фенил]-N-гидроксиакриламида;
N-гидрокси-3-[4-(3-оксо-3-тиофен-3-илпропенил)фенил]акриламида;
N-гидрокси-3-{4-[3-3-метокси-4-морфолин-4-ил-метилфенил)-3-оксопропенил]фенил}акриламида;
3-{4-[3-(3,4-дифторфенил)-3-оксопропенил]-фенил}-N-гидроксиакриламида;
3-{4-[3-(3,5-дифторфенил)-3-оксопропенил]-фенил}-N-гидроксиакриламида;
3-{4-[3-(2,5-дифторфенил)-3-оксопропенил]-фенил}-N-гидроксиакриламида;
3-{4-[3-(2,6-дифторфенил)-3-оксопропенил]-фенил}-N-гидроксиакриламида;
N-гидрокси-3-[3-метокси-4-(3-оксо-3-тиофен-2-ил-пропенил)-фенил]-акриламида;
N-гидрокси-3-[3-метил-4-(3-оксо-3-тиофен-2-ил-пропенил)-фенил]-акриламида;
сложного метилового эфира 4-{3-[4-(2-гидроксикарбамоилвинил)фенил]-акрилоил} бензойной кислоты;
сложного метилового эфира 3-{3-[4-(2-гидроксикарбамлоилвинил)-фенил]-акрилоил}бензойной кислоты;
3-{4-[3-(5-хлортиофен-2-ил)-3-оксопропенил]фенил}-N-гидроксиакриламида;
N-гидрокси-3-{4-[3-(3-гидроксифенил)-3-оксопропенил]фенил}акриламида;
N-гидрокси-3-(4-{3-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-3-оксопропенил} фенил)акриламида;
N-гидрокси-3-[2-метокси-4-(3-оксо-3-фенилпропенил)фенил]-акриламида;
3-[2-фтор-4-(3-оксо-3-фенилпропенил)фенил]-N-гидроксиакриламида;
3-[2-хлор-4-(3-оксо-3-фенилпропенил)фенил]-N-гидроксиакриламида;
N-гидрокси-3-[4-(3-оксо-3-пиридин-3-илпропенил)фенил]акриламида;
N-гидрокси-3-[4-(3-оксо-3-пиридин-2-илпропенил)фенил]акриламида;
N-гидрокси-3-[4-(3-оксо-3-пиридин-4-илпропенил)фенил]акриламида;
N-гидрокси-3-[3-метил-4-(3-оксо-3-фенилпропенил)фенил]-акриламида;
N-гидрокси-3-[3-метокси-4-(3-оксо-3-фенилпропенил)фенил]-акриламида;
3-[3-фтор-4-(3-оксо-3-пиридин-3-илпропенил)фенил]-N-гидроксиакриламида;
N-гидрокси-3-[5-(3-оксо-3-фенилпропенил)пиридин-2-ил]акриламида;
N-гидрокси-3-{5-[3-(2-метоксифенил)-3-оксопропенил]-пиридин-2-ил}акриламида;
N-гидрокси-3-[5-(3-оксо-3-тиофен-2-илпропенил)-пиридин-2-ил]акриламида;
3-{5-[3-(3,4-дифторфенил)-3-оксопропенил]пиридин-2-ил}-N-гидроксиакриламида;
6. Соединение по пп.1-5 для ингибирования гистодеацетилазы.
7. Способ получения соединений формулы (I),
где R3 представляет собой водород;
Ar представляет собой фенил или нафтил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из галогена, гидрокси-, С1-4алкила, С1-4алкокси, трифторС1-4алкила, трифторС1-4алкокси, диС1-4алкиламино-, морфолила, морфолин-4-ил-метила, пиперазинила, 4-метил-пиперазин-1-ила, метоксикарбонила, моноциклическое или бициклическое гетероциклическое 5-9-членное ненасыщенное кольцо, содержащее 1 гетероатом, выбранный из N, О или S, необязательно замещенное атомом галогена;
А представляет собой
где R2 выбирают из водорода, С1-4алкила, галогена, С1-4алкокси-;
R1 представляет собой:
где Y представляет собой О,
включающий взаимодействие соединений формулы (VIII)
где уходящая группа В представляет собой галоген, с соединением формулы (III)
где Z представляет собой О-алкильную группу, выбранную из t-Bu-группы в условиях реакции Хека с получением соединения формулы (IX)
снятие защитной группы с получением соединения формулы (VI)
взаимодействие этого соединения с соединением формулы (VII)
с получением промежуточного продукта формулы (V)
его взаимодействие с защищенным гидроксиламином (NH2OPG1), где PG1 представляет собой защитную группу,
снятие защиты с получением соединения формулы (I).
где R3 представляет собой водород;
Ar представляет собой фенил или нафтил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из галогена, гидрокси-, С1-4алкила, С1-4алкокси, трифторС1-4алкила, трифторС1-4алкокси, диС1-4алкиламино-, морфолила, морфолин-4-ил-метила, пиперазинила, 4-метил-пиперазин-1-ила, метоксикарбонила, моноциклическое или бициклическое гетероциклическое 5-9-членное ненасыщенное кольцо, содержащее 1 гетероатом, выбранный из N, О или S, необязательно замещенное атомом галогена;
А представляет собой
где R2 выбирают из водорода, С1-4алкила, галогена, С1-4алкокси-;
R1 представляет собой:
где Y представляет собой О,
включающий взаимодействие соединений формулы (VIII)
где уходящая группа В представляет собой галоген, с соединением формулы (III)
где Z представляет собой О-алкильную группу, выбранную из t-Bu-группы в условиях реакции Хека с получением соединения формулы (IX)
снятие защитной группы с получением соединения формулы (VI)
взаимодействие этого соединения с соединением формулы (VII)
с получением промежуточного продукта формулы (V)
его взаимодействие с защищенным гидроксиламином (NH2OPG1), где PG1 представляет собой защитную группу,
снятие защиты с получением соединения формулы (I).
8. Способ получения соединения формулы (I):
где R3 представляет собой водород;
Ar представляет собой незамещенный фенил;
А представляет собой
где R2 выбирают из галогена;
R1 представляет собой
где Y представляет собой О, включающий превращение альдегида формулы (II)
где R4 представляет собой галоген в соответствующий диметилацеталь формулы (XII)
где В представляет собой галоген
взаимодействие с алкиллитием, с последующим добавлением ДМФ в апротонном растворителе с получением соединения формулы (XI)
взаимодействие соединения (XI) с соединением (VII)
в присутствии неорганического основания в протонном растворителе с получением соединения формулы (X)
взаимодействие соединения формулы (X) с трет-бутилдиэтилфосфонацетатом в присутствии неорганического основания в апротонном растворителе, и после снятия защитной группы получение соединения формулы (V)
его взаимодействие с защищенным гидроксиламином (NH2OPG1), где PG1 представляет собой защитную группу, снятие защиты с получением соединения формулы (I).
где R3 представляет собой водород;
Ar представляет собой незамещенный фенил;
А представляет собой
где R2 выбирают из галогена;
R1 представляет собой
где Y представляет собой О, включающий превращение альдегида формулы (II)
где R4 представляет собой галоген в соответствующий диметилацеталь формулы (XII)
где В представляет собой галоген
взаимодействие с алкиллитием, с последующим добавлением ДМФ в апротонном растворителе с получением соединения формулы (XI)
взаимодействие соединения (XI) с соединением (VII)
в присутствии неорганического основания в протонном растворителе с получением соединения формулы (X)
взаимодействие соединения формулы (X) с трет-бутилдиэтилфосфонацетатом в присутствии неорганического основания в апротонном растворителе, и после снятия защитной группы получение соединения формулы (V)
его взаимодействие с защищенным гидроксиламином (NH2OPG1), где PG1 представляет собой защитную группу, снятие защиты с получением соединения формулы (I).
9. Способ получения соединения формулы (I):
где R3 представляет собой водород;
Ar представляет собой незамещенный фенил или пиридинил;
А представляет собой фенил,
R2 выбирают из водорода, С1-4алкила, галогена, С1-4алкокси-;
R1 представляет собой структуру
где Y представляет собой О, включающий взаимодействие соединения (VIII)
где уходящая группа В представляет собой галоген с соединением формулы (VII)
с получением соединения формулы (XIII)
взаимодействие соединения формулы (XIII) с трет-бутилакрилатом в условиях реакции Хека, и снятие защитной группы сложного эфира, приводящее к получению соединения формулы (V)
его взаимодействие с защищенным гидроксиламином (NH2OPG1), где PG1 представляет собой защитную группу, снятие защиты с получением соединения формулы (I).
где R3 представляет собой водород;
Ar представляет собой незамещенный фенил или пиридинил;
А представляет собой фенил,
R2 выбирают из водорода, С1-4алкила, галогена, С1-4алкокси-;
R1 представляет собой структуру
где Y представляет собой О, включающий взаимодействие соединения (VIII)
где уходящая группа В представляет собой галоген с соединением формулы (VII)
с получением соединения формулы (XIII)
взаимодействие соединения формулы (XIII) с трет-бутилакрилатом в условиях реакции Хека, и снятие защитной группы сложного эфира, приводящее к получению соединения формулы (V)
его взаимодействие с защищенным гидроксиламином (NH2OPG1), где PG1 представляет собой защитную группу, снятие защиты с получением соединения формулы (I).
10. Способ получения соединения формулы (I):
где R3 представляет собой водород;
Ar представляет собой фенильное кольцо, необязательно замещенное двумя атомами галогена или С1-4алкоксигруппой, или незамещенный тиофен;
А представляет собой пиридин,
R2 представляет собой водород;
R1 представляет собой структуру
где Y представляет собой О, включающий взаимодействие соединения (II)
где уходящая группа R4 представляет собой галоген
с алкиллитием с последующим добавлением ДМФ в апротонном растворителе с получением соединения формулы (XVI)
с трет-бутилдиэтилфосфонацетатом в присутствии неорганического основания в апротонном растворителе;
превращение диметилацеталя в соответствующий альдегид формулы (XV):
взаимодействие с соединением формулы (VII)
с получением после удаления защитной группы сложного эфира трет-бутила, соединения формулы (XIV)
взаимодействие соединения формулы (XIV) с защищенным гидроксиамином (NH2OPG1), где PG1 представляет собой защитную группу,
снятие защиты с получением соединения формулы (I).
где R3 представляет собой водород;
Ar представляет собой фенильное кольцо, необязательно замещенное двумя атомами галогена или С1-4алкоксигруппой, или незамещенный тиофен;
А представляет собой пиридин,
R2 представляет собой водород;
R1 представляет собой структуру
где Y представляет собой О, включающий взаимодействие соединения (II)
где уходящая группа R4 представляет собой галоген
с алкиллитием с последующим добавлением ДМФ в апротонном растворителе с получением соединения формулы (XVI)
с трет-бутилдиэтилфосфонацетатом в присутствии неорганического основания в апротонном растворителе;
превращение диметилацеталя в соответствующий альдегид формулы (XV):
взаимодействие с соединением формулы (VII)
с получением после удаления защитной группы сложного эфира трет-бутила, соединения формулы (XIV)
взаимодействие соединения формулы (XIV) с защищенным гидроксиамином (NH2OPG1), где PG1 представляет собой защитную группу,
снятие защиты с получением соединения формулы (I).
11. Способ по п.7, где соединение формулы (III) представляет собой н-бутилакрилат.
12. Способ по п.7, где реакция присоединения соединения формулы (III) происходит в присутствии фосфата калия и ацетата палладия.
13. Способ получения соединения формулы (I)
где R3 представляет собой водород;
Ar представляет собой фенил или нафтил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из галогена, гидрокси-, С1-4алкила, С1-4алкокси, трифторС1-4алкила, трифторС1-4алкокси, диС1-4алкамино-, морфолила, морфолин-4-ил-метила, пиперазинила, 4-метил-пиперазин-1-ила, метоксикарбонила, моноциклическое или бициклическое гетероциклическое 5-9-членное ненасыщенное кольцо, содержащее 1 гетероатом, выбранный из N, О или S, необязательно замещенное атомом галогена;
А представляет собой
где R2 выбирают из водорода, С1-4алкила, галогена, С1-4алкокси-;
R1 представляет собой
и R1 присоединен в мета-положении к N-гидроксиакриламидной группе и где Y представляет собой О,
включающий следующие стадии синтеза
где X=«C»,
стадию а выполняют в присутствии фосфата калия и ацетата палладия, стадию b выполняют добавлением соответствующего количества ацетофенона к н-бутил-3-формилциннамату в спиртовой основной среде, стадию с выполняют обработкой производного карбоновой кислоты защищенным гидроксиламином (NHzOPG1), где PG1 представляет собой защитную группу, при стандартных условиях образования пептидных связей.
где R3 представляет собой водород;
Ar представляет собой фенил или нафтил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из галогена, гидрокси-, С1-4алкила, С1-4алкокси, трифторС1-4алкила, трифторС1-4алкокси, диС1-4алкамино-, морфолила, морфолин-4-ил-метила, пиперазинила, 4-метил-пиперазин-1-ила, метоксикарбонила, моноциклическое или бициклическое гетероциклическое 5-9-членное ненасыщенное кольцо, содержащее 1 гетероатом, выбранный из N, О или S, необязательно замещенное атомом галогена;
А представляет собой
где R2 выбирают из водорода, С1-4алкила, галогена, С1-4алкокси-;
R1 представляет собой
и R1 присоединен в мета-положении к N-гидроксиакриламидной группе и где Y представляет собой О,
включающий следующие стадии синтеза
где X=«C»,
стадию а выполняют в присутствии фосфата калия и ацетата палладия, стадию b выполняют добавлением соответствующего количества ацетофенона к н-бутил-3-формилциннамату в спиртовой основной среде, стадию с выполняют обработкой производного карбоновой кислоты защищенным гидроксиламином (NHzOPG1), где PG1 представляет собой защитную группу, при стандартных условиях образования пептидных связей.
14. Соединение формулы (I)
где R3 представляет собой водород;
Ar представляет собой фенил, А выбран из
где R2 выбирают из водорода, С1-4алкила, галогена, С1-4алкокси-;
R1 представляет собой:
и R1 присоединен в пара-положении к N-гидроксиакриламидной группе и где Y представляет собой О, согласно следующей схеме синтеза
где стадию а выполняют в спиртовой основной среде,
стадию b выполняют в присутствии фосфата калия и ацетата палладия, стадию с - в спиртовой основной среде,
стадию d - взаимодействием этилхлорформиата и триэтиламина, с последующей обработкой 0-(2-метокси-2-пропил)гидроксиламин и элюацией на ионообменной смоле.
где R3 представляет собой водород;
Ar представляет собой фенил, А выбран из
где R2 выбирают из водорода, С1-4алкила, галогена, С1-4алкокси-;
R1 представляет собой:
и R1 присоединен в пара-положении к N-гидроксиакриламидной группе и где Y представляет собой О, согласно следующей схеме синтеза
где стадию а выполняют в спиртовой основной среде,
стадию b выполняют в присутствии фосфата калия и ацетата палладия, стадию с - в спиртовой основной среде,
стадию d - взаимодействием этилхлорформиата и триэтиламина, с последующей обработкой 0-(2-метокси-2-пропил)гидроксиламин и элюацией на ионообменной смоле.
15. Применение одного или более соединений формулы (I) по пп.1-6 в приготовлении лекарственного средства для ингибирования деацетилирования гистонов.
