Соединения, применимые для лечения респираторного заболевания крупного рогатого скота или свиней - RU2775529C2

Код документа: RU2775529C2

Чертежи

Описание

Настоящее изобретение относится к области соединений для лечения респираторных заболеваний животных, в особенности респираторного заболевания крупного рогатого скота или домашних свиней (BRD и SRD).

Уровень техники

Респираторное заболевание крупного рогатого скота (BRD) является самым распространенным во всем мире и дорого обходящимся заболеванием, поражающим мясной скот. Респираторное заболевание крупного рогатого скота (BRD) обладает многофакторной этиологией развивается в результате сложных взаимодействий между факторами окружающей среды, факторами организма и патогенами. Факторы окружающей среды (например, отлучение от матери, транспортировка, совместная транспортировка, теснота, неблагоприятные погодные условия, пыль и недостаточная вентиляция) выступают в качестве стрессоров, которые неблагоприятно влияют на иммунные и неиммунные механизмы защиты хозяина. Кроме того, некоторые факторы окружающей среды (например, теснота и недостаточная вентиляция) могут усиливать передачу возбудителей инфекции между животными. Оно является комплексной бактериальной инфекцией, которая вызывает энзоотическую пневмонию у телят и другого крупного рогатого скота и может быть смертельной. Инфекция обычно является суммой трех взаимозависимых факторов: стресса, основной вирусной инфекции и новой бактериальной инфекции. Диагностика заболевания является сложной, поскольку имеется множество возможных причин.

Заболевание чаще всего проявляется у телят в пределах четырех недель после отлучения от матери, когда телят сортируют и часто продают на другие фермы. Для него обычно используют название "транспортная лихорадка" или "транспортная пневмония". Основными четырьмя клиническими признаками заболевания являются депрессия, сниженный аппетит, респираторные признаки и повышение температуры.

Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida, Histophilus somni и Mycoplasma bovis являются бактериальными возбудителями, которые наиболее согласованно участвуют в BRD. Вирусные возбудители включают вирусную диарею крупного рогатого скота (BVD), инфекционный ринотрахеит крупного рогатого скота (IBR), респираторно-синцитиальный вирус крупного рогатого скота (BRSV) и вирус парагриппа типа 3 (PI-3).

Pasteurella являются родом грамотрицательных, факультативно-анаэробных бактерий. Штаммы Pasteurella являются неподвижными и плеоморфными. Этот вид назван в честь Луи Пастера, который первым идентифицировал бактерии, в настоящее время известные под названием Pasteurellamultocida, как возбудителей холеры птиц. Многие штаммы Pasteurella являются зоонозными патогенами и люди могут приобретать инфекцию при укусах домашних животных. Pasteurellamultocida является самым частым возбудителем инфекции Pasteurella у людей. Pasteurellamultocida является причиной целого ряда заболеваний млекопитающих и птиц, включая холеру птиц у домашней птицы, атрофический ринит у поросят и геморрагическую септицемию крупного рогатого скота у крупного рогатого скота и буйволов.

Histophilus somni также известны под названиями Haemophilus agni, Histophilus ov означает Haemophilus somnus и Haemophilus somnifer. Stephens et al (Stephens LR, Humphrey JD, Little PB, Barnum DA. Morphological, biochemical, antigenic, и cytochemical relationships among Haemophilus somnus, Haemophilus agni, Haemophilus haemoglobinophilus, Histophilus ovis и Actinobacillus seminis. J Clin Microbiol. 1983;17:728-737) установили, что эти микроорганизмы обладают сходными морфологией и биохимическими реакциями, а также общими антигенами, и предположили, что их следует считать представителями одного таксона семейства Pasteurellaceae.

Histophilus somni является бактерией, которая обитает в носовых каналах крупного рогатого скота. Вообще говоря, H. somni инфицирует сосудистую ткань (кровеносные сосуды) и эндотелий органов, что приводит к воспалению, тромбозу (возникновению обструкции сосудов), который прерывает кровоснабжение и вызывает локальную гибель клеток.

H. somni обычно обитают в дыхательных путях, половых путях и кровеносной системе многих стадных животных, таких как крупный рогатый скот, овцы и американский бизон. Если H. somni инфицируют легкие, пневмония может привести к быстрой гибели. Если H. somni получают доступ в кровоток, они распространяются по организму и возникает патологическое состояние, известное, как септицемия. Участие центральной нервной системы, в результате чего оказывается влияние на кровоток в спинной мозг и головной мозг, приводит к синдрому, известному, как тромбоэмболический менингоэнцефалит (TEME). Респираторному синдрому часто предшествует первичная инфекция вирусными патогенами и после респираторных признаков иногда наблюдается TEME.

Филогенетические анализы с использованием последовательностей генов 16s рибосомной DNA (rDNA) и RNA полимеразы B (rpoB) показали, что Histophilus somni значительно отличается от Haemophilus influenzae, типа штаммов рода Haemophilus (Angen O, Ahrens P, Kuhnert P, Christensen H, Mutters R. Proposal of Histophilus somni gen. nov., sp. nov for the three species incertae sedis 'Haemophilus somnus', 'Haemophilus agni' and 'Histophilus ovis' Int J Syst Evol Microbiol. 2003;53: (1449-1456).

Mannheimia haemolytica является видом рода Mannheimia. Mannheimia haemolytica является грамотрицательной бактерией, которая обычно обнаруживается в верхних дыхательных путях здорового крупного рогатого скота, овец и диких овец. Mannheimia haemolytica ранее была известна, как: Pasteurella haemolytica. M. haemolytica опускается в легкие, когда крупный рогатый скот испытывает стресс, такой как транспортировка, отлучение от матери, перенаселенность или вирусные инфекции и вызывает фибринозную и некротическую бронхопневмонию, главный компонент респираторного заболевания крупного рогатого скота (BRD). M. haemolytica является бактерией, чаще всего выделяемой в США из легких крупного рогатого скота, пораженного BRD.

При вакцинации используют различные биологические предшественники BRD, но множество возможных предшественников осложняет выбор режима вакцинации. Бактерии можно обработать обычными антибиотиками. Опасение проявления резистентности к антибиотику предостерегает от использования антибиотиков широкого спектра действия и вместо них предпочитают соединения, которые селективно уничтожают бактерии. Необходимы такие соединения, которые лечат респираторное заболевание крупного рогатого скота (BRD), связанное с Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida и Histophilus somni.

Предпочтительно, если эти соединения активны по отношению к бактериальным возбудителям BRD. Предпочтительно, если эти соединения активны по отношению к Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida и Histophilus somni. Предпочтительно, если эти соединения также активны по отношению к резистентным (например, по отношению к макролиду) штаммам этих бактерий.

Такие штаммы Mannheimia haemolytica и Pasteurella multocida, например, описаны в Rose S, et al: "Multiplex PCR to identify macrolide reseistance determinants in Mannheimia haemolytica и Pasteurella multocida " Antimicrobial Agents и Chemotherapy, 56, 7 (2012) p.3664-3669.

Респираторное заболевание домашних свиней, возможно, является наиболее важной ветеринарной проблемой для современных производителей домашних свиней. Как и в случае респираторного заболевания людей и других видов, респираторное заболевание домашних свиней часто является результатом воздействия первичных и условно-патогенных возбудителей инфекции. Кроме того, неблагоприятные условия окружающей среды и лечения играют важную роль в многофакторной природе респираторного заболевания поросят.

Термин респираторное заболевание домашних свиней (SRD) использовали для описания пневмонии множественной этиологии, вызывающей клиническое заболевание, и невозможности увеличения массы тела позднее при завершении процесса (в возрасте от 15 до 20 недель).

Actinobacillus pleuropneumoniae является грамотрицательной бактерией, которая является самой распространенной причиной плевропневмонии у поросят. Вспышки A. pleuropneumoniae обычно ускоряются стрессом, изменениями окружающей среды или вирусной или микоплазменной инфекцией. Заболевание может проявляться клинически в виде острейшей формы с внезапной гибелью; острой формы с клиническими признаками, характеризующимися лихорадкой, летаргией, одышкой, цианозом, полеганием и пеной из носа; или подострой/хронической формы, которая развивается после исчезновения острых признаков, с перемежающимся кашлем, медленным ростом и непереносимостью физической нагрузки.

P. multocida является грамотрицательной бактерией, которая является причиной атрофического ринита и пневмонии у поросят.

Bordetella bronchiseptica является грамотрицательной бактерией, которая вызывает ринит и атрофию носовых раковин от слабой до умеренной и провоцирует инфекцию токсигенными штаммами P. multocida, которые вызывают прогрессирующую форму атрофического ринита.

Mycoplasma hyopneumoniae является первичным патогеном, связанным с энзоотической пневмонией, которая возникает, когда M. hyopneumoniae объединяется с условно-патогенными бактериями, такими как P. multocida.

Haemophilus parasuis является грамотрицательной бактерией, которая вызывает полисерозит (болезнь Глассера) и пневмонию у домашних свиней. Клинические признаки включают лихорадку, анорексию, опухание суставов с хромотой, одышку и признаки нарушения центральной нервной системы. Вследствие неполной эффективности вакцин для лечения инфекций H. parasuis необходимы антибактериальные средства.

Следовательно, необходимы соединения для лечения и борьбы с респираторным заболеванием домашних свиней (SRD), в особенности связанных с Pasteurella multocida, Actinobacillus pleuropneumoniae,Bordetella bronchiseptica или Haemophilus parasuis. Предпочтительно, если эти соединения активны по отношению к бактериям, вызывающим SRD. Предпочтительно, если эти соединения активны по отношению к Pasteurella multocida и Actinobacillus pleuropneumoniae. Предпочтительно, если эти соединения также активны по отношению к Bordetella bronchiseptica. В одном варианте осуществления они активны по отношению к Mycoplasma spp.

Поэтому желательно, чтобы такие антибактериальные соединения действовали на такие бактериальные патогены, участвующие в BRD и/или SRD, которые неактивны по отношению к патогенам (в особенности полирезистентным), которые важны для здоровья человека, таким как Straphylococcus spp. и Streptrococcus spp., виды Acinetobacter, в особенности Acinetobacter baumanii.

Сущность изобретения

Неожиданно было установлено, что по меньшей мере одна из задач может быть решена путем предоставления соединения формулы (I):

или его стереоизомера, фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, сольвата или пролекарства для применения для лечения респираторного заболевания крупного рогатого скота (BRD) - в особенности если оно связано с Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida и Histophilus somni - или респираторного заболевания домашних свиней (SRD), в особенности если оно связано с Pasteurella multocida, Actinobacillus pleuropneumoniae или Haemophilus parasuis, где

A выбран из группы, включающей NR^A1R^A2 или NO₂;

где

R^A1, R^A2 независимо выбраны из группы, включающей H, C_1-6-алкил, C_2-6-алкенил, C_2-6-алкинил, C_3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, C₁-C₆-алкил, замещенный гетероарилом, C₁-C₆-алкил, замещенный гетероциклилом, или

R^A1, R^A2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 12 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом представляет собой N и где 0, 1 или 2 дополнительных кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O;

где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью R^A1, R^A2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, -NR^A3R^A4-, карбонил, -C(=O)-OR^A5-, атом галогена, C_1-6-алкил, замещенный галогеном, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-, арил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^A5-, -SO₂R^A5-, SO₂NR^A3R^A4, -C(=O)NR^A3R^A4-, C_1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил

L отсутствует или выбран из группы, включающей C_1-6-алкил, C_2-6-алкенил, C_2-6-алкинил, C_3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, -(NR^L3)_0-1-(CH₂)_0-4-NR^L3-(CH₂)_0-4-, -(NR^L3)_0-1-(CR^L1R^L2)_0-4-NR^L3-(CR^L1R^L2)_-, -(CR^L1R^L2)_0-4-O-(CR^L1R^L2)_-, -(CH₂)_0-4-NR^L3-(CR^L1R^L2)-C(=O)NH-(CH₂)_0-4-, -C(=O)-(CR^L1R^L2) -NR^L3C(=O)-, -C(=O)NR^L3-, -NR^L3C(=O)-, -NR^L3-, -SO₂NR^L3-, NR^L3-C(=O)-NR^L3-,

где

R^L1, R^L2, R^L3 независимо выбраны из группы, включающей H, C_1-6-алкил, галоген-C_1-6-алкил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, C₁-C₆-алкил, замещенный гетероарилом, C₁-C₆-алкил, замещенный гетероциклилом; или

R^L1, R^L3 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 8 кольцевых атомов, где 0, 1, 2 или 3 кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O;

M выбран из группы, включающей C_3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C_2-4-алкенил, C_2-4-алкинил, -C(R^M1)=C(R^M1)-C≡C-, -C(R^M1)=C(R^M1)-,

где каждый циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, NR^M2R^M3, карбонил, -C(=O)-OR^M2, галоген, галоген-C_1-6-алкил, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-алкил, арил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^M2, -SO₂R^M4, -OSO₂R^M4, -SO₂NR^M2R^M3, -C(=O)NR^M2R^M3-, гидрокси-C_1-6-алкил;

где R^M1 выбран из группы, включающей H, C_1-6-алкил, галоген, гидроксигруппу и аминогруппу;

где R^M2, R^M3 независимо выбраны из группы, включающей H и C_1-6-алкил;

где R^M4 выбран из группы, включающей H, C_1-6-алкил и аминогруппу;

G выбран из группы, включающей -(C(R^G2R^G3)_0-4-O-(C(R^G2R^G3)_0-4-, -(C(R^G2R^G3)_0-4-S-(C(R^G2R^G3)_0-4-, -(C(R^G2R^G3)_0-4-NR^G1-(C(R^G2R^G3)_0-4-, -C(=O)-, -NR^G1C(=O)-, -C(=O)NR^G1-, -(C(R^G2R^G3)_0-4-NR^G1-C(R^G2R^G3)-C(=O)NR^G1-, -CR^G2=CR^G2-, -CR^G2=CR^G2-CR^G2=CR^G2-, -C≡C-, -C≡C-C≡C-, -CR^G2=CR^G2-C≡C-, -C≡C-CR^G2=CR^G2, -C(=O)-C≡C-, -C≡C-C(=O)- -SO₂-, -S(=O)-, -S(=O)C(R^G2R^G3)-, -C(R^G2R^G3)S(=O)-, -C(R^G2R^G3)-SO₂-, -SO₂C(R^G2R^G3)-;

где

R^G1 означает H или C_1-6-алкил

каждый R^G2, R^G3 независимо выбран из группы, включающей H, атом галогена или C_1-6-алкил;

Y выбран из группы, включающей C_3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил,

где каждый циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, NR^Y1R^Y2, карбонил, -C(=O)-OR^Y1, галоген, галоген-C_1-6-алкил, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-алкил, арил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^Y2, -SO₂R^Y3, -OSO₂R^Y3, -SO₂NR^Y1R^Y2, -C(=O)NR^Y2R^Y3-, гидрокси-C_1-6-алкил;

где R^Y1, R^Y2 независимо выбраны из группы, включающей H и C_1-6-алкил;

где R^Y3 выбран из группы, включающей H, C_1-6-алкил и аминогруппу;

X отсутствует или выбран из группы, включающей -C(=O)-, -C_1-6-алкил-C(=O)-, -C_2-6-алкенил-C(=O)-, -C_2-6-алкинил-C(=O)- и -(C(R^X1)₂-, -S(=O)-, -SO₂-;

где

R^X1 выбран из группы, включающей H, атом галогена, замещенный C_1-6-алкил или незамещенный C_1-6-алкил;

где заместители замещенного C_1-6-алкила могут быть выбраны из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, алкоксигруппу, арилоксигруппу, тиогруппу, C_1-6-алкил, карбонил, -SR^X3, -SO₂R^X5, SO₂NR^X3R^X4, -C(=O)NR^X3R^X4, цианогруппу, - NR^X3R^X4, -C(=O)-OR^X3, арил, гетероарил, гетероцикл, C_3-8-циклоалкил;

где R^X3, R^X4 независимо выбраны из группы, включающей H или C_1-6-алкил;

где R^X5 выбран из группы, включающей H, C_1-6-алкил и аминогруппу;

R¹ выбран из группы, включающей H, C_1-6-алкил, C_2-6-алкенил, C_2-6-алкинил, C_3-10-циклоалкил, C(=O)R⁹, C(=N-OR⁸)R⁸, арил, гетероциклил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, C₁-C₆-алкил, замещенный гетероарилом, C₁-C₆-алкил, замещенный гетероциклилом;

где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, NR⁶R⁷, карбонил, нитрогруппу, C(=O)OR⁹, галоген, галоген-C_1-6-алкил, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-алкил, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR⁸, -SO₂R⁸, SO₂NR⁶R⁷, -C(=O)NR⁶R⁷-;

где R⁶, R⁷, R⁸ независимо выбраны из группы, включающей H или C_1-6-алкил;

где R⁹ выбран из группы, включающей H, гидроксигруппу, или C_1-6-алкил;

R², R³ независимо выбраны из группы, включающей H атом, замещенный C_1-6-алкил или незамещенный C_1-6-алкил;

где заместители замещенного C_1-6-алкила могут быть выбраны из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, алкоксигруппу, арилоксигруппу, тиогруппу, C_1-6-алкил, карбонил, -SR⁸, -SO₂R⁸, -C(=O)NR⁶R⁷, цианогруппу, - NR⁶R⁷, -C(=O)-OR⁶, арил, гетероарил, гетероцикл, C_3-8-циклоалкил;

q равно 0, 1, 2, 3 или 4;

R⁴ выбран из группы, включающей H, C_1-6-алкил, C_2-6-алкенил, C_2-6-алкинил, C_3-10-циклоалкил, -OR⁸, C(=O)OR⁹, C(=O)R⁹, арил, гетероциклил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, C₁-C₆-алкил, замещенный гетероарилом, C₁-C₆-алкил, замещенный гетероциклилом;

R⁵ выбран из группы, включающей H и C_1-6-алкил;

R⁶, R⁷, R⁸ независимо выбраны из группы, включающей H и C_1-6-алкил;

где R⁹ выбран из группы, включающей H, гидроксигруппу, или C_1-6-алкил.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления A выбран из группы, включающей NR^A1R^A2 или NO₂.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления A означает NR^A1R^A2.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединения описываются формулой (II).

или их стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения для лечения респираторного заболевания крупного рогатого скота (BRD) - в особенности если оно связано с Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida и Histophilus somni - или респираторного заболевания домашних свиней (SRD), в особенности если оно связано с Pasteurella multocida, Actinobacillus pleuropneumoniae или Haemophilus parasuis, где

R^A1, R^A2 независимо выбраны из группы, включающей

H, C_1-6-алкил, C_2-6-алкенил, C_2-6-алкинил, C_3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, C₁-C₆-алкил, замещенный гетероарилом, C₁-C₆-алкил, замещенный гетероциклилом, или

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил;

L отсутствует или выбран из группы, включающей C_1-6-алкил, C_2-6-алкенил, C_2-6-алкинил, C_3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, -(NR^L3)_0-1-(CH₂)_0-4-NR^L3-(CH₂)_0-4-, -(NR^L3)_0-1-(CR^L1R^L2)_0-4-NR^L3-(CR^L1R^L2)_-, -(CR^L1R^L2)_0-4-O-(CR^L1R^L2)_-, -(CH₂)_0-4-NR^L3-(CR^L1R^L2)-C(=O)NH-(CH₂)_0-4-, -C(=O)-(CR^L1R^L2)_-NR^L3C(=O)-, -C(=O)NR^L3-, -NR^L3C(=O)-, -NR^L3-, -SO₂NR^L3-, NR^L3-C(=O)-NR^L3-,

где

где каждый циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, NR^M2R^M3, карбонил, -C(=O)-OR^M2, галоген, галоген-C_1-6-алкил, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-алкил, арил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^M2, -SO₂R^M4, -OSO₂R^M4, -SO₂NR^M2R^M3,-C(=O)NR^M2R^M3-, гидрокси-C_1-6-алкил;

где R^M1 выбран из группы, включающей H, C_1-6-алкил, галоген, гидроксигруппу и аминогруппу;

где R^M2, R^M3 независимо выбраны из группы, включающей H и C_1-6-алкил;

где R^M4 выбран из группы, включающей H, C_1-6-алкил и аминогруппу;

где

R^G1 означает H или C_1-6-алкил;

каждый R^G2, R^G3 независимо выбран из группы, включающей H, атом галогена или C_1-6-алкил;

Y выбран из группы, включающей C_3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил,

где каждый циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, NR^Y1R^Y2, карбонил, -C(=O)-OR^Y1, галоген, галоген-C_1-6-алкил, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-алкил, арил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^Y2, -SO₂R^Y3, -OSO₂R^Y3, -SO₂NR^Y1R^Y2, -C(=O)NR^M2R^M3-, гидрокси-C_1-6-алкил;

где R^Y1, R^Y2 независимо выбраны из группы, включающей H и C_1-6-алкил;

где R^Y3 выбран из группы, включающей H, C_1-6-алкил и аминогруппу;

где

R^X1, R^X2 выбраны из группы, включающей H, атом галогена, замещенный C_1-6-алкил или незамещенный C_1-6-алкил;

где заместители замещенного C_1-6-алкила могут быть выбраны из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, алкоксигруппу, арилоксигруппу, тиогруппу, C_1-6-алкил, карбонил, -SR^X3, -SO₂R^X5, SO₂NR^X3R^X4, -C(=O)NR^X3R^X4, цианогруппу, -NR^X3R^X4, -C(=O)-OR^X3, арил, гетероарил, гетероцикл, C_3-8-циклоалкил;

где R^X3, R^X4 независимо выбраны из группы, включающей H или C_1-6-алкил;

где R^X5 выбран из группы, включающей H, C_1-6-алкил и аминогруппу;

где R⁶, R⁷, R⁸ независимо выбраны из группы, включающей H или C_1-6-алкил;

где R⁹ выбран из группы, включающей H, гидроксигруппу, или C_1-6-алкил;

R², R³ выбран из группы, включающей H, атом галогена, замещенный C_1-6-алкил или незамещенный C_1-6-алкил;

где заместители замещенного C_1-6-алкила могут быть выбраны из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, алкоксигруппу, арилоксигруппу, тиогруппу, C_1-6-алкил, карбонил, -SR⁸, -SO₂R⁸, SO₂NR⁶R⁷, -C(=O)NR⁶R⁷, цианогруппу, - NR⁶R⁷, -C(=O)-OR⁶, арил, гетероарил, гетероцикл, C_3-8-циклоалкил;

q равно 0, 1, 2, 3 или 4;

R⁵ выбран из группы, включающей H и C_1-6-алкил;

R⁶, R⁷, R⁸ независимо выбраны из группы, включающей H и C_1-6-алкил;

где R⁹ выбран из группы, включающей H, гидроксигруппу, или C_1-6-алкил.

Предпочтительно, если в одном варианте осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления R^A1, R^A2 независимо выбраны из группы, включающей H, C_1-6-алкил, C_2-6-алкенил, C_2-6-алкинил, C_3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, C₁-C₆-алкил, замещенный гетероарилом, C₁-C₆-алкил, замещенный гетероциклилом, или

где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью R^A1, R^A2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, -NR^A3R^A4, карбонил, -C(=O)-OR^A5, атом галогена, C_1-6-алкил, замещенный галогеном, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-алкил, арил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^A5, -SO₂R^A5, SO₂NR^A3R^A4, -C(=O)NR^A3R^A4, C_1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления R^A1, R^A2 независимо выбраны из группы, включающей

H, C_1-6-алкил, C_2-6-алкенил, C_2-6-алкинил, C_3-10-циклоалкил, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, C₁-C₆-алкил, замещенный гетероарилом, C₁-C₆-алкил, замещенный гетероциклилом, или

H, C_1-6-алкил, C_2-6-алкенил, C_3-10-циклоалкил, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, C₁-C₆-алкил, замещенный гетероарилом, или

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления q равно 0 или 1. Предпочтительно, если q равно 0.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления L выбран из группы, включающей C_1-6-алкил, C_2-6-алкенил, C_2-6-алкинил, C_3-10-циклоалкил, -(NR^L3)_0-1-(CH₂)_0-4-NR^L3-(CH₂)_0-4-, -(NR^L3)_0-1-(CR^L1R^L2)_0-4-NR^L3-(CR^L1R^L2)_-, -(CR^L1R^L2)_0-4-O-(CR^L1R^L2)_-, -(CH₂)_0-4-NR^L3-(CR^L1R^L2)-C(=O)NH-(CH₂)_0-4-, -C(=O)-(CR^L1R^L2)_-NR^L3C(=O)-, -C(=O)NR^L3-, -NR^L3C(=O)-, -NR^L3-, -SO₂NR^L3-, NR^L3-C(=O)-NR^L3-,

где

R^L3 выбран из группы, включающей H, C_1-6-алкил, галоген-C_1-6-алкил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, C₁-C₆-алкил, замещенный гетероарилом, C₁-C₆-алкил, замещенный гетероциклилом.

Предпочтительно, если L выбран из группы, включающей C_1-6-алкил или C_2-6-алкенил. Предпочтительно, если L означает -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂- или -CH₂CH₂CH₂CH₂-, более предпочтительно, если L означает -CH₂-, -CH₂CH₂- или -CH₂CH₂CH₂-, более предпочтительно, если L означает -CH₂- или -CH₂CH₂-.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления M выбран из группы, включающей C_3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C_2-4-алкенил, C_2-4-алкинил, -C(R^M1)=C(R^M1)-C≡C-, -C(R^M1)=C(R^M1)-,

где R^M1 выбран из группы, включающей H, C_1-6-алкил, галоген, гидроксигруппу и аминогруппу;

где R^M2, R^M3 независимо выбраны из группы, включающей H и C_1-6-алкил;

где R^M4 выбран из группы, включающей H, C_1-6-алкил и аминогруппу.

Предпочтительно, если M выбран из группы, включающей C_3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C_2-4алкенил, C_2-4-алкинил, -C(R^M1)=C(R^M1)-C≡C-, -C(R^M1)=C(R^M1)-. Более предпочтительно, если M выбран из группы, включающей арил, гетероциклил, гетероарил, -C(R^M1)=C(R^M1)-C≡C-, -C(R^M1)=C(R^M1)-. Более предпочтительно, если M выбран из группы, включающей арил, гетероарил, -C(R^M1)=C(R^M1)-C≡C-, -C(R^M1)=C(R^M1)-.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления G выбран из группы, включающей -(C(R^G2R^G3)_0-4-O-(C(R^G2R^G3)_0-4-, -(C(R^G2R^G3)_0-4-S-(C(R^G2R^G3)_0-4-, -(C(R^G2R^G3)_0-4-NR^G1-(C(R^G2R^G3)_0-4-, -C(=O)-, -NR^G1C(=O)-, -C(=O)NR^G1-, -(C(R^G2R^G3)_0-4-NR^G1-C(R^G2R^G3)-C(=O)NR^G1-, -CR^G2=CR^G2-, -CR^G2=CR^G2-CR^G2=CR^G2-, -C≡C-, -C≡C-C≡C-, -CR^G2=CR^G2-C≡C-, -C≡C-CR^G2=CR^G2, -C(=O)-C≡C-, -C≡C-C(=O)- -SO₂-, -S(=O)-, -S(=O)C(R^G2R^G3)-, -C(R^G2R^G3)S(=O)-, -C(R^G2R^G3)-SO₂-, -SO₂C(R^G2R^G3)-;

где

R^G1 означает H или C_1-6-алкил,

каждый R^G2, R^G3 независимо выбран из группы, включающей H, атом галогена или C_1-6-алкил.

Предпочтительно, если G выбран из группы, включающей CR^G2=CR^G2-, -CR^G2=CR^G2-CR^G2=CR^G2-, -C≡C-, -C≡C-C≡C-, -CR^G2=CR^G2-C≡C-, -C≡C-CR^G2=CR^G2, -C(=O)-C≡C-, -C≡C-C(=O)-, где R^G2 выбран из группы, включающей H, атом галогена или C_1-6-алкил.

В подходящих вариантах осуществления G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-, -CR^G2=CR^G2-C≡C-, -C≡C-CR^G2=CR^G2, где R^G2 выбран из группы, включающей H, атом галогена или C_1-6-алкил.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (X)

или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения для лечения респираторного заболевания крупного рогатого скота (BRD) - в особенности если оно связано с Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida и Histophilus somni - или респираторного заболевания домашних свиней (SRD), в особенности если оно связано с Pasteurella multocida, Actinobacillus pleuropneumoniae или Haemophilus parasuis, где A, L, M, Y, X, q, R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ определены, как в любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем изобретении.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления Y выбран из группы, включающей C_3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил,

где каждый циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, NR^Y1R^Y2, карбонил, -C(=O)-OR^Y1, галоген, галоген-C_1-6-алкил, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-алкил, арил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^Y2, -SO₂R^Y3, -OSO₂R^Y3, -SO₂NR^Y1R^Y2, -C(=O)NR^M2R^M3-, гидрокси-C_1-6-алкил;

где R^Y1, R^Y2 независимо выбраны из группы, включающей H и C_1-6-алкил;

где R^Y3 выбран из группы, включающей H, C_1-6-алкил и аминогруппу.

В вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления Y выбран из группы, включающей арил или гетероарил. Предпочтительно, если Y означает арил. Предпочтительно, если Y означает фенил. Предпочтительно, если Y означает пара-фенил.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил, представляющий собой Y, необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_1-6-алкилоксигруппу, NR^Y1R^Y2, карбонил, -C(=O)-OR^Y1, галоген, галоген-C_1-6-алкил, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^Y2, -SO₂R^Y3, -OSO₂R^Y3, -SO₂NR^Y1R^Y2, -C(=O)NR^M2R^M3-, гидрокси-C_1-6-алкил.

Предпочтительно, если циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил, представляющий собой Y, необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, галоген, галоген-C_1-6-алкил, гидрокси-C_1-6-алкил. Предпочтительно, если циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил, представляющий собой Y, является незамещенным.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XII)

или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения для лечения респираторного заболевания крупного рогатого скота (BRD) - в особенности если оно связано с Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida и Histophilus somni - или респираторного заболевания домашних свиней (SRD), в особенности если оно связано с Pasteurella multocida, Actinobacillus pleuropneumoniae или Haemophilus parasuis, где A, L, M, X, R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ определены, как в любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем изобретении.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и его вариантах осуществления X выбран из группы, включающей -C(=O)-, -C_1-6-алкил-C(=O)-, -C_2-6-алкенил-C(=O)-, -C_2-6-алкинил-C(=O)- и -(C(R^X1)₂-, -S(=O)-, -SO₂-;

где

R^X1, R^X2 выбраны из группы, включающей H, атом галогена, замещенный C_1-6-алкил или незамещенный C_1-6-алкил;

где заместители замещенного C_1-6-алкила могут быть выбраны из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, алкоксигруппу, арилоксигруппу, тиогруппу, C_1-6-алкил, карбонил, -SR^X3, -SO₂R^X5, SO₂NR^X3R^X4, -C(=O)NR^X3R^X4, цианогруппу, -NR^X3R^X4, -C(=O)-OR^X3, арил, гетероарил, гетероцикл, C_3-8-циклоалкил;

где R^X3, R^X4 независимо выбраны из группы, включающей H или C_1-6-алкил;

где R^X5 выбран из группы, включающей H, C_1-6-алкил и аминогруппу.

Предпочтительно, если X выбран из группы, включающей -C(=O)-, -C_1-6-алкил-C(=O)-, S(=O)-, -SO₂-. Предпочтительно, если X выбран из группы, включающей -C(=O)- и S(=O)-.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XV)

или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения для лечения респираторного заболевания крупного рогатого скота (BRD) - в особенности если оно связано с Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida и Histophilus somni - или респираторного заболевания домашних свиней (SRD), в особенности если оно связано с Pasteurella multocida, Actinobacillus pleuropneumoniae или Haemophilus parasuis, где A, L, M, G, Y, R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ определены, как в любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем изобретении.

В других вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления R², R³ независимо выбраны из группы, включающей H, замещенный C_1-6-алкил или незамещенный C_1-6-алкил. Предпочтительно, если R² и R³ означают H.

В вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления R⁴ выбран из группы, включающей H, C_1-6-алкил, C_2-6-алкенил, C_2-6-алкинил, C_3-10-циклоалкил, -OR⁸, C(=O)OR⁹, C(=O)R⁹, арил, гетероциклил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, C₁-C₆-алкил, замещенный гетероарилом, C₁-C₆-алкил, замещенный гетероциклилом,

Предпочтительно, если в вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления R⁴ выбран из группы, включающей H, C_1-6-алкил, -OR⁸, C(=O)OR⁹, C(=O)R⁹. Более предпочтительно, если R⁴ выбран из группы, включающей H, -OR⁸. Предпочтительно, если R⁴ означает -OR⁸, более предпочтительно, если R⁸ означает OH.

В вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления R¹ выбран из группы, включающей H, C_1-6-алкил, C_2-6-алкенил, C_2-6-алкинил, C_3-10-циклоалкил, C(=O)R⁹, C(=N-OR⁸)R⁸, арил, гетероциклил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, C₁-C₆-алкил, замещенный гетероарилом, C₁-C₆-алкил, замещенный гетероциклилом,

где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, -NR⁶R⁷, карбонил, нитрогруппу, C(=O)OR⁹, галоген, галоген-C_1-6-алкил, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-алкил, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR⁸, -SO₂R⁸, SO₂NR⁶R⁷, -C(=O)NR⁶R⁷-.

В вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления R¹ выбран из группы, включающей H, C_1-6-алкил, C_2-6-алкенил, C_2-6-алкинил, C_3-10-циклоалкил, C(=O)R⁹, C(=N-OR⁸)R⁸. Предпочтительно, если R¹ выбран из группы, включающей C_1-6-алкил, C(=O)R⁹, C(=N-OR⁸)R⁸.

В вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, представляющий собой R¹, необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, -NR⁶R⁷, карбонил, нитрогруппу, C(=O)OR⁹, галоген, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR⁸, -SO₂R⁸, SO₂NR⁶R⁷, -C(=O)NR⁶R⁷-.

В вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, представляющий собой R¹, необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, -NR⁶R⁷, нитрогруппу, гидроксигруппу, -SR⁸, SO₂NR⁶R⁷, -SO₂R⁸.

В вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления R¹ выбран из группы, включающей C_1-6-алкил, C(=O)R⁹, C(=N-OR⁸)R⁸, где алкил необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, -NR⁶R⁷, карбонил, нитрогруппу, C(=O)OR⁹, галоген, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR⁸, -SO₂R⁸, SO₂NR⁶R⁷, -C(=O)NR⁶R⁷-.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы

или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения для лечения респираторного заболевания крупного рогатого скота (BRD) - в особенности если оно связано с Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida и Histophilus somni - или респираторного заболевания домашних свиней (SRD), в особенности если оно связано с Pasteurella multocida, Actinobacillus pleuropneumoniae или Haemophilus parasuis, где A, L, M, G, Y и X определены, как в любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем изобретении.

В одном варианте осуществления соединение, определенное выше, предназначено для применения для лечения или предупреждения респираторного заболевания крупного рогатого скота. В другом варианте осуществления соединение, определенное выше, предназначено для применения для лечения или предупреждения респираторного заболевания домашних свиней.

Другим вариантом осуществления является применение соединения, определенного выше, для приготовления препарата для лечения или предупреждения респираторного заболевания крупного рогатого скота или респираторного заболевания домашних свиней.

Подробное описание изобретения

Установлено, что соединения формулы (I) или их стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство применимы для лечения или предупреждения инфекции бактериальными патогенами, участвующими в респираторном заболевании крупного рогатого скота, такими как Mannheimia haemolytica, Histophilus somni и Pasteurella multicocida. В частности, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении и/или в любых его вариантах осуществления, применимы для лечения респираторного заболевания крупного рогатого скота (BRD) - в особенности если оно связано с Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida и Histophilus somni - или респираторного заболевания домашних свиней (SRD), в особенности если оно связано с Pasteurella multocida, Actinobacillus pleuropneumoniae, Bordetella bronchiseptica или Haemophilus parasuis.

В одном варианте осуществления соединения можно использовать для лечения у домашних свиней болезни Глассера, вызванной Haemophilus parasuis.

Дополнительно неожиданно установлено, что средство, предлагаемое в настоящем изобретении, особенно эффективно для лечения ветеринарных заболеваний, проявление которых усиливается при увеличении плотности животных или стрессе, таких как комплекс респираторного заболевания крупного рогатого скота и комплекс респираторного заболевания домашних свиней. Дополнительно установлено, что такие соединения можно использовать для лечения комплекса энзоотической пневмонии, комплекса вторичной пневмонии, связанного с инфекцией Pasteurella multocida, Actinobacillus pleuropneumoniae и/или Haemophilus parasuis, энзоотической пневмонии у ягнят и овец, и крупного рогатого скота (транспортная пневмония, преходящая пневмония, респираторный комплекс у телят, легочный пастереллез крупного рогатого скота), связанных с инфекцией Mannheimia haemolytica.

Усиливаются опасения наличия полирезистентных бактерий. Поэтому необходим специфический антибиотик, который можно использовать при инфекции конкретной бактерией. Полезно, что соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, и/или любые их варианты осуществления эффективны по отношению к Mannheimia haemolytica,Histphilus somni и/или Pasteurella multocida но не по отношению к другим патогеным бактериям, таким как важные для здоровья человека, таким как Actinetocbacter baumanii или Stapylococcus spp. или Streptococcus spp.

Авторы настоящего изобретения установили, что соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, соответствуют таким требованиям и поэтому являются весьма подходящими для лечения (и предупреждения) респираторного заболевания крупного рогатого скота и/или респираторного заболевания домашних свиней.

Во всей настоящей заявке используются следующие аббревиатуры и определения:

Обычно указание на некоторый элемент, такой как водород или H, означает включение всех изотопов этого элемента. Например, если группа R определена, как включающая водород или H, она также включает дейтерий и тритий.

Выражение "алкил" означает алкильные группы, которые не содержат гетероатомы. Таким образом, выражение включает обладающие линейной цепью алкильные группы, такие как метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил и т. п. Выражение также включает обладающие разветвленной цепью изомеры обладающих линейной цепью алкильных групп, включая, но не ограничиваясь только следующими, которые приведены в качестве примера: -CH(CH₃)₂, -CH(CH₃)(CH₂CH₃), -CH(CH₂CH₃)₂, - C(CH₃)₃, -C(CH₂CH₃)₃, -CH₂CH(CH₃)₂, -CH₂CH(CH₃)(CH₂CH₃), -CH₂CH(CH₂CH₃)₂, -CH₂C(CH₃)₃, -CH₂C(CH₂CH₃)₃, -CH(CH₃)CH(CH₃)(CH₂CH₃), -CH₂CH₂CH(CH₃)₂, -CH₂CH₂CH(CH₃)(CH₂CH₃), -CH₂CH₂CH(CH₂CH₃)₂, -CH₂CH₂C(CH₃)₃, -CH₂CH₂C(CH₂CH₃)₃, -CH(CH₃)CH₂CH(CH₃)₂, -CH(CH₃)CH(CH₃)CH(CH₃)₂, -CH(CH₂CH₃)CH(CH₃)CH(CH₃)(CH₂CH₃) и др. Таким образом, выражение алкильные группы включает первичные алкильные группы, вторичные алкильные группы и третичные алкильные группы. Предпочтительные алкильные группы включают обладающие линейной и разветвленной цепью алкильные группы, содержащие от 1 до 12 атомов углерода.

Выражение "замещенный алкил" означает алкильную группу, определенную выше, в которой одна или большее количество связей с атомом (атомами) углерода или водорода заменены связью с атомами, не являющимися атомами углерода и водорода. Если не приведено другое определение, то "замещенный алкил" может быть замещен группой такой как, но не ограничиваясь только ею, атом галогена, такой как F, Cl, Br и I; атом кислорода в группах, таких как гидроксигруппы, алкоксигруппы, арилоксигруппы и сложноэфирные группы; атом серы в группах, таких как тиольные группы, алкильные и арилсульфидные группы, сульфоновые группы, сульфонильные группы и сульфоксидные группы; атом азота в группах, таких как амины, амиды, алкиламины, диалкиламины, ариламины, алкилариламины, диариламины, N-оксиды, имиды и енамины; атом кремния в группах, таких как триалкилсилильные группы, диалкиларилсилильные группы, алкилдиарилсилильные группы и триарилсилильные группы; и другие гетероатомы в разных других группах. Замещенные алкильные группы также включают группы, в которых одна или большее количество связей с атомом (атомами) углерода или водорода заменены кратной связью (например, двойной или тройной связью) с гетероатомом, таким как кислород в оксогруппе, карбониле, карбоксигруппе и сложноэфирных группах; азот в группах, таких как имины, оксимы, гидразоны и нитрилы. Замещенные алкильные группы дополнительно включают алкильные группы, в которых одна или большее количество связей с атомом (атомами) углерода или водорода заменены связью с арильной, гетероциклильной группой, или циклоалкильной группой. Типичные замещенные алкильные группы включают, в частности, алкильные группы, в которых одна или большее количество связей с атомом углерода или водорода заменены одной или большим количеством связей с атомами фтора.

Другая типичная замещенная алкильная группа представляет собой трифторметильную группу и другие алкильные группы, которые содержат трифторметильную группу. Другие типичные замещенные алкильные группы включают такие, в которых одна или большее количество связей с атомом углерода или водорода заменены связью с атомом кислорода, так что замещенная алкильная группа содержит гидроксигруппу, алкоксигруппу или арилоксигруппу. Другие типичные замещенные алкильные группы включают алкильные группы, которые содержат аминогруппу, или замещенную или незамещенную алкиламиногруппу, диалкиламиногруппу, ариламиногруппу, (алкил)(арил)аминогруппу, диариламиногруппуогруппу, гетероциклиламиногруппу, дигетероциклиламиногруппу, (алкил)(гетероциклил)аминогруппу или (арил)(гетероциклил)аминогруппу.

Выражение "алкенил" означает обладающие линейной и разветвленной цепью и циклические группы, такие как описанные для алкильных групп, определенных выше, с тем отличием, что имеется по меньшей мере одна двойная связь между двумя атомами углерода. Примеры, в частности, включают, но не ограничиваются только ими винил, -CH=C(H)(CH₃), -CH=C(CH₃)₂, -C(CH₃)=C(H)₂, -C(CH)=C(H)(CH₃), -C(CH₂CH₃)=CH₂, циклогексенил, циклопентенил, циклогексадиенил, бутадиенил, пентадиенил и гексадиенил.

Выражение "замещенный алкенил" обладает таким же значением применительно к алкенильным группам, которым замещенные алкильные группы обладают применительно к незамещенным алкильным группам. Замещенная алкенильная группа включает алкенильные группы, в которых атом, не являющийся атомом углерода или водорода, связан с атомом углерода, связанным двойной связью с другим атомом углерода, и такие, в которых один из атомов, не являющихся атомами углерода или водорода, связан с атомом углерода, не участвующим в двойной связи с другим атомом углерода.

Выражение "алкинил" означает обладающие линейной и разветвленной цепью группы, такие как описанные для алкильных групп, определенных выше, с тем отличием, что имеется по меньшей мере одна тройная связь между двумя атомами углерода. Примеры, в частности, включают, но не ограничиваются только ими, -C≡C(H), -C≡C(CH₃), -C≡C(CH₂CH₃), -C(H₂)C≡C(H), -C(H)₂C≡C(CH₃) и -C(H)₂C≡C(CH₂CH₃).

Выражение "замещенный алкинил" обладает таким же значением применительно к алкинильным группам, которым замещенные алкильные группы обладают применительно к незамещенным алкильным группам. Замещенная алкинильная группа включает алкинильные группы, в которых атом, не являющийся атомом углерода или водорода, связан с атомом углерода, связанным тройной связью с другим атомом углерода, и такие, в которых атом, не являющийся атомом углерода или водорода, связан с атомом углерода, не участвующим в тройной связи с другим атомом углерода.

Выражение "циклоалкил" означает неароматическую моноциклическую или полициклическую алкильную группу, состоящую только из атомов углерода и водорода, и которая может быть насыщенной или ненасыщенной. Циклоалкил может включать конденсированные или мостиковые кольцевые системы, содержащие от 3 до 15 атомов углерода, предпочтительно содержащие от 3 до 10 атомов углерода (C₃-C₁₀-циклоалкил) и которая может быть насыщенной или ненасыщенной. Моноциклические радикалы включают, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и т. п. Полициклические радикалы включают, например, адамантин, норборнан, декалинил, 7,7-диметилбицикло[2,2,1]гептанил и т. п. Если не приведено другое определение, то циклоалкил может быть замещен заместителями, указанными выше для замещенной алкильной группы.

Выражение "гетероциклическое кольцо" означает ароматический "гетероарил" и неароматический "гетероциклил", кольцевые соединения включают моноциклические, бициклические и полициклические кольцевые соединения такие как, но не ограничиваясь только ими, хинуклидинил, содержащие 3 или большее количество элементов кольца, из которых один или большее количество являются гетероатомами, такими как, но не ограничиваясь только ими, N, O и S.

Гетероциклил означает 3- - 18-членный неароматический кольцевой радикал, который состоит из от 2 до 17 атомов углерода и от 1 до 10 гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу. Если в описании специально не указано иное, гетероциклильный радикал может представлять собой моноциклическую, бициклическую или полициклическую кольцевую систему, которая может включать конденсированные или мостиковые кольцевые системы; и атомы азота, углерода или серы в гетероциклильном радикале необязательно могут быть окисленными; атом азота необязательно может быть кватернизован; и гетероциклильный радикал может быть частично или полностью насыщенным. Хотя выражение "незамещенный гетероциклил" включает конденсированные гетероциклические кольца, такие как бензимидазолил, оно не включает гетероциклильные группы, которые содержат другие группы, такие как алкильные или галогенидные группы, связанные с одним из элементов кольца, такие как соединения, такие как 2-метилбензимидазолил, представляющие собой замещенные гетероциклильные группы. Примеры гетероциклильных групп включают, но не ограничиваются только ими: ненасыщенные 3-8-членные кольца, содержащие от 1 до 4 атомов азота, такие как, но не ограничиваясь только ими пирролил, пирролинил, имидазолил, пиразолил, пиридил, дигидропиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, триазолил (например, 4H-1,2,4-триазолил, 1H-1,2,3-триазолил, 2H-1,2,3-триазолил и т. п.), тетразолил, (например, 1H-тетразолил, 2H-тетразолил и т. п.); насыщенные 3-8-членные кольца, содержащие от 1 до 4 атомов азота, такие как, но не ограничиваясь только ими, пирролидинил, имидазолидинил, пиперидинил, пиперазинил; конденсированные ненасыщенные гетероциклические группы, содержащие от 1 до 4 атомов азота, такие как, но не ограничиваясь только ими, индолил, изоиндолил, индолинил, индолизинил, бензимидазолил, хинолил, изохинолил, индазолил, бензотриазолил; ненасыщенные 3-8-членные кольца, содержащие от 1 до 2 атомов кислорода и от 1 до 3 атомов азота, такие как, но не ограничиваясь только ими, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил (например, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил и т. п.); насыщенные 3-8-членные кольца, содержащие от 1 до 2 атомов кислорода и от 1 до 3 атомов азота, такие как, но не ограничиваясь только ими, морфолинил; ненасыщенные конденсированные гетероциклические группы, содержащие от 1 до 2 атомов кислорода и от 1 до 3 атомов азота, например, бензоксазолил, бензоксадиазолил, бензоксазинил(например, 2H-1,4- бензоксазинил и т. п.); ненасыщенные 3-8-членные кольца, содержащие от 1 до 3 атомов серы и от 1 до 3 атомов азота, такие как, но не ограничиваясь только ими, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил (например, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил и т. п.); насыщенные 3-8-членные кольца, содержащие от 1 до 2 атомов серы и от 1 до 3 атомов азота, такие как, но не ограничиваясь только ими, тиазолодинил; насыщенные и ненасыщенные 3-8-членные кольца, содержащие от 1 до 2 атомов серы, такие как, но не ограничиваясь только ими, тиенил, дигидродитиинил, дигидродитионил, тетрагидротиофен, тетрагидротиопиран; ненасыщенные конденсированные гетероциклические кольца, содержащие от 1 до 2 атомов серы и от 1 до 3 атомов азота, такие как, но не ограничиваясь только ими, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензотиазинил (например, 2H-1,4-бензотиазинил и т. п.), дигидробензотиазинил (например, 2H-3,4-дигидробензотиазинил и т. п.), ненасыщенные 3-8-членные кольца, содержащие атомы кислорода такие как, но не ограничиваясь только ими фурил; ненасыщенные конденсированные гетероциклические кольца, содержащие от 1 до 2 атомов кислорода, такие как бензодиоксолил (например, 1,3-бензодиоксолил и т. п.); ненасыщенные 3-8-членные кольца, содержащие атом кислорода и от 1 до 2 атомов серы, такие как, но не ограничиваясь только ими, дигидрооксатиинил; насыщенные 3-8-членные кольца, содержащие от 1 до 2 атомов кислорода и от 1 до 2 атомов серы, такие как 1,4-оксатиан; ненасыщенные конденсированные кольца, содержащие от 1 до 2 атомов серы, такие как бензотиенил, бензодитиинил; и ненасыщенные конденсированные гетероциклические кольца, содержащие атом серы и от 1 до 2 атомов кислорода, такие как бензоксатиинил. Гетероциклильная группа также включает описанные выше, в которых один или большее количество атомов S в кольце связаны двойной связью с одним или двумя атомами кислорода (сульфоксиды и сульфоны). Например, гетероциклильные группы включают тетрагидротиофен, тетрагидротиофеноксид и тетрагидротиофен-1,1-диоксид. Типичные гетероциклильные группы содержат 5 или 6 элементов кольца. Другие типичные гетероциклильные группы включают морфолин, пиперазин, пиперидин, пирролидин, имидазол, пиразол, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, тетразол, тиоморфолин, тиоморфолин, в котором атом S тиоморфолина связан с одним или большим количеством атомов O, пиррол, гомопиперазин, оксазолидин-2-он, пирролидин-2-он, оксазол, хинуклидин, тиазол, изоксазол, фуран и тетрагидрофуран.

Выражение "замещенный гетероциклил" означает гетероциклильную группу, определенную выше, в которой один из элементов кольца связан с атомом, не являющимся атомом водорода, таким как описанные выше для замещенных алкильных групп и замещенных арильных групп. Примеры, в частности, включают, но не ограничиваются только ими, 2-метилбензимидазолил, 5-метилбензимидазолил, 5-хлорбензтиазолил, 1-метилпиперазинил и 2-хлорпиридил.

Выражение "арил" означает арильные группы, которые не содержат гетероатомы. Таким образом, выражение включает, но не ограничивается только ими, например, группы, такие как фенил, бифенил, антраценил, нафтенил. Хотя выражение "незамещенный арил" включает группы, содержащие конденсированные кольца, такие как нафталин, оно не включает арильные группы, которые содержат другие группы, такие как алкильные или галогенидные группы, связанные с одним из элементов кольца, поскольку арильные группы, такие как толил считаются в настоящем изобретении замещенными арильными группами, описанными ниже. Типичной незамещенной арильной группой является фенил. Однако незамещенные арильные группы в исходном соединении могут быть связаны с одним или большим количеством атомов углерода, атомов кислорода, атомов азота и/или атомов серы.

Выражение "замещенная арильная группа" обладает таким же значением применительно к незамещенным арильным группам, которым замещенные алкильные группы обладают применительно к незамещенным алкильным группам. Однако замещенная арильная группа также включает арильные группы, в которых один из ароматических атомов углерода связан с одним из атомов, не являющихся атомами углерода или водорода, описанным выше, и также включает арильные группы, в которых один или большее количество ароматических атомов углерода арильной группы связаны с замещенной и/или незамещенной алкильной, алкенильной или алкинильной группой, определенной в настоящем изобретении. Она включает связанные конфигурации, в которых два атома углерода арильной группы связаны с двумя атомами алкильной, алкенильной или алкинильной группы с образованием конденсированной кольцевой системы (например, дигидронафтила или тетрагидронафтила). Таким образом, выражение "замещенный арил", в частности, включает, но не ограничивается только ими, толил и гидроксифенил. Если не приведено другое определение, то "замещенная арильная группа" может быть замещена группой, такой как обладающие линейной и разветвленной цепью алкильные группы, -CH₃, -C₂H₅, -CH₂OH, -OH, -OCH₃, -OC₂H₅, -OCF₃, -CN, -NO₂, -CO₂H, -CO₂CH₃, -CONH₂, -NH₂,-F, -Cl, Br, -CF3, -N(CH₃)₂, -NHSO₂CH₃, -NHCOCH₃.

Термин "гетероарил" при использовании в настоящем изобретении означает циклический или бициклический ароматический радикал, содержащий от 5 до 10 кольцевых атомов в каждом кольце, из которых один атом циклического или бициклического кольца выбран из группы, включающей S, O и N; 0, 1 или 2 кольцевых атома являются дополнительными гетероатомами, независимо выбранными из группы, включающей S, O и N; и остальными кольцевыми атомами являются атомы углерода, радикал связан с остальной частью молекулы с помощью любых кольцевых атомов, такой как, например, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пирролил, пиразолил, имидазолил, тиазолил, оксазолил, изооксазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, тиофенил, фуранил, хинолинил, изохинолинил и нафтиридинил и т. п.

Термин "замещенный гетероарил" при использовании в настоящем изобретении означает гетероарильную группу, определенную выше в настоящем изобретении, замещенную путем независимой замены одного, двух или трех из содержащихся в ней атомов водорода. Типичные заместители могут включать Cl, Br, F, I, OH, CN, C_1-3-алкил, C_1-6-алкоксигруппу, C_1-6-алкоксигруппу, замещенную арилом, галогеналкил, тиоалкоксигруппу, аминогруппу, алкиламиногруппу, диалкиламиногруппу, меркаптогруппу, нитрогруппу, карбоксальдегид, карбоксигруппу, алкоксикарбонил и карбоксамид. Кроме того, любым заместителем может быть арильная, гетероарильная или гетероциклоалкильная группа.

Типичные заместители включают обладающие линейной и разветвленной цепью алкильные группы, -CH₃, -C₂H₅, -CH₂OH, -OH, -OCH₃, -OC₂H₅, -OCF₃, -CN, -NO₂, -CO₂H, -CO₂CH₃, -CONH₂, -NH₂, -F, -Cl, -Br, -CF₃, -N(CH₃)₂, -NHSO₂CH₃, -NHCOCH₃.

Термин "биарил" означает группу или заместитель, с которым связаны две арильные группы, которые не сконденсированы друг с другом. Типичные биарильные соединения включают, например, фенилбензол, дифенилдиазен, 4-метилтио-1-фенилбензол, феноксибензол, (2-фенилэтинил)бензол, дифенилкетон, (4-фенилбута-1,3-диинил)бензол, фенилбензиламин, (фенилметокси)бензол и т. п. Предпочтительные необязательно замещенные биарильные группы включают: 2-(фениламино)-N-[4-(2-фенилэтинил)фенил]ацетамид, 1,4-дифенилбензол, N-[4-(2-фенилэтинил)фенил]-2-[бензиламино]ацетамид, 2-амино-N-[4-(2-фенилэтинил)фенил]пропанамид, 2-амино-N-[4-(2-фенилэтинил)фенил]ацетамид, 2-(циклопропиламино)-N-[4-(2-фенилэтинил)фенил]ацетамид, 2-(этиламино)-N-[4-(2-фенилэтинил)фенил]ацетамид, 2-[(2-метилпропил)амино]-N-[4-(2-фенилэтинил)фенил]ацетамид, 5-фенил-2H-бензо[d]-1,3-диоксолен, 2-хлор-1-метокси-4-фенилбензол, 2-[(имидазолилметил)амино]-N-[4-(2-фенилэтинил)фенил]ацетамид, 4-фенил-1- феноксибензол, N-(2-аминоэтил)[4-(2-фенилэтинил)фенил]карбоксамид, 2-{[(4-фторфенил)метил]амино}-N-[4-(2-фенилэтинил)фенил]ацетамид, 2-{[(4-метилфенил)метил]амино}-N-[4-(2-фенилэтинил)фенил]ацетамид, 4-фенил-1-(трифторметил)бензол, 1-бутил-4-фенилбензол, 2-(циклогексиламино)-N-[4-(2-фенилэтинил)фенил]ацетамид, 2-(этилметиламино)-N-[4-(2-фенилэтинил)фенил]ацетамид, 2-(бутиламино)-N-[4-(2-фенилэтинил)фенил]ацетамид, N-[4-(2-фенилэтинил)фенил]-2-(4- пиридиламино)ацетамид, N-[4-(2-фенилэтинил)фенил]-2-(хинуклидин-3-иламино)ацетамид, N-[4-(2-фенилэтинил)фенил] пирролидин-2-илкарбоксамид, 2-амино-3-метил-N-[4-(2-фенилэтинил)фенил]бутанамид, 4-(4-фенилбута-1,3-диинил)фениламин, 2-(диметиламино)-N-[4-(4-фенилбута-1,3-диинил)фенил]ацетамид, 2-(этиламино)-N-[4-(4-фенилбута-1,3-диинил)фенил]ацетамид, 4-этил-1-фенилбензол, 1-[4-(2-фенилэтинил)фенил]этан-1-он, N-(1-карбамоил-2-гидроксипропил)[4-(4-фенилбута-1,3-диинил)фенил]карбоксамид, N-[4-(2-фенилэтинил)фенил] пропанамид, 4-метоксифенилфенилкетон, фенил-N-бензамид, (трет-бутокси)-N-[(4-фенилфенил)метил]карбоксамид, 2-(3-фенилфенокси)этангидроксаминовую кислоту, 3-фенилфенилпропаноат, 1-(4-этоксифенил)-4-метоксибензол и [4-(2-фенилэтинил)фенил]пиррол.

Термин "гетероариларил" означает биарильную группу, в которой одна из арильных групп является гетероарильной группой. Типичные гетероариларильные группы включают, например, 2-фенилпиридин, фенилпиррол, 3-(2-фенилэтинил)пиридин, фенилпиразол, 5-(2-фенилэтинил)-1,3-дигидропиримидин-2,4-дион, 4-фенил-1,2,3-тиадиазол, 2-(2-фенилэтинил)пиразин, 2-фенилтиофен, фенилимидазол, 3-(2-пиперазинилфенил)фуран, 3-(2,4-дихлорфенил)-4-метилпиррол и т. п. Необязательно замещенные гетероариларильные группы включают: 5-(2-фенилэтинил)пиримидин-2-иламин, 1-метокси-4-(2-тиенил)бензол, 1-метокси-3-(2-тиенил)бензол, 5-метил-2-фенилпиридин, 5-метил-3-фенилизоксазол, 2-[3-(трифторметил)фенил]фуран, 3-фтор-5-(2-фурил)-2-метокси-1-проп-2-енилбензол, (гидроксимино)(5-фенил(2-тиенил))метан, 5-[(4-метилпиперазинил)метил]-2-фенилтиофен, 2-(4-этилфенил)тиофен, 4-метилтио-1-(2-тиенил)бензол, 2-(3-нитрофенил)тиофен, (трет-бутокси)-N-[(5-фенил(3-пиридил))метил]карбоксамид, гидрокси-N-[(5-фенил(3-пиридил))метил]амид, 2-(фенилметилтио)пиридин и бензилимидазол.

Термин "гетероарилгетероарил" означает биарильную группу, в которой обе арильные группы представляют собой гетероарильную группу. Типичные гетероарилгетероарильные группы включают, например, 3-пиридилимидазол, 2-имидазолилпиразин и т. п. Предпочтительные необязательно замещенные гетероарилгетероарильные группы включают: 2-(4-пиперазинил-3-пиридил)фуран, диэтил(3-пиразин-2-ил(4-пиридил))амин и диметил{2-[2-(5-метилпиразин-2-ил)этинил](4-пиридил)}амин.

"Необязательное замещение" означает необязательное замещение водорода одним или большим количеством одновалентных или двухвалентных радикалов. Необязательно замещенные группы включают описанные в настоящем изобретении, где для каждой группы приведено ясное определение замещения. Кроме того, подходящие замещающие группы включают, например, гидроксигруппу, нитрогруппу, аминогруппу, иминогруппу, цианогруппу, галоген, тиогруппу, тиоамидную группу, амидиновую группу, имидиновую группу, оксогруппу, оксамидиновую группу, метоксамидиновую группу, имидиновую группу, гуанидиновую группу, сульфонамидную группу, карбоксигруппу, формил, алкил, замещенный алкил, галоген-низш. алкил, низш. алкоксигруппу, галоген-низш. алкоксигруппу, низш. алкоксиалкил, алкилкарбонил, арилкарбонил, арилалкилкарбонил, гетероарилкарбонил, гетероарилалкилкарбонил, алкилтиогруппу, аминоалкил, цианоалкил, бензил, пиридил, пиразолил, пиррол, тиофен, имидазолил и т. п.

Термин "защищенная" применительно к гидроксигруппам, аминогруппам и сульфгидрильным группам означает формы этих функциональных групп, которые защищены от нежелательной реакции защитной группой, известной специалистам в данной области техники, такой как указанные в публикации Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T. W; Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, New York, NY, (3rd Edition, 1999), котрую можно вводить или удалять по приведенным в ней методикам. Примеры защищенных гидроксигрупп включают, но не ограничиваются только ими, силиловые эфиры, такие как полученные по реакции гидроксигруппы с реагентом, таким как, но не ограничиваясь только ими, трет-бутилдиметилхлорсилан, триметилхлорсилан, триизопропилхлорсилан, триэтилхлорсилан; замещенные метиловый и этиловый эфиры, такие как, но не ограничиваясь только ими метоксиметиловый эфир, метилтиометиловый эфир, бензилоксиметиловый эфир, трет-бутоксиметиловый эфир, 2-метоксиэтоксиметиловый эфир, тетрагидропираниловые эфиры, 1-этоксиэтиловый эфир, аллиловый эфир, бензиловый эфир; сложные эфиры такие как, но не ограничиваясь только ими, бензоилформиат, формиат, ацетат, трихлорацетат и трифторацетат.

Примеры защищенных аминогрупп включают, но не ограничиваются только ими, амиды, такие как, формамид, ацетамид, трифторацетамид и бензамид; имиды, такие как фталимид и дитиосукцинимид; и др. Примеры защищенных сульфгидрильных групп включают, но не ограничиваются только ими, простой тиоэфир, такой как S-бензиловый простой тиоэфир и S-4-пиколиловый простой тиоэфир; замещенные S-метильные производные, такие как гемитио-, дитио- и аминотиоацетали; и др.

"Фармацевтически приемлемая соль" включает соль с неорганическим основанием, органическим оснований, неорганической кислотой, органической кислотой или щелочной или кислой аминокислотой.

Примеры часто являющихся подходящими неорганических кислот для получения (фармацевтически приемлемых) солей включают хлористоводородную, бромистоводородную, йодистоводородную, азотную, угольную, серную и фосфорную кислоту. Примеры часто являющихся подходящими органических кислот для получения (фармацевтически приемлемых) солей обычно включают, например, алифатические, циклоалифатические, ароматические, арилалифатические, гетероциклические, карбоновые и сульфоновые классы органических кислот. Конкретные примеры часто являющихся подходящими органических кислот включают холевую, сорбиновую, лауриновую, уксусную, трифторуксусную, муравьиную, пропионовую, янтарную, гликолевую, глюконовую, диглюконовую, молочную, яблочную, винную, лимонную, аскорбиновую, глюкуроновую, малеиновую, фумаровую, пировиноградную, аспарагиновую, глутаминовую, арилкарбоновую кислоту (например, бензойную), антраниловую кислоту, метансульфоновую, стеариновую, салициловую, п-гидроксибензойную, фенилуксусную, миндальную, эмбоновую (памоевую), алкилсульфоновую (например, этансульфоновую), арилсульфоновую (например, бензолсульфоновую), пантотеновую, 2-гидроксиэтансульфоновую, сульфаниловую, циклогексиламиносульфоновую, β-гидроксимасляную, галактаровую, галактуроновую, адипиновую, альгиновую, масляную, камфорную, камфорсульфоновую, циклопентанпропионовую, додцилсерную, гликогептановую, глицерофосфорную, гептановую, гексановую, никотиновую, 2-нафталинсульфоновую, щавелевую, мальмовую, пектиновую, 3-фенилпропионовую, пикриновую, триметилуксусную, тиоциановую, толуолсульфоновую и ундекановую кислоту. В некоторых таких вариантах осуществления, например, соль включает трифторацетат, мезилат или тозилат. В других вариантах осуществления соль включает соль хлористоводородной кислоты. Обычно соль присоединения с основанием можно получить по реакции свободной кислоты с примерно стехиометрическим количеством неорганического или органического основания. Примеры солей присоединения с основанием могут включать, например, соли металлов и органические соли. Соли металлов, например, включают соли щелочных металлов (группа Ia), соли щелочноземельных металлов (группа IIa) и другие физиологически приемлемые соли металлов. Такие соли можно получить из алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия и цинка. Например, свободную кислоту можно смешать с гидроксидом натрия и получить такую соль присоединения с основанием. Органические соли можно получить из аминов, таких как триметиламин, диэтиламин, N,N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, этаноламин, диэтаноламин, этилендиамин, меглумин (N-метилглюкамин) и прокаин. Основные азотсодержание группы можно кватернизовать такими реагентами, как C1-C6-алкилгалогениды (например, метил-, этил-, пропил- и бутилхлориды, -бромиды и -йодиды), диалкилсульфаты (например, диметил-, диэтил-, дибутил- и диамилсульфаты), длинноцепочечные галогениды (например, децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, -бромиды и- йодиды), арилалкилгалогениды (например, бензил- и фенетилбромиды) и др.

В качестве образующих соли щелочных аминокислот настоящее изобретение включает, например, аргинин, лизин и орнитин. Кислые аминокислоты включают, например, аспарагиновую кислоту и глутаминовую кислоту.

При использовании в настоящем изобретении термин "фармацевтически приемлемый сложный эфир" означает сложные эфиры, которые гидролизуются in vivo, и включает такие, которые легко разрушаются в организме человека с высвобождением исходного соединения или его соли. Подходящие сложноэфирные группы включают, например, образованные из фармацевтически приемлемых алифатических карбоновых кислот, в особенности алканкарбоновых, алкенкарбоновых, циклоалканкарбоновых и алкандикарбоновых кислот, в которых каждый алкильный или алкенильный фрагмент предпочтительно содержит не более 6 атомов углерода.

Типичные примеры конкретных сложных эфиров включают, но не ограничиваются только ими, формиаты, ацетаты, пропионаты, бутираты, акрилаты и этилсукцинаты.

Термин "пролекарство" означает соединения, которые быстро превращаются in vivo с образованием исходных соединений указанной выше формулы, например, путем гидролиза в крови. Подробное обсуждение проведено в публикациях T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A. C. S. Symposium Series, и Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, которые обе включены в настоящее изобретение в качестве ссылки.

Термин "фармацевтически приемлемые пролекарства" при использовании в настоящем изобретении означает такие пролекарства соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, которые по результатам тщательной медицинской клинической оценки являются подходящими для применения при соприкосновении с тканями людей и низших животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и т. п. при разумном отношении польза/риск и эффективны для применения по назначению, а также цвиттерионные формы, если они возможны, соединений, предлагаемых в настоящем изобретении.

Термин "бактерицидное средство" означает средства, синтезированные или модифицированные в лаборатории, которые обладают бактерицидной или бактериостатической активностью.

"Бактериостатическое" средство в этом контексте подавляет рост (патогенных) бактерий, таких как, например, бактерии, относящиеся к BRD или SRD, такие как, например, Mannheimia haemolytica, Histophilus somni и/или Pasteurella multocida.

Термин "подавление роста" указывает, что снижается скорость роста популяции конкретной бактерии. Таким образом, термин включает случаи, когда популяция бактерий увеличивается, но со сниженной скоростью, а также случаи, когда рост популяции прекращается, а также случаи, когда количество бактерий в популяции уменьшается или даже популяция уничтожается. Если для скрининга ингибиторов используют анализа активности фермента, то можно изменить приток/отток, растворимость, период полувыведения и т. п. соединений, чтобы скоррелировать ингибирование ферментом с подавлением роста. Активность бактерицидных средств необязательно ограничивается бактериями, а также может включать активность по отношению к паразитам, вирусам и грибам.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, вводят для лечения или предупреждения инфекций (или инфекционного заболевания) животного (или для приготовления препарата для лечения или предупреждения инфекций - или инфекционного заболевания - животного), участвующих в респираторном заболевании крупного рогатого скота или в респираторном заболевании домашних свиней. В одном варианте осуществления одно или большее количество, предпочтительно одно соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, вводят для лечения респираторного заболевания крупного рогатого скота или респираторного заболевания домашних свиней (или для приготовления препарата для лечения респираторного заболевания крупного рогатого скота или респираторного заболевания домашних свиней).

Термин "инфекционное заболевание" включает патологические состояния, связанные с одним или большим количеством (бактериальных) или вызванные ими; указанные патологические состояния включают клинические патологические состояния и субклинические патологические состояния.

Термин "лечение" при использовании в настоящем изобретении означает обращение, облегчение, подавление прогрессирования или предупреждение заболевания, нарушения или патологического состояния. В случае BRD или SRD оно означает, что облегчены клинические симптомы, как общие (например, депрессия, повышенная температура тела, высокая частота сердечных сокращений, сниженное потребление корма), так и респираторные (например, высокая частота дыхания и затрудненное дыхание). Другие указанием на успешность "лечения" является уменьшение или предупреждение патоморфологических показателей после убоя животного, это означает предупреждение повреждения тканей. Кроме того, в случае инфекционных заболеваний, которые вызваны бактериями, лечение включает бактериологическое излечивание животного и это означает, что из крови или ткани подвергнутого лечению животного невозможно выделить патогены или можно выделить уменьшенное количество патогенов.

Таким образом, термин "лечение" включает и лечение респираторного заболевания крупного рогатого скота или респираторного заболевания домашних свиней, и лечение субклинических патологических состояний, связанных с инфекциями животного (бактериальными) патогенами, участвующими в комплексе респираторного заболевания крупного рогатого скота или в комплексе респираторного заболевания домашних свиней. Лечение инфекции или инфекционного заболевания обычно означает подавление количества бактерий у животного до уровня, который ниже уровня, при котором происходит экономический ущерб.

Субклинические патологические состояния обычно представляют собой патологические состояния, которые прямо не приводят к клиническим симптомам у инфицированного животного, но приводят к экономическому ущербу. Таким экономическим ущербом может быть, например, уменьшение роста молодых животных, меньшая эффективность корма, меньший прирост массы тела у мясных животных, уменьшенная выработка молока у молочных жвачных животных или меньшая выработка шерсти у овец.

Таким образом, настоящее изобретение относится к способу лечения (бактериальной) инфекции, который приводит к лечению респираторного заболевания крупного рогатого скота или респираторного заболевания домашних свиней и, в одном варианте осуществления включает лечение субклинических патологических состояний, связанных с инфекциями животного (бактериальными) патогенами, участвующими в комплексе респираторного заболевания крупного рогатого скота или в комплексе респираторного заболевания домашних свиней, которое включает введение животному антибактериально эффективного количества одного или большего количества соединений, предлагаемых в настоящем изобретении.

В предпочтительном варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, применяют для лечения бактериальной инфекции, такой как инфекция, вызванная одним или большим количеством патогенов, являющимися грамотрицательными бактериями, выбранными из группы, включающей Pasteurella spp., Mannheimia spp. и/или Histophilus spp. Борьбу с инфекциями проводят так, что (по меньшей мере) бактериостатическое воздействие обеспечивается на такие патогены.

"Лечение (бактериальных) инфекций" означает, что соединение обладает бактериостатическим (подавление роста или размножения патогенных бактерий) или бактерицидным (уничтожение) воздействием. На проводимое in vitro микробиологическое определение того, является ли антибактериальное средство бактерицидным или бактериостатическим, могут влиять условия роста, плотность бактерий, длительнось определения и степень уменьшения количества бактерий.

Количественное исследование восприимчивости обычно проводят путем приготовления 2-кратных разведений исследуемого антибактериального соединения в жидкой культуральной среде, инокуляции их стандартным количеством микроорганизмов и инкубации при 35°C-37°C в течение примерно 18-24 ч. Количество антибактериального соединения, которое подавляет видимый рост (фаза подавления) микроорганизма обозначают, как "MIC".

Ниже применение соединений, раскрытых и описывающихся общими структурами, раскрытыми в настоящей заявке для применения для лечения респираторного заболевания крупного рогатого скота (BRD) - в особенности если оно связано с Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida и Histophilus somni или респираторного заболевания домашних свиней (SRD), в особенности если оно связано с Pasteurella multocida, Actinobacilusr pleuropneumoniae или Histophilus somni или Haemophilus parasuis, иногда обозначают, как "применение, предлагаемое в настоящем изобретении".

Кроме того настоящее изобретение относится к соединениям для применения для лечения инфекции посредством Mannheimia haemolytica Histophilus somni, фармацевтическим препаратам, включающим соединения для применения для лечения инфекции посредством Mannheimia haemolytica и/или Histophilus somni и/или Pasteurella multocida, и к способам лечения инфекции посредством Mannheimia haemolytica и/или Histophilus somni и/или Pasteurella multocida.

Кроме того настоящее изобретение относится к соединениям для применения для лечения респираторного заболевания крупного рогатого скота или респираторного заболевания домашних свиней, фармацевтическим препаратам, включающим соединения для применения для лечения респираторного заболевания крупного рогатого скота или респираторного заболевания домашних свиней, и к способам лечения респираторного заболевания крупного рогатого скота или респираторного заболевания домашних свиней.

Авторы настоящего изобретения установили, что соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, раскрытые и определенные выше, являются особенно подходящими для лечения (и предупреждения) респираторного заболевания, в особенности крупного рогатого скота и свиней (домашних свиней).

Как указано в примерах, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают очень высокой активностью in vitro по отношению к соответствующим бактериальным патогенам, которые участвуют этиологии важных респираторных заболеваний домашнего скота, в особенности респираторного заболевания крупного рогатого скота и респираторного заболевания домашних свиней, включающих Pasteurella multocida, Histophilus somni и Mannheimia haemolytica. С другой стороны, эти соединения не обладают активностью по отношению к важным патогенам, которые существенны для здоровья человека, и поэтому являются особенно подходящими для применения в ветеринарии, в особенности для домашнего скота, такого как крупный рогатый скот и домашние свиньи. Одновременно эти соединения обладают приемлемой токсичностью, что обеспечивает диапазон терапевтических доз для применения в качестве лекарственного средства для животных. Кроме того, введение соединений при таких заболеваниях приводит к высоким концентрациям в целевой ткани, т. е. легких и бронхиальных мазках.

Наблюдающаяся активность in vitro подтверждена в модели на животных и у целевых животных (крупный рогатый скот).

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают неожиданно высокой антибактериальной активностью по отношению к Pasteurella multocida,Mannheimia haemolytica и Histophilus somni. Например, типичные соединения исследовали при воздействии на соответствующие патогены для BRD и SRD, включая Pasteurella multocida, Mannheimia haemolytica и Histophilus somni, по обычной методике микроразведения в бульоне. Эта информация приведена в примере 1 и 2. Минимальные ингибирующие концентрации (MIC's) типичных соединений для конкретных исследуемых штаммов этих видов приведены в таблицах 1 и 2.

В примерах 3 и 4 приведены данные по MIC₅₀ и MIC₉₀, которые означают концентрацию при которойм подавляются не менее 50% или 90% изолятов A. pleuropneumoniae, B. bronchoseptica, H. somni, M.haemolytica, P. multocida и H.parasuis.

Типичные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также исследовали in vivo в модели на мышах септицемии, вызванной Pasteurella multocida, см. пример 5.

Типичные соединения исследовали на одном из целевых животных, на крупном рогатом скоте, и при этом обнаружили клиническое и/или бактериологическое излечивание после экспериментально индуцированной инфекции Mannheimia haemolytica, см. примеры 6, 7 и 8. Эффективность типичного соединения у заболевшего естественно инфицированного крупного рогатого скота в условиях откорма исследовали в примере 9.

С другой стороны соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают весьма благоприятным спектром активности, охватывающим большинство связанных с BRD и SRD патогенов, но не обладают активностью по отношению к Acinetobacter baumanii, патогену, который особенно важен для здоровья человека. Поэтому применение антибактериального соединения для лечения домашнего скота особенно привлекательно, поскольку отсутствует опасность возникновения резистентности у этого важного для человека патогена. Значения MIC типичных соединений по отношению к Actinobacter baumanii и Staphylococcusaureus приведены в примере 2.

Кроме того, установлено, что соединения, описанные в настоящей заявке (иногда называющиеся, как соединения, предлагаемые в настоящем изобретении) не обладают значительной активностью по отношению к анаэробным бактериям, таким как Fusobacterium spp., и поэтому не ожидается, что они оказывают воздействие или оказывают лишь очень ограниченное воздействие на бактериальную флору кишечника, что благоприятно, поскольку ослабляют часто наблюдающиеся побочные эффекты лечения антибиотиками, такие как диарея.

Поэтому соединения, описанные в настоящей заявке, являются особенно подходящими для лечения респираторных заболеваний домашнего скота, в особенности крупного рогатого скота, свиней (и мелких жвачных животных, таких как овцы и козы), таких как BRD и SRD, поскольку они оказывают такие благоприятные воздействия, описанные выше.

Настоящее изобретение относится к соединению для применения в соответствии с настоящим изобретением или его вариантами осуществления, где A выбран из группы, включающей NR^A1R^A2 и NO₂

где

где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью R^A1, R^A2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, -NR^A3R^A4, карбонил, -C(=O)-OR^A5, атом галогена, C_1-6-алкил, замещенный галогеном, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-, арил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^A5, -SO₂R^A5, SO₂NR⁶R⁷, -C(=O)NR^A3R^A4, C_1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

Предпочтительно, если в одном варианте осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа в A, R^A1, R^A2, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью R^A1, R^A2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, -NR^A3R^A4, карбонил, галоген, C_1-6-алкил, замещенный галогеном, арил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^A5, -SO₂R^A5, SO₂NR^A3R^A4, -C(=O)NR^A3R^A4, C_1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой,

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

Необязательно в одном варианте осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа в A, R^A1, R^A2, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью R^A1, R^A2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, -NR^A3R^A4, карбонил, галоген, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^A5, -SO₂R^A5, SO₂NR⁶R⁷, -C(=O)NR^A3R^A4;

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

Необязательно в одном варианте осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа в A, R^A1, R^A2, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью R^A1, R^A2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, карбонил, галоген, аминогруппу, цианогруппу, гидроксигруппу.

Необязательно в одном варианте осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления A выбран из группы, включающей NR^A1R^A2 и NO₂.

Необязательно

где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью R^A1, R^A2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, -NR^A3R^A4, карбонил, галоген, C_1-6-алкил, замещенный галогеном, арил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^A5, -SO₂R^A5, SO₂NR^A3R^A4, -C(=O)NR^A3R^A4, C_1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

Необязательно

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

Необязательно

Необязательно в одном варианте осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления A означает NR^A1R^A2, где

где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью R^A1, R^A2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, -NR^A3R^A4, карбонил, -C(=O)-OR^A5, атом галогена, C_1-6-алкил, замещенный галогеном, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-алкил, арил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^A5, -SO₂R^A5, SO₂NR^A3R^A4, -C(=O)NR^A3R^A4, C_1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью R^A1, R^A2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, -NR^A3R^A4, карбонил, галоген, C_1-6-алкил, замещенный галогеном, арил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^A5, -SO₂R^A5, SO₂NR^A3R^A4, -C(=O)NR^A3R^A4, C_1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

Необязательно в одном варианте осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления R^A1, R^A2 независимо выбраны из группы, включающей H, C_1-6-алкил, C_2-6-алкенил, C_2-6-алкинил, C_3-10-циклоалкил, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, C₁-C₆-алкил, замещенный гетероарилом, C₁-C₆-алкил, замещенный гетероциклилом, или

Необязательно в одном варианте осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления R^A1 означает H или C_1-6-алкил.

Необязательно в одном варианте осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления R^A2 выбран из группы, включающей H, C_1-6-алкил, C_2-6-алкенил, C_2-6-алкинил, C_3-10-циклоалкил, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, C₁-C₆-алкил, замещенный гетероарилом, C₁-C₆-алкил, замещенный гетероциклилом, или

R^A2 вместе с R^A1 и атомом N, к которому они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 12 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом представляет собой N и где 0, 1 или 2 дополнительных кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединения описываются формулой (II).

или их стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где

R^A1, R^A2 независимо выбраны из группы, включающей

где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью R^A1, R^A2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, -NR^A3R^A4-, карбонил, -C(=O)-OR^A5-, атом галогена, C_1-6-алкил, замещенный галогеном, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-, арил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^A5, -SO₂R^A5, SO₂NR^A3R^A4, -C(=O)NR^A3R^A4-, C_1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил;

L отсутствует или выбран из группы, включающей C_1-6-алкил, C_2-6-алкенил, C_2-6-алкинил, C_3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, -(NR^L3)_0-1-(CH₂)_0-4-NR^L3-(CH₂)_0-4-, -(NR^L3)_0-1-(CR^L1R^L2)_0-4-NR^L3-(CR^L1R^L2)_-, -(CR^L1R^L2)_0-4-O-(CR^L1R^L2)_-, -(CH₂)_0-4-NR^L3-(CR^L1R^L2)-C(=O)NH-(CH₂)_0-4-, -C(=O)-(CR^L1R^L2)_-NR^L3C(=O)-, -C(=O)NR^L3-, -NR^L3C(=O)-, -NR^L3-, -SO₂NR^L3-, NR^L3-C(=O)-NR^L3-,

где

где R^M1 выбран из группы, включающей H, C_1-6-алкил, галоген, гидроксигруппу и аминогруппу;

где R^M2, R^M3 независимо выбраны из группы, включающей H и C_1-6-алкил;

где R^M4 выбран из группы, включающей H, C_1-6-алкил и аминогруппу;

G выбран из группы, включающей -(C(R^G2R^G3)_0-4-O-(C(R^G2R^G3)_0-4-, -(C(R^G2R^G3)_0-4-S-(C(R^G2R^G3)_0-4-, -(C(R^G2R^G3)_0-4-NR^G1-(C(R^G2R^G3)_0-4-, -C(=O)-, -NR^G1C(=O)-, -C(=O)NR^G1-, -(C(R^G2R^G3)_0-4-NR^G1-C(R^G2R^G3)-C(=O)NR^G1-, -CR^G2=CR^G2-, -CR^G2=CR^G2-CR^G2=CR^G2-, -C≡C-, -C≡C-C≡C-, -CR^G2=CR^G2-C≡C-, -C≡C-CR^G2=CR^G2, -C(=O)-C≡C-, -C≡C-C(=O)- -SO₂-, -S(=O)-, -S(=O)C(R^G2R^G3)-. - C(R^G2R^G3)S(=O)-, -C(R^G2R^G3)-SO₂-, -SO₂C(R^G2R^G3)-;

где

R^G1 означает H или C_1-6-алкил

каждый R^G2, R^G3 независимо выбран из группы, включающей H, атом галогена или C_1-6-алкил;

Y выбран из группы, включающей C_3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил,

где каждый циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, NR^Y1R^Y2, карбонил, -C(=O)-OR^Y1, галоген, галоген-C_1-6-алкил, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-алкил, арил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^Y2, -SO₂R^Y3, -OSO₂R^Y3, -SO₂NR^Y1R^Y2, -C(=O)NR^M2R^M3-, гидрокси-C_1-6-алкил;

где R^Y1, R^Y2 независимо выбраны из группы, включающей H и C_1-6-алкил;

где R^Y3 выбран из группы, включающей H, C_1-6-алкил и аминогруппу;

где

R^X1, R^X2 выбраны из группы, включающей H, атом галогена, замещенный C_1-6-алкил или незамещенный C_1-6-алкил;

где заместители замещенного C_1-6-алкила могут быть выбраны из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, алкоксигруппу, арилоксигруппу, тиогруппу, C_1-6-алкил, карбонил, -SR^X3, -SO₂R^X5, -C(=O)NR^X3R^X4, цианогруппу, -NR^X3R^X4, -C(=O)-OR^X3, арил, гетероарил, гетероцикл, C_3-8-циклоалкил;

где R^X3, R^X4 независимо выбраны из группы, включающей H или C_1-6-алкил;

где R^X5 выбран из группы, включающей H, C_1-6-алкил и аминогруппу;

где R⁶, R⁷, R⁸ независимо выбраны из группы, включающей H или C_1-6-алкил;

где R⁹ выбран из группы, включающей H, гидроксигруппу, или C_1-6-алкил

R², R³ выбран из группы, включающей H, атом галогена, замещенный C_1-6-алкил или незамещенный C_1-6-алкил;

где заместители замещенного C_1-6-алкила могут быть выбраны из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, алкоксигруппу, арилоксигруппу, тиогруппу, C_1-6-алкил, карбонил, -SR⁸, -SO₂R⁸, SO₂NR⁶R⁷, -C(=O)NR⁶R⁷, цианогруппу, -NR⁶R⁷, -C(=O)-OR⁶, арил, гетероарил, гетероцикл, C_3-8-циклоалкил;

q равно 0, 1, 2, 3 или 4;

где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, NR⁶R⁷, карбонил, нитрогруппу, C(=O)OR⁹, галоген, аминогруппу, галоген-C_1-6-алкил, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-алкил, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR⁸, -SO₂R⁸, SO₂NR⁶R⁷, -C(=O)NR⁵R⁶;

R⁵ выбран из группы, включающей H и C_1-6-алкил;

R⁶, R⁷, R⁸ независимо выбраны из группы, включающей H и C_1-6-алкил;

где R⁹ выбран из группы, включающей H, гидроксигруппу, или C_1-6-алкил.

где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью R^A1, R^A2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, -NR^A3R^A4, карбонил, -C(=O)-OR^A5, атом галогена, аминогруппу, C_1-6-алкил, замещенный галогеном, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-алкил, арил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^A5, -SO₂R^A5, SO₂NR^A4R^A5, -C(=O)NR^A3R^A4, C_1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

Предпочтительно, если в одном варианте осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления R^A1, R^A2 независимо выбраны из группы, включающей H, C_1-6-алкил, C_2-6-алкенил, C_3-10-циклоалкил-C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, C₁-C₆-алкил, замещенный гетероарилом;

где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа необязательно замещена заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, -NR^A3R^A4, карбонил, -C(=O)-OR^A5, атом галогена, аминогруппу, C_1-6-алкил, замещенный галогеном, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-алкил, арил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^A5, -SO₂R^A5, SO₂NR^A4R^A5, -C(=O)NR^A3R^A4, C_1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

Предпочтительно, если в одном варианте осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления R^A1, R^A2 независимо выбраны из группы, включающей H, C_1-6-алкил, C_2-6-алкенил, C_3-10-циклоалкил-C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, C₁-C₆-алкил, замещенный гетероарилом;

где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа необязательно замещена заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, -NR^A3R^A4, карбонил, атом галогена, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^A5, -SO₂R^A5, SO₂NR^A4R^A5, -C(=O)NR^A3R^A4, C_1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления R^A1, R^A2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 10 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом представляет собой N и где 0, 1 или 2 дополнительных кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления R^A1, R^A2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 8 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом представляет собой N и где 0, 1 или 2 дополнительных кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления R^A1, R^A2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей азетидинил, азетил, диазетидинил, пирролидинил, пирролинил, пирролил, пиразолидинил, имидазолидинил, пиразолинил, имидазолинил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, изотиазолил, тиазолил, оксодиазолил, тиадиазолил, оксазолидонил, пиперидинил, пиридинил, пиперазинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, морфолинил, оксазинил, тиоморфолинил, тиазинил, тиоморфолинилдиоксидную группу, индолил, индолинил, изоиндолил, бензимидазолил, азаиндолил, азепанил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, декагидроизохинолинил, декагидрохинолинил, хинолонил, изохинолинил.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления R^A1, R^A2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей пирролидинил, пирролинил, пирролил, пиразолидинил, имидазолидинил, пиразолинил, имидазолинил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, изотиазолил, тиазолил, тиадиазолил, оксазолидонил, пиперидинил, пиридинил, пиперазинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазинил, тиоморфолинилдиоксидную группу, индолил, индолинил, бензимидазолил, азепанил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, декагидроизохинолинил, декагидрохинолинил, хинолонил, изохинолинил.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления R^A1, R^A2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей пирролидинил, пирролинил, пирролил, имидазолидинил, пиразолинил, имидазолинил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, пиперидинил, пиридинил, пиперазинил, пиримидинил, пиразинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинилдиоксидную группу, индолинил, бензимидазолил, азепанил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, декагидроизохинолинил, декагидрохинолинил, хинолонил, изохинолинил.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления R^A2 означает водород или C_1-6-алкил.

В случае если R^A1, R^A2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, не образуют гетероциклическое кольцо, то R^A2 означает водород или C_1-6-алкил.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления R^A2 означает водород или C_1-6-алкил и R^A1 выбран из группы, включающей H, C_1-6-алкил, C_2-6-алкенил, C_3-10-циклоалкил-C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, C₁-C₆-алкил, замещенный гетероарилом;

где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа необязательно замещена заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, -NR^A3R^A4, карбонил, -C(=O)-OR^A5, атом галогена, C_1-6-алкил, замещенный галогеном, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-алкил, арил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^A5, -SO₂R^A5, SO₂NR^A4R^A5, -C(=O)NR^A3R^A4, C_1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа необязательно замещена заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, -NR^A3R^A4, карбонил, атом галогена, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^A5, -SO₂R^A5, SO₂NR^A4R^A5, -C(=O)NR^A3R^A4, C_1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

Предпочтительно, если в одном варианте осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления NR^A1R^A2 выбран из группы, включающей

Предпочтительно, если в одном варианте осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления NR^A1R^A2 выбран из группы, включающей (a-1), (a-3), (a-5), (a-9), (a-20), (a-21), (a-22), (a-23), (a-24), (a-25), (a-26), (a-27), (a-28), (a-29), (a-30), (a-31), (a-33), (a-34), (a-35), (a-36), (a-42), (a-43), (a-46), (a-55), (a-64), (a-65), (a-82), (a-83), (a-84), (a-98), (a-99), (a-100), (a-101), (a-102), (a-103), (a-104), (a-105), (a-106), (a-107), (a-108), (a-109), (a-110), (a-111), (a-112), (a-113), (a-114), (a-115), (a-116), (a-117), (a-118), (a-119), (a-120), (a-121), (a-122), (a-123), (a-124), (a-125), (a126), (a-127), (a-128), (a-129), (a-130) и (a-131).

В другом варианте осуществления q равно 0, 1, 2, 3 или 4. Предпочтительно, если q равно 0, 1, 2, или 3. В еще одном варианте осуществления q равно 0, 1, или 2. Предпочтительно, если q равно 0 или 1.

Настоящее изобретение предпочтительно относится к соединениям формулы (III)

или их стереоизомеру, фармацевтически приемлемой соли, сложному эфиру, сольвату или пролекарству для применения в соответствии с настоящим изобретением, где A, L, M, G, Y, X, R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ определены, как в любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем изобретении.

Настоящее изобретение предпочтительно относится к соединениям формулы (IV)

или их стереоизомеру, фармацевтически приемлемой соли, сложному эфиру, сольвату или пролекарству для применения в соответствии с настоящим изобретением, где L, M, G, Y, X, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R^A1 и R^A2 определены, как в любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем изобретении.

В вариантах осуществления L выбран из группы, включающей C_1-6-алкил, C_2-6-алкенил, C_2-6-алкинил, C_3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, -(NR^L3)_0-1-(CH₂)_0-4-NR^L3-(CH₂)_0-4-, -(NR^L3)_0-1-(CR^L1R^L2)_0-4-NR^L3-(CR^L1R^L2)_-, -(CR^L1R^L2)_0-4-O-(CR^L1R^L2)_-, -(CH₂)_0-4-NR^L3-(CR^L1R^L2)-C(=O)NH-(CH₂)_0-4-, -C(=O)-(CR^L1R^L2)_-NR^L3C(=O)-, -C(=O)NR^L3-, -NR^L3C(=O)-, -NR^L3-, -SO₂NR^L3-, NR^L3-C(=O)-NR^L3-,

где

В вариантах осуществления L выбран из группы, включающей C_1-6-алкил, C_2-6-алкенил, C_2-6-алкинил, C_3-10-циклоалкил, -(NR^L3)_0-1-(CH₂)_0-4-NR^L3-(CH₂)_0-4-, -(NR^L3)_0-1-(CR^L1R^L2)_0-4-NR^L3-(CR^L1R^L2)_-, -(CR^L1R^L2)_0-4-O-(CR^L1R^L2)_-, -(CH₂)_0-4-NR^L3-(CR^L1R^L2)-C(=O)NH-(CH₂)_0-4-, -C(=O)-(CR^L1R^L2)_-NR^L3C(=O)-, -C(=O)NR^L3-, -NR^L3C(=O)-, -NR^L3-, -SO₂NR^L3-, NR^L3-C(=O)-NR^L3-,

где

В вариантах осуществления L отсутствует или выбран из группы, включающей C_1-6-алкил, C_2-6-алкенил, C_2-6-алкинил, C_3-10-циклоалкил, -(NR^L3)_0-1-(CH₂)_0-4-NR^L3-(CH₂)_0-4-, -(NR^L3)_0-1-(CR^L1R^L2)_0-4-NR^L3-(CR^L1R^L2)_-, -(CR^L1R^L2)_0-4-O-(CR^L1R^L2)_-, -NR^L3-, -SO₂NR^L3-,

где

В вариантах осуществления L отсутствует или выбран из группы, включающей C_1-6-алкил, C_2-6-алкенил, C_2-6-алкинил, C_3-10-циклоалкил, -NR^L3-,

где

Предпочтительно, если L отсутствует или выбран из группы, включающей C_1-6-алкил или C_2-6-алкенил.

Предпочтительно, если L означает C_1-6-алкил. Предпочтительно, если L означает -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂- или -CH₂CH₂CH₂CH₂-. Предпочтительно, если L означает -CH₂-, -CH₂CH₂- или -CH₂CH₂CH₂-. Предпочтительно, если L означает -CH₂- или -CH₂CH₂-.

Предпочтительно, если L отсутствует.

В некоторых вариантах осуществления L не отсутствует.

Предпочтительно, если L выбран из группы, включающей C_1-6-алкил, C_2-6-алкенил, C_2-6-алкинил, C_3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, -(NR^L3)_0-1-(CH₂)_0-4-NR^L3-(CH₂)_0-4-, -(NR^L3)_0-1-(CR^L1R^L2)_0-4-NR^L3-(CR^L1R^L2)_-, -(CR^L1R^L2)_0-4-O-(CR^L1R^L2)_-, -(CH₂)_0-4-NR^L3-(CR^L1R^L2)-C(=O)NH-(CH₂)_0-4-, -C(=O)-(CR^L1R^L2)_-NR^L3C(=O)-, -C(=O)NR^L3-, -NR^L3C(=O)-, -NR^L3-, -SO₂NR^L3-, NR^L3-C(=O)-NR^L3-,

где

или

или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где A, M, G, Y, X, q, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R^A1 и R^A2 определены, как в любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем изобретении.

В некоторых вариантах осуществления M выбран из группы, включающей C_3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C_2-4-алкенил, C_2-4-алкинил, -C(R^M1)=C(R^M1)-C≡C-, -C(R^M1)=C(R^M1)-,

где каждый циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, NR^M2R^M3, карбонил, -C(=O)-OR^M2, галоген, галоген-C_1-6-алкил, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-алкил, арил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^M2, -SO₂R^M4, SO₂NR^M2R^M3, -OSO₂R^M4, -SO₂NR^M2R^M3,-C(=O)NR^M2R^M3-, гидрокси-C_1-6-алкил;

где R^M1 выбран из группы, включающей H, C_1-6-алкил, галоген, гидроксигруппу и аминогруппу;

где R^M2, R^M3 независимо выбраны из группы, включающей H и C_1-6-алкил;

где R^M4 выбран из группы, включающей H, C_1-6-алкил и аминогруппу.

Предпочтительно, если M выбран из группы, включающей арил, гетероциклил, гетероарил, -C(R^M1)=C(R^M1)-C≡C-, -C(R^M1)=C(R^M1)-.

Предпочтительно, если M выбран из группы, включающей арил, гетероарил, -C(R^M1)=C(R^M1)-C≡C-, -C(R^M1)=C(R^M1)-.

Предпочтительно, если M выбран из группы, включающей фенил, тиазолил, пиридинил, пиримидинил, тиофенил, фуранил, пирролил, имидазолил, оксазолил, пиразинил, пиранил, тиопиранил, оксазинил, тиазинил, -C(R^M1)=C(R^M1)-C≡C-, -C(R^M1)=C(R^M1)-.

Предпочтительно, если M выбран из группы, включающей фенил, тиазолил, пиридинил, пиримидинил, тиофенил, фуранил, пирролил, имидазолил, оксазолил, пиразинил, -C(R^M1)=C(R^M1)-C≡C-, -C(R^M1)=C(R^M1)-.

Предпочтительно, если M выбран из группы, включающей фенил, тиазолил, пиридинил, пиримидинил, тиофенил, фуранил, -C(R^M1)=C(R^M1)-C≡C-, -C(R^M1)=C(R^M1)-.

Предпочтительно, если M выбран из группы, включающей фенил, тиазолил, пиридинил, пиримидинил, тиофенил, фуранил, -C(H)=C(H)-C≡C-, -C(H)=C(H)-.

Предпочтительно, если циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил, представляющий собой M, необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_1-6-алкилоксигруппу, NR^M2R^M3, карбонил, -C(=O)-OR^M2, галоген, галоген-C_1-6-алкил, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^M2, -SO₂R^M4, -OSO₂R^M4, -SO₂NR^M2R^M3,-C(=O)NR^M2R^M3-, гидрокси-C_1-6-алкил.

Предпочтительно, если циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил, представляющий собой M, необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, галоген, галоген-C_1-6-алкил, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^M2, -SO₂R^M4, -OSO₂R^M4, -SO₂NR^M2R^M3,гидрокси-C_1-6-алкил.

Предпочтительно, если R^M1 выбран из группы, включающей H, C_1-6-алкил, галоген, гидроксигруппу и аминогруппу. Предпочтительно, если R^M1 выбран из группы, включающей H, C_1-6-алкил, и галоген. Предпочтительно, если R^M1 выбран из группы, включающей H и C_1-6-алкил.

Предпочтительно, если R^M4 выбран из группы, включающей H, C_1-6-алкил и аминогруппу. Предпочтительно, если R^M4 выбран из группы, включающей H и C_1-6-алкил.

Особенно подходящие группы M выбраны из группы, включающей

Особенно подходящие группы M выбраны из группы, включающей (m-1), (m-3), (m-5), (m-8), (m-14), (m-15), (m-16), (m-17).

Особенно подходящие группы M выбраны из группы, включающей (m-1), (m-8), (m-16).

В вариантах осуществления настоящего изобретения, и его вариантах осуществления G выбран из группы, включающей -(C(R^G2R^G3)_0-4-O-(C(R^G2R^G3)_0-4-, -(C(R^G2R^G3)_0-4-S-(C(R^G2R^G3)_0-4-, -(C(R^G2R^G3)_0-4-NR^G1-(C(R^G2R^G3)_0-4-, -C(=O)-, -NR^G1C(=O)-, -C(=O)NR^G1-, -(C(R^G2R^G3)_0-4-NR^G1-C(R^G2R^G3)-C(=O)NR^G1-, -CR^G2=CR^G2-, -CR^G2=CR^G2-CR^G2=CR^G2-, -C≡C-, -C≡C-C≡C-, -CR^G2=CR^G2-C≡C-, -C≡C-CR^G2=CR^G2, -C(=O)-C≡C-, -C≡C-C(=O)- -SO₂-, -S(=O)-, -S(=O)C(R^G2R^G3)-, -C(R^G2R^G3)S(=O)-, -C(R^G2R^G3)-SO₂-, -SO₂C(R^G2R^G3)-;

где

R^G1 означает H или C_1-6-алкил,

каждый R^G2, R^G3 независимо выбран из группы, включающей H, атом галогена или C_1-6-алкил.

где

R^G2 выбран из группы, включающей H, атом галогена или C_1-6-алкил.

Предпочтительно, если G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-, -CR^G2=CR^G2-C≡C-, -C≡C-CR^G2=CR^G2,

где

R^G2 выбран из группы, включающей H, атом галогена или C_1-6-алкил.

или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где A, L, M, Y, X, q, R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ определены, как в любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем изобретении.

В вариантах осуществления настоящего изобретения, и его вариантах осуществления Y выбран из группы, включающей C_3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил,

где каждый циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, NR^Y1R^Y2, карбонил, -C(=O)-OR^Y1, галоген, галоген-C_1-6-алкил, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-алкил, арил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^Y2, -SO₂R^Y3, -OSO₂R^Y3, -SO₂NR^Y1R^Y2,-C(=O)NR^M2R^M3-, гидрокси-C_1-6-алкил;

где R^Y1, R^Y2 независимо выбраны из группы, включающей H и C_1-6-алкил;

где R^Y3 выбран из группы, включающей H, C_1-6-алкил и аминогруппу.

В вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления Y выбран из группы, включающей

арил или гетероарил.

Предпочтительно, если Y означает арил. Предпочтительно, если Y означает фенил. Предпочтительно, если Y означает пара-фенил.

Предпочтительно, если циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил, представляющий собой Y, необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_1-6-алкилоксигруппу, NR^Y1R^Y2, карбонил, -C(=O)-OR^Y1, галоген, галоген-C_1-6-алкил, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^Y2, -SO₂R^Y3, -OSO₂R^Y3, -SO₂NR^Y1R^Y2, -C(=O)NR^M2R^M3-, гидрокси-C_1-6-алкил.

Предпочтительно, если циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил, представляющий собой Y, необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_1-6-алкилоксигруппу, NR^Y1R^Y2, карбонил, -C(=O)-OR^Y1, галоген, галоген-C_1-6-алкил, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^Y2, -SO₂R^Y3, -OSO₂R^Y3, -SO₂NR^Y1R^Y2,-C(=O)NR^M2R^M3-, гидрокси-C_1-6-алкил.

Предпочтительно, если циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил, представляющий собой Y, необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, NR^Y1R^Y2, галоген, галоген-C_1-6-алкил, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, гидрокси-C_1-6-алкил.

Предпочтительно, если циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил, представляющий собой Y, является незамещенным.

или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где A, L, M, X, q, R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ определены, как в любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем изобретении.

В вариантах осуществления настоящего изобретения, и его вариантах осуществления X выбран из группы, включающей -C(=O)-, -C_1-6-алкил-C(=O)-, -C_2-6-алкенил-C(=O)-, -C_2-6-алкинил-C(=O)- и -(C(R^X1)₂-, -S(=O)-, -SO₂-;

где

R^X1, R^X2 выбраны из группы, включающей H, атом галогена, замещенный C_1-6-алкил или незамещенный C_1-6-алкил;

где R^X3, R^X4 независимо выбраны из группы, включающей H или C_1-6-алкил;

где R^X5 выбран из группы, включающей H, C_1-6-алкил и аминогруппу.

Предпочтительно, если R^X1, R^X2 независимо выбраны из группы, включающей H, атом галогена, замещенный C_1-6-алкил или незамещенный C_1-6-алкил;

где заместители замещенного C_1-6-алкила могут быть выбраны из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, алкоксигруппу, карбонил, -SR^X3, -SO₂R^X5, SO₂NRX³R^X4, -C(=O)NR^X3R^X4, цианогруппу, - NR^X3R^X4, -C(=O)-OR^X3.

Предпочтительно, если заместители замещенного C_1-6-алкила, представляющего собой X, выбраны из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, карбонил, -SR^X3, -SO₂R^X5, SO₂NR^X3R^X4, -C(=O)NR^X3R^X4, -NR^X3R^X4.

Предпочтительно, если заместители замещенного C_1-6-алкила, представляющего собой X, выбраны из группы, включающей галоген или аминогруппу.

Предпочтительно, если R^X1, R^X2 независимо выбраны из группы, включающей H, атом галогена или незамещенный C_1-6-алкил.

Предпочтительно, если R^X3, R^X4 независимо выбраны из группы, включающей H или C_1-6-алкил;

Предпочтительно, если R^X5 выбран из группы, включающей H, C_1-6-алкил и аминогруппу.

или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где A, L, M, G, Y, q, R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ определены, как в любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем изобретении.

В подходящих вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления R⁵ выбран из группы, включающей H и C_1-6-алкил. Предпочтительно, если R⁵ означает H.

В вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления R², R³ независимо выбраны из группы, включающей H, замещенный C_1-6-алкил или незамещенный C_1-6-алкил;

где заместители замещенного C_1-6-алкила могут быть выбраны из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, алкоксигруппу, арилоксигруппу, тиогруппу, C_1-6-алкил, карбонил, -SR⁸, -SO₂R⁸, SO₂NR^X3R^X4, -C(=O)NR⁶R⁷, цианогруппу, - NR⁶R⁷, -C(=O)-OR⁶, арил, гетероарил, гетероцикл, C_3-8-циклоалкил.

Предпочтительно, если R², R³ независимо выбраны из группы, включающей H, замещенный C_1-6-алкил или незамещенный C_1-6-алкил. Предпочтительно, если R² и R³ означают H.

В одном варианте осуществления заместители замещенного C_1-6-алкила, представляющего собой R² и/или R³, могут быть выбраны из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, алкоксигруппу, арилоксигруппу, тиогруппу, C_1-6-алкил, карбонил, -SR⁸, -SO₂R⁸, SO₂NR⁶R⁷, -C(=O)NR⁶R⁷, цианогруппу, - NR⁶R⁷, -C(=O)-OR⁶, арил, гетероарил, гетероцикл, C_3-8-циклоалкил.

В одном варианте осуществления заместители замещенного C_1-6-алкила, представляющего собой R² и/или R³, могут быть выбраны из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, C_1-6-алкил, карбонил, -SR⁸, -SO₂R⁸, SO₂NR⁶R⁷, -C(=O)NR⁶R⁷, цианогруппу, - NR⁶R⁷, -C(=O)-OR⁶.

В вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления R⁴ выбран из группы, включающей H, C_1-6-алкил, C_2-6-алкенил, C_2-6-алкинил, -OR⁸, C(=O)OR⁹, C(=O)R⁹, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, C₁-C₆-алкил, замещенный гетероарилом, C₁-C₆-алкил, замещенный гетероциклилом.

В вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления R⁴ выбран из группы, включающей H, C_1-6-алкил, -OR⁸, C(=O)OR⁹, C(=O)R⁹.

В вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления R⁴ выбран из группы, включающей H, -OR⁸. Предпочтительно, если R⁴ означает -OR⁸, более предпочтительно, если R⁸ означает OH.

В вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, представляющий собой R⁴, необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, NR⁶R⁷, карбонил, нитрогруппу, C(=O)OR⁹, галоген, галоген-C_1-6-алкил, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-алкил, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR⁸, -SO₂R⁸, SO₂NR⁶R⁷, -C(=O)NR⁵R⁶.

В вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, представляющий собой R⁴, необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, NR⁶R⁷, карбонил, нитрогруппу, галоген, галоген-C_1-6-алкил, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-алкил, цианогруппу, гидроксигруппу.

или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где A, L, M, G, Y, X, q, R¹, R² и R⁵ определены, как в любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем изобретении.

где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, -NR⁶R⁷, карбонил, нитрогруппу, C(=O)OR⁹, галоген, галоген-C_1-6-алкил, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-алкил, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR⁸, -SO₂R⁸, SO₂NR⁶R⁷, -C(=O)NR⁶R⁷-.

В вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления R¹ выбран из группы, включающей H, C_1-6-алкил, C_2-6-алкенил, C(=O)R⁹, C(=N-OR⁸)R⁸.

В вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления R¹ выбран из группы, включающей H, C_1-6-алкил, C_2-6-алкенил.

В вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, представляющий собой R¹, необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, -NR⁶R⁷, карбонил, нитрогруппу, C(=O)OR⁹, галоген, галоген-C_1-6-алкил, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-алкил, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR⁸, -SO₂R⁸, SO₂NR⁶R⁷, -C(=O)NR⁶R⁷.

В вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, представляющий собой R¹, необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, -NR⁶R⁷, нитрогруппу, гидроксигруппу, -SR⁸, -SO₂R⁸, SO₂NR⁶R⁷.

В вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления R¹ выбран из группы, включающей C_1-6-алкил, C(=O)R⁹, C(=N-OR⁸)R⁸, где алкил необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-3-алкил, нитрогруппу, гидроксигруппу, -SO₂R⁸, SO₂NR⁶R⁷, -SR⁸.

В вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления R¹ означает C_1-6-алкил, где алкил необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-3-алкил, нитрогруппу, аминогруппу, гидроксигруппу, -SO₂R⁸, SO₂NR⁶R⁷, -SR⁸.

В вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления R⁶, R⁷ независимо выбраны из группы, включающей H и C_1-6-алкил.

В вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления R⁸ выбран из группы, включающей H, C_1-6-алкил и аминогруппу. Предпочтительно, если R⁸ означает H или C_1-6-алкил.

или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где A, L, M, G, Y и X определены, как в любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем изобретении.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XIX) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением,где

A выбран из группы, включающей NR^A1R^A2 и NO₂,

где

R^A, R^A2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 12 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом представляет собой N и где 0, 1 или 2 дополнительных кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O;

где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью R^A1, R^A2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, -NR^A3R^A4, карбонил, -C(=O)-OR^A5, атом галогена, C_1-6-алкил, замещенный галогеном, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-, арил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^A5, -SO₂R^A5, SO₂NR^A3R^A4, -C(=O)NR^A3R^A4, C_1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил;

L выбран из группы, включающей C_1-6-алкил, C_2-6-алкенил, C_2-6-алкинил, C_3-10-циклоалкил, -(NR^L3)_0-1-(CH₂)_0-4-NR^L3-(CH₂)_0-4-, -(NR^L3)_0-1-(CR^L1R^L2)_0-4-NR^L3-(CR^L1R^L2)_-, -(CR^L1R^L2)_0-4-O-(CR^L1R^L2)_-, -(CH₂)_0-4-NR^L3-(CR^L1R^L2)-C(=O)NH-(CH₂)_0-4-, -C(=O)-(CR^L1R^L2)_-NR^L3C(=O)-, -C(=O)NR^L3-, -NR^L3C(=O)-, -NR^L3-, -SO₂NR^L3-, NR^L3-C(=O)-NR^L3-,

где

M выбран из группы, включающей C_3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C_2-4-алкенил, C_2-4-алкинил, -C(R^M1)=C(R^M1)-C≡C-, -C(R^M1)=C(R^M1)-;

G выбран из группы, включающей CR^G2=CR^G2-, -CR^G2=CR^G2-CR^G2=CR^G2-, -C≡C-, -C≡C-C≡C-, -CR^G2=CR^G2-C≡C-, -C≡C-CR^G2=CR^G2, -C(=O)-C≡C-, -C≡C-C(=O)-,

где

R^G2 выбран из группы, включающей H, атом галогена или C_1-6-алкил;

Y выбран из группы, включающей арил или гетероарил;

X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O).

A выбран из группы, включающей NR^A1R^A2 и NO₂;

L выбран из группы, включающей C_1-6-алкил, C_2-6-алкенил, C_2-6-алкинил, C_3-10-циклоалкил, -NR^L3-,

где

G выбран из группы, включающей CR^G2=CR^G2-, -C≡C-, -C≡C-C≡C-, -CR^G2=CR^G2-C≡C-, -C≡C-CR^G2=CR^G2;

где

R^G2 выбран из группы, включающей H, атом галогена или C_1-6-алкил;

Y выбран из группы, включающей арил или гетероарил;

X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O).

A означает NR^A1R^A2;

L выбран из группы, включающей -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂- и -CH₂CH₂CH₂CH₂-;

G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;

Y выбран из группы, включающей арил или гетероарил;

X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);

где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью R^A1, R^A2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, -NR^A3R^A4, карбонил, -C(=O)-OR^A5, атом галогена, C_1-6-алкил, замещенный галогеном, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-алкил, арил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^A5, -SO₂R^A5, SO₂NR^A3R^A4, -C(=O)NR^A3R^A4, C_1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

A означает NR^A1R^A2;

L выбран из группы, включающей -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂- и -CH₂CH₂CH₂CH₂-;

G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-

Y выбран из группы, включающей арил или гетероарил;

X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);

R^A1, R^A2 независимо выбраны из группы, включающей H, C_1-6-алкил, C_2-6-алкенил, C_3-10-циклоалкил-C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, C₁-C₆-алкил, замещенный гетероарилом, или

где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью R^A1, R^A2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, -NR^A3R^A4, карбонил, -C(=O)-OR^A5, атом галогена, C_1-6-алкил, замещенный галогеном, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-алкил, арил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^A5, -SO₂R^A5, SO₂NR^A3R^A4, -C(=O)NR^A3R^A4, C_1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

A означает NR^A1R^A2;

L выбран из группы, включающей -CH₂- и -CH₂CH₂-;

M выбран из группы, включающей арил, гетероарил, -C(R^M1)=C(R^M1)-C≡C-, -C(R^M1)=C(R^M1)-;

G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;

Y означает арил;

X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);

R^A1, R^A2 независимо выбраны из группы, включающей H, C_1-6-алкил, C_2-6-алкенил, C_3-10-циклоалкил, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, C₁-C₆-алкил, замещенный гетероарилом, или

R^A1, R^A2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей морфолинил, тиоморфолинилдиоксидную группу, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидроизохинолинил, пирролидинил, азепанил, пирролинил;

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

A означает NR^A1R^A2;

L выбран из группы, включающей -CH₂- и -CH₂CH₂-;

M выбран из группы, включающей фенил, тиазолил, пиридинил, пиримидинил, тиофенил, фуранил, пирролил, имидазолил, оксазолил, пиразинил, -C(R^M1)=C(R^M1)-C≡C-, -C(R^M1)=C(R^M1)-,

G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;

Y означает фенил;

X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

A означает NR^A1R^A2;

L выбран из группы, включающей -CH₂- и -CH₂CH₂-;

G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;

Y означает фенил;

X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);

R^A1 выбран из группы, включающей C_1-6-алкил, C_2-6-алкенил, C_3-10-циклоалкил, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, C₁-C₆-алкил, замещенный гетероарилом,

R^A2означает водород или C_1-6-алкил;

или

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XX) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где

A выбран из группы, включающей NR^A1R^A2, NO₂,

где

где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью R^A1, R^A2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, -NR^A3R^A4, карбонил, -C(=O)-OR^A5, атом галогена, C_1-6-алкил, замещенный галогеном, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-, арил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^A5, -SO₂R^A5, SO₂NR^A3R^A4, -C(=O)NR^A3R^A4, C_1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил;

где

G выбран из группы, включающей CR^G2=CR^G2-, -CR^G2=CR^G2-CR^G2=CR^G2-, -C≡C-, -C≡C-C≡C-, -CR^G2=CR^G2-C≡C-, -C≡C-CR^G2=CR^G2, -C(=O)-C≡C-, -C≡C-C(=O)-,

где

R^G2 выбран из группы, включающей H, атом галогена или C_1-6-алкил;

Y выбран из группы, включающей арил или гетероарил;

X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O).

A выбран из группы, включающей NR^A1R^A2 и NO₂;

L выбран из группы, включающей C_1-6-алкил, C_2-6-алкенил, C_2-6-алкинил, C_3-10-циклоалкил, -NR^L3-,

где

G выбран из группы, включающей CR^G2=CR^G2-, -C≡C-, -C≡C-C≡C-, -CR^G2=CR^G2-C≡C-, -C≡C-CR^G2=CR^G2;

где

R^G2 выбран из группы, включающей H, атом галогена или C_1-6-алкил;

Y выбран из группы, включающей арил или гетероарил;

X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O).

A означает NR^A1R^A2;

L выбран из группы, включающей -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂- и -CH₂CH₂CH₂CH₂-;

G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;

Y выбран из группы, включающей арил или гетероарил;

X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);

где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью R^A1, R^A2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, -NR^A3R^A4, карбонил, -C(=O)-OR^A5, атом галогена, C_1-6-алкил, замещенный галогеном, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-алкил, арил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^A5, -SO₂R^A5, SO₂NR^A3R^A4, -C(=O)NR^A3R^A4, C_1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

A означает NR^A1R^A2;

L выбран из группы, включающей -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂- и -CH₂CH₂CH₂CH₂-;

G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;

Y выбран из группы, включающей арил или гетероарил;

X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

A означает NR^A1R^A2;

L выбран из группы, включающей -CH₂- и -CH₂CH₂-;

M выбран из группы, включающей арил, гетероарил, -C(R^M1)=C(R^M1)-C≡C-, -C(R^M1)=C(R^M1)-;

G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;

Y означает арил;

X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

A означает NR^A1R^A2;

L выбран из группы, включающей -CH₂- и -CH₂CH₂-;

G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;

Y означает фенил;

X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

A означает NR^A1R^A2;

L выбран из группы, включающей -CH₂- и -CH₂CH₂-;

G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-

Y означает фенил;

X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);

R^A2означает водород или C_1-6-алкил;

или

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXI) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где

A выбран из группы, включающей HNR^A1R^A2 и NO₂,

где

где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью R^A1, R^A2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, -NR^A3R^A4, карбонил, -C(=O)-OR^A5, атом галогена, C_1-6-алкил, замещенный галогеном, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-, арил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^A5, -SO₂R^A5, SO₂NR^A3R^A4, -C(=O)NR^A3R^A4, C_1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил;

где

G выбран из группы, включающей CR^G2=CR^G2-, -CR^G2=CR^G2-CR^G2=CR^G2-, -C≡C-, -C≡C-C≡C-, -CR^G2=CR^G2-C≡C-, -C≡C-CR^G2=CR^G2, -C(=O)-C≡C-, -C≡C-C(=O)-,

где

R^G2 выбран из группы, включающей H, атом галогена или C_1-6-алкил;

Y выбран из группы, включающей арил или гетероарил;

X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O).

A выбран из группы, включающей HNR^A1R^A2 и NO₂;

L выбран из группы, включающей C_1-6-алкил, C_2-6-алкенил, C_2-6-алкинил, C_3-10-циклоалкил, -NR^L3-,

где

G выбран из группы, включающей CR^G2=CR^G2-, -C≡C-, -C≡C-C≡C-, -CR^G2=CR^G2-C≡C-, -C≡C-CR^G2=CR^G2;

где

R^G2 выбран из группы, включающей H, атом галогена или C_1-6-алкил;

Y выбран из группы, включающей арил или гетероарил;

X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O).

A означает NR^A1R^A2;

L выбран из группы, включающей -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂- и -CH₂CH₂CH₂CH₂-;

G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;

Y выбран из группы, включающей арил или гетероарил;

X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);

где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью R^A1, R^A2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, -NR^A3R^A4, карбонил, -C(=O)-OR^A5, атом галогена, C_1-6-алкил, замещенный галогеном, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-алкил, арил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^A5, -SO₂R^A5, SO₂NR^A3R^A4, -C(=O)NR^A3R^A4, C_1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

A означает NR^A1R^A2;

L выбран из группы, включающей -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂- и -CH₂CH₂CH₂CH₂-;

G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;

Y выбран из группы, включающей арил или гетероарил;

X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

A означает NR^A1R^A2;

L выбран из группы, включающей -CH₂- и -CH₂CH₂-;

M выбран из группы, включающей арил, гетероарил, -C(R^M1)=C(R^M1)-C≡C-, -C(R^M1)=C(R^M1)-;

G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;

Y означает арил;

X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

A означает NR^A1R^A2;

L выбран из группы, включающей -CH₂- и -CH₂CH₂-;

G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;

Y означает фенил;

X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

A означает NR^A1R^A2;

L выбран из группы, включающей -CH₂- и -CH₂CH₂-;

G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-

Y означает фенил;

X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);

R^A2 означает водород или C_1-6-алкил;

или

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXII) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением,где

A выбран из группы, включающей NR^A1R^A2, NO₂,

где

где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью R^A1, R^A2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, -NR^A3R^A4, карбонил, -C(=O)-OR^A5, атом галогена, C_1-6-алкил, замещенный галогеном, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-, арил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^A5, -SO₂R^A5, SO₂NR^A3R^A4, -C(=O)NR^A3R^A4, C_1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил;

где

G выбран из группы, включающей CR^G2=CR^G2-, -CR^G2=CR^G2-CR^G2=CR^G2-, -C≡C-, -C≡C-C≡C-, -CR^G2=CR^G2-C≡C-, -C≡C-CR^G2=CR^G2, -C(=O)-C≡C-, -C≡C-C(=O)-,

где

R^G2 выбран из группы, включающей H, атом галогена или C_1-6-алкил;

Y выбран из группы, включающей арил или гетероарил;

X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O).

A выбран из группы, включающей NR^A1R^A2 и NO₂;

L выбран из группы, включающей C_1-6-алкил, C_2-6-алкенил, C_2-6-алкинил, C_3-10-циклоалкил, -NR^L3-,

где

G выбран из группы, включающей CR^G2=CR^G2-, -C≡C-, -C≡C-C≡C-, -CR^G2=CR^G2-C≡C-, -C≡C-CR^G2=CR^G2;

где

R^G2 выбран из группы, включающей H, атом галогена или C_1-6-алкил;

Y выбран из группы, включающей арил или гетероарил;

X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O).

A означает NR^A1R^A2;

L выбран из группы, включающей -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂- и -CH₂CH₂CH₂CH₂-;

G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;

Y выбран из группы, включающей арил или гетероарил;

X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);

где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью R^A1, R^A2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, -NR^A3R^A4, карбонил, -C(=O)-OR^A5, атом галогена, C_1-6-алкил, замещенный галогеном, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-алкил, арил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^A5, -SO₂R^A5, SO₂NR^A3R^A4, -C(=O)NR^A3R^A4, C_1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

A означает NR^A1R^A2;

L выбран из группы, включающей -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂- и -CH₂CH₂CH₂CH₂-;

G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;

Y выбран из группы, включающей арил или гетероарил;

X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

A означает NR^A1R^A2;

L выбран из группы, включающей -CH₂- и -CH₂CH₂-;

M выбран из группы, включающей арил, гетероарил, -C(R^M1)=C(R^M1)-C≡C-, -C(R^M1)=C(R^M1)-;

G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;

Y означает арил;

X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

A означает NR^A1R^A2;

L выбран из группы, включающей -CH₂- и -CH₂CH₂-;

G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;

Y означает фенил;

X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

A означает NR^A1R^A2;

L выбран из группы, включающей -CH₂- и -CH₂CH₂-;

G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;

Y означает фенил;

X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);

R^A2 означает водород или C_1-6-алкил;

или

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXIII) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где

A выбран из группы, включающей NR^A1R^A2, NO₂,

где

где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью R^A1, R^A2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, -NR^A3R^A4, карбонил, -C(=O)-OR^A5, атом галогена, C_1-6-алкил, замещенный галогеном, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-, арил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^A5, -SO₂R^A5, SO₂NR^A3R^A4, -C(=O)NR^A3R^A4, C_1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил;

где

G выбран из группы, включающей CR^G2=CR^G2-, -CR^G2=CR^G2-CR^G2=CR^G2-, -C≡C-, -C≡C-C≡C-, -CR^G2=CR^G2-C≡C-, -C≡C-CR^G2=CR^G2, -C(=O)-C≡C-, -C≡C-C(=O)-;

где

R^G2 выбран из группы, включающей H, атом галогена или C_1-6-алкил;

Y выбран из группы, включающей арил или гетероарил;

X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O).

A выбран из группы, включающей NR^A1R^A2, NO₂;

L выбран из группы, включающей C_1-6-алкил, C_2-6-алкенил, C_2-6-алкинил, C_3-10-циклоалкил, -NR^L3-,

где

G выбран из группы, включающей CR^G2=CR^G2-, -C≡C-, -C≡C-C≡C-, -CR^G2=CR^G2-C≡C-, -C≡C-CR^G2=CR^G2;

где

R^G2 выбран из группы, включающей H, атом галогена или C_1-6-алкил;

Y выбран из группы, включающей арил или гетероарил;

X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O).

A означает NR^A1R^A2;

L выбран из группы, включающей -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂- и -CH₂CH₂CH₂CH₂-;

G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;

Y выбран из группы, включающей арил или гетероарил;

X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);

R^A1, R^A2 независимо выбраны из группы, включающей H, C_1-6-алкил, C_2-6-алкенил, C_2-6-алкинил, C_3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C_1-6-алкилокси-C₁-C_6-алкил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, C₁-C₆-алкил, замещенный гетероарилом, C₁-C₆-алкил, замещенный гетероциклилом, или

где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью R^A1, R^A2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, -NR^A3R^A4, карбонил, -C(=O)-OR^A5, атом галогена, C_1-6-алкил, замещенный галогеном, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-алкил, арил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^A5, -SO₂R^A5, SO₂NR^A3R^A4, -C(=O)NR^A3R^A4, C_1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

A означает NR^A1R^A2;

L выбран из группы, включающей -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂- и -CH₂CH₂CH₂CH₂-;

G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;

Y выбран из группы, включающей арил или гетероарил;

X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

A означает NR^A1R^A2;

L выбран из группы, включающей -CH₂- и -CH₂CH₂-;

M выбран из группы, включающей арил, гетероарил, -C(R^M1)=C(R^M1)-C≡C-, -C(R^M1)=C(R^M1)-;

G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;

Y означает арил;

X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

A означает NR^A1R^A2;

L выбран из группы, включающей -CH₂- и -CH₂CH₂-;

G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;

Y означает фенил;

X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

A означает NR^A1R^A2;

L выбран из группы, включающей -CH₂- и -CH₂CH₂-;

G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;

Y означает фенил;

X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);

R^A2означает водород или C_1-6-алкил,

или

где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью R^A1, R^A2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, -NR^A3R^A4, карбонил, -C(=O)-OR^A5, атом галогена, C_1-6-алкил, замещенный галогеном, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-алкил, арил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^A5, -SO₂R^A5, SO₂NR⁶R⁷, -C(=O)NR^A3R^A4, C_1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXIV) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где

A выбран из группы, включающей NR^A1R^A2 и NO₂,

где

где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью R^A1, R^A2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, -NR^A3R^A4, карбонил, -C(=O)-OR^A5, атом галогена, C_1-6-алкил, замещенный галогеном, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-, арил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^A5, -SO₂R^A5, SO₂NR^A3R^A4, -C(=O)NR^A3R^A4, C_1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил;

где

G выбран из группы, включающей CR^G2=CR^G2-, -CR^G2=CR^G2-CR^G2=CR^G2-, -C≡C-, -C≡C-C≡C-, -CR^G2=CR^G2-C≡C-, -C≡C-CR^G2=CR^G2, -C(=O)-C≡C-, -C≡C-C(=O)-;

где

R^G2 выбран из группы, включающей H, атом галогена или C_1-6-алкил;

Y выбран из группы, включающей арил или гетероарил;

X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O).

A выбран из группы, включающей NR^A1R^A2 и NO₂;

L выбран из группы, включающей C_1-6-алкил, C_2-6-алкенил, C_2-6-алкинил, C_3-10-циклоалкил, -NR^L3-,

где

G выбран из группы, включающей CR^G2=CR^G2-, -C≡C-, -C≡C-C≡C-, -CR^G2=CR^G2-C≡C-, -C≡C-CR^G2=CR^G2;

где

R^G2 выбран из группы, включающей H, атом галогена или C_1-6-алкил;

Y выбран из группы, включающей арил или гетероарил;

X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O).

A означает NR^A1R^A2;

L выбран из группы, включающей -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂- и -CH₂CH₂CH₂CH₂-;

G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;

Y выбран из группы, включающей арил или гетероарил;

X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);

где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью R^A1, R^A2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, -NR^A3R^A4, карбонил, -C(=O)-OR^A5, атом галогена, C_1-6-алкил, замещенный галогеном, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-алкил, арил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^A5, -SO₂R^A5, SO₂NR^A3R^A4, -C(=O)NR^A3R^A4, C_1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

A означает NR^A1R^A2;

L выбран из группы, включающей -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂- и -CH₂CH₂CH₂CH₂-;

G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;

Y выбран из группы, включающей арил или гетероарил;

X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

A означает NR^A1R^A2;

L выбран из группы, включающей -CH₂- и -CH₂CH₂-;

M выбран из группы, включающей арил, гетероарил, -C(R^M1)=C(R^M1)-C≡C-, -C(R^M1)=C(R^M1)-;

G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;

Y означает арил;

X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

A означает NR^A1R^A2;

L выбран из группы, включающей -CH₂- и -CH₂CH₂-;

G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;

Y означает фенил;

X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

A означает NR^A1R^A2;

L выбран из группы, включающей -CH₂- и -CH₂CH₂-;

G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;

Y означает фенил;

X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);

R^A2означает водород или C_1-6-алкил

или

где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью R^A1, R^A2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, -NR^A3R^A4, карбонил, -C(=O)-OR^A5, атом галогена, C_1-6-алкил, замещенный галогеном, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-алкил, арил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^A5, -SO₂R^A5, SO₂NR^A4R^A3, -C(=O)NR^A3R^A4, C_1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXV) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где

A выбран из группы, включающей NR^A1R^A2 и NO₂,

где

где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью R^A1, R^A2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, -NR^A3R^A4, карбонил, -C(=O)-OR^A5, атом галогена, C_1-6-алкил, замещенный галогеном, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-, арил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^A5, -SO₂R^A5, SO₂NR^A3R^A4, -C(=O)NR^A3R^A4, C_1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил;

где

G выбран из группы, включающей CR^G2=CR^G2-, -CR^G2=CR^G2-CR^G2=CR^G2-, -C≡C-, -C≡C-C≡C-, -CR^G2=CR^G2-C≡C-, -C≡C-CR^G2=CR^G2, -C(=O)-C≡C-, -C≡C-C(=O)-;

где

R^G2 выбран из группы, включающей H, атом галогена или C_1-6-алкил;

Y выбран из группы, включающей арил или гетероарил;

X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O).

A выбран из группы, включающей NR^A1R^A2, NO₂;

L выбран из группы, включающей C_1-6-алкил, C_2-6-алкенил, C_2-6-алкинил, C_3-10-циклоалкил, -NR^L3-,

где

G выбран из группы, включающей CR^G2=CR^G2-, -C≡C-, -C≡C-C≡C-, -CR^G2=CR^G2-C≡C-, -C≡C-CR^G2=CR^G2,

где

R^G2 выбран из группы, включающей H, атом галогена или C_1-6-алкил;

Y выбран из группы, включающей арил или гетероарил;

X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O).

A означает NR^A1R^A2;

L выбран из группы, включающей -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂- и -CH₂CH₂CH₂CH₂-;

G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;

Y выбран из группы, включающей арил или гетероарил;

X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);

где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью R^A1, R^A2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, -NR^A3R^A4, карбонил, -C(=O)-OR^A5, атом галогена, C_1-6-алкил, замещенный галогеном, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-алкил, арил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^A5, -SO₂R^A5, SO₂NR^A3R^A4, -C(=O)NR^A3R^A4, C_1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

A означает NR^A1R^A2;

L выбран из группы, включающей -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂- и -CH₂CH₂CH₂CH₂-;

G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;

Y выбран из группы, включающей арил или гетероарил;

X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

A означает NR^A1R^A2;

L выбран из группы, включающей -CH₂- и -CH₂CH₂-;

M выбран из группы, включающей арил, гетероарил, -C(R^M1)=C(R^M1)-C≡C-, -C(R^M1)=C(R^M1)-;

G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;

Y означает арил;

X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

A означает NR^A1R^A2;

L выбран из группы, включающей -CH₂- и -CH₂CH₂-;

G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;

Y означает фенил;

X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

A означает NR^A1R^A2;

L выбран из группы, включающей -CH₂- и -CH₂CH₂-;

G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;

Y означает фенил;

X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);

R^A2означает водород или C_1-6-алкил

или

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXVI) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где

A выбран из группы, включающей NR^A1R^A2 и NO₂,

где

где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью R^A1, R^A2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, -NR^A3R^A4, карбонил, -C(=O)-OR^A5, атом галогена, C_1-6-алкил, замещенный галогеном, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-, арил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^A5, -SO₂R^A5, SO₂NR^A3R^A4, -C(=O)NR^A3R^A4, C_1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил;

где

G выбран из группы, включающей CR^G2=CR^G2-, -CR^G2=CR^G2-CR^G2=CR^G2-, -C≡C-, -C≡C-C≡C-, -CR^G2=CR^G2-C≡C-, -C≡C-CR^G2=CR^G2, -C(=O)-C≡C-, -C≡C-C(=O)-;

где

R^G2 выбран из группы, включающей H, атом галогена или C_1-6-алкил;

Y выбран из группы, включающей арил или гетероарил;

X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O).

A выбран из группы, включающей NR^A1R^A2 и NO₂;

L выбран из группы, включающей C_1-6-алкил, C_2-6-алкенил, C_2-6-алкинил, C_3-10-циклоалкил, -NR^L3-,

где

G выбран из группы, включающей CR^G2=CR^G2-, -C≡C-, -C≡C-C≡C-, -CR^G2=CR^G2-C≡C-, -C≡C-CR^G2=CR^G2,

где

R^G2 выбран из группы, включающей H, атом галогена или C_1-6-алкил;

Y выбран из группы, включающей арил или гетероарил;

X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O).

A означает NR^A1R^A2;

L выбран из группы, включающей -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂- и -CH₂CH₂CH₂CH₂-;

G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;

Y выбран из группы, включающей арил или гетероарил;

X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);

где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью R^A1, R^A2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, -NR^A3R^A4, карбонил, -C(=O)-OR^A5, атом галогена, C_1-6-алкил, замещенный галогеном, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-алкил, арил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^A5, -SO₂R^A5, SO₂NR^A4R^A3, -C(=O)NR^A3R^A4, C_1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

A означает NR^A1R^A2;

L выбран из группы, включающей -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂- и -CH₂CH₂CH₂CH₂-;

G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;

Y выбран из группы, включающей арил или гетероарил;

X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

A означает NR^A1R^A2;

L выбран из группы, включающей -CH₂- и -CH₂CH₂-;

M выбран из группы, включающей арил, гетероарил, -C(R^M1)=C(R^M1)-C≡C-, -C(R^M1)=C(R^M1)-;

G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;

Y означает арил;

X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

A означает NR^A1R^A2;

L выбран из группы, включающей -CH₂- и -CH₂CH₂-;

G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;

Y означает фенил;

X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);

где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью R^A1, R^A2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, -NR^A3R^A4, карбонил, -C(=O)-OR^A5, атом галогена, C_1-6-алкил, замещенный галогеном, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-алкил, арил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^A5, -SO₂R^A5, SO₂NR^A4R^A3, -C(=O)NR^A3R^A4, C_1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

A означает NR^A1R^A2;

L выбран из группы, включающей -CH₂- и -CH₂CH₂-;

G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;

Y означает фенил;

X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);

R^A2означает водород или C_1-6-алкил

или

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретениемгде A, L, M, G, Y и X определены, как в любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем изобретении.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXVII) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где

A выбран из группы, включающей NR^A1R^A2 и NO₂,

где

где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью R^A1, R^A2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, -NR^A3R^A4, карбонил, -C(=O)-OR^A5, атом галогена, C_1-6-алкил, замещенный галогеном, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-, арил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^A5, -SO₂R^A5, SO₂NR^A3R^A4, -C(=O)NR^A3R^A4, C_1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил;

где

G выбран из группы, включающей CR^G2=CR^G2-, -CR^G2=CR^G2-CR^G2=CR^G2-, -C≡C-, -C≡C-C≡C-, -CR^G2=CR^G2-C≡C-, -C≡C-CR^G2=CR^G2, -C(=O)-C≡C-, -C≡C-C(=O)-;

где

R^G2 выбран из группы, включающей H, атом галогена или C_1-6-алкил;

Y выбран из группы, включающей арил или гетероарил;

X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O).

A выбран из группы, включающей NR^A1R^A2 и NO₂;

L выбран из группы, включающей C_1-6-алкил, C_2-6-алкенил, C_2-6-алкинил, C_3-10-циклоалкил, -NR^L3-,

где

G выбран из группы, включающей CR^G2=CR^G2-, -C≡C-, -C≡C-C≡C-, -CR^G2=CR^G2-C≡C-, -C≡C-CR^G2=CR^G2,

где

R^G2 выбран из группы, включающей H, атом галогена или C_1-6-алкил;

Y выбран из группы, включающей арил или гетероарил;

X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O).

A означает NR^A1R^A2;

L выбран из группы, включающей -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂- и -CH₂CH₂CH₂CH₂-;

G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;

Y выбран из группы, включающей арил или гетероарил;

X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);

где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью R^A1, R^A2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, -NR^A3R^A4, карбонил, -C(=O)-OR^A5, атом галогена, C_1-6-алкил, замещенный галогеном, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-алкил, арил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^A5, -SO₂R^A5, SO₂NR^A3R^A4, -C(=O)NR^A3R^A4, C_1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

A означает NR^A1R^A2;

L выбран из группы, включающей -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂- и -CH₂CH₂CH₂CH₂-;

G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;

Y выбран из группы, включающей арил или гетероарил;

X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

A означает NR^A1R^A2;

L выбран из группы, включающей -CH₂- и -CH₂CH₂-;

M выбран из группы, включающей арил, гетероарил, -C(R^M1)=C(R^M1)-C≡C-, -C(R^M1)=C(R^M1)-;

G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;

Y означает арил;

X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

A означает NR^A1R^A2;

L выбран из группы, включающей -CH₂- и -CH₂CH₂-;

G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;

Y означает фенил;

X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

A означает NR^A1R^A2;

L выбран из группы, включающей -CH₂- и -CH₂CH₂-;

G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;

Y означает фенил;

X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);

R^A2означает водород или C_1-6-алкил

или

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXVIII) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где

A выбран из группы, включающей NR^A1R^A2 и NO₂,

где

где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью R^A1, R^A2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, -NR^A3R^A4, карбонил, -C(=O)-OR^A5, атом галогена, C_1-6-алкил, замещенный галогеном, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-, арил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^A5, -SO₂R^A5, SO₂NR^A3R^A4, -C(=O)NR^A3R^A4, C_1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил;

где

G выбран из группы, включающей CR^G2=CR^G2-, -CR^G2=CR^G2-CR^G2=CR^G2-, -C≡C-, -C≡C-C≡C-, -CR^G2=CR^G2-C≡C-, -C≡C-CR^G2=CR^G2, -C(=O)-C≡C-, -C≡C-C(=O)-;

где

R^G2 выбран из группы, включающей H, атом галогена или C_1-6-алкил;

Y выбран из группы, включающей арил или гетероарил;

X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O).

A выбран из группы, включающей NR^A1R^A2, NO₂;

L выбран из группы, включающей C_1-6-алкил, C_2-6-алкенил, C_2-6-алкинил, C_3-10-циклоалкил, -NR^L3-,

где

G выбран из группы, включающей CR^G2=CR^G2-, -C≡C-, -C≡C-C≡C-, -CR^G2=CR^G2-C≡C-, -C≡C-CR^G2=CR^G2,

где

R^G2 выбран из группы, включающей H, атом галогена или C_1-6-алкил;

Y выбран из группы, включающей арил или гетероарил;

X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O).

A означает NR^A1R^A2;

L выбран из группы, включающей -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂- и -CH₂CH₂CH₂CH₂-;

G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;

Y выбран из группы, включающей арил или гетероарил;

X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);

где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью R^A1, R^A2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, -NR^A3R^A4, карбонил, -C(=O)-OR^A5, атом галогена, C_1-6-алкил, замещенный галогеном, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-алкил, арил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^A5, -SO₂R^A5, SO₂NR^A3R^A4, -C(=O)NR^A3R^A4, C_1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

A означает NR^A1R^A2;

L выбран из группы, включающей -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂- и -CH₂CH₂CH₂CH₂-;

G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;

Y выбран из группы, включающей арил или гетероарил;

X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

A означает NR^A1R^A2;

L выбран из группы, включающей -CH₂- и -CH₂CH₂-;

M выбран из группы, включающей арил, гетероарил, -C(R^M1)=C(R^M1)-C≡C-, -C(R^M1)=C(R^M1)-;

G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;

Y означает арил;

X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

A означает NR^A1R^A2;

L выбран из группы, включающей -CH₂- и -CH₂CH₂-;

G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;

Y означает фенил;

X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

A означает NR^A1R^A2;

L выбран из группы, включающей -CH₂- и -CH₂CH₂-;

G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;

Y означает фенил;

X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);

R^A2означает водород или C_1-6-алкил

или

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXIX) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где

A выбран из группы, включающей NR^A1R^A2 и NO₂,

где

где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью R^A1, R^A2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, -NR^A3R^A4, карбонил, -C(=O)-OR^A5, атом галогена, C_1-6-алкил, замещенный галогеном, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-, арил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^A5, -SO₂R^A5, SO₂NR^A3R^A4, -C(=O)NR^A3R^A4, C_1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил;

где

G выбран из группы, включающей CR^G2=CR^G2-, -CR^G2=CR^G2-CR^G2=CR^G2-, -C≡C-, -C≡C-C≡C-, -CR^G2=CR^G2-C≡C-, -C≡C-CR^G2=CR^G2, -C(=O)-C≡C-, -C≡C-C(=O)-;

где

R^G2 выбран из группы, включающей H, атом галогена или C_1-6-алкил;

Y выбран из группы, включающей арил или гетероарил;

X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O).

A выбран из группы, включающей NR^A1R^A2 и NO₂;

L выбран из группы, включающей C_1-6-алкил, C_2-6-алкенил, C_2-6-алкинил, C_3-10-циклоалкил, -NR^L3-,

где

G выбран из группы, включающей CR^G2=CR^G2-, -C≡C-, -C≡C-C≡C-, -CR^G2=CR^G2-C≡C-, -C≡C-CR^G2=CR^G2,

где

R^G2 выбран из группы, включающей H, атом галогена или C_1-6-алкил;

Y выбран из группы, включающей арил или гетероарил;

X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O).

A означает NR^A1R^A2;

L выбран из группы, включающей -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂- и -CH₂CH₂CH₂CH₂-;

G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;

Y выбран из группы, включающей арил или гетероарил;

X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);

где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью R^A1, R^A2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, -NR^A3R^A4, карбонил, -C(=O)-OR^A5, атом галогена, C_1-6-алкил, замещенный галогеном, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-алкил, арил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^A5, -SO₂R^A5, SO₂NR^A3R^A4, -C(=O)NR^A3R^A4, C_1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

A означает NR^A1R^A2;

L выбран из группы, включающей -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂- и -CH₂CH₂CH₂CH₂-;

G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;

Y выбран из группы, включающей арил или гетероарил;

X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

A означает NR^A1R^A2;

L выбран из группы, включающей -CH₂- и -CH₂CH₂-;

M выбран из группы, включающей арил, гетероарил, -C(R^M1)=C(R^M1)-C≡C-, -C(R^M1)=C(R^M1)-;

G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;

Y означает арил;

X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

A означает NR^A1R^A2;

L выбран из группы, включающей -CH₂- и -CH₂CH₂-;

G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;

Y означает фенил;

X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

A означает NR^A1R^A2;

L выбран из группы, включающей -CH₂- и -CH₂CH₂-;

G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;

Y означает фенил;

X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);

R^A2означает водород или C_1-6-алкил

или

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXX) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где

A выбран из группы, включающей NR^A1R^A2 и NO₂,

где

где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью R^A1, R^A2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, -NR^A3R^A4, карбонил, -C(=O)-OR^A5, атом галогена, C_1-6-алкил, замещенный галогеном, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-, арил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^A5, -SO₂R^A5, SO₂NR^A3R^A4, -C(=O)NR^A3R^A4, C_1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил;

где

G выбран из группы, включающей CR^G2=CR^G2-, -CR^G2=CR^G2-CR^G2=CR^G2-, -C≡C-, -C≡C-C≡C-, -CR^G2=CR^G2-C≡C-, -C≡C-CR^G2=CR^G2, -C(=O)-C≡C-, -C≡C-C(=O)-;

где

R^G2 выбран из группы, включающей H, атом галогена или C_1-6-алкил;

Y выбран из группы, включающей арил или гетероарил;

X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O).

A выбран из группы, включающей NR^A1R^A2 и NO₂;

L выбран из группы, включающей C_1-6-алкил, C_2-6-алкенил, C_2-6-алкинил, C_3-10-циклоалкил, -NR^L3-,

где

G выбран из группы, включающей CR^G2=CR^G2-, -C≡C-, -C≡C-C≡C-, -CR^G2=CR^G2-C≡C-, -C≡C-CR^G2=CR^G2,

где

R^G2 выбран из группы, включающей H, атом галогена или C_1-6-алкил;

Y выбран из группы, включающей арил или гетероарил;

X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O).

A означает NR^A1R^A2;

L выбран из группы, включающей -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂- и -CH₂CH₂CH₂CH₂-;

G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;

Y выбран из группы, включающей арил или гетероарил;

X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);

где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью R^A1, R^A2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, -NR^A3R^A4, карбонил, -C(=O)-OR^A5, атом галогена, C_1-6-алкил, замещенный галогеном, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-алкил, арил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^A5, -SO₂R^A5, SO₂NR^A3R^A4, -C(=O)NR^A3R^A4, C_1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

A означает NR^A1R^A2;

L выбран из группы, включающей -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂- и -CH₂CH₂CH₂CH₂-;

G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;

Y выбран из группы, включающей арил или гетероарил;

X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);

где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью R^A1, R^A2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, -NR^A3R^A4, карбонил, -C(=O)-OR^A5, атом галогена, C_1-6-алкил, замещенный галогеном, C_1-6-алкилокси-C₁-C_6-алкил, арил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^A5, -SO₂R^A5, SO₂NR^A3R^A4, -C(=O)NR^A3R^A4, C_1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

A означает NR^A1R^A2;

L выбран из группы, включающей -CH₂- и -CH₂CH₂-;

M выбран из группы, включающей арил, гетероарил, -C(R^M1)=C(R^M1)-C≡C-, -C(R^M1)=C(R^M1)-;

G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;

Y означает арил;

X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

A означает NR^A1R^A2;

L выбран из группы, включающей -CH₂- и -CH₂CH₂-;

G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;

Y означает фенил;

X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

A означает NR^A1R^A2;

L выбран из группы, включающей -CH₂- и -CH₂CH₂-;

G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;

Y означает фенил;

X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);

R^A2означает водород или C_1-6-алкил

или

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где A определен, как в любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем изобретении.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXXI) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где

A выбран из группы, включающей H, C_1-6-алкил, C_2-6-алкенил, C_2-6-алкинил, C_3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, NR^A1R^A2, галоген- C_1-6-алкил, аминогруппу, нитрогруппу, C_1-6-алкилоксигруппу, C=N-OH, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-алкил,

где

R^E1, R^E2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 12 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом представляет собой N и где 0, 1 или 2 дополнительных кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O;

где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью R^A1, R^A2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, -NR^A3R^A4, карбонил, -C(=O)-OR^A5, атом галогена, аминогруппу, C_1-6-алкил, замещенный галогеном, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-, арил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^A5, -SO₂R^A5, -C(=O)NR^A3R^A4, C_1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

A выбран из группы, включающей H, C_1-6-алкил, C_2-6-алкенил, арил, гетероциклил, гетероарил, NR^A1R^A2, галоген-C_1-6-алкил, аминогруппу, нитрогруппу, C_1-6-алкилоксигруппу, C=N-OH, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆.

A означает NR^A1R^A2;

где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью R^A1, R^A2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, -NR^A3R^A4, карбонил, -C(=O)-OR^A5, атом галогена, аминогруппу, C_1-6-алкил, замещенный галогеном, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-алкил, арил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^A5, -SO₂R^A5, -C(=O)NR^A3R^A4, C_1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

A означает NR^A1R^A2;

где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью R^A1, R^A2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, -NR^A3R^A4, карбонил, -C(=O)-OR^A5, атом галогена, аминогруппу, C_1-6-алкил, замещенный галогеном, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-алкил, арил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^A5, -SO₂R^A5, -C(=O)NR^A3R^A4, C_1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

A означает NR^A1R^A2;

где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью R^A1, R^A2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, -NR^A3R^A4, карбонил, -C(=O)-OR^A5, атом галогена, аминогруппу, C_1-6-алкил, замещенный галогеном, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-алкил, арил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^A5, -SO₂R^A5, -C(=O)NR^A3R^A4, C_1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

A означает NR^A1R^A2;

где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью R^A1, R^A2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, -NR^A3R^A4, карбонил, -C(=O)-OR^A5, атом галогена, аминогруппу, C_1-6-алкил, замещенный галогеном, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-алкил, арил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^A5, -SO₂R^A5, -C(=O)NR^A3R^A4, C_1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

A означает NR^A1R^A2;

R^A2означает водород или C_1-6-алкил

или

где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью R^A1, R^A2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, -NR^A3R^A4, карбонил, -C(=O)-OR^A5, атом галогена, аминогруппу, C_1-6-алкил, замещенный галогеном, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-алкил, арил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^A5, -SO₂R^A5, -C(=O)NR^A3R^A4, C_1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

A означает NR^A1R^A2 и NR^A1R^A2 выбран из группы, включающей (a-1)-(a-143), определенные в настоящем изобретении.

A означает NR^A1R^A2 и NR^A1R^A2 выбран из группы, включающей (a-1), (a-3), (a-5), (a-9), (a-20), (a-21), (a-22), (a-23), (a-24), (a-25), (a-26), (a-27), (a-28), (a-29), (a-30), (a-31), (a-33), (a-34), (a-35), (a-36), (a-42), (a-43), (a-46), (a-55), (a-64), (a-65), (a-82), (a-83), (a-84), (a-98), (a-99), (a-100), (a-101), (a-102), (a-103), (a-104), (a-105), (a-106), (a-107), (a-108), (a-109), (a-110), (a-111), (a-112), (a-113), (a-114), (a-115), (a-116), (a-117), (a-118), (a-119), (a-120), (a-121), (a-122), (a-123), (a-124), (a-125), (a126), (a-127), (a-128), (a-129), (a-130) и (a-131).

A означает NR^A1R^A2 и NR^A1R^A2 выбран из группы, включающей (a-1), (a-3), (a-5), (a-9), (a-20), (a-34), (a-35), (a-36), (a-42), (a-46), (a-55), (a-64), (a-65), (a-98), (a-99), (a-100), (a-103), (a-104), (a-105), (a-106), (a-107), (a-108), (a-120), (a-121), (a-125), (a126) и (a-128).

A означает NR^A1R^A2 и NR^A1R^A2 выбран из группы, включающей (a-1), (a-3), (a-5), (a-9), (a-20), (a-34), (a-35), (a-36), (a-42), (a-46), (a-55), (a-64) и (a-65).

A означает NR^A1R^A2 и NR^A1R^A2 выбран из группы, включающей (a-1), (a-3),(a-5), (a-20), (a-34), (a-35), (a-36), (a-46), (a-55) и (a-65).

или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где R^A1, R^A2 определены, как в любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем изобретении.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXXII) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где

где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью R^A1, R^A2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, -NR^A3R^A4, карбонил, -C(=O)-OR^A5, атом галогена, аминогруппу, C_1-6-алкил, замещенный галогеном, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-, арил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^A5, -SO₂R^A5, -C(=O)NR^A3R^A4, C_1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей H или C_1-6-алкил.

где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью R^A1, R^A2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, -NR^A3R^A4, карбонил, -C(=O)-OR^A5, атом галогена, аминогруппу, C_1-6-алкил, замещенный галогеном, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-алкил, арил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^A5, -SO₂R^A5, -C(=O)NR^A3R^A4, C_1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью R^A1, R^A2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, -NR^A3R^A4, карбонил, -C(=O)-OR^A5, атом галогена, аминогруппу, C_1-6-алкил, замещенный галогеном, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-алкил, арил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^A5, -SO₂R^A5, -C(=O)NR^A3R^A4, C_1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью R^A1, R^A2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, -NR^A3R^A4, карбонил, -C(=O)-OR^A5, атом галогена, аминогруппу, C_1-6-алкил, замещенный галогеном, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-алкил, арил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^A5, -SO₂R^A5, -C(=O)NR^A3R^A4, C_1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью R^A1, R^A2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, -NR^A3R^A4, карбонил, -C(=O)-OR^A5, атом галогена, аминогруппу, C_1-6-алкил, замещенный галогеном, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-алкил, арил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^A5, -SO₂R^A5, -C(=O)NR^A3R^A4, C_1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

R^A2означает водород или C_1-6-алкил

или

где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью R^A1, R^A2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, -NR^A3R^A4, карбонил, -C(=O)-OR^A5, атом галогена, аминогруппу, C_1-6-алкил, замещенный галогеном, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-алкил, арил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^A5, -SO₂R^A5, -C(=O)NR^A3R^A4, C_1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

NR^A1R^A2 выбран из группы, включающей (a-1)-(a-143), определенные в настоящем изобретении.

NR^A1R^A2 выбран из группы, включающей (a-1), (a-3), (a-5), (a-9), (a-20), (a-21), (a-22), (a-23), (a-24), (a-25), (a-26), (a-27), (a-28), (a-29), (a-30), (a-31), (a-33), (a-34), (a-35), (a-36), (a-42), (a-43), (a-46), (a-55), (a-64), (a-65), (a-82), (a-83), (a-84), (a-98), (a-99), (a-100), (a-101), (a-102), (a-103), (a-104), (a-105), (a-106), (a-107), (a-108), (a-109), (a-110), (a-111), (a-112), (a-113), (a-114), (a-115), (a-116), (a-117), (a-118), (a-119), (a-120), (a-121), (a-122), (a-123), (a-124), (a-125), (a126), (a-127), (a-128), (a-129), (a-130) и (a-131).

NR^A1R^A2 выбран из группы, включающей (a-1), (a-3), (a-5), (a-9), (a-20), (a-34), (a-35), (a-36), (a-42), (a-46), (a-55), (a-64), (a-65), (a-98), (a-99), (a-100), (a-103), (a-104), (a-105), (a-106), (a-107), (a-108), (a-120), (a-121), (a-125), (a126) и (a-128).

NR^A1R^A2 выбран из группы, включающей (a-1), (a-3), (a-5), (a-9), (a-20), (a-34), (a-35), (a-36), (a-42), (a-46), (a-55), (a-64) и (a-65).

NR^A1R^A2 выбран из группы, включающей (a-1), (a-3),(a-5), (a-20), (a-34), (a-35), (a-36), (a-46), (a-55) и (a-65).

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXXIII) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где

где

где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью R^A1, R^A2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, -NR^A3R^A4, карбонил, -C(=O)-OR^A5, атом галогена, аминогруппу, C_1-6-алкил, замещенный галогеном, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-, арил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^A5, -SO₂R^A5, -C(=O)NR^A3R^A4, C_1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

A означает NR^A1R^A2;

где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью R^A1, R^A2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, -NR^A3R^A4, карбонил, -C(=O)-OR^A5, атом галогена, аминогруппу, C_1-6-алкил, замещенный галогеном, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-алкил, арил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^A5, -SO₂R^A5, -C(=O)NR^A3R^A4, C_1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

A означает NR^A1R^A2;

где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью R^A1, R^A2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, -NR^A3R^A4, карбонил, -C(=O)-OR^A5, атом галогена, аминогруппу, C_1-6-алкил, замещенный галогеном, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-алкил, арил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^A5, -SO₂R^A5, -C(=O)NR^A3R^A4, C_1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

A означает NR^A1R^A2;

где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью R^A1, R^A2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, -NR^A3R^A4, карбонил, -C(=O)-OR^A5, атом галогена, аминогруппу, C_1-6-алкил, замещенный галогеном, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-алкил, арил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^A5, -SO₂R^A5, -C(=O)NR^A3R^A4, C_1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

A означает NR^A1R^A2;

где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью R^A1, R^A2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, -NR^A3R^A4, карбонил, -C(=O)-OR^A5, атом галогена, аминогруппу, C_1-6-алкил, замещенный галогеном, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-алкил, арил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^A5, -SO₂R^A5, -C(=O)NR^A3R^A4, C_1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

A означает NR^A1R^A2;

R^A2означает водород или C_1-6-алкил

или

где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью R^A1, R^A2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, -NR^A3R^A4, карбонил, -C(=O)-OR^A5, атом галогена, аминогруппу, C_1-6-алкил, замещенный галогеном, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-алкил, арил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^A5, -SO₂R^A5, -C(=O)NR^A3R^A4, C_1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

A означает NR^A1R^A2 и NR^A1R^A2 выбран из группы, включающей (a-1)-(a-143), определенные в настоящем изобретении.

A означает NR^A1R^A2 и NR^A1R^A2 выбран из группы, включающей (a-1), (a-3), (a-5), (a-9), (a-20), (a-34), (a-35), (a-36), (a-42), (a-46), (a-55), (a-64) и (a-65).

A означает NR^A1R^A2 и NR^A1R^A2 выбран из группы, включающей (a-1), (a-3),(a-5), (a-20), (a-34), (a-35), (a-36), (a-46), (a-55) и (a-65).

или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где R^A1, R^A2 определены, как в любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем изобретении.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXXIV) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где

где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью R^A1, R^A2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, -NR^A3R^A4, карбонил, -C(=O)-OR^A5, атом галогена, аминогруппу, C_1-6-алкил, замещенный галогеном, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-, арил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^A5, -SO₂R^A5, -C(=O)NR^A3R^A4, C_1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей H или C_1-6-алкил.

где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью R^A1, R^A2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, -NR^A3R^A4, карбонил, -C(=O)-OR^A5, атом галогена, аминогруппу, C_1-6-алкил, замещенный галогеном, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-алкил, арил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^A5, -SO₂R^A5, -C(=O)NR^A3R^A4, C_1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью R^A1, R^A2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, -NR^A3R^A4, карбонил, -C(=O)-OR^A5, атом галогена, аминогруппу, C_1-6-алкил, замещенный галогеном, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-алкил, арил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^A5, -SO₂R^A5, -C(=O)NR^A3R^A4, C_1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью R^A1, R^A2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, -NR^A3R^A4, карбонил, -C(=O)-OR^A5, атом галогена, аминогруппу, C_1-6-алкил, замещенный галогеном, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-алкил, арил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^A5, -SO₂R^A5, -C(=O)NR^A3R^A4, C_1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью R^A1, R^A2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, -NR^A3R^A4, карбонил, -C(=O)-OR^A5, атом галогена, аминогруппу, C_1-6-алкил, замещенный галогеном, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-алкил, арил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^A5, -SO₂R^A5, -C(=O)NR^A3R^A4, C_1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

R^A2означает водород или C_1-6-алкил

или

где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью R^A1, R^A2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, -NR^A3R^A4, карбонил, -C(=O)-OR^A5, атом галогена, аминогруппу, C_1-6-алкил, замещенный галогеном, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-алкил, арил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^A5, -SO₂R^A5, -C(=O)NR^A3R^A4, C_1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

NR^A1R^A2 выбран из группы, включающей (a-1)-(a-143), определенные в настоящем изобретении.

NR^A1R^A2 выбран из группы, включающей (a-1), (a-3), (a-5), (a-9), (a-20), (a-34), (a-35), (a-36), (a-42), (a-46), (a-55), (a-64) и (a-65).

NR^A1R^A2 выбран из группы, включающей (a-1), (a-3),(a-5), (a-20), (a-34), (a-35), (a-36), (a-46), (a-55) и (a-65).

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXXV) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где

где

где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью R^A1, R^A2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, -NR^A3R^A4, карбонил, -C(=O)-OR^A5, атом галогена, аминогруппу, C_1-6-алкил, замещенный галогеном, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-, арил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^A5, -SO₂R^A5, -C(=O)NR^A3R^A4, C_1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

A означает NR^A1R^A2;

где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью R^A1, R^A2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, -NR^A3R^A4, карбонил, -C(=O)-OR^A5, атом галогена, аминогруппу, C_1-6-алкил, замещенный галогеном, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-алкил, арил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^A5, -SO₂R^A5, -C(=O)NR^A3R^A4, C_1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

A означает NR^A1R^A2;

где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью R^A1, R^A2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, -NR^A3R^A4, карбонил, -C(=O)-OR^A5, атом галогена, аминогруппу, C_1-6-алкил, замещенный галогеном, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-алкил, арил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^A5, -SO₂R^A5, -C(=O)NR^A3R^A4, C_1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

A означает NR^A1R^A2;

где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью R^A1, R^A2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, -NR^A3R^A4, карбонил, -C(=O)-OR^A5, атом галогена, аминогруппу, C_1-6-алкил, замещенный галогеном, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-алкил, арил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^A5, -SO₂R^A5, -C(=O)NR^A3R^A4, C_1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

A означает NR^A1R^A2;

где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью R^A1, R^A2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, -NR^A3R^A4, карбонил, -C(=O)-OR^A5, атом галогена, аминогруппу, C_1-6-алкил, замещенный галогеном, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-алкил, арил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^A5, -SO₂R^A5, -C(=O)NR^A3R^A4, C_1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

A означает NR^A1R^A2;

R^A2означает водород или C_1-6-алкил

или

где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью R^A1, R^A2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, -NR^A3R^A4, карбонил, -C(=O)-OR^A5, атом галогена, аминогруппу, C_1-6-алкил, замещенный галогеном, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-алкил, арил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^A5, -SO₂R^A5, -C(=O)NR^A3R^A4, C_1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

A означает NR^A1R^A2 и NR^A1R^A2 выбран из группы, включающей (a-1)-(a-143), определенные в настоящем изобретении.

A означает NR^A1R^A2 и NR^A1R^A2 выбран из группы, включающей (a-1), (a-3), (a-5), (a-9), (a-20), (a-34), (a-35), (a-36), (a-42), (a-46), (a-55), (a-64) и (a-65).

A означает NR^A1R^A2 и NR^A1R^A2 выбран из группы, включающей (a-1), (a-3),(a-5), (a-20), (a-34), (a-35), (a-36), (a-46), (a-55) и (a-65).

или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где R^A1, R^A2 определены, как в любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем изобретении.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXXVI) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где

где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью R^A1, R^A2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, -NR^A3R^A4, карбонил, -C(=O)-OR^A5, атом галогена, аминогруппу, C_1-6-алкил, замещенный галогеном, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-, арил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^A5, -SO₂R^A5, -C(=O)NR^A3R^A4, C_1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей H или C_1-6-алкил.

где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью R^A1, R^A2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, -NR^A3R^A4, карбонил, -C(=O)-OR^A5, атом галогена, аминогруппу, C_1-6-алкил, замещенный галогеном, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-алкил, арил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^A5, -SO₂R^A5, -C(=O)NR^A3R^A4, C_1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью R^A1, R^A2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, -NR^A3R^A4, карбонил, -C(=O)-OR^A5, атом галогена, аминогруппу, C_1-6-алкил, замещенный галогеном, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-алкил, арил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^A5, -SO₂R^A5, -C(=O)NR^A3R^A4, C_1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью R^A1, R^A2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, -NR^A3R^A4, карбонил, -C(=O)-OR^A5, атом галогена, аминогруппу, C_1-6-алкил, замещенный галогеном, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-алкил, арил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^A5, -SO₂R^A5, -C(=O)NR^A3R^A4, C_1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью R^A1, R^A2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, -NR^A3R^A4, карбонил, -C(=O)-OR^A5, атом галогена, аминогруппу, C_1-6-алкил, замещенный галогеном, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-алкил, арил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^A5, -SO₂R^A5, -C(=O)NR^A3R^A4, C_1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

R^A2означает водород или C_1-6-алкил

или

где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью R^A1, R^A2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, -NR^A3R^A4, карбонил, -C(=O)-OR^A5, атом галогена, аминогруппу, C_1-6-алкил, замещенный галогеном, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-алкил, арил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^A5, -SO₂R^A5, -C(=O)NR^A3R^A4, C_1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

NR^A1R^A2 выбран из группы, включающей (a-1)-(a-143), определенные в настоящем изобретении.

NR^A1R^A2 выбран из группы, включающей (a-1), (a-3), (a-5), (a-9), (a-20), (a-34), (a-35), (a-36), (a-42), (a-46), (a-55), (a-64) и (a-65).

NR^A1R^A2 выбран из группы, включающей (a-1), (a-3),(a-5), (a-20), (a-34), (a-35), (a-36), (a-46), (a-55) и (a-65).

или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где A, L, M, G, Y и X определены, как в любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем изобретении.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXXVII) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где

где

где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью R^A1, R^A2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, -NR^A3R^A4, карбонил, -C(=O)-OR^A5, атом галогена, аминогруппу, C_1-6-алкил, замещенный галогеном, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-, арил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^A5, -SO₂R^A5, -C(=O)NR^A3R^A4, C_1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

A означает NR^A1R^A2;

где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью R^A1, R^A2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, -NR^A3R^A4, карбонил, -C(=O)-OR^A5, атом галогена, аминогруппу, C_1-6-алкил, замещенный галогеном, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-алкил, арил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^A5, -SO₂R^A5, -C(=O)NR^A3R^A4, C_1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

A означает NR^A1R^A2; и R^A1, R^A2 независимо выбраны из группы, включающей H, C_1-6-алкил, C_2-6-алкенил, C_3-10-циклоалкил-C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, C₁-C₆-алкил, замещенный гетероарилом, или

где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью R^A1, R^A2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, -NR^A3R^A4, карбонил, -C(=O)-OR^A5, атом галогена, аминогруппу, C_1-6-алкил, замещенный галогеном, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-алкил, арил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^A5, -SO₂R^A5, -C(=O)NR^A3R^A4, C_1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

A означает NR^A1R^A2; и R^A1, R^A2 независимо выбраны из группы, включающей H, C_1-6-алкил, C_2-6-алкенил, C_3-10-циклоалкил, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, C₁-C₆-алкил, замещенный гетероарилом, или

где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью R^A1, R^A2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, -NR^A3R^A4, карбонил, -C(=O)-OR^A5, атом галогена, аминогруппу, C_1-6-алкил, замещенный галогеном, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-алкил, арил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^A5, -SO₂R^A5, -C(=O)NR^A3R^A4, C_1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью R^A1, R^A2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, -NR^A3R^A4, карбонил, -C(=O)-OR^A5, атом галогена, аминогруппу, C_1-6-алкил, замещенный галогеном, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-алкил, арил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^A5, -SO₂R^A5, -C(=O)NR^A3R^A4, C_1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

A означает NR^A1R^A2; и R^A1 выбран из группы, включающей C_1-6-алкил, C_2-6-алкенил, C_3-10-циклоалкил, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, C₁-C₆-алкил, замещенный гетероарилом,

R^A2означает водород или C_1-6-алкил

или

где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью R^A1, R^A2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, -NR^A3R^A4, карбонил, -C(=O)-OR^A5, атом галогена, аминогруппу, C_1-6-алкил, замещенный галогеном, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-алкил, арил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^A5, -SO₂R^A5, -C(=O)NR^A3R^A4, C_1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

A означает NR^A1R^A2и NR^A1R^A2 выбран из группы, включающей (a-1)-(a-143), определенные в настоящем изобретении.

A означает NR^A1R^A2и NR^A1R^A2 выбран из группы, включающей (a-1), (a-3), (a-5), (a-9), (a-20), (a-21), (a-22), (a-23), (a-24), (a-25), (a-26), (a-27), (a-28), (a-29), (a-30), (a-31), (a-33), (a-34), (a-35), (a-36), (a-42), (a-43), (a-46), (a-55), (a-64), (a-65), (a-82), (a-83), (a-84), (a-98), (a-99), (a-100), (a-101), (a-102), (a-103), (a-104), (a-105), (a-106), (a-107), (a-108), (a-109), (a-110), (a-111), (a-112), (a-113), (a-114), (a-115), (a-116), (a-117), (a-118), (a-119), (a-120), (a-121), (a-122), (a-123), (a-124), (a-125), (a126), (a-127), (a-128), (a-129), (a-130) и (a-131).

A означает NR^A1R^A2и NR^A1R^A2 выбран из группы, включающей (a-1), (a-3), (a-5), (a-9), (a-20), (a-34), (a-35), (a-36), (a-42), (a-46), (a-55), (a-64), (a-65), (a-98), (a-99), (a-100), (a-103), (a-104), (a-105), (a-106), (a-107), (a-108), (a-120), (a-121), (a-125), (a126) и (a-128).

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXXVIII) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где

NR^A1R^A2 выбран из группы, включающей (a-1), (a-3), (a-5), (a-9), (a-20), (a-34), (a-35), (a-36), (a-42), (a-46), (a-55), (a-64) и (a-65).

A означает NR^A1R^A2и NR^A1R^A2 выбран из группы, включающей (a-1), (a-3),(a-5), (a-20), (a-34), (a-35), (a-36), (a-46), (a-55) и (a-65).

или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где R^A1, R^A2 определены, как в любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем изобретении.

где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью R^A1, R^A2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, -NR^A3R^A4, карбонил, -C(=O)-OR^A5, атом галогена, аминогруппу, C_1-6-алкил, замещенный галогеном, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-, арил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^A5, -SO₂R^A5, -C(=O)NR^A3R^A4, C_1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей H или C_1-6-алкил.

где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью R^A1, R^A2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, -NR^A3R^A4, карбонил, -C(=O)-OR^A5, атом галогена, аминогруппу, C_1-6-алкил, замещенный галогеном, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-алкил, арил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^A5, -SO₂R^A5, -C(=O)NR^A3R^A4, C_1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью R^A1, R^A2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, -NR^A3R^A4, карбонил, -C(=O)-OR^A5, атом галогена, аминогруппу, C_1-6-алкил, замещенный галогеном, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-алкил, арил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^A5, -SO₂R^A5, -C(=O)NR^A3R^A4, C_1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью R^A1, R^A2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, -NR^A3R^A4, карбонил, -C(=O)-OR^A5, атом галогена, аминогруппу, C_1-6-алкил, замещенный галогеном, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-алкил, арил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^A5, -SO₂R^A5, -C(=O)NR^A3R^A4, C_1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью R^A1, R^A2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, -NR^A3R^A4, карбонил, -C(=O)-OR^A5, атом галогена, аминогруппу, C_1-6-алкил, замещенный галогеном, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-алкил, арил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^A5, -SO₂R^A5, -C(=O)NR^A3R^A4, C_1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

R^A2означает водород или C_1-6-алкил

или

где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью R^A1, R^A2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, -NR^A3R^A4, карбонил, -C(=O)-OR^A5, атом галогена, аминогруппу, C_1-6-алкил, замещенный галогеном, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-алкил, арил, гетероарил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^A5, -SO₂R^A5, -C(=O)NR^A3R^A4, C_1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;

где

R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей

H или C_1-6-алкил.

NR^A1R^A2 выбран из группы, включающей (a-1)-(a-143), определенные в настоящем изобретении.

NR^A1R^A2 выбран из группы, включающей (a-1), (a-3), (a-5), (a-9), (a-20), (a-34), (a-35), (a-36), (a-42), (a-46), (a-55), (a-64) и (a-65).

NR^A1R^A2 выбран из группы, включающей (a-1), (a-3),(a-5), (a-20), (a-34), (a-35), (a-36), (a-46), (a-55) и (a-65).

Соединение формулы (I):

или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где

A означает NR^A1R^A2 где R^A1, R^A2 независимо выбраны из группы, включающей

H, C_1-6-алкил, C_2-6-алкенил, C_3-10-циклоалкил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, C₁-C₆-алкил, замещенный гетероарилом;

L отсутствует или C_1-6-алкил;

M означает арил или гетероарил;

G означает -C≡C- или -C≡C-C≡C-;

Y означает арил;

X означает -C(=O)-;

R¹ выбран из группы, включающей C_1-6-алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, NR⁶R⁷, карбонил, нитрогруппу, гидроксигруппу, -SR⁸, -SO₂R⁸, SO₂NR⁶R⁷, где R⁶, R⁷, R⁸ независимо выбраны из группы, включающей H или C_1-6-алкил;

R², R³ означают H или незамещенный C_1-6-алкил;

q равно 0;

R⁴ выбран из группы, включающей H, C_1-6-алкил, -OR⁸;

R⁵ означает C_1-6-алкил или H.

Соединение формулы (I):

A означает NR^A1R^A2 где R^A1, R^A2 независимо выбраны из группы, включающей

H, C_1-6-алкил, C_2-6-алкенил, C_3-10-циклоалкил, C₁-C₆-алкил, замещенный фенилом, C₁-C₆-алкил, замещенный пиридином или фураном;

L означает -CH₂-;

M означает фенил или тиофен;

G означает -C≡C-;

Y означает фенил;

X означает -C(=O)-;

R¹ выбран из группы, включающей C_1-6-алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, NR⁶R⁷, гидроксигруппу, -SR⁸, -SO₂R⁸, SO₂NR⁶R⁷, где R⁶, R⁷, R⁸ независимо выбраны из группы, включающей H или C_1-6-алкил;

R², R³ означают H или незамещенный C_1-6-алкил;

q равно 0;

R⁴ означает OH;

R⁵ означает H.

Соединение формулы (I):

A означает NR^A1R^A2, где

R^A1, R^A2 независимо выбраны из группы, включающей

H, C_1-6-алкил, C_2-6-алкенил, C_2-6-алкинил, C_3-10-циклоалкил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, C₁-C₆-алкил, замещенный гетероарилом, или

R^A1, R^A2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 5 до 10 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом представляет собой N и где 0, 1 дополнительный кольцевой атом выбран из группы, включающей N и O;

где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью R^A1, R^A2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_1-6-алкилоксигруппу, - галоген цианогруппу, -SR^A5;

где R^A5 выбран из группы, включающей H или C_1-6-алкил;

L отсутствует или C_1-6-алкил;

M означает арил или гетероарил;

G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;

Y означает арил;

X означает -C(=O)-;

R¹ выбран из группы, включающей H, C_1-6-алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, нитрогруппу, аминогруппу, -SR⁸, -SO₂R⁸, SO₂NR⁶R⁷;

R², R³ означают H или незамещенный C_1-6-алкил;

q равно 0;

R⁴ выбран из группы, включающей H, C_1-6-алкил, -OR⁸;

R⁵ выбран из группы, включающей H и C_1-6-алкил;

R⁸ выбран из группы, включающей H, C_1-6-алкил.

Соединение формулы (I):

A означает NR^A1R^A2, где

R^A1, R^A2 независимо выбраны из группы, включающей

H, C_1-6-алкил, C_2-6-алкенил, C_2-6-алкинил, C_3-10-циклоалкил, метил, замещенный фенилом, метил, замещенный гетероарилом, выбранным из группы, включающей пиридин, оксазол, пиримидин, тиофен, фуран и тиазол; или

R^A1, R^A2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей тетрагидроизохинолин, пирролин и морфолин;

где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью R^A1, R^A2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей метил, метоксигруппу, хлор, фтор, цианогруппу, SCH₃;

L отсутствует или метил;

M означает фенил, тиофен, фуран, или пиридин;

G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;

Y означает фенил;

X означает -C(=O)-;

R¹ выбран из группы, включающей H, C_1-6-алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, нитрогруппу, аминогруппу, -SCH₃, -SO₂CH₃;

R², R³ означают H или незамещенный C_1-6-алкил;

q равно 0, 1;

R⁴ означает OH;

R⁵ означает H.

Соединение формулы (I):

A означает NR^A1R^A2, где

R^A1, R^A2 независимо выбраны из группы, включающей

где R^A5 означает H или C_1-6-алкил;

L отсутствует или C_1-6-алкил;

M означает арил или гетероарил;

G означает -C≡C-или -C≡C-C≡C-;

Y означает арил;

X означает -C(=O)-;

R¹ выбран из группы, включающей H, C_1-6-алкил, где алкил необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, нитрогруппу, аминогруппу, OH, -SR⁸, -SO₂R⁸, SO₂NR⁶R⁷;

где R⁸ выбран из группы, включающей H или C_1-6-алкил;

R², R³ означают H или незамещенный C_1-6-алкил;

q равно 0;

R⁴ выбран из группы, включающей H, C_1-6-алкил, -OR⁸;

R⁵ выбран из группы, включающей H и C_1-6-алкил.

Соединение формулы (I):

A означает NR^A1R^A2, где

R^A1, R^A2 независимо выбраны из группы, включающей

H, C_1-6-алкил, C_2-6-алкенил, C_2-6-алкинил, C_3-10-циклоалкил, C₁-C₆-алкил, замещенный фенилом, C₁-C₆-алкил, замещенный гетероарилом, выбранным из группы, включающей оксазол, пиридин, тиофен, тиазол и фуран, или

где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью R^A1, R^A2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей метил, метоксигруппу, фтор, хлор, цианогруппу, -SCH₃-;

L означает -CH₂-;

M означает фенил, пиридин или тиофен;

G означает -C≡C--;

Y означает фенил;

X означает -C(=O)-;

R², R³ означают H или незамещенный C_1-6-алкил;

q равно 0;

R⁴ выбран из группы, включающей H, C_1-6-алкил, -OH;

R⁵ означает H.

Соединение формулы (I):

A означает NR^A1R^A2, где

R^A1, R^A2 независимо выбраны из группы, включающей

H, C_1-6-алкил, C_2-6-алкенил, C_2-6-алкинил, C_3-10-циклоалкил, C₁-C₆-алкил, замещенный арилом, C₁-C₆-алкил, замещенный гетероарилом; или

R^A1, R^A2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 6 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом представляет собой N и где 0 или 1 дополнительный кольцевой атом выбран из группы, включающей;

где алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью R^A1, R^A2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_1-6-алкилоксигруппу, атом галогена;

L отсутствует или C_1-6-алкил;

M означает арил или гетероарил;

G означает -C≡C- или -C≡C-C≡C-;

Y означает арил;

X означает -C(=O)- ;

R¹ выбран из группы, включающей H, C_1-6-алкил, где алкил необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, NR⁶R⁷, нитрогруппу, гидроксигруппу, -SR⁸, -SO₂R⁸, SO₂NR⁶R⁷;

где R⁶, R⁷, R⁸ независимо выбраны из группы, включающей H или C_1-6-алкил;

R², R³ означают H или незамещенный C_1-6-алкил;

q равно 0;

R⁴ означает H, C_1-6-алкил или -OR⁸;

R⁵ означает H или C_1-6-алкил.

Соединение формулы (I):

A означает NR^A1R^A2, где

R^A1, R^A2 независимо выбраны из группы, включающей

H, C_1-6-алкил, C_2-6-алкенил, C_2-6-алкинил, C_3-10-циклоалкил, C₁-C₆-алкил, замещенный фенилом, и C₁-C₆-алкил, замещенный гетероарилом, выбранным из группы, включающей пиридин, оксазол, пиримидин тиофен, фуран и тиазол; или

R^A1, R^A2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать морфолин;

где алкил, алкенил, алкинил, фенил, гетероарил, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью R^A1, R^A2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей метил, метоксигруппу, хлор;

L отсутствует или -CH₂-;

M означает фенил или тиофен;

G означает -C≡C- или -C≡C-C≡C-;

Y означает фенил;

X означает -C(=O)- ;

R¹ выбран из группы, включающей H, C_1-6-алкил, где алкил необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, аминогруппу, нитрогруппу, гидроксигруппу, -SCH₃, -SO₂CH₃-;

R², R³ означают H или незамещенный C_1-6-алкил;

q равно 0;

R⁴ означает H, C_1-6-алкил или -OH;

R⁵ означает H.

Типы животных для которых может быть полезно практические осуществление настоящего изобретения, включают любых, которые восприимчивы к инфекции возбудителем респираторного заболевания крупного рогатого скота (BRD) или респираторного заболевания домашних свиней (SRD).

Типичные животные включают, но не ограничиваются только ими: представителей биологического подсемейства быки, которое включает обладающих размером от среднего до крупного копытных животных, таких как домашний молочный и мясной скот, бизон, африканский буйвол, азиатский буйвол и т. п. Животными может быть так называемый домашний скот, выращиваемый в сельскохозяйственных объектах для производства молочных продуктов или мяса; или их могут выращивать для выполнения работ; или они могут находиться в другом объекте, например, зоопарке, заповеднике животных и т. п., или выращивают по какой-то другой причине, например, в качестве комнатных животных, выставочных животных, для селекции и т. п.

Особенно предпочтительным является применение соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, для мясного скота. Мясной скот представляет собой крупный рогатый скот, выращиваемый для производства мяса (в отличие от молочного крупного рогатого скота, использующегося для производства молока). Имеются три основные стадии производства мяса: рождение телят, период от отъема до откорма и откорм. Особенно предпочтительно применение соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, в период откорма. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать для мясного (и молочного) скота любого возраста, для телят, нетелей, быков, коров. Соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, можно использовать для животных разной массы, включая телят с массой от 80 до 150 кг, а также крупных животных с массой более 350 кг.

Другими типичными животными, которых можно лечить соединениями и композициями, предлагаемыми в настоящем изобретении, являются мелкие жвачные животные, такие как овцы или козы или псевдожвачные животные, такие как, например, верблюды или ламы.

В одном варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, применяют для лечения респираторных заболеваний, таких как энзоотическая пневмония ягнят и/или взрослых овец (маток, баранов), которых выращивают на мясо, или в качестве племенного скота. Энзоотическая пневмония представляет собой острое инфекционное заболевание овец, характеризующееся лихорадкой, выделениями из носа, пневмонитом и плевритом.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, альтернативно можно применять для лечения респираторного заболевания домашних свиней (SRD), т.е. заболевания животных семейства Suidae (свиные). Свиными обычно называются поросята, свиньи, боровы или кабаны. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить всем домашним свиньям; сосунку, отъемышу, кабанам, кастрированным хрякам, молодым племенным свиньям или свиноматкам. Их можно использовать на одной или большем количестве стадий выращивания свиней на мясо: для сосунков, поросят на откорме, молодняка и свиней в заключительной стадии откорма или для сальных поросят. Альтернативно их можно использовать для племенного поголовья, т. е. для племенных свиноматок, молодых племенных свиней или кабанов или потомства такого животного в качестве замены племенного поголовья.

В одном варианте осуществления животным, которое лечат, является крупный рогатый скот и заболеванием, которое лечат, является BRD.

В другом варианте осуществления животным является свинья и заболеванием, которое лечат, является SRD.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать для лечения заболевших животных, у которых проявляются клинические симптомы респираторного заболевания крупного рогатого скота или респираторного заболевания домашних свиней.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, дополнительно или, альтернативно, можно применять для лечения животных с субклиническим инфицированием инфекциями Pasteurella spp., Mannheimia spp. и Histophilus spp. Субклиническая инфекция является почти или полностью бессимптомной (отсутствие признаков или симптомов заболевания) и субклинические инфекции в основном обнаруживаются на бойне при проверке наличия поражения легких. Однако субклинические инфекции BRD или SRD с коммерческой точки зрения очень важны, поскольку они приводят к меньшим средним суточным приростам массы тела у инфицированных животных, которые дополнительно являются источником инфекции для соприкасающихся с ними животных.

В дополнение к применению для лечения композиции и способы, предлагаемые в настоящем изобретении, также являются подходящими для метафилактического применения. Например, в случае вспышки респираторного заболевания крупного рогатого скота или респираторного заболевания домашних свиней, введение соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, непораженным (или субклинически инфицированным) животным, предпочтительно таким, которые находятся в непосредственном соприкосновении с теми, у которых имеются клинически признаки заболевания, может предупредить распространение инфекции.

Кроме того, профилактическое лечение можно провести для крупного рогатого скота, считающегося восприимчивым к инфекции, и/или для тех животных, для которых инфекции могут привести к тяжелым последствиям, например, телят, выставочного крупного рогатого скота, стельных коров, призовых быков или хряков и т. п., независимо от того, известно ли наличие вспышки заболевания. Другой возможность является профилактическое введение соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, животным перед транспортировкой и другими вызывающими стресс событиями для предупреждения вспышки заболевания у таких животных.

Эта же концепция профилактического или метафилактического лечения, описанная в настоящем изобретении, применима к домашним свиньям, для которых существует опасность возникновения SRD.

В некоторых вариантах осуществления одно или большее количество, предпочтительно одно соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, применяют для лечения инфекции патогеном, который является резистентным (нечувствительным) по отношению к одному или большему количеству других бактерицидных средств. В некоторых вариантах осуществления соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, является активным по отношению к патогену, который является резистентным по отношению к одному или большему количеству следующих антибактериальных средств: макролидные антибиотики, аминогликозиды, фторхинолоны, или цефалоспорины, предпочтительно по отношению к одному или большему количеству выбранных из группы, включающей тилозин, эритромицин, тилдипирозин, тимикозин, тулатромицин, гамитромицин, гентамицин, неомицин, энрофлоксацин, ципрофлоксацин, данафлоксацин, окситетрациклин, хлортетрациклин или флорфеникол, сульфонамиды или бета-лактамные антибиотики, такие как цефхином, цефтиофур или пенициллин. В одном варианте осуществления резистентным патогеном является Mannheimia haemolytica, который является резистентным по отношению к макролидным антибиотики.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить в разных дозированных формах. Термин "дозированная форма" означает, что соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включают в продукт, подходящий для введения животному рассматриваемым путем. Такие дозированные формы в настоящем изобретении иногда называются препаратами или фармацевтическими композициями.

Дозированные формы, применимые в настоящем изобретении, могут быть жидкими, полужидкими или твердыми дозированными формами.

Жидкие дозированные формы соединений обычно представляют собой растворы, суспензии или эмульсии. Раствором является смесь двух или большего количества компонентов, которые образуют единую фазу, которая является гомогенной вплоть до молекулярного уровня. Суспензия состоит из нерастворимых твердых частиц, диспергированных в жидкой среде, причем твердые частицы составляют от примерно 0,5% до примерно 30% суспензии. Жидкость может быть водной, масляной или той и другой. Эмульсия является гетерогенной дисперсией одной несмешивающейся жидкости в другой; для стабильности она содержит эмульгирующий агент. Сухой порошок (или гранулы) для восстановления смешивают с разбавителем (например, водой) и восстанавливают в виде раствора или суспензии непосредственно перед инъекцией. Принципиальным преимуществом этой дозированной формы является устранение проблемы нестабильности в растворе или суспензии.

Одним путем дозирования (путем введения) является парентеральный, предпочтительно введение путем инъекции (например, подкожной инъекции, внутривенной инъекции, внутримышечной инъекции и т. п.). Парентеральные препараты и системы доставки для непероральных путей включают жидкости (например, растворы, суспензии, эмульсии и сухие порошки для восстановления), полужидкие вещества и твердые вещества (например, имплантаты). Большинство имплантатов, которые используют в ветеринарной медицине, представляют собой прессованные таблетки или диспергированные матричные системы, в которых лекарственное средство равномерно диспергировано в неразлагающемся полимере, или, альтернативно, продукты экструзии.

В одном варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, вводят подкожно.

Другим возможным путем введения пероральный путь введения, в котором соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, вводят через рот. Пероральные дозированные формы, подходящие для перорального введения, включают жидкости (например препараты, предназначенные для инъекции, вливания в полость рта, ведения в корм или питьевую воду), полужидкие вещества (например, пасты, гели) и твердые вещества (например, таблетки, капсулы, порошки, гранулы, жевательные лекарственные средства, премиксы и содержащие лекарственное средство брикеты).

Средство для вливания в полость рта является жидким пероральным препаратом, который вводят в рот/горло животного, предпочтительно домашнего скота, с помощью дозатора для полости рта или шприца или другого подходящего устройства. Если композицию вводят в питьевую воду животного-реципиента или путем вливания в полость рта, может быть использован препарат в виде раствора или суспензии. Этот препарат может представлять собой, например, концентрированную суспензию, которую смешивают с водой, или сухой препарат, который смешивают и суспендируют в воде.

Полужидкие пероральные препараты (пасты или гели) обычно вводят аппликатором непосредственно в рот животного или смешивают с кормом.

Твердые пероральные препараты вводят непосредственно животному (таблетка, капсула) или смешивают с кормом или вводят с помощью содержащих лекарственное средство брикетов.

Если пероральный препарат вводят с кормом животному, не являющемуся человеком, в особенности свинье в случае SRD, его можно, например, вводить в виде дискретного корма или в виде жевательного лекарственного средства. Альтернативно (или дополнительно), он может, например, тонко диспергирован в стандартном корме животного-реципиента, использоваться, как наружная повязка, или использоваться в форме твердых пеллет, пасты или жидкости, которую добавляют к готовому корму. Если пероральный препарат вводят в виде добавки к корму, может быть удобно приготовить "премикс", в котором пероральный препарат диспергирован в небольшом количестве жидкого или твердого носителя. Этот "премикс", в свою очередь, диспергируют в стандартном корме животного с использованием, например, обычного смесителя.

Разработаны несколько систем доставки с модифицированным высвобождением, которые учитывают специфическую анатомию переднего отдела сложного желудка жвачного животного, т. е. для внутрирубцового введения. Внутрирубцовый болюс является специфическим препаратом для жвачных животных и псевдожвачных животных (крупный рогатый скот, овцы, козы, буйволы, верблюдовые, олень и т. п.). При такой ветеринарной системе доставки с задержанным высвобождением препарат остается в румено-ретикулярном мешке жвачного животного в течение увеличенного периода времени и терапевтически активное вещество обладает предсказуемым и задержанным режимом высвобождения. Такие внутрирубцовые болюсы обычно вводят с использованием болюсодавателя или другого подходящего устройства.

Предполагается, что соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, альтернативно можно вводить местно (например, чрескожно путем нанесения на небольшие участки, поливом или опрыскиванием, или, альтернативно, в виде назального спрея или путем ингаляции).

Например, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить местно с использованием чрескожного препарата (т. е. препарата, который проходит через кожу). Альтернативно, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить местно через слизистую оболочку, например, в виде назального спрея.

Другие характеристики состава лекарственных средств и различных инертных наполнителей приведены, например, в Gennaro, A.R., et al., eds., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Lippincott Williams & Wilkins, 20th Ed., 2000).

При осуществлении способа, предлагаемого в настоящем изобретении, конкретное соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, предпочтительно вводят парентерально инфицированному или восприимчивому животному.

В другом варианте осуществления соединение вводят перорально (в особенности свинье в случае SRD).

Если соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, вводят перорально или парентерально путем подкожной инъекции, полная доза обычно превышает примерно 0,01 мг/кг (т. е. миллиграмм соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, на килограмм массы тела подвергающегося лечению животного).

В некоторых таких вариантах осуществления полная доза равна от примерно 0,01 до примерно 100 мг/кг, от примерно 0,01 до примерно 50 мг/кг, от примерно 0,1 до примерно 25 мг/кг или от примерно 1 до примерно 20.

Для BRD или SRD, например, доза обычно равна от примерно 0,5 до примерно 15 мг/кг, от примерно 1 до примерно 10 мг/кг. Такой же диапазон доз может быть подходящим для других путей введения.

Однако желательная доза в некоторых случаях может быть меньшей, когда соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, вводят внутривенно.

Доза, применяющаяся для борьбы с инфекциями Pasteurella multocida, Mannheimia haemolytica или Histophilus somni или, в особенности, BRD меняется в зависимости от соединения, тяжести инфекции и возраста, массы и состояния животного. Однако полная доза, необходимая для защиты на несколько дней, обычно находится в диапазоне от примерно 1 до примерно 40 мг/кг массы тела и предпочтительно находится в диапазоне от примерно 2,5 до примерно 35 мг/кг. Аналогичные дозы вводят поросятам для лечения SRD.

Защиту примерно на 7 дней можно обеспечить с помощью одной инъекции; длительность защиты зависит от введенной дозы. Полную дозу также можно разделить на меньшие дозы, вводимые с интервалами, например, один раз в сутки в течение от двух до 7 дней. Разумеется, можно использовать другие подходящие режимы введения.

Одно введение композиции, включающей соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, может быть достаточно для лечения инфекции и для клинического и/или бактериологического излечивания BRD или SRD, или по меньшей мере ослабления клинических симптомов у заболевших животных; это называется "однократным" введением.

Фармакокинетические характеристики, полученные для соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, свидетельствуют в пользу таких превосходных характеристик соединений в организме животных, что позволяет проводить такое "однократное" введение.

Хотя введение такой "однократной" одной дозы является особенно подходящим, предполагается, что можно использовать множество доз, например, два введения через 12-24 ч или альтернативно, два введения через 48-72 ч.

Факторы, влияющие на предпочтительную дозу, могут включать, например, подвергающуюся лечению инфекцию, тип (например, вид и породу), возраст, пол, кормовой рацион, активность и состояние инфицированного животного; путь введения; фармакологические характеристики, такие активность, эффективность, фармакокинетический и токсикологический профили конкретного соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, и вводимой композиции; и то, вводят ли соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, как часть комбинации активных ингредиентов. Таким образом, предпочтительное количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, может меняться и поэтому может отклоняться от типичных доз, указанных выше. Проведение такого регулирования доз обычно входит в компетенцию специалистов в данной области техники. Эффективная доза меняется; например, для профилактического лечения вводят относительно низкие дозы в течение увеличенного периода времени.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно приготовить для парентерального введения (предпочтительно подкожной инъекции) по методикам, известным в области ветеринарной фармацевтики.

Эффективные композиции для инъекции, содержащие эти соединения могут находиться в форме суспензии или раствора. При приготовлении подходящих препаратов следует понимать, что обычно растворимость в воде солей присоединения с кислотой больше, чем соответствующих свободных оснований. Аналогичным образом, свободные основания лучше растворимы в разбавленных кислотах или в кислых растворах, чем в нейтральных или щелочных растворах.

В растворенной форме соединение растворяют в физиологически приемлемом разбавителе. Такие разбавители включают подходящий растворитель, консерванты, такие как бензиловый спирт, при необходимости и буферы. Подходящие растворители включают, например, воду и водные спирты, гликоли и карбонаты, такие как диэтилкарбонат.

В суспензии для инъекции композиций используют жидкую суспендирующую среду с включением или без включения вспомогательных веществ, таких как разбавитель. Суспендирующая среда может быть водной или неводной, например, вода, полиэтиленгликоль, бензиловый спирт, N-метилпирролидон, триацетин, инертные масла, такие как растительные масла или высокоочищенные минеральные масла.

Подходящие физиологически приемлемые вспомогательные вещества необходимы для поддержания соединения суспендированным в композициях суспензии. Вспомогательные вещества можно выбрать из числа следующих: загустители, такие как карбоксиметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, желатин и альгинаты. Многие поверхностно-активные вещества также применимы, как суспендирующие агенты. Лецитин, аддукты алкилфенола с полиэтиленоксидом, нафталинсульфонаты, алкилбензолсульфонаты и полиоксиэтиленсорбитановые эфиры представляют собой подходящие суспендирующие агенты.

Многие вещества, которые влияют на гидрофильность, плотность и поверхностное натяжение жидкой суспендирующей среды, в отдельных случаях могут способствовать образованию суспензий для инъекции. Например, силиконовые противовспениватели, сорбит и сахара могут быть применимы, как суспендирующие агенты. В препарате для инъекции могут содержаться другие обычные ингредиенты, такие как консерванты, буферы, поверхностно-активные вещества или загустители.

Концентрация соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, во вводимой дозированной форме может широко меняться в зависимости, например, от пути введения. Обычно концентрация для инъекции или перорального введения равна от примерно 1 до примерно 70% (по массе). В некоторых таких вариантах осуществления например, концентрация равна от примерно 1 до примерно 50% (по массе) или от примерно 10 до примерно 50% (по массе). В других вариантах осуществления концентрация равна от примерно 35 до примерно 65% (по массе), от примерно 40 до примерно 60% (по массе), от примерно 45 до примерно 55% (по массе) или примерно 50% (по массе).

Предпочтительные концентрации в питьевой воде равны от 0,01 до 0,05% мас./об., предпочтительно от 0,01 до 0,025% и в корме от 100 до 400 част./млн. (г/метрическая тонна), более предпочтительно от 100 до 200 част./млн.

Таким образом, в другом объекте, настоящее изобретение относится к введению фармацевтической композиции, включающей антибактериально эффективное количество одного или большего количества, предпочтительно одного соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, и одного или большего количества фармацевтически приемлемых инертных наполнителей животному, предпочтительно крупному рогатому скоту, или, альтернативно, свинье, в особенности для лечения BRD или SRD.

Тип выбранного препарата для дозированной формы в любом случае зависит от предполагаемой конкретной цели и физических, химических и биологических характеристик соединения, предлагаемого в настоящем изобретении.

Если соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, вводят парентерально путем инъекции, предпочтительно, если концентрация соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в композиции/препарате/дозированной форме достаточна для обеспечения желательного терапевтически эффективного количества соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в объеме, который является приемлемым для парентерального (подкожного) введения, и позволяет вводить путем инъекции объем, равный менее 20 мл, предпочтительно менее 10 мл/на участок инъекции.

В одном варианте осуществления композицию соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, вводят непищевую ткань животного, которую удаляют на бойне и которая не поступает в пищевую цепочку человека, например, в ухо или основание уха (в соединение ушной раковины с черепом) или позади уха, например, как описано в WO1998041207 или WO2003079923, содержание которых включено в настоящее изобретение в качестве ссылки. Также возможна инъекция в альтернативные ткани животных, предназначенных для производства пищевых продуктов, которые не попадают в пищевую цепочку (человека) после первичной переработки животного.

Способы и фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, включают способы, в которых соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, является единственным активным ингредиентом, вводимым животному-реципиенту. Однако предполагается, что способы и фармацевтические композиции также включают комбинированную терапию, при которой соединение вводят в комбинации с одним или большим количеством других фармацевтически приемлемых активных ингредиентов. Другой активный ингредиент(ы) может представлять собой, например, одно или большее количество других соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. Альтернативно (или дополнительно), другой активный ингредиент(ы) может представлять собой одно или большее количество фармацевтически приемлемых соединений, которые не являются соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении. Другой активный ингредиент(ы) может воздействовать на то же и/или другие заболевания или патологические состояния.

Предполагаемый активный ингредиент(ы), который можно вводить в комбинации с соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении, включает, например, антибактериальные средства, противовоспалительные средства, фармацевтически приемлемые антигельминтные средства, инсектициды и акарициды, регуляторы роста насекомых, гормоны, иммуностимуляторы, дерматологические препараты (например, антисептики и дезинфицирующие вещества) и иммунобиологические средства (например, вакцины и антисыворотки) для предупреждения заболевания.

Поэтому настоящее изобретение также относится к применению в качестве лекарственного средства комбинаций, включающей a) одно или большее количество соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, с b) одним или большим количеством фармацевтически приемлемых активных соединений, которые по структуре отличаются от компонента a). Активные соединения b) предпочтительно представляют собой противовоспалительные соединения, более предпочтительно, если они выбраны из группы, включающей нестероидные противовоспалительные средства (NSAID's), такие как например, флуниксин меглумин, мелоксикам, карпрофен, кетопрофен, фенилбутазон или аспирин. В одном варианте осуществления одно соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, объединяют с флуниксином. В другом варианте осуществления одно соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, объединяют с мелоксикамом. Предпочтительно, если такую комбинацию применяют для лечения BRD у крупного рогатого скота.

Применение комбинации означает, что соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, вводят в объединенном препарате вместе с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых активных соединений, которые отличаются по структуре. Альтернативно, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, вводят животному одновременно (не более, чем примерно на 30 мин раньше или позже) с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых активных соединений, которые отличаются по структуре.

В другом варианте осуществления одно или большее количество фармацевтически приемлемых активных соединений, которые отличаются от структуры b), являются антибактериальными средства, предпочтительно одно или большее количество выбранных из группы, включающей тилозин, эритромицин, тилдипирозин, тимикозин, тулатромицин, гамитромицин, гентамицин, неомицин, энрофлоксацин, ципрофлоксацин, данафлоксацин, окситетрациклин, хлортетрациклин, цефхином, цефтиофур или флорфеникол, сульфонамиды или пенициллин.

В одном варианте осуществления соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, объединяют с тилдипирозином, тулатромицином, тилмикозином или флорфениколом и они (по меньшей мере) не оказывает неблагоприятного влияния на антибактериальную активность такого компонента комбинации.

Ветеринарные препараты для применения в настоящем изобретении можно получить путем смешивания ингредиентов в необходимых пропорциях по обычным методикам. В случае жидкого препарата для инъекций, в особенности для подкожного введения. Затем препарат упаковывают в подходящий контейнер, содержащий одну или множество доз, готовых для применения (готовые для применения - RTU) или альтернативно, порошок или гранулят, который можно смешать с разбавителем и восстановить перед введением.

Признаки настоящего изобретения описаны в вариантах осуществления в настоящей заявке; однако для краткости явно описаны не все комбинации признаков. Однако комбинации признаков, описанных выше, однозначно считаются частью настоящего изобретения.

Настоящее изобретение описано с помощью представленных ниже неограничивающих, примеров:

Пример 1: Примеры синтеза

Некоторые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно синтезировать по методикам, которые описаны в предшествующем уровне техники, например, в WO2004/062601 и WO2008/154642.

Пример 1A: Общая методика синтеза альдегидсодержащих смол

Суспензию N-Fmoc-гидроксиламин-2-хлортритильной смолы (12,0 г, 6,0 ммоля) в дихлорметане (160 мл) встряхивали в течение 2 ч и фильтровали. Смолу обрабатывали с помощью 20% об./об. пиперидина в DMF (150 мл) в течение 30 мин, промывали с помощью DMF (5×80 мл) и полностью фильтровали. В отдельной колбе защищенную группой N-Fmoc аминокислоту (18,0 ммоля), HATU (6,5 г, 17,1 ммоля) и DIEA (6,3 мл, 36,0 ммоля), растворенные в DMF (50 мл), перемешивали в течение 3 мин и затем добавляли к смоле. После перемешивания в атмосфере азота в течение 2 ч смесь фильтровали, промывали с помощью DMF (3×80 мл) и повторно обрабатывали с помощью защищенной группой N-Fmoc аминокислоты (18,0 ммоля), HATU (6,5 г, 17,1 ммоля) и DIEA (6,3 мл, 36,0 ммоля). Перемешивание продолжали в течение 2 ч, затем смолу отфильтровывали, промывали с помощью DMF (5×80 мл) и повторно отфильтровывали. Затем смолу обрабатывали с помощью 20% об./об. пиперидина в DMF (150 мл) в течение 30 мин, отфильтровывали и промывали с помощью DMF (5×80 мл) и повторно отфильтровывали. Затем к смоле добавляли раствор 4-этинилбензойной кислоты (2,63 г, 18 ммолей), HATU (6,5 г,17,1 ммоля) и DIEA (6,3 мл, 36,0 ммоля) в DMF (50 мл) и перемешивание в атмосфере азота продолжали в течение 2 ч. Затем смесь фильтровали, промывали с помощью DMF (5×80 мл) и фильтровали. Раствор галогенарилового или галогенгетероарилового альдегида (24,0 ммоля) и DIEA (10,5 мл, 60,0 ммоля) в DMF (150 мл) продували потоком азота в течение 2 мин и добавляли к смоле. После перемешивания в течение 5 мин добавляли PdCl₂(PPh₃)₂ (842 мг, 1,2 ммоля) и Cul (571 мг, 3,0 ммоля) и смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 48 ч. Смолу отфильтровывали, промывали с помощью DMF (4×100 мл), DCM (4×100 мл) и сушили в вакууме и получали альдегидсодержащую смолу, которую использовали на следующих стадиях без дополнительной очистки.

По этой методике соответствующие содержащие аминокислоту альдегидные смолы получали с использованием Fmoc-N-Thr(^tBu)-OH, Fmoc-N-(S)-Val-OH, Fmoc-N-(S)-Ser(^tBu)-OH, Fmoc-N-(S)-Ile-OH, Fmoc-N-2-амино-3-NHBoc-(2S)-бутановой кислоты, Fmoc-N-3-NHBoc-Val-OH, Fmoc-N-3-OTBS-(S)-Val-OH, Fmoc-N-3-MeS-(S)-Val-OH, Fmoc-N-2-амино-3-метоксиимино-(2S)-бутановой кислоты и Fmoc-N-2-амино-2-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)уксусной кислоты.

По этой методике все альдегидсодержащие смолы получали с использованием 4-йодбензальдегида, 3-йодбензальдегида, 5-бромпиколинового альдегида, 2-бромтиазол-5-карбальдегида, 5-бромфуран-2-карбальдегида и 5-бромтиофен-2-карбальдегида.

Пример 1B: Синтез 4-[2-[4-[[[4-(диметиламино)фенил]метиламино]метил]фенил]этинил]-N-[(1S,2R)-2-гидрокси-1-(гидроксикарбамоил)пропил]бензамид [122]

Соответствующую альдегидсодержащую смолу (105 мг, 0,25 ммоля) последовательно TFA/DCM 1% об./об. (2×10 мл) в течение 20 мин. Отщепленные фракции собирали фильтрованием, объединяли и обрабатывали 4-(диметиламино)бензиламиндигидрохлоридом (314 мг, 1,5 ммоля), растворенным в дихлорметане (3 мл), и с помощью DIEA (2,0 ммоля) и триметилортоформиата (180 мкл, 1,625 ммоля). После перемешивания в течение 5 мин к реакционной смеси добавляли уксусную кислоту (176 мкл, 3,08 ммоля) и раствор NaBH₃CN (71 мг, 1,125 ммоля) в метаноле (1 мл) и ее встряхивали в течение ночи и затем концентрировали в вакууме и получали неочищенный остаток, который очищали с помощью колоночной хроматографии, как описано в общей методике восстановительного аминирования альдегидсодержащих смол первичными и вторичными аминами.

Пример 1C: Общая методика окисления содержащих метилсульфон смол, полученных из Fmoc-N-3-MeS-(S)-Val-OH и N-Fmoc-гидроксиламин-2-хлортритильной смолы

Суспензию N-Fmoc-гидроксиламин-2-хлортритильной смолы (20,0 г, 10 ммолей) в дихлорметане (200 мл) встряхивали в течение 2 ч и фильтровали. Смолу обрабатывали с помощью 20% пиперидина в DMF (320 мл) в течение 30 мин, промывали с помощью DMF (5×200 мл) и полностью фильтровали. В отдельной колбе раствор (R)-2-((((9H-флуорен-9-ил)метокси)карбонил)амино)-3-метил-3-(метилтио)бутановой кислоты (7,71 г, 20 ммолей), HATU (72 г, 19 ммолей) и DIEA (10,5 мл, 60 ммолей) в DMF (40 мл) перемешивали в течение 3 мин и затем добавляли к смоле и перемешивание в атмосфере азота продолжали в течение 2 ч. Смолу отфильтровывали, промывали с помощью DMF (3×200 мл) и повторно отфильтровывали. Затем смолу обрабатывали 3-хлорнадбензойной кислотой (6,9 г, 40 ммолей) в DCM (200 мл) в течение 3 ч. Смолу промывали с помощью DMF (3×200 мл), отфильтровывали и затем обрабатывали с помощью 20% пиперидина об./об. в DMF (320 мл) в течение 30 мин. После повторного отфильтровывания и промывки с помощью DMF (5×200 мл) смолу полностью отфильтровывали и к смоле добавляли 4-этинилбензойную кислоту (4,38 г, 30 ммолей), HATU (10,5 г, 28,5 ммоля) и DIEA (10,5 мл, 60 ммолей), растворенные в DMF (40 мл). Перемешивание в атмосфере азота продолжали в течение 2 ч, затем смолу отфильтровывали, промывали с помощью DMF (5×200 мл) и повторно отфильтровывали. Раствор соответствующего галогенарилового или галогенгетероарилового альдегида (40 ммолей) и DIEA (17,5 мл, 100 ммолей) в DMF (400 мл) продували потоком азота в течение 2 мин и затем добавляли к смоле. После перемешивания в течение 5 мин добавляли PdCl₂(PPh₃)₂ (1,40 г, 2,0 ммоля) и Cul (950 мг, 5,0 ммоля) и перемешивание смеси продолжали в атмосфере азота в течение 48 ч. Смолу отфильтровывали, промывали с помощью DMF (4×200 мл) и MeOH (3×200 мл) и сушили в вакууме.

По этой методике все альдегидные смолы получали с использованием 4-йодбензальдегида, 5-бромпиколинового альдегида и 5-бромтиофен-2-карбальдегида.

Пример 1D: Общая методика восстановительного аминирования альдегидсодержащих смол первичными и вторичными аминами

Раствор амина (1,5 ммоля) и триметилортоформиата (180 мкл, 1,625 ммоля) в THF (20 мл) добавляли к альдегидсодержащей смоле (105 мг, 0,25 ммоля). Создавали атмосферу азота и после перемешивания в течение 5 мин добавляли уксусную кислоту (180 мкл, 3,08 ммоля), затем раствор NaBH₃CN (71 мг, 1,125 ммоля) в метаноле (1 мл). Перемешивание продолжали в течение 44 ч, затем смолу отфильтровывали и промывали с помощью DMF (2×10 мл) и метанолом (3×10 мл), повторно отфильтровывали и сушили в вакууме. Отщепление от смолы проводили путем обработки трифторуксусной кислотой (10 мл) в течение 30 мин. Раствор собирали и концентрировали досуха и получали неочищенный остаток, который очищали с помощью препаративной HPLC с использованием например, полупрепаративной системы HPLC Gilson GX-281 с колонкой Luna 200×25 мм (C18, 10 мкм) или Gemini 150×30 мм (C18, 5 мкм) в градиентном режиме, включающем смесь 0,1% TFA/вода и ацетонитрил.

Фракции, содержащие продукт, собирали и концентрировали путем сушки вымораживанием. По этой методике соединения 769-787 получали в виде соли с TFAs, а все остальные соединения направляли на другую хроматографию с обращенной фазой в градиентном режиме, включающем водный раствор гидрокарбоната аммония (7,5 ммоль/л) и ацетонитрил, для удаления всей оставшейся трифторуксусной кислоты.

По этой методике можно синтезировать следующие соединения:

Соединения № 1-100

Соединения № 103-121

Соединения № 123-241

Соединения № 247-364

Соединение № 366

Соединения № 381-435

Соединения № 467-511

Соединения № 513-551

Соединения № 555-651

Соединения № 666-788

Пример 1E: Синтез (2S)-3-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(9H-флуорен-9-илметоксикарбониламино)бутановой кислоты

Стадия 1: (S)-Метил-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-оксобутаноат

К раствору (2S,3R)-метил-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-гидроксибутаноата (89 г, 333 ммоля) и гидрокарбоната натрия (84 г, 999 ммолей) в дихлорметане (2000 мл) добавляли перйодинан Десса-Мартина (155 г, 366 ммолей) при 0°C. Затем смеси давали приобрести комнатную температуру и перемешивание продолжали в течение 5 ч. Реакцию останавливали путем добавления насыщенного водного раствора Na₂S₂O₃ (4000 мл) при 0°C. Затем органическую фазу промывали насыщенным раствором Na₂S₂O₃ (2×500 мл и 1×800 мл), NaHCO₃ (800 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир) и получали искомое соединение.

Стадия 2: (2S)-Метил-2-((бензилокси)карбонил)амино)-3-аминобутаноат

(S)-Метил-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-оксобутаноат (60 г, 226 ммолей), ацетат аммония (349 г, 4524 ммоля) и уксусную кислоту (1,295 мл, 22,62 ммоля) растворяли в MeOH (1000 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 390 мин добавляли цианоборогидрид натрия (42,6 г, 679 ммолей). Смесь перемешивали при 50°C в течение 16 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°C и добавляли воду (10 мл). После удаления части летучих веществ в вакууме оставшуюся смесь экстрагировали этилацетатом (3×500 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (500 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенное искомое соединение, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 3: (2S)-Метил-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)бутаноат

К раствору (2S)-метил-2-((бензилокси)карбонил)амино)-3-аминобутаноата (25 г, 68,2 ммоля) в дихлорметане (20 мл) добавляли DIEA (79 мл, 451 ммоль) и (Boc)₂O (105 мл, 451 ммоль). Смесь перемешивали при 20°C в течение 16 ч и затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир) и получали искомое соединение.

Стадия 4: (2S)-2-(((Бензилокси)карбонил)амино)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)бутановая кислота

К раствору(2S)-метил-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)бутаноата (13 г, 36,9 ммоля) в THF (120 мл) и воде (30 мл) добавляли LiOH (4,90 г, 205 ммолей).Смесь перемешивали при 20°C в течение 16 ч. В реакционной смеси устанавливали pH=4-5 и экстрагировали этилацетатом (2×200 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (100 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и получали остаток, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (MeOH/DCM) и получали искомое соединение.

Стадия 5: (2S)-2-Амино-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)бутановая кислота

К раствору (2S)-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)бутановой кислоты (13 г, 36,9 ммоля) в THF (200 мл) в атмосфере азота добавляли палладий на угле (10%, 3,93 г). Смесь дегазировали в вакууме и несколько раз продували водородом. Затем смесь перемешивали при 20°C в атмосфере водорода (45 фунт-сила/дюйм²) в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали, жидкость собирали и концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное искомое соединение использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 6: (2S)-3-(трет-Бутоксикарбониламино)-2-(9H-флуорен-9-илметоксикарбониламино)бутановая кислота

К раствору (2S)-2-амино-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)бутановой кислоты (8,2 г, 37,6 ммоля) и бикарбоната натрия (3,16 г, 37,6 ммоля) в воде (300 мл) при 0°C в течение 30 мин добавляли раствор (9H-флуорен-9-ил)метил(2,5-диоксопирролидин-1-ил)карбоната (12,67 г, 37,6 ммоля) в ацетоне (100 мл). Затем реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 6 ч. Затем все летучие вещества удаляли в вакууме и к полученной смеси добавляли лимонную кислоту до установления pH=5. После экстракции этилацетатом (3×200 мл) объединенные органические слои промывали рассолом (200 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир) и получали искомое соединение. MS: 341 (M+1-Boc).

Пример 1F: Синтез 3-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(9H-флуорен-9-илметоксикарбониламино)-3-метилбутановой кислоты

Стадия 1: 2-(Бензиламино)-3-метил-3-нитробутановая кислота

2-Нитропропан (292 мл, 3250 ммолей) добавляли к охлажденному (10°C) раствору гидроксида калия (219 г, 3900 ммолей) в воде (750 мл). Температуру реакционной смеси поддерживали в диапазоне 0-10°C и по каплям добавляли бензиламин (355 мл, 3250 ммолей). К этой смеси в течение 90 мин добавляли раствор 2-оксоуксусной кислоты в воде (370 мл, 3250 ммолей) в воде (1,1 л) и перемешивание при комнатной температуре продолжали в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью 8 л воды и концентрированную хлористоводородную кислоту добавляли до установления pH=2. Полученный осадок собирали фильтрованием, промывали с помощью 10 л воды и сушили при 40°C при пониженном давлении и получали искомое соединение.

Стадия 2: Метил-2-(бензиламино)-3-метил-3-нитробутаноат

Одновременно получали 2 одинаковые порции, для которых йодметан (34,8 мл, 556 ммолей) при -78°C по каплям добавляли к смеси 2-(бензиламино)-3-метил-3-нитробутановой кислоты (146 г, 506 ммолей) и карбоната цезия (181 г, 556 ммолей) в DMF (1530 мл). После завершения добавления смесь перемешивали без дополнительного охлаждения в течение 2,5 ч. Обе порции объединяли, разбавляли этилацетатом (2,1 л) и с помощью 556 мл 1M хлористоводородной кислоты (556 ммолей). Слои разделяли и органическую фазу экстрагировали водой (900 мл) и водную фазу этилацетатом (300 мл). Объединенные органические вещества экстрагировали с помощью 500 мл насыщенного водного раствора NaHCO₃ и сушили (Na₂SO₄). После фильтрования и выпаривания всех летучих веществ получали искомое соединение в виде масла.

Стадия 3: Метил-3-амино-2-(бензиламино)-3-метилбутаноат

Уксусную кислоту (654 мл) добавляли к смеси цинка (187 г, 2854 ммоля), этанол (1,1 л) и воды (100 мл) при перемешивании при -20°C. Метил-2-(бензиламино)-3-метил-3-нитробутаноат (152 г, 571 ммоль), растворенный в этанол (1,1 л), добавляли по каплям в течение 60 мин. Смесь перемешивали без дополнительного охлаждения в течение ночи, фильтровали через целит и концентрировали в вакууме. Остаток переносили в смесь 1000 мл этилацетата и 1000 мл воды. При охлаждении льдом добавляли 5 M NaOH до установления pH=смеси, равного 9. Затем смесь фильтровали через целит, слои разделяли и водную фазу экстрагировали с помощью 300 мл этилацетата. Объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄), фильтровали и растворитель выпаривали при пониженном давлении и получали искомое соединение в виде масла.

Стадия 4: Метил-2-(бензиламино)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноат

Ди-трет-бутилдикарбонат (230 г, 1054 ммоля) при перемешивании добавляли к смеси метил-3-амино-2-(бензиламино)-3-метилбутаноата (83 г, 351 ммоль) и Na₂CO₃ (112 г, 1054 ммоля) в диоксане (830 мл). Перемешивание при комнатной температуре продолжали в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (800 мл) и дихлорметаном (800 мл) и слои разделяли. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (500 мл) и объединенные органические фракции сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали досуха и получали 250 г желтого масла. Его переносили в н-пентан (500 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч и осадок собирали фильтрованием и промывали холодным н-пентаном (200 мл). Жидкую фракцию концентрировали в вакууме и очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием смеси н-пентан/этилацетат в качестве элюента. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали досуха. Все твердые вещества объединяли и получали искомое соединение.

Стадия 5: 2-(Бензиламино)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-метилбутановая кислота

Метил-2-(бензиламино)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноат (145 г, 431 ммоль) при комнатной температуре добавляли к смеси NaOH (138 г, 3448 ммолей) с метанолом (150 мл) и водой (150 мл). Реакционную смесь нагревали при 70°C в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученную смесь охлаждали в бане со льдом и подкисляли с помощью 1,0 M HCl до установления pH=5,4. Полученный белый осадок собирали фильтрованием, промывали холодной водой и сушили в вакууме и получали 120 г неочищенного продукта, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 6: 2-Амино-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-метилбутановая кислота

2-(Бензиламино)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-метилбутановую кислоту (120 г, 372 ммоля) добавляли к суспензии гидроксида палладия на угле (25 г, 35,6 ммоля) в метаноле (500 мл) и смесь перемешивали в течение 16 ч при 25°C в атмосфере водорода (P=48 фунт-сила/дюйм²). Реакционную смесь фильтровали, несколько раз промывали метанолом и объединенные органические фазы выпаривали при пониженном давлении и получали искомый продукт.

Стадия 7: 3-(трет-Бутоксикарбониламино)-2-(9H-флуорен-9-илметоксикарбониламино)-3-метилбутановая кислота

(9H-Флуорен-9-ил)-метил-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)карбонат (142 г, 420 ммолей) при перемешивании добавляли к смеси 2-амино-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-метилбутановой кислоты (65 г, 280 ммолей) и NaHCO₃ (47 г, 560 ммолей) в ацетоне (780 мл) и воде (520 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученную смесь охлаждали в бане со льдом. Хлористоводородную кислоту (1 M) добавляли до установления pH=6 и затем смесь экстрагировали этилацетатом (3×500 мл). Объединенные органические фракции сушили, выпаривали досуха и направляли на колоночную хроматографию на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир) и получали твердое вещество. MS: 355 (M-Boc+1).¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7,76 (d, J=7,6 Hz, 2H), 7,5-7,6 (m, 2H), 7,3-7,4 (m, 4H), 4,59 (b, 1H), 4,4-4,5 (m, 2H), 4,24 (t, J=6,8 Hz, 1H), 1,3-1,5 (b, 15H).

Пример 1G: Синтез (2S)-3-[трет-бутил(диметил)силил]окси-2-(9H-флуорен-9-илметоксикарбониламино)-3-метилбутановой кислоты

Стадия 1: (S)-2-((((9H-Флуорен-9-ил)метокси)карбонил)амино)-3-гидрокси-3-метилбутановая кислота

К раствору гидрохлорида (S)-2-амино-3-гидрокси-3-метилбутановой кислоты (30,1 г, 177 ммолей) в смеси диоксана (500 мл) и воды (250 мл) при 20°C добавляли водный раствор NaHCO₃ (44,7 г в 500 мл воды). Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 мин. Затем добавляли раствор (9H-флуорен-9-ил)метил(2,5-диоксопирролидин-1-ил)карбоната (59,9 г, 177 ммолей) в диоксане (625 мл). Затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Диоксан удаляли в вакууме и оставшийся раствор промывали метил-трет-бутиловым эфиром (3×1000 мл). Затем водную фазу подкисляли с помощью 1,0 M хлористоводородной кислоты до установления pH=2-3 и затем экстрагировали этилацетатом (4×800 мл). Органические фазы объединяли, промывали рассолом, сушили, фильтровали и концентрировали и получали искомое соединение.

Стадия 2: (2S)-3-[трет-Бутил(диметил)силил]окси-2-(9H-флуорен-9-илметоксикарбониламино)-3-метилбутановая кислота

N,N-Диизопропилэтиламин (36,4 г, 281 ммоль) при 0°C в течение 20 мин добавляли к раствору (S)-2-((((9H-флуорен-9-ил)метокси)карбонил)амино)-3-гидрокси-3-метилбутановой кислоты (20 г, 56,3 ммоля) в дихлорметане (500 мл). Затем к смеси по каплям добавляли трет-бутилдиметилсилилтрифторметансульфонат (59,5 г, 225 ммолей) и затем перемешивали в течение 4 ч при 0°C. Все летучие вещества удаляли в вакууме и к остатку добавляли этилацетат (400 мл). 1,0 M Хлористоводородную кислоту добавляли до установления pH=2-3 и водный слой экстрагировали этилацетатом (4×300 мл). Объединенные органические фазы промывали рассолом, сушили, фильтровали и концентрировали и получали неочищенный продукт, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат) и получали искомое соединение в виде твердого вещества.¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7,77 (d, J=7,6 Hz, 2 H), 7,61 (dd, J=6,8 Hz, J=6,4 Hz, 2H), 7,30-7,41 (m, 4H), 5,56 (d, J=9,2 Hz, 1H), 4,2 (d, J=6,8 Hz, 2H), 4,23-4,30 (m, 2H), 1,45 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 0,92 (s, 9H), 0,19 (s, 3H), 0,18 (s, 3H).

Пример 1H: Синтез (2R)-2-(9H-флуорен-9-илметоксикарбониламино)-3-метил-3-метилсульфанилбутановой кислоты

К раствору (R)-2-амино-3-меркапто-3-метилбутановой кислоты в метаноле добавляли натрий (3,08 г, 134 ммоля), затем йодметан (5 г, 35,2 ммоля). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при 25°C и затем концентрировали в вакууме. Остаток обрабатывали 1 M хлористоводородной кислотой до установления pH=7 и затем смесь разбавляли водой (50 мл). NaHCO₃ (5,6 г, 67 ммолей) и раствор (9H-флуорен-9-ил)метил(2,5-диоксопирролидин-1-ил)карбонат в ацетоне добавляли. После перемешивания при 25°C в течение 3 ч раствор концентрировали в вакууме и обрабатывали 1 M хлористоводородной кислотой до установления pH=4. Затем смесь экстрагировали этилацетатом (4×50 мл) и объединенные органические слои выпаривали досуха и остаток направляли на колоночную хроматографию на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир от 1:100 до 1:10) и получали искомое соединение в виде твердого вещества. MS: 385,8 (M+1).¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7,77 (d, J=7,6 Hz, 2H), 7,61 (d, J=7,2 Hz, 2H), 7,32-7,43 (m, 4 H), 5,57 (d, J=7,6 Hz, 1H), 4,3-4,5 (m, 3 H), 4,25 (t, J=6,8 Hz, 1H), 2,10 (s, 3 H), 1,43 (s, 3H), 1,39 (s, 3H).

Пример 1I: Синтез (2S)-2-(9H-флуорен-9-илметоксикарбониламино)-2-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)уксусной кислоты

Стадия 1: Синтез бензил(2S)-2-(бензилоксикарбониламино)-3-оксобутаноата

К смеси (бензил(2S,3R)-2-(бензилоксикарбониламино)-3-гидроксибутаноата (20 г, 58,2 ммоля) с дихлорметаном (300 мл) при 0°C добавляли перйодинан Десса-Мартина (37,1 г, 87 ммолей) и NaHCO₃ (0,489 г, 5,82 ммоля). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и концентрировали при пониженном давлении для удаления всех летучих веществ. Затем к смеси добавляли насыщенный раствор Na₂SO₃ (400 мл) и этилацетат (400 мл) и оба слоя энергично встряхивали. Водную фазу отделяли и экстрагировали этилацетатом (1×400 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (3×400 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенное искомое соединение, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 2: Синтез бензил(2S)-2-(бензилоксикарбониламино)-2-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)ацетата

Раствор гидрата бензил(2S)-2-(бензилоксикарбониламино)-3-оксобутаноата (40 г, 117 ммолей), 4-метилбензолсульфоновой кислоты (22,29 г, 117 ммолей) в этан-1,2-диоле (400 мл) и тетрагидрофуране (50 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой в градиентном режиме, включающем смесь вода/ацетонитрил без добавок, и получали искомое соединение.

Стадия 3: (2S)-2-Амино-2-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)уксусная кислота

Смесь бензил(2S)-2-(бензилоксикарбониламино)-2-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)ацетата (8 г, 20,76 ммоля) и Pd(OH)₂ на угле (1 г, чистота 20%) в метаноле (200 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в атмосфере водорода (50 фунт-сила/дюйм²) в течение 16 ч. Смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенное искомое соединение, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 4: (2S)-2-(9H-Флуорен-9-илметоксикарбониламино)-2-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)уксусная кислота

К смеси (S)-2-амино-2-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)уксусной кислоты (4 г, 24,82 ммоля) и NaHCO₃ (6,26 г, 74,5 ммоля) с ацетоном (50 мл) и водой (50 мл) при перемешивании при температуре окружающей среды добавляли раствор (9H-флуорен-9-ил)метил(2,5-диоксопирролидин-1-ил)карбоната (9,21 г, 27,3 ммоля) в ацетоне (20 мл) и перемешивание продолжали в течение 2 ч. Затем все летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток объединяли с водой (20 мл). Полученную смесь промывали этилацетатом (50 мл), водный слой подкисляли с помощью 3 M HCl до pH=4. Осадок собирали фильтрованием и промывали водой (30 мл) и сушили вымораживанием и получали искомое соединение.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 7,89 (d, J=7,6 Hz, 2H), 7,78 (d, J=7,6 Hz, 2H), 7,69 (m, 2H), 7,42 (dd, J=7,6 Hz, 2H), 7,33 (dd, J=7,6 Hz, 2H) 4,1-4,4 (m, 4H), 3,7-4,0 (m, 4 H), 1,38 (s, 3H).

Пример 1J: Синтез (2S)-2-(9H-флуорен-9-илметоксикарбониламино)-3-метоксииминобутановой кислоты

Стадия 1: Синтез бензил(2S)-2-(бензилоксикарбониламино)-3-оксобутаноата

Стадия 2: Синтез бензил(2S)-2-(бензилоксикарбониламино)-3-метоксииминобутаноата

Бензил(2S)-2-(бензилоксикарбониламино)-3-оксобутаноат (0,5 г, 1,46 ммоля) при 20°C добавляли к раствору метоксиламингидрохлорида (183 мг, 2,197 ммоля) и изопропоксида титана(IV) (83 мг, 0,29 ммоля) в DIEA (0,767 мл) и тетрагидрофуране (10 мл). Реакционную смесь нагревали при 72°C в течение 12 ч и затем разбавляли водой (10 мл). Водный слой экстрагировали дихлорметаном и объединенные органические экстракты промывали 10% водным раствором HCl (50 мл), насыщенным раствором NaHCO₃ (50 мл) и рассолом (50 мл) и затем сушили над Na₂SO₄. Затем ее фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и получали остаток, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат) и получали искомое соединение.

Стадия 3: (2S)-2-Амино-3-метоксииминобутановая кислота

К раствору бензил(2S)-2-(бензилоксикарбониламино)-3-метоксииминобутаноата (50 г, 135 ммолей) в метаноле (1000 мл) добавляли палладий на угле (15%, 10 г) и создавали атмосферу азота (15 фунт-сила/дюйм²). Затем реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 90 мин и все твердые вещества удаляли фильтрованием. Раствор собирали и концентрировали и получали искомое соединение.

Стадия 4: Синтез (2S)-2-(9H-флуорен-9-илметоксикарбониламино)-3-метоксииминобутановой кислоты

(9H-Флуорен-9-ил)метил(2,5-диоксопирролидин-1-ил)карбонат (69,2 г, 205 ммолей) добавляли к раствору (S)-2-амино-3-(метоксиимино)бутановой кислоты (20 г, 137 ммолей) в смеси ацетона (400 мл) и насыщенного водного раствора NaHCO₃ (400 мл). Раствор перемешивали температуре окружающей среды в течение 10 ч. Затем к реакционной смеси добавляли воду и образовавшийся осадок собирали фильтрованием. Затем осадок на фильтре очищали с помощью флэш-хроматографии на колонке C18 с обращенной фазой в градиентном режиме, включающем смесь вода/ацетонитрил, и получали искомое соединение.¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7,89 (d, J=7,6 Hz, 2H), 7,68 (d, J=7,6 Hz, 2H), 7,42 (dd, J=7,6 Hz, 2H), 7,33 (dd, J=7,6 Hz, 2H), 6,7 (b, 1H), 4,1-4,4 (m, 4H), 3,72 (s, 3H), 1,62 (s, 3H).

Пример 1K: Общая методика синтеза содержащей кротоновый альдегид смолы

Суспензию N-Fmoc-гидроксиламин-2-хлортритильной смолы (50,0 г, 25 ммолей) в дихлорметане (500 мл) встряхивали в течение 2 ч и фильтровали. Затем смолу обрабатывали с помощью 20% пиперидина в DMF (500 мл) в течение 30 мин, промывали с помощью DMF (5×200 мл) и полностью фильтровали. В отдельной колбе Fmoc-N-Thr(^tBu)-OH (30 г, 75 ммолей), HATU (27 г, 71,3 ммоля) и DIEA (26,0 мл, 150 ммолей) растворяли в DMF (100 мл), перемешивали в течение 3 мин и затем добавляли к смоле. После перемешивания в атмосфере азота в течение 2 ч смесь фильтровали, промывали с помощью DMF (3×200 мл), второй раз обрабатывали раствором в DMF Fmoc-N-Thr(^tBu)-OH (30 г, 75 ммолей), HATU (27 г, 71,3 ммоля) и DIEA (26,0 мл, 150 ммолей). Смесь встряхивали в течение еще 2 ч, промывали с помощью DMF(5×200 мл) и фильтровали. Затем смолу обрабатывали с помощью 20% пиперидина в DMF (500 мл) в течение 30 мин, промывали с помощью DMF (5×200 мл) и полностью фильтровали. Затем к смоле добавляли 4-йодбензойную кислоту (19 г, 75 ммолей), HATU (27 г, 71,3 ммоля) и DIEA (26 мл, 150 ммолей), растворенные в DMF (100 мл) затем добавляли к смоле и смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 1 ч. Смесь фильтровали, промывали с помощью DMF (3×200 мл), MeOH (3×200 мл) и фильтровали, сушили в вакууме.

Раствор (E)-пент-2-ен-4-ин-1-ола (8,21 г, 100 ммолей) и DIEA (44 мл, 250 ммолей) в DMF (250 мл) продували потоком азота в течение 2 мин и затем добавляли к смоле. После перемешивания в течение 5 мин добавляли PdCl₂(PPh₃)₂ (3,51 г, 5,0 ммоля) и Cul (2,38 г, 12,5 ммоля) и смесь встряхивали в атмосфере азота в течение 48 ч. Смолу отфильтровывали, промывали с помощью DMF (4×150 мл), дихлорметан (4×100 мл) и повторно отфильтровывали. Затем смолу обрабатывали перйодинаном Десса-Мартина (21,2 г, 50 ммолей) и Na₂CO₃ (10,6 г, 100 ммолей) в дихлорметане в течение 1 ч и полностью фильтровали. Смолу промывали с помощью DMF (3×150 мл) и MeOH (3×150 мл) и сушили в вакууме.

По этой методике содержащую соответствующую аминокислоту альдегидную смолу получали с использованием Fmoc-N-(S)-Val-OH.

Пример 1L: Общая методика восстановительного аминирования содержащих кротоновый альдегид смол первичными и вторичными аминами

Раствор амина (2,4 ммоля) и триметилортоформиата (287 мкл, 2,6 ммоля) в THF (20 мл) добавляли в сосуд, содержащий смолу (186 мг). После продувки сосуда азотом в течение 5 мин ее обрабатывали уксусной кислотой (282 мкл, 4,92 ммоля), затем раствором NaBH₃CN (113 мг, 1,8 ммоля) в MeOH (1,0 мл) и перемешивание в атмосфере азота продолжали в течение 48 ч. Смолу отфильтровывали, промывали с помощью DMF (2×10 мл) и MeOH (3×10 мл) и повторно отфильтровывали и сушили при пониженном давлении. Отщепление от смолы проводили путем обработки с помощью 30% об./об. смеси TFA/DCM (20 мл) в течение 30 мин. Раствор собирали и концентрировали досуха и получали неочищенный остаток, который очищали с помощью препаративной HPLC с использованием полупрепаративной системы HPLC Gilson GX-281 с колонкой Luna 200×25 мм (C18,10 мкм,100A) или Gemini 150×30 мм (C18, 5 мкм,110A) в градиентном режиме, включающем смесь 0,1% TFA/вода и ацетонитрил. Фракции, содержащие продукт, собирали, концентрировали путем сушки вымораживанием и оставшуюся трифторуксусную кислоту удаляли с помощью другой хроматографии с обращенной фазой в градиентном режиме, включающем водный раствор гидрокарбоната аммония (7,5 ммоль/л) и ацетонитрил.

По этой методике можно синтезировать следующие соединения:

Соединения № 101-102

Соединение № 365

Соединения № 367-380

Соединения № 436-443

Пример 1M: Общая методика синтеза содержащих кротоновый альдегид смол, включающих бисацетиленовый мостик

Суспензию N-Fmoc-гидроксиламин-2-хлортритильной смолы (50,0 г, 25,0 ммоля) в DCM (500 мл) встряхивали в течение 2 ч и фильтровали. Смолу обрабатывали с помощью 20% пиперидина в DMF (500 мл) в течение 30 мин, промывали с помощью DMF (5×200 мл) и полностью фильтровали. В отдельной колбе Fmoc-N-Thr(^tBu)-OH (30 г, 75 ммолей), HATU (27 г, 71,3 ммоля) и DIEA (26 мл, 150 ммолей) растворяли в DMF (100 мл), перемешивали в течение 3 мин и добавляли к смоле. После перемешивания в атмосфере азота в течение 2 ч смесь фильтровали, промывали с помощью DMF (3×200 мл), второй раз обрабатывали с помощью Fmoc-N-Thr(^tBu)-OH (30 г, 75 ммолей), HATU (27 г, 71,3 ммоля) и DIEA (26 мл, 150 ммолей) в течение еще 2 ч, промывали с помощью DMF (5×200 мл) и фильтровали. Затем смолу обрабатывали с помощью 20% пиперидина в DMF (500 мл) в течение 30 мин, промывали с помощью DMF (5×200 мл) и полностью фильтровали. Затем к смоле добавляли 4-этинилбензойную кислоту (10,96 г, 75 ммолей), HATU (27 г, 71,3 ммоля) и DIEA (26 мл, 150 ммолей), растворенные в DMF (100 мл), и перемешивание в атмосфере азота продолжали в течение 1 ч. Смесь фильтровали, промывали с помощью DMF (3×200 мл), MeOH (3×200 мл) и сушили в вакууме. (E)-Пент-2-ен-4-ин-1-ол (20,53 г, 250 ммолей) добавляли в высушенную пламенем колбу, содержащую смесь функционализированной пропаргиловым спиртом тритильной смолы (25 ммолей) и тетрагидрофурана (750 мл). К CuI (2,4 г, 12,5 ммоля.), PdCl₂(PPh₃)₂ (3,51 г, 5,0 ммоля) и DIEA (32,3 г, 250 ммолей), помещенные в отдельную высушенную пламенем колбу, добавляли THF (7,5 мл). Затем смесь катализаторов одной порцией переносили в смолу и перемешивали при 60°C в течение 16 ч. Затем смолу собирали и промывали с помощью DCM и MeOH (5 поочередные промывки с помощью 200 мл каждого). Смолу обрабатывали перйодинаном Десса-Мартина (21,2 г, 50 ммолей) и Na₂CO₃ (10,6 г, 100 ммолей) в дихлорметане в течение 1 ч. Смолу собирали, отфильтровывали, промывали с помощью DMF (3×150 мл) и MeOH (3×150 мл) и сушили в вакууме.

Пример 1N: Общая методика восстановительного аминирования содержащих кротоновый альдегид смол, включающих бисацетиленовый мостик, первичными и вторичными аминами

Раствор амина (3,0 ммоля) и триметилортоформиата (359 мкл, 3,25 ммоля) в THF (20 мл) добавляли в сосуд, содержащий смолу. Перемешивание в атмосфере азота продолжали в течение 5 мин и при этом добавляли уксусную кислоту (352 мкл, 6,15 ммоля), затем раствор NaBH₃CN (141,0 мг, 2,25 ммоля) в MeOH (1 мл). Перемешивание в атмосфере азота продолжали в течение 44 ч. Смолу отфильтровывали, промывали с помощью DMF (2×10 мл) и MeOH (3×10 мл) и сушили при пониженном давлении. Отщепление от смолы проводили путем обработки с помощью TFA (10 мл) в течение 30 мин. Раствор собирали и концентрировали досуха и получали неочищенный остаток, который очищали с помощью препаративной HPLC с использованием полупрепаративной системы HPLC Gilson GX-281 с колонкой Luna 200×25 мм (C18,10 мкм,100A) или Gemini 150×30 мм (C18, 5 мкм,110A) в градиентном режиме, включающем смесь 0,1% TFA/вода и ацетонитрил. Фракции, содержащие продукт, собирали, концентрировали путем сушки вымораживанием и оставшуюся трифторуксусную кислоту удаляли с помощью другой хроматографии с обращенной фазой в градиентном режиме, включающем водный раствор гидрокарбоната аммония (7,5 ммоль/л) и ацетонитрил.

По этой методике можно синтезировать следующие соединения:

Соединения № 444-466

Пример 1O: Синтез N-[(1S)-2-(гидроксиамино)-1-(гидроксиметил)-2-оксоэтил]-4-[2-(4-нитрофенил)этинил]бензамида [242] и 4-[2-(4-аминофенил)этинил]-N-[(1S)-2-(гидроксиамино)-1-(гидроксиметил)-2-оксоэтил]бензамида [244]

Стадия 1: Синтез метил(2S)-2-[(4-этинилбензоил)амино]-3-гидроксипропаноата

4-Этинилбензойную кислоту (300 мг, 2,05 ммоля) и HBTU (779 мг, 2,0 ммоля) растворяли в DMF (1 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды. Через 5 мин добавляли (S)-метил-2-амино-3-гидроксипропаноатгидрохлорид (351 мг, 2,26 ммоля), тетрагидрофуран (4 мл) и триэтиламин (0,658 мл, 4,7 ммоля) и перемешивание продолжали в течение 1 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и дважды промывали раствором NaHCO₃. Органический слой промывали рассолом, сушили над MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, пентан/этилацетат) и получали искомое соединение.

Стадия 2: Синтез метил(2S)-3-гидрокси-2-[[4-[2-(4-нитрофенил)этинил]бензоил]амино]пропаноата

Йод-4-нитробензол (528 мг, 2,12 ммоля) и триэтиламин (0,34 мл, 2,44 ммоля) в атмосфере азота добавляли к раствору Pd(PPh₃)₂Cl₂ (29,8 мг, 0,042 ммоля) и CuI (12,1 мг, 0,064 ммоля) в тетрагидрофуране (5 мл). Затем к этой смеси по каплям добавляли раствор (S)-метил-2-(4-этинилбензамидо)-3-гидроксипропаноата (262 мг, 1,06 ммоля) в тетрагидрофуране (2 мл). Реакционную смесь переносили на силикагель и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (пентан/этилацетат) и получали искомое соединение.

Стадия 3: Синтез N-[(1S)-2-(гидроксиамино)-1-(гидроксиметил)-2-оксоэтил]-4-[2-(4-нитрофенил)этинил]бензамида [242]

Натрий (14 мг, 0,61 ммоля) добавляли к сухому метанолу (1 мл) и смесь перемешивали в течение 20 мин. Затем добавляли гидроксиламингидрохлорид (40,6 мг, 0,58 ммоля) и перемешивание при температуре окружающей среды продолжали в течение 45 мин. Затем добавляли раствор метил(2S)-3-гидрокси-2-[[4-[2-(4-нитрофенил)этинил]бензоил]амино]пропаноата (50 мг, 0,14 ммоля) в смеси метанол/тетрагидрофуран 1:1 (1 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Затем все летучие вещества удаляли при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой с использованием колонки Atlantis^® C18 в градиентном режиме, включающем 0,1% водный раствор муравьиной кислоты и ацетонитрил, и получали искомое соединение.¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 10,71 (b, 1H), 8,86 (b, 1H), 8,45 (d, J=7,96 Hz, 1H), 8,30 (m, 2H), 7,99 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,87 (m, 2H), 7,74 (d, J=8,4 Hz, 2H), 4,98 (t, J=5,8 Hz, 1H), 4,43 (m, 1H), 3,69 (m, 2H).

Стадия 4: Синтез метил(2S)-2-[[4-[2-(4-аминофенил)этинил]бензоил]амино]-3-гидроксипропаноата

Метил(2S)-3-гидрокси-2-[[4-[2-(4-нитрофенил)этинил]бензоил]амино]пропаноат (100 мг, 0,27 ммоля), 2 M хлористоводородную кислоту (0,54 мл, 1,1 ммоля) и железо (106 мг, 1,9 ммоля) перемешивали в этаноле (2,5 мл) при 80°C в течение 3,5 ч. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток переносили в воду и экстрагировали дихлорметаном (2×). Органические слои объединяли, промывали рассолом, сушили над MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 5: Синтез 4-[2-(4-аминофенил)этинил]-N-[(1S)-2-(гидроксиамино)-1-(гидроксиметил)-2-оксоэтил]бензамида [244]

Натрий (11,6 мг, 0,5 ммоля) добавляли к сухому метанолу (1 мл) и перемешивали в течение 20 мин. Затем добавляли гидроксиламингидрохлорид (33,6 мг, 0,48 ммоля) и перемешивание при температуре окружающей среды продолжали в течение 45 мин. Затем добавляли раствор метил(2S)-2-[[4-[2-(4-аминофенил)этинил]бензоил]амино]-3-гидроксипропаноата (38 мг, 0,11 ммоля) в смеси метанол/тетрагидрофуран 1:1 (1 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Затем к реакционной смеси добавляли другой метанольный раствор гидроксиламина, полученный из натрия (11,6 мг, 0,5 ммоля), гидроксиламингидрохлорида (33,6 мг, 0,48 ммоля) и метанола (1 мл), и нагревали при 40°C в течение ночи. Реакционной смеси давали приобрести комнатную температуру и затем все летучие вещества удаляли при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой с использованием колонки Atlantis^® C18 в градиентном режиме, включающем 0,1% водный раствор муравьиной кислоты и ацетонитрил,¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10,69 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,34 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,90 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,54 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,23 (d, J=8,5 Hz, 2H), 6,57 (d, J=8,6 Hz, 2H), 5,64 (s, 2H), 4,98 (t, J=5,6 Hz, 1H), 4,42 (q, J=6,2 Hz, 1H), 3,68 (s, 2H).

Пример 1P: Синтез N-[(1S,2R)-2-гидрокси-1-(гидроксикарбамоил)пропил]-4-[2-(4-нитрофенил)этинил]бензамида [243] и 4-[2-(4-аминофенил)этинил]-N-[(1S,2R)-2-гидрокси-1-(гидроксикарбамоил)пропил]бензамида [245]

Стадия 1: Синтез метил(2S,3R)-2-[(4-этинилбензоил)амино]-3-гидроксибутаноата

4-Этинилбензойную кислоту (200 мг, 1,37 ммоля) и HBTU (519 мг, 1,37 ммоля) растворяли в DMF (1 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 мин. Затем добавляли (2S,3R)-метил-2-амино-3-гидроксибутаноатгидрохлорид (255 мг, 1,5 ммоля), тетрагидрофуран (4 мл) и триэтиламин (0,439 мл, 3,15 ммоля). Смесь перемешивали в течение 30 мин и затем разбавляли этилацетатом и экстрагировали раствором NaHCO₃. Органический слой промывали рассолом, сушили над MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, пентан/этилацетат) и получали искомое соединение.

Стадия 2: Синтез метил(2S,3R)-3-гидрокси-2-[[4-[2-(4-нитрофенил)этинил]бензоил]амино]бутаноата

Раствор йод-4-нитробензола (396 мг, 1,6 ммоля), Pd(PPh₃)₂Cl₂ (22 мг, 0,032 ммоля), CuI (9 мг, 0,048 ммоля) в тетрагидрофуране (3 мл) и триметиламине (0,255 мл, 1,83 ммоля) помещали в атмосферу аргона. После 3 мин перемешивания при температуре окружающей среды по каплям добавляли раствор метил(2S,3R)-2-[(4-этинилбензоил)амино]-3-гидроксибутаноата (208 мг, 0,8 ммоля) в тетрагидрофуране (2 мл) и смесь перемешивали в течение еще 40 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (пентан/этилацетат) и получали искомое соединение.

Стадия 3: Синтез N-[(1S,2R)-2-гидрокси-1-(гидроксикарбамоил)пропил]-4-[2-(4-нитрофенил)этинил]бензамида [243]

Натрий (13,5 мг, 0,59 ммоля) добавляли к сухому метанолу (1 мл) и смесь перемешивали в течение 20 мин. Затем добавляли гидроксиламингидрохлорид (39 мг, 0,56 ммоля) и перемешивание при температуре окружающей среды продолжали в течение 45 мин. Затем добавляли раствор метил(2S)-3-гидрокси-2-[[4-[2-(4-нитрофенил)этинил]бензоил]амино]пропаноата (50 мг, 0,13 ммоля) в смеси метанол/тетрагидрофуран 1:1 (1 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Затем к реакционной смеси добавляли другой метанольный раствор гидроксиламина, полученный из натрия (13,5 мг, 0,59 ммоля), гидроксиламингидрохлорида (39,1 мг, 0,56 ммоля) и метанола (1 мл), и перемешивание продолжали в течение 1 ч. Затем все летучие вещества удаляли при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой с использованием колонки Atlantis^® C18 в градиентном режиме, включающем 0,1% водный раствор муравьиной кислоты и ацетонитрил, и получали искомое соединение.¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10,70 (s, 1H), 8,88 (d, J=1,3 Hz, 1H), 8,30 (q, J=3,0 Hz, 2H), 8,20 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,99 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,88 (q, J=3,0 Hz, 2H), 7,75 (d, J=8,4 Hz, 2H), 4,92 (d, J=6,3 Hz, 1H), 4,27 (dd, J=5,6, 8,4 Hz, 1H), 4,04 (q, J=6,1 Hz, 1H), 1,11 (d, J=6,3 Hz, 3H).

Стадия 4: Синтез метил(2S,3R)-2-[[4-[2-(4-аминофенил)этинил]бензоил]амино]-3-гидроксибутаноата

Метил(2S,3R)-3-гидрокси-2-[[4-[2-(4-нитрофенил)этинил]бензоил]амино]бутаноат (150 мг, 0,39 ммоля), 2 M хлористоводородную кислоту (0,785 мл, 1,6 ммоля) и железо (153 мг, 2,75 ммоля) перемешивали с этанолом (3 мл) при 80°C. Через 2,5 ч реакционной смеси давали приобрести комнатную температуру и концентрировали при пониженном давлении. Затем остаток переносили в воду и экстрагировали дихлорметаном (2×). Органические слои объединяли, промывали рассолом, сушили над MgSO₄ и концентрировали и получали искомое соединение.

Стадия 5: Синтез 4-[2-(4-аминофенил)этинил]-N-[(1S,2R)-2-гидрокси-1-(гидроксикарбамоил)пропил]бензамида [245]

Натрий (23,19 мг, 1,0 ммоля) добавляли к сухому метанолу (1 мл) и перемешивали в течение 20 мин. Затем добавляли гидроксиламингидрохлорид (67 мг, 0,96 ммоля) и перемешивание при температуре окружающей среды продолжали в течение 45 мин. Затем добавляли раствор метил(2S, 3R)-2-[[4-[2-(4-аминофенил)этинил]бензоил]амино]-3-гидроксибутаноата (79 мг, 0,22 ммоля) в смеси метанол/тетрагидрофуран 1:1 (2 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Затем к реакционной смеси добавляли другой метанольный раствор гидроксиламина, полученный из натрия (23,2 мг, 1,01 ммоля), гидроксиламингидрохлорида (67 мг, 0,96 ммоля) и метанола (1 мл), и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Затем все летучие вещества удаляли при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой с использованием колонки Atlantis^® C18 фирмы Waters в градиентном режиме, включающем 0,1% водный раствор муравьиной кислоты и ацетонитрил, и получали искомое соединение.¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10,68 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,10 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,91 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,55 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,23 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,57 (d, J=8,6 Hz, 2H), 5,64 (s, 2H), 4,94 (s, 1H), 4,27 (dd, J=5,5, 8,4 Hz, 1H), 4,03 (d, J=4,4 Hz, 1H), 1,10 (d, J=6,3 Hz, 3H).

Пример 1Q: Синтез N-[(1S,2R)-2-гидрокси-1-(гидроксикарбамоил)пропил]-4-[2-(4-нитрофенил)этинил]бензамида [246]

Стадия 1: Синтез (2S)-этил-2-[(4-этинилбензоил)амино]-3-метилбутаноата

4-Этинилбензойную кислоту (600 мг, 4,11 ммоля) и HBTU (1557 мг, 4,11 ммоля) растворяли в DMF (3 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 мин. Затем добавляли (S)-этил-2-амино-3-метилбутаноатгидрохлорид (820 мг, 4,52 ммоля), тетрагидрофуран (7 мл) и триэтиламин (1,316 мл, 9,44 ммоля) и полученную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Затем смесь разбавляли этилацетатом и дважды промывали раствором NaHCO₃. Органический слой промывали рассолом и сушили над MgSO₄ и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (пентан/этилацетат) и получали искомое соединение.

Стадия 2: Синтез этил(2S)-3-метил-2-[[4-[2-(4-нитрофенил)этинил]бензоил]амино]бутаноата

Раствор триэтиламина (0,235 мл, 1,683 ммоля) в тетрагидрофуране (5 мл) в атмосфере аргона добавляли к Pd(PPh₃)₂Cl₂ (20,54 мг, 0,029 ммоля), CuI (8,36 мг, 0,044 ммоля), (2S)-этил-2-[(4-этинилбензоил)амино]-3-метилбутаноату (200 мг, 0,732 ммоля) и йод-4-нитробензолу (364 мг, 1,463 ммоля) и полученную реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (пентан/этилацетат) и получали искомое соединение.

Стадия 3: Синтез (2S)-3-метил-2-[[4-[2-(4-нитрофенил)этинил]бензоил]амино]бутановой кислоты

К раствору этил(2S)-3-метил-2-[[4-[2-(4-нитрофенил)этинил]бензоил]амино]бутаноата (133 мг, 0,337 ммоля) в тетрагидрофуране (4 мл) добавляли LiOH (48,5 мг, 2,023 ммоля) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Добавляли воду (1 каплю) и смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь подкисляли и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 4: Синтез N-[(1S)-1-(гидроксикарбамоил)-2-метилпропил]-4-[2-(4-нитрофенил)этинил]бензамида [246]

(2S)-3-метил-2-[[4-[2-(4-нитрофенил)этинил]бензоил]амино]бутановую кислоту (33 мг, 0,09 ммоля) и HATU (37,7 мг, 0,1 ммоля) перемешивали в течение 3 мин в смеси 1:1 тетрагидрофурана и DMF при температуре окружающей среды. Добавляли O-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)гидроксиламин (11,6 мг, 0,1 ммоля) и триэтиламин (0,025 мл, 0,18 ммоля) и смесь перемешивали в течение еще 1 ч.

Затем все летучие вещества удаляли при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой с использованием колонки Atlantis^® C18 в градиентном режиме, включающем 0,1% водный раствор муравьиной кислоты и ацетонитрил, и получали искомое соединение.¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 11,25 (s, 1H), 8,51 (d, J=8,6 Hz, 1H), 8,23 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,91 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,80 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,66 (d, J=8,5 Hz, 2H), 4,08 (td, J=8,0, 17,3 Hz, 1H), 2,03 (m, J=5,9 Hz, 1H), 0,86 (m, J=3,5 Hz, 3H).

Пример 1R: Синтез N-[(1S,2R)-2-гидрокси-1-(гидроксикарбамоил)пропил]-4-[2-(4-морфолинофенил)этинил]бензамида

Стадия 1: Синтез 4-(4-йодфенил)морфолина

1,4-Дийодбензол (330 мг, 1,0 ммоля), KOH (112 мг, 2,0 ммоля) и CuI (38,1 мг, 0,2 ммоля) помещали в колбу и создавали атмосферу азота. Затем добавляли раствор морфолина (0,096 мл, 1,1 ммоля) в N-метил-2-пирролидиноне (2 мл) и смесь перемешивали при 100°C в течение 6 ч и затем при температуре окружающей среды в течение ночи. Дополнительно добавляли морфолин (0,096 мл, 1,1 ммоля) и нагревание продолжали при 100°C в течение 7 ч. Реакционной смеси давали приобрести комнатную температуру и затем разбавляли этилацетатом и промывали водным раствором NaHCO₃. Водный слой экстрагировали этилацетатом и объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Затем все летучие вещества удаляли при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой с использованием колонки XBridge^® C18 в градиентном режиме, включающем 0,2% водный раствор аммиака и ацетонитрил, и получали искомое соединение.

Стадия 2: Синтез метил(2S,3R)-3-гидрокси-2-[[4-[2-(4-морфолинофенил)этинил]бензоил]амино]бутаноата

CuI (3,6 мг, 0,02 ммоля), PdCl₂(PPh₃)₂ (8,74 мг, 0,012 ммоля) и (2S,3R)-метил-2-(4-этинилбензамидо)-3-гидроксибутаноат (81 мг, 0,311 ммоля) помещали в колбу и создавали атмосферу азота. Затем добавляли раствор 4-(4-йодфенил)морфолина (90 мг, 0,31 ммоля) и триэтиламина (0,1 мл, 0,716 ммоля) в тетрагидрофуране (3 мл) и смесь перемешивали в течение 2 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь абсорбировали на силикагеле и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (пентан/этилацетат) и получали искомое соединение.

Стадия 3: Синтез N-[(1S,2R)-2-гидрокси-1-(гидроксикарбамоил)пропил]-4-[2-(4-морфолинофенил)этинил]бензамид [512]

Натрий (16 мг, 0,71 ммоля) растворяли в сухом метаноле (1 мл). После перемешивания в течение 5 мин добавляли гидроксиламингидрохлорид (44 мг, 0,64 ммоля) и смесь перемешивали в течение 40 мин при температуре окружающей среды. Добавляли раствор метил(2S,3R)-3-гидрокси-2-[[4-[2-(4-морфолинофенил)этинил]бензоил]амино]бутаноата (60 мг, 0,142 ммоля) в тетрагидрофуране (2 мл) и перемешивание продолжали в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой с использованием колонки Sunfire C18^® в градиентном режиме, включающем 0,1% водный раствор муравьиной кислоты и ацетонитрил, и получали искомое соединение.¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10,68 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,15 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,95 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,66 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,30 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,02 (m, J=6,9 Hz, 2H), 4,92 (d, J=6,3 Hz, 1H), 4,27 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,75 (m, 4H), 3,16 (m, 4H), 1,10 (d, J=6,3 Hz, 3H).

Пример 1S: Синтез N-(3-амино-1-(гидроксиамино)-3-метил-1-оксобутан-2-ил)-4-((4-нитрофенил)этинил)бензамида [552] и N-(3-амино-1-(гидроксиамино)-3-метил-1-оксобутан-2-ил)-4-((4-аминофенил)этинил)бензамида [553]

Стадия 1: Синтез метил-3-(трет-бутоксикарбониламино)-2-[(4-этинилбензоил)амино]-3-метилбутаноата

4-Этинилбензойную кислоту (146 мг, 1,0 ммоля) и HBTU (379 мг, 1,0 ммоля) растворяли в DMF (1,5 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды. Через 5 мин добавляли метил-3-(трет-бутоксикарбониламино)-2-[(4-этинилбензоил)амино]-3-метилбутаноат (280 мг, 1,14 ммоля), тетрагидрофуран (3 мл) и триэтиламин (0,321 мл, 2,3 ммоля). Реакционную смесь перемешивали в течение еще 1 ч при температуре окружающей среды и затем разбавляли этилацетатом и дважды экстрагировали раствором NaHCO₃. Органический слой промывали рассолом, сушили над MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Колоночная хроматография на силикагеле (пентан/этилацетат) давала искомое соединение.

Стадия 2: Синтез метил-3-(трет-бутоксикарбониламино)-3-метил-2-[[4-[2-(4-нитрофенил)этинил]бензоил]амино]бутаноата

Раствор триэтиламина (230 мкл, 1,65 ммоля) и метил-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(4-этинилбензамидо)-3-метилбутаноата (269 мг, 0,72 ммоля) в тетрагидрофуране в атмосфере аргона добавляли к PdCl₂(PPh₃)₂ (20,17 мг, 0,03 ммоля), CuI (8,21 мг, 0,043 ммоля) и 1-йод-4-нитробензолу (358 мг, 1,44 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (пентан/этилацетат) и получали искомое соединение.

Стадия 3: Синтез метил-3-амино-3-метил-2-[[4-[2-(4-нитрофенил)этинил]бензоил]амино]бутаноата

Смесь дихлорметана (4 мл) и трифторуксусной кислоты (1 мл, 13 ммоля) добавляли к метил-3-(трет-бутоксикарбониламино)-3-метил-2-[[4-[2-(4-нитрофенил)этинил]бензоил]амино]бутаноату (90 мг, 0,18 ммоля) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в этилацетате. Органический слой промывали раствором NaHCO₃ и рассолом, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 4: Синтез N-[2-амино-1-(гидроксикарбамоил)-2-метилпропил]-4-[2-(4-нитрофенил)этинил]бензамида [552]

Гидроксиламин (50% в воде, 0,5 мл, 8,1 ммолей) добавляли к раствору метил-3-(трет-бутоксикарбониламино)-3-метил-2-[[4-[2-(4-нитрофенил)этинил]бензоил]амино]бутаноата (66 мг, 0,167 ммоля) в смеси метанол/тетрагидрофуран 1:1 (2 мл), затем добавляли каталитическое количество цианида калия. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи и затем центрифугировали. Надосадочную жидкость отбрасывали и твердое вещество дважды промывали водой и сушили при 40°C при пониженном давлении и получали искомое соединение.¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8,30 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,95 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,88 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,74 (d, J=8,2 Hz, 2H), 4,31 (s, 1H), 1,11 (s, 3H), 1,03 (s, 3H).

Стадия 5: Синтез метил-2-[[4-[2-(4-аминофенил)этинил]бензоил]амино]-3-(трет-бутоксикарбониламино)-3-метилбутаноата

Смесь метил-3-(трет-бутоксикарбониламино)-3-метил-2-[[4-[2-(4-нитрофенил)этинил]бензоил]амино]бутаноата (238 мг, 0,48 ммолей), хлористоводородной кислоты (480 мкл, 1,92 ммолей) и железа (188 мг, 3,4 ммолей) перемешивали в этаноле (4 мл) при 80°C в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток переносили в небольшое количество воды и дважды экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединяли, промывали рассолом, сушили над MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 6: Синтез метил-3-амино-2-[[4-[2-(4-аминофенил)этинил]бензоил]амино]-3-метилбутаноата

Трифторуксусную кислоту (0,5 мл, 6,5 ммолей) добавляли к раствору метил-2-[[4-[2-(4-аминофенил)этинил]бензоил]амино]-3-(трет-бутоксикарбониламино)-3-метилбутаноата (90 мг, 0,19 ммолей) в дихлорметане (1 мл) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в этилацетате. Органическую фазу дважды промывали раствором NaHCO₃, рассолом, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой с использованием колонки SUNFIRE^® C18 в градиентном режиме, включающем 0,1% водный раствор муравьиной кислоты и ацетонитрил, давала искомое соединение.

Стадия 7: Синтез N-(3-амино-1-(гидроксиамино)-3-метил-1-оксобутан-2-ил)-4-((4-аминофенил)этинил)бензамид [553]

Гидроксиламин (50% в воде, 0,5 мл, 8,1 ммолей) добавляли к раствору метил-3-амино-2-[[4-[2-(4-аминофенил)этинил]бензоил]амино]-3-метилбутаноата (20 мг, 0,055 ммолей) в смеси метанол/тетрагидрофуран 1:1 (1 мл), затем добавляли каталитическое количество цианида калия. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 дней и концентрировали при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой с использованием колонки SUNFIRE^® C18 в градиентном режиме, включающем 0,1% водный раствор муравьиной кислоты и ацетонитрил, давала искомое соединение.¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8,34 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,90 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,55 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,23 (d, J=8,3 Hz, 2H), 6,57 (d, J=8,4 Hz, 2H), 5,65 (s, 1H), 4,47 (s, 1H), 1,21 (s, 3H), 1,14 (s, 3H).

Пример 1T: Синтез метил-2-[[4-[2-(4-формилфенил)этинил]бензоил]амино]-3-метил-3-нитробутаноата

4-((4-Формилфенил)этинил)бензойную кислоту (1316 мг, 5,26 ммолей) смешивали с тетрагидрофураном (20 мл) и 2 каплями DMF. Затем по каплям добавляли оксалилхлорид (0,506 мл, 5,8 ммолей) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. К взвеси добавляли дополнительное количество тетрагидрофурана (100 мл) и через 1 ч к желтому раствору добавляли метил-2-амино-3-метил-3-нитробутаноат (927 мг, 5,26 ммолей). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи, затем разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором гидрокарбонат натрия. Органическую фазу отделяли, сушили над MgSO₄, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении и получали искомое соединение, которое использовали на следующих стадиях без дополнительной очистки. MS: 409,1 (M+1).

Пример 1U: Общая методика синтеза в жидкой фазе соединений, содержащих нитровалин в качестве аминокислоты

К смеси метил-2-[[4-[2-(4-формилфенил)этинил]бензоил]амино]-3-метил-3-нитробутаноата (65 мг, 0,16 ммолей) с тетрагидрофураном (1 мл) добавляли соответствующий амин (0,16 ммолей) и раствор перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем добавляли триацетоксиборогидрид натрия (135 мг, 0,64 ммолей) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до израсходования всего метил-2-[[4-[2-(4-формилфенил)этинил]бензоил]амино]-3-метил-3-нитробутаноата. Затем добавляли дихлорметан и перемешивали с 0,1 н. HCl. Органическую фазу отделяли, сушили над MgSO₄, фильтровали и выпаривали досуха при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в смеси 1:1 метанола и тетрагидрофурана (1 мл) и добавляли гидроксиламин (50% в воде, 0,3 мл, 4,9 ммолей) и KCN (1,8 мг, 0,028 ммолей). Полученную реакционную смесь перемешивали до израсходования всего исходного вещества или до прекращения протекания реакции. Затем смесь очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой с использованием колонки XBridge^® в градиентном режиме, включающем смесь ацетонитрил/вода+0,1% муравьиной кислоты, или для более щелочных соединений в градиентном режиме, включающем смесь ацетонитрил/вода+0,1% раствор аммиака, и получали искомые соединения.

По этой методике можно синтезировать следующие соединения:

Соединение № 554

Соединения № 652-665

Пример 2: Анализы - методики HPLC

Методика 1

Хроматографическая система:

Колонка: Chromolith FastGradient RP-18e фирмы Merck, 2×50 мм

Температура печи: 35°C

Элюенты: Растворитель A: вода/HCO₂H (0,1%); растворитель B: ацетонитрил/HCO₂H (0,1%)

Скорость потока: 1,2 мл/мин

Градиентный режим:

Время [мин]Растворитель A [%]Растворитель B [%]0,090102,001002,70100

Продолжительность эксперимента: 3,5 мин (приведение в равновесие включено)

Методика 2

Хроматографическая система:

Колонка: Chromolith FastGradient RP-18e фирмы Merck, 2×50 мм

Температура печи: 30°C

Элюенты: Растворитель A: вода/HCO₂H (0,1%); растворитель B: ацетонитрил/HCO₂H (0,1%)

Скорость потока: 1,2 мл/мин

Градиентный режим:

Время [мин]Растворитель A [%]Растворитель B [%]0,09820,29822,22982,7298

Продолжительность эксперимента: 3,5 мин (приведение в равновесие включено)

Методика 3

Хроматографическая система:

Колонка: Atlantis dC18 Waters, 4,6×50 мм, 3 мкм

Температура печи: 30°C

Элюенты: Растворитель A: вода/HCO₂H (0,1%); растворитель B: ацетонитрил/HCO₂H (0,1%)

Скорость потока: 1,2 мл/мин

Градиентный режим:

Время [мин]Растворитель A [%]Растворитель B [%]0,09551,09555,02987,02988,0955

Продолжительность эксперимента: 10 мин (приведение в равновесие включено)

Методика 4

Хроматографическая система:

Колонка: Xbridge BEH C18 Waters, 2,1×50 мм, 2,5 мкм

Температура печи: 40°C

Элюенты: Растворитель A: вода/HCO₂H (0,05%); растворитель B: ацетонитрил/HCO₂H (0,05%)

Скорость потока: 0,8 мл/мин

Градиентный режим:

Время [мин]Растворитель A [%]Растворитель B [%]0,09821,201001,701001,8982

Продолжительность эксперимента: 2,2 мин+0,5 мин время приведения в равновесие

Методика 5

Хроматографическая система:

Колонка: Phenomenex Jupiter Proteo C18 90A, 4,6×50 мм, 4 мкм

Температура печи: 30°C

Элюенты: Растворитель A: вода/TFA (0,1%); растворитель B: ацетонитрил/TFA (0,1%)

Скорость потока: 1,0 мл/мин

Градиентный режим:

Время [мин]Растворитель A [%]Растворитель B [%]0,09823,001004,001004,59825982

Продолжительность эксперимента: 5 мин

Конкретные соединения

В таблице A для каждого из соединений, приведенных в качестве примеров, представлена структура приведенной ниже формулы 1. Обозначение C.№ означает идентификационный номер соединения или номер соединения. Такая же нумерация используется в биологических примерах.

Соединение формулы 1:

Остаток A в таблице A представлен в виде молекулярной формулы или в виде химического названия, в этом последнем случае A означает аминогруппу, связанную своим атомом азота с остатком L.

В столбце C_a указана стереохимическая конфигурация атома C_a. Если нет указаний в столбце C_a, то содержатся оба стереоизомера C_a.

Заместители M в таблице A обладают следующими значениями:

пара-фенил

мета-фенил

тиазол

пиридин

тиофен

фуран

этенил

Ориентация остатков в формуле 1 является такой, как изображено.

Таблица A:№ALMnR₁C_a1морфолин-CH₂-пара-фенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)2бензиламин-CH₂-пара-фенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)3пиперазин-CH₂-пара-фенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)4N-метилпиперазин-CH₂-пара-фенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)5пирролидин-CH₂-пара-фенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)6пиперидин-CH₂-пара-фенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)7(CH₃)₂CHNH--CH₂-мета-фенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)8CH₂CHCH₂NH--CH₂-мета-фенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)9(CH₃)₃CCH₂NH--CH₂-мета-фенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)10CH₃O(CH₂)₂NH--CH₂-мета-фенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)11(CH₃)₂N(CH₂)₂NH--CH₂-мета-фенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)12CO₂HCH₂NH--CH₂-мета-фенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)13(C₂H₅)₂N--CH₂-мета-фенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)14морфолин-CH₂-мета-фенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)151,1-диоксотиоморфолин-CH₂-мета-фенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)164-трет-бутилпиперидин-CH₂-мета-фенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)174-фенилпиперидин-CH₂-мета-фенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)184-фенилпиперазин-CH₂-мета-фенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)191-(пиридин-2-ил)-пиперазин-CH₂-мета-фенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)201,2,3,4-тетрагидроизохинолин-CH₂-мета-фенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)21гелиамин-CH₂-мета-фенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)22бензиламин-CH₂-мета-фенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)23N-метилбензиламин-CH₂-мета-фенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)244-хлорбензиламин-CH₂-мета-фенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)254-метоксибензиламин-CH₂-мета-фенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)264-диметиламинобензиламин-CH₂-мета-фенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)274-трифторметилбензиламин-CH₂-мета-фенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)284-пиридилметанамин-CH₂-мета-фенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)293,4-диметилбензиламин-CH₂-мета-фенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)30циклопропиламин-CH₂-мета-фенил1-CH₂OH(S)31(CH₃)₂CHNH--CH₂-мета-фенил1-CH₂OH(S)32CH₂CHCH₂NH--CH₂-мета-фенил1-CH₂OH(S)33(CH₃)₃CCH₂NH--CH₂-мета-фенил1-CH₂OH(S)34CH₃O(CH₂)₂NH--CH₂-мета-фенил1-CH₂OH(S)35(CH₃)₂N(CH₂)₂NH--CH₂-мета-фенил1-CH₂OH(S)36CO₂HCH₂NH--CH₂-мета-фенил1-CH₂OH(S)37(C₂H₅)₂N--CH₂-мета-фенил1-CH₂OH(S)38морфолин-CH₂-мета-фенил1-CH₂OH(S)394-трет-бутилпиперидин-CH₂-мета-фенил1-CH₂OH(S)404-фенилпиперидин-CH₂-мета-фенил1-CH₂OH(S)414-фенилпиперазин-CH₂-мета-фенил1-CH₂OH(S)421-(пиридин-2-ил)-пиперазин-CH₂-мета-фенил1-CH₂OH(S)431,2,3,4-тетрагидроизохинолин-CH₂-мета-фенил1-CH₂OH(S)44гелиамин-CH₂-мета-фенил1-CH₂OH(S)45бензиламин-CH₂-мета-фенил1-CH₂OH(S)46N-метилбензиламин-CH₂-мета-фенил1-CH₂OH(S)474-хлорбензиламин-CH₂-мета-фенил1-CH₂OH(S)484-метоксибензиламин-CH₂-мета-фенил1-CH₂OH(S)494-диметиламинобензиламин-CH₂-мета-фенил1-CH₂OH(S)504-трифторметилбензиламин-CH₂-мета-фенил1-CH₂OH(S)514-пиридилметанамин-CH₂-мета-фенил1-CH₂OH(S)523,4-диметилбензиламин-CH₂-мета-фенил1-CH₂OH(S)53циклопропиламин-CH₂-мета-фенил1-CH(CH₃)₂(S)54(CH₃)₂CHNH--CH₂-мета-фенил1-CH(CH₃)₂(S)55CH₂CHCH₂NH--CH₂-мета-фенил1-CH(CH₃)₂(S)56(CH₃)₃CCH₂NH--CH₂-мета-фенил1-CH(CH₃)₂(S)57CH₃O(CH₂)₂NH--CH₂-мета-фенил1-CH(CH₃)₂(S)58(CH₃)₂N(CH₂)₂NH--CH₂-мета-фенил1-CH(CH₃)₂(S)59CO₂HCH₂NH--CH₂-мета-фенил1-CH(CH₃)₂(S)60(C₂H₅)₂N--CH₂-мета-фенил1-CH(CH₃)₂(S)61морфолин-CH₂-мета-фенил1-CH(CH₃)₂(S)621,1-диоксотиоморфолин-CH₂-мета-фенил1-CH(CH₃)₂(S)634-трет-бутилпиперидин-CH₂-мета-фенил1-CH(CH₃)₂(S)644-фенилпиперидин-CH₂-мета-фенил1-CH(CH₃)₂(S)654-фенилпиперазин-CH₂-мета-фенил1-CH(CH₃)₂(S)661-(пиридин-2-ил)-пиперазин-CH₂-мета-фенил1-CH(CH₃)₂(S)671,2,3,4-тетрагидроизохинолин-CH₂-мета-фенил1-CH(CH₃)₂(S)68гелиамин-CH₂-мета-фенил1-CH(CH₃)₂(S)69бензиламин-CH₂-мета-фенил1-CH(CH₃)₂(S)70N-метилбензиламин-CH₂-мета-фенил1-CH(CH₃)₂(S)714-хлорбензиламин-CH₂-мета-фенил1-CH(CH₃)₂(S)724-метоксибензиламин-CH₂-мета-фенил1-CH(CH₃)₂(S)734-диметиламинобензиламин-CH₂-мета-фенил1-CH(CH₃)₂(S)744-трифторметилбензиламин-CH₂-мета-фенил1-CH(CH₃)₂(S)754-пиридилметанамин-CH₂-мета-фенил1-CH(CH₃)₂(S)763,4-диметилбензиламин-CH₂-мета-фенил1-CH(CH₃)₂(S)77(CH₃)₂CHNH--CH₂-мета-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)78CH₂CHCH₂NH--CH₂-мета-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)79(CH₃)₃CCH₂NH--CH₂-мета-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)80CH₃O(CH₂)₂NH--CH₂-мета-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)81(CH₃)₂N(CH₂)₂NH--CH₂-мета-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)82CO₂HCH₂NH--CH₂-мета-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)83(C₂H₅)₂N--CH₂-мета-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)84морфолин-CH₂-мета-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)851,1-диоксотиоморфолин-CH₂-мета-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)864-трет-бутилпиперидин-CH₂-мета-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)874-фенилпиперидин-CH₂-мета-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)884-фенилпиперазин-CH₂-мета-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)891-(пиридин-2-ил)-пиперазин-CH₂-мета-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)901,2,3,4-тетрагидроизохинолин-CH₂-мета-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)91гелиамин-CH₂-мета-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)92бензиламин-CH₂-мета-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)93N-метилбензиламин-CH₂-мета-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)944-хлорбензиламин-CH₂-мета-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)954-метоксибензиламин-CH₂-мета-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)964-диметиламинобензиламин-CH₂-мета-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)974-трифторметилбензиламин-CH₂-мета-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)984-пиридилметанамин-CH₂-мета-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)993,4-диметилбензиламин-CH₂-мета-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)100циклопропиламин-CH₂-мета-фенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)101пирролидин-CH₂-этенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)102пиперидин-CH₂-этенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)103циклопропиламин-CH₂-пара-фенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)104(CH₃)₂CHNH--CH₂-пара-фенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)105CH₂CHCH₂NH--CH₂-пара-фенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)106(CH₃)₃CCH₂NH--CH₂-пара-фенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)107(CH₃)₂N(CH₂)₂NH--CH₂-пара-фенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)108CO₂HCH₂NH--CH₂-пара-фенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)109(C₂H₅)₂N--CH₂-пара-фенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)1101,1-диоксотиоморфолин-CH₂-пара-фенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)1114-трет-бутилпиперидин-CH₂-пара-фенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)1124-фенилпиперидин-CH₂-пара-фенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)1134-фенилпиперазин-CH₂-пара-фенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)1141-(пиридин-2-ил)-пиперазин-CH₂-пара-фенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)1151,2,3,4-тетрагидроизохинолин-CH₂-пара-фенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)116гелиамин-CH₂-пара-фенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)117N-метилбензиламин-CH₂-пара-фенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)1184-хлорбензиламин-CH₂-пара-фенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)1194-метоксибензиламин-CH₂-пара-фенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)1204-трифторметилбензиламин-CH₂-пара-фенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)1214-пиридилметанамин-CH₂-пара-фенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)1224-диметиламинобензиламин-CH₂-пара-фенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)123циклопропиламин-CH₂-пара-фенил1-CH₂OH(S)124(CH₃)₂CHNH--CH₂-пара-фенил1-CH₂OH(S)125CH₂CHCH₂NH--CH₂-пара-фенил1-CH₂OH(S)126CH₃O(CH₂)₂NH--CH₂-пара-фенил1-CH₂OH(S)127(CH₃)₂N(CH₂)₂NH--CH₂-пара-фенил1-CH₂OH(S)128(C₂H₅)₂N--CH₂-пара-фенил1-CH₂OH(S)129морфолин-CH₂-пара-фенил1-CH₂OH(S)1301,1-диоксотиоморфолин-CH₂-пара-фенил1-CH₂OH(S)1314-трет-бутилпиперидин-CH₂-пара-фенил1-CH₂OH(S)1324-фенилпиперидин-CH₂-пара-фенил1-CH₂OH(S)1334-фенилпиперазин-CH₂-пара-фенил1-CH₂OH(S)1341-(пиридин-2-ил)-пиперазин-CH₂-пара-фенил1-CH₂OH(S)1351,2,3,4-тетрагидроизохинолин-CH₂-пара-фенил1-CH₂OH(S)136гелиамин-CH₂-пара-фенил1-CH₂OH(S)137бензиламин-CH₂-пара-фенил1-CH₂OH(S)138N-метилбензиламин-CH₂-пара-фенил1-CH₂OH(S)1394-хлорбензиламин-CH₂-пара-фенил1-CH₂OH(S)1404-метоксибензиламин-CH₂-пара-фенил1-CH₂OH(S)1414-трифторметилбензиламин-CH₂-пара-фенил1-CH₂OH(S)1424-пиридилметанамин-CH₂-пара-фенил1-CH₂OH(S)1433,4-диметилбензиламин-CH₂-пара-фенил1-CH₂OH(S)144циклопропиламин-CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)₂(S)145(CH₃)₂CHNH--CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)₂(S)146CH₂CHCH₂NH--CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)₂(S)147(CH₃)₃CCH₂NH--CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)₂(S)148CH₃O(CH₂)₂NH--CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)₂(S)149(C₂H₅)₂N--CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)₂(S)150морфолин-CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)₂(S)1511,1-диоксотиоморфолин-CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)₂(S)1524-фенилпиперидин-CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)₂(S)1531-(пиридин-2-ил)-пиперазин-CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)₂(S)1541,2,3,4-тетрагидроизохинолин-CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)₂(S)155гелиамин-CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)₂(S)156бензиламин-CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)₂(S)157N-метилбензиламин-CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)₂(S)1584-хлорбензиламин-CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)₂(S)1594-метоксибензиламин-CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)₂(S)1604-диметиламинобензиламин-CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)₂(S)1614-трифторметилбензиламин-CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)₂(S)1624-пиридилметанамин-CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)₂(S)1633,4-диметилбензиламин-CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)₂(S)164циклопропиламин-CH₂-пара-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)165CH₂CHCH₂NH--CH₂-пара-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)166(CH₃)₃CCH₂NH--CH₂-пара-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)167CH₃O(CH₂)₂NH--CH₂-пара-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)168(CH₃)₂N(CH₂)₂NH--CH₂-пара-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)169CO₂HCH₂NH--CH₂-пара-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)170(C₂H₅)₂N--CH₂-пара-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)171морфолин-CH₂-пара-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)1724-трет-бутилпиперидин-CH₂-пара-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)1734-фенилпиперидин-CH₂-пара-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)1744-фенилпиперазин-CH₂-пара-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)1751-(пиридин-2-ил)-пиперазин-CH₂-пара-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)1761,2,3,4-тетрагидроизохинолин-CH₂-пара-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)177гелиамин-CH₂-пара-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)178бензиламин-CH₂-пара-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)179N-метилбензиламин-CH₂-пара-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)1804-хлорбензиламин-CH₂-пара-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)1814-метоксибензиламин-CH₂-пара-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)1824-диметиламинобензиламин-CH₂-пара-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)1834-трифторметилбензиламин-CH₂-пара-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)1844-пиридилметанамин-CH₂-пара-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)1853,4-диметилбензиламин-CH₂-пара-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)1864-диметиламинобензиламин-CH₂-пара-фенил1-CH₂OH(S)1874-фенилпиперазин-CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)₂(S)1883,4-диметилбензиламин-CH₂-пара-фенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)189CH₃O(CH₂)₂NH--CH₂-тиофен1(R)-CH(CH₃)OH(S)190(CH₃)₂N(CH₂)₂NH--CH₂-тиофен1(R)-CH(CH₃)OH(S)191CO₂HCH₂NH--CH₂-тиофен1(R)-CH(CH₃)OH(S)192морфолин-CH₂-тиофен1(R)-CH(CH₃)OH(S)1934-фенилпиперазин-CH₂-тиофен1(R)-CH(CH₃)OH(S)1941,2,3,4-тетрагидроизохинолин-CH₂-тиофен1(R)-CH(CH₃)OH(S)195бензиламин-CH₂-тиофен1(R)-CH(CH₃)OH(S)196N-метилбензиламин-CH₂-тиофен1(R)-CH(CH₃)OH(S)197пирролидин-CH₂-тиофен1(R)-CH(CH₃)OH(S)198пиперазин-CH₂-тиофен1(R)-CH(CH₃)OH(S)199N-метилпиперазин-CH₂-тиофен1(R)-CH(CH₃)OH(S)200CH₃O(CH₂)₂NH--CH₂-фуран1(R)-CH(CH₃)OH(S)201(CH₃)₂N(CH₂)₂NH--CH₂-фуран1(R)-CH(CH₃)OH(S)202морфолин-CH₂-фуран1(R)-CH(CH₃)OH(S)2031,2,3,4-тетрагидроизохинолин-CH₂-фуран1(R)-CH(CH₃)OH(S)204бензиламин-CH₂-фуран1(R)-CH(CH₃)OH(S)205N-метилбензиламин-CH₂-фуран1(R)-CH(CH₃)OH(S)2064-метоксибензиламин-CH₂-фуран1(R)-CH(CH₃)OH(S)207пирролидин-CH₂-фуран1(R)-CH(CH₃)OH(S)208CH₃O(CH₂)₂NH--CH₂-тиазол1(R)-CH(CH₃)OH(S)209(CH₃)₂N(CH₂)₂NH--CH₂-тиазол1(R)-CH(CH₃)OH(S)210CO₂HCH₂NH--CH₂-тиазол1(R)-CH(CH₃)OH(S)211морфолин-CH₂-тиазол1(R)-CH(CH₃)OH(S)2124-фенилпиперазин-CH₂-тиазол1(R)-CH(CH₃)OH(S)2131,2,3,4-тетрагидроизохинолин-CH₂-тиазол1(R)-CH(CH₃)OH(S)214бензиламин-CH₂-тиазол1(R)-CH(CH₃)OH(S)215N-метилбензиламин-CH₂-тиазол1(R)-CH(CH₃)OH(S)2164-метоксибензиламин-CH₂-тиазол1(R)-CH(CH₃)OH(S)217пирролидин-CH₂-тиазол1(R)-CH(CH₃)OH(S)218пиперазин-CH₂-тиазол1(R)-CH(CH₃)OH(S)219N-метилпиперазин-CH₂-тиазол1(R)-CH(CH₃)OH(S)220CH₃O(CH₂)₂NH--CH₂-пиридин1(R)-CH(CH₃)OH(S)221CO₂HCH₂NH--CH₂-пиридин1(R)-CH(CH₃)OH(S)222морфолин-CH₂-пиридин1(R)-CH(CH₃)OH(S)2234-фенилпиперазин-CH₂-пиридин1(R)-CH(CH₃)OH(S)2241,2,3,4-тетрагидроизохинолин-CH₂-пиридин1(R)-CH(CH₃)OH(S)225бензиламин-CH₂-пиридин1(R)-CH(CH₃)OH(S)226N-метилбензиламин-CH₂-пиридин1(R)-CH(CH₃)OH(S)2274-метоксибензиламин-CH₂-пиридин1(R)-CH(CH₃)OH(S)228пирролидин-CH₂-пиридин1(R)-CH(CH₃)OH(S)229пиперазин-CH₂-пиридин1(R)-CH(CH₃)OH(S)230N-метилпиперазин-CH₂-пиридин1(R)-CH(CH₃)OH(S)231CH₃O(CH₂)₂NH--CH₂-пара-фенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)232(CH₃)₃CCH₂NH--CH₂-пара-фенил1-CH₂OH(S)233CO₂HCH₂NH--CH₂-пара-фенил1-CH₂OH(S)234(CH₃)₂N(CH₂)₂NH--CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)₂(S)235CO₂HCH₂NH--CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)₂(S)2364-трет-бутилпиперидин-CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)₂(S)237(CH₃)₂CHNH--CH₂-пара-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)2381,1-диоксотиоморфолин-CH₂-пара-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)2391,1-диоксотиоморфолин-CH₂-мета-фенил1-CH₂OH(S)240циклопропиламин-CH₂-мета-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)241(CH₃)₂N(CH₂)₂NH--CH₂-пиридин1(R)-CH(CH₃)OH(S)242NO₂-пара-фенил1-CH₂OH(S)243NO₂-пара-фенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)244NH₂-пара-фенил1-CH₂OH(S)245NH₂-пара-фенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)246NO₂-пара-фенил1-CH(CH₃)₂(S)247циклобутиламин-CH₂-пара-фенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)248циклопентиламин-CH₂-пара-фенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)249циклогексиламин-CH₂-пара-фенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)250C₂H₅NH--CH₂-пара-фенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)251CH₃(CH₂)₂NH--CH₂-пара-фенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)252CH₃O(CH₂)₃NH--CH₂-пара-фенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)253CH₃O(CH₂)₂N(CH₃)--CH₂-пара-фенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)2541,4-оксазепан-CH₂-пара-фенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)2552,6-диметилморфолин-CH₂-пара-фенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)2563-пиридилметанамин-CH₂-пара-фенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)257(2-хлор-4-пиридил)метанамин-CH₂-пара-фенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)2582-пиридилметанамин-CH₂-пара-фенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)259фурфуриламин-CH₂-пара-фенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)2602-тиенилметанамин-CH₂-пара-фенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)2614-метилбензиламин-CH₂-пара-фенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)262тетрагидрофурфуриламин-CH₂-пара-фенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)263имидазол-₂-илметанамин-CH₂-пара-фенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)264CH₃OCH₂CH(CH₃)NH--CH₂-пара-фенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)265пирролидин-CH₂-пара-фенил1-CH₂OH(S)266N-метилпиперазин-CH₂-пара-фенил1-CH₂OH(S)267циклобутиламин-CH₂-пара-фенил1-CH₂OH(S)268циклопентиламин-CH₂-пара-фенил1-CH₂OH(S)269циклогексиламин-CH₂-пара-фенил1-CH₂OH(S)270CH₃NH--CH₂-пара-фенил1-CH₂OH(S)271C₂H₅NH--CH₂-пара-фенил1-CH₂OH(S)272CH₃(CH₂)₂NH--CH₂-пара-фенил1-CH₂OH(S)273CH₃O(CH₂)₃NH--CH₂-пара-фенил1-CH₂OH(S)274CH₃O(CH₂)₂N(CH₃)--CH₂-пара-фенил1-CH₂OH(S)2752,6-диметилморфолин-CH₂-пара-фенил1-CH₂OH(S)276пиперидин-CH₂-пара-фенил1-CH₂OH(S)2773-пиридилметанамин-CH₂-пара-фенил1-CH₂OH(S)2782-пиридилметанамин-CH₂-пара-фенил1-CH₂OH(S)279фурфуриламин-CH₂-пара-фенил1-CH₂OH(S)2802-тиенилметанамин-CH₂-пара-фенил1-CH₂OH(S)2814-метилбензиламин-CH₂-пара-фенил1-CH₂OH(S)282тетрагидрофурфуриламин-CH₂-пара-фенил1-CH₂OH(S)283имидазол-₂-илметанамин-CH₂-пара-фенил1-CH₂OH(S)284CH₃OCH₂CH(CH₃)NH--CH₂-пара-фенил1-CH₂OH(S)2852,6-диметилморфолин-CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)₂(S)286пиперидин-CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)₂(S)2873-пиридилметанамин-CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)₂(S)288(2-хлор-4-пиридил)метанамин-CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)₂(S)2892-пиридилметанамин-CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)₂(S)290фурфуриламин-CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)₂(S)2912-тиенилметанамин-CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)₂(S)2924-метилбензиламин-CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)₂(S)293имидазол-2-илметанамин-CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)₂(S)294пирролидин-CH₂-пара-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)295N-метилпиперазин-CH₂-пара-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)296C₂H₅NH--CH₂-пара-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)297CH₃O(CH₂)₃NH--CH₂-пара-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)298CH₃O(CH₂)₂N(CH₃)--CH₂-пара-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)2993-пиридилметанамин-CH₂-пара-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)3002-пиридилметанамин-CH₂-пара-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)301фурфуриламин-CH₂-пара-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)3022-тиенилметанамин-CH₂-пара-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)303тетрагидрофурфуриламин-CH₂-пара-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)304имидазол-2-илметанамин-CH₂-пара-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)305CH₃OCH₂CH(CH₃)NH--CH₂-пара-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)3064-метоксибензиламин-CH₂-тиофен1(R)-CH(CH₃)OH(S)307CO₂HCH₂NH--CH₂-фуран1(R)-CH(CH₃)OH(S)3084-фенилпиперазин-CH₂-фуран1(R)-CH(CH₃)OH(S)309пиперазин-CH₂-фуран1(R)-CH(CH₃)OH(S)310N-метилпиперазин-CH₂-фуран1(R)-CH(CH₃)OH(S)3111,4-оксазепан-CH₂-пара-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)312пиперидин-CH₂-пара-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)313(2-хлор-4-пиридил)метанамин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂NH₂314пиперидин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂NH₂3151,4-оксазепан-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂NH₂316CH₃O(CH₂)₂N(CH₃)--CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂NH₂317CH₃O(CH₂)₃NH--CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂NH₂318CH₃NH--CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂NH₂319пирролидин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂NH₂3204-пиридилметанамин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂NH₂321бензиламин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂NH₂3224-фенилпиперазин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂NH₂3234-фенилпиперидин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂NH₂3241,1-диоксотиоморфолин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂NH₂325морфолин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂NH₂326CH₃O(CH₂)₂NH--CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂NH₂327CH₂CHCH₂NH--CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂NH₂328(CH₃)₂CHNH--CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂NH₂329циклопропиламин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂NH₂330тиазол-2-илметанамин-CH₂-пара-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)3314-метилбензиламин-CH₂-пара-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)332(2-хлор-4-пиридил)метанамин-CH₂-пара-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)3332,6-диметилморфолин-CH₂-пара-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)334NCCH₂NH--CH₂-пара-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)335CH₃(CH₂)₂NH--CH₂-пара-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)336CH₃NH--CH₂-пара-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)337циклогексиламин-CH₂-пара-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)338циклопентиламин-CH₂-пара-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)339циклобутиламин-CH₂-пара-фенил1(S)-CH(CH₃)C₂H₅(S)340CH₃OCH₂CH(CH₃)NH--CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)₂(S)341тиазол-2-илметанамин-CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)₂(S)342тетрагидрофурфуриламин-CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)₂(S)343C₂H₅NH--CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)₂(S)3441,4-оксазепан-CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)₂(S)345CH₃O(CH₂)₂N(CH₃)--CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)₂(S)346NCCH₂NH--CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)₂(S)347CH₃O(CH₂)₃NH--CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)₂(S)348CH₃(CH₂)₂NH--CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)₂(S)349CH₃NH--CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)₂(S)350циклогексиламин-CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)₂(S)351циклопентиламин-CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)₂(S)352циклобутиламин-CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)₂(S)353N-метилпиперазин-CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)₂(S)354пирролидин-CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)₂(S)355тиазол-2-илметанамин-CH₂-пара-фенил1-CH₂OH(S)356(2-хлор-4-пиридил)метанамин-CH₂-пара-фенил1-CH₂OH(S)3571,4-оксазепан-CH₂-пара-фенил1-CH₂OH(S)358NCCH₂NH--CH₂-пара-фенил1-CH₂OH(S)359тиазол-2-илметанамин-CH₂-пара-фенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)360NCCH₂NH--CH₂-пара-фенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)361CH₃NH--CH₂-пара-фенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)362CH₃OCH₂CH(CH₃)NH--CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂NH₂363тетрагидрофурфуриламин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂NH₂3643-пиридилметанамин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂NH₂365морфолин-CH₂-этенил1-CH(CH₃)₂(S)366HO(CH₂)₃NH--CH₂-пара-фенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)367морфолин-CH₂-этенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)368циклопропиламин-CH₂-этенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)369CH₂CHCH₂NH--CH₂-этенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)3704-фенилпиперидин-CH₂-этенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)3714-фенилпиперазин-CH₂-этенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)3721,2,3,4-тетрагидроизохинолин-CH₂-этенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)3734-пиридилметанамин-CH₂-этенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)374CH₃O(CH₂)₃NH--CH₂-этенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)3751,4-оксазепан-CH₂-этенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)3763-пиридилметанамин-CH₂-этенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)3772-пиридилметанамин-CH₂-этенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)3782-тиенилметанамин-CH₂-этенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)3794-метилбензиламин-CH₂-этенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)380тетрагидрофурфуриламин-CH₂-этенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)381циклопропиламин-CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)NH₂(S)382(CH₃)₂CHNH--CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)NH₂(S)383CH₃O(CH₂)₂NH--CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)NH₂(S)384морфолин-CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)NH₂(S)3851,1-диоксотиоморфолин-CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)NH₂(S)3864-фенилпиперидин-CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)NH₂(S)3874-фенилпиперазин-CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)NH₂(S)388бензиламин-CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)NH₂(S)3894-пиридилметанамин-CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)NH₂(S)390пирролидин-CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)NH₂(S)391CH₃O(CH₂)₃NH--CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)NH₂(S)392CH₃O(CH₂)₂N(CH₃)--CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)NH₂(S)393пиперидин-CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)NH₂(S)3943-пиридилметанамин-CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)NH₂(S)395(2-хлор-4-пиридил)метанамин-CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)NH₂(S)396тетрагидрофурфуриламин-CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)NH₂(S)397CH₃OCH₂CH(CH₃)NH--CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)NH₂(S)398циклопропиламин-CH₂-тиофен1(R)-CH(CH₃)OH(S)399(CH₃)₂CHNH--CH₂-тиофен1(R)-CH(CH₃)OH(S)400CH₂CHCH₂NH--CH₂-тиофен1(R)-CH(CH₃)OH(S)4014-пиридилметанамин-CH₂-тиофен1(R)-CH(CH₃)OH(S)402циклобутиламин-CH₂-тиофен1(R)-CH(CH₃)OH(S)403циклопентиламин-CH₂-тиофен1(R)-CH(CH₃)OH(S)404CH₃(CH₂)₂NH--CH₂-тиофен1(R)-CH(CH₃)OH(S)405CH₃O(CH₂)₃NH--CH₂-тиофен1(R)-CH(CH₃)OH(S)406NCCH₂NH--CH₂-тиофен1(R)-CH(CH₃)OH(S)4073-пиридилметанамин-CH₂-тиофен1(R)-CH(CH₃)OH(S)4082-пиридилметанамин-CH₂-тиофен1(R)-CH(CH₃)OH(S)409фурфуриламин-CH₂-тиофен1(R)-CH(CH₃)OH(S)4102-тиенилметанамин-CH₂-тиофен1(R)-CH(CH₃)OH(S)4114-метилбензиламин-CH₂-тиофен1(R)-CH(CH₃)OH(S)412тетрагидрофурфуриламин-CH₂-тиофен1(R)-CH(CH₃)OH(S)413циклопропиламин-CH₂-пиридин1(R)-CH(CH₃)OH(S)414(CH₃)₂CHNH--CH₂-пиридин1(R)-CH(CH₃)OH(S)415CH₂CHCH₂NH--CH₂-пиридин1(R)-CH(CH₃)OH(S)4164-пиридилметанамин-CH₂-пиридин1(R)-CH(CH₃)OH(S)417циклобутиламин-CH₂-пиридин1(R)-CH(CH₃)OH(S)418циклопентиламин-CH₂-пиридин1(R)-CH(CH₃)OH(S)419CH₃(CH₂)₂NH--CH₂-пиридин1(R)-CH(CH₃)OH(S)420CH₃O(CH₂)₃NH--CH₂-пиридин1(R)-CH(CH₃)OH(S)421NCCH₂NH--CH₂-пиридин1(R)-CH(CH₃)OH(S)4223-пиридилметанамин-CH₂-пиридин1(R)-CH(CH₃)OH(S)4232-пиридилметанамин-CH₂-пиридин1(R)-CH(CH₃)OH(S)424фурфуриламин-CH₂-пиридин1(R)-CH(CH₃)OH(S)4252-тиенилметанамин-CH₂-пиридин1(R)-CH(CH₃)OH(S)4264-метилбензиламин-CH₂-пиридин1(R)-CH(CH₃)OH(S)427тетрагидрофурфуриламин-CH₂-пиридин1(R)-CH(CH₃)OH(S)4284-гидроксипиперидин-CH₂-пара-фенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)429транс 4-гидроксициклогексиламин-CH₂-пара-фенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)430(S)-2-гидроксиметилпирролидин-CH₂-пара-фенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)431(S)-3-гидроксипирролидин-CH₂-пара-фенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)432HO(CH₂)₂NH--CH₂-пара-фенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)433CH₂CHCH₂NH--CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)NH₂(S)434CH₃NH--CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)NH₂(S)4351,4-оксазепан-CH₂-пара-фенил1-CH(CH₃)NH₂(S)436CH₃O(CH₂)₂NH--CH₂-этенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)437бензиламин-CH₂-этенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)438N-метилбензиламин-CH₂-этенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)4394-хлорбензиламин-CH₂-этенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)4404-метоксибензиламин-CH₂-этенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)441CH₃O(CH₂)₂N(CH₃)--CH₂-этенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)442(2-хлор-4-пиридил)метанамин-CH₂-этенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)443фурфуриламин-CH₂-этенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)444циклопропиламин-CH₂-этенил2(R)-CH(CH₃)OH(S)445CH₂CHCH₂NH--CH₂-этенил2(R)-CH(CH₃)OH(S)446CH₃O(CH₂)₂NH--CH₂-этенил2(R)-CH(CH₃)OH(S)447морфолин-CH₂-этенил2(R)-CH(CH₃)OH(S)4484-фенилпиперидин-CH₂-этенил2(R)-CH(CH₃)OH(S)4494-фенилпиперазин-CH₂-этенил2(R)-CH(CH₃)OH(S)4501,2,3,4-тетрагидроизохинолин-CH₂-этенил2(R)-CH(CH₃)OH(S)451бензиламин-CH₂-этенил2(R)-CH(CH₃)OH(S)452N-метилбензиламин-CH₂-этенил2(R)-CH(CH₃)OH(S)4534-хлорбензиламин-CH₂-этенил2(R)-CH(CH₃)OH(S)4544-метоксибензиламин-CH₂-этенил2(R)-CH(CH₃)OH(S)4554-пиридилметанамин-CH₂-этенил2(R)-CH(CH₃)OH(S)456CH₃O(CH₂)₃NH--CH₂-этенил2(R)-CH(CH₃)OH(S)457CH₃O(CH₂)₂N(CH₃)--CH₂-этенил2(R)-CH(CH₃)OH(S)4581,4-оксазепан-CH₂-этенил2(R)-CH(CH₃)OH(S)459пиперидин-CH₂-этенил2(R)-CH(CH₃)OH(S)4603-пиридилметанамин-CH₂-этенил2(R)-CH(CH₃)OH(S)461(2-хлор-4-пиридил)метанамин-CH₂-этенил2(R)-CH(CH₃)OH(S)4622-пиридилметанамин-CH₂-этенил2(R)-CH(CH₃)OH(S)463фурфуриламин-CH₂-этенил2(R)-CH(CH₃)OH(S)4642-тиенилметанамин-CH₂-этенил2(R)-CH(CH₃)OH(S)4654-метилбензиламин-CH₂-этенил2(R)-CH(CH₃)OH(S)466тетрагидрофурфуриламин-CH₂-этенил2(R)-CH(CH₃)OH(S)467CF₃CH₂NH--CH₂-пара-фенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)4683-пирролин-CH₂-пара-фенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)469HCCCH₂NH--CH₂-пара-фенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)470HOC(CH₃)₂CH₂NH--CH₂-пара-фенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)471циклопропилметанамин-CH₂-пара-фенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)472CH₃S(CH₂)₂NH--CH₂-пара-фенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)473CH₃SO₂(CH₂)₂NH--CH₂-пара-фенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)474(5-метилоксазол-2-ил)метанамин-CH₂-пара-фенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)4754-фторбензиламин-CH₂-пара-фенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)476CH₂C(CH₃)CH₂NH--CH₂-тиофен1(R)-CH(CH₃)OH(S)477CF₃CH₂NH--CH₂-тиофен1(R)-CH(CH₃)OH(S)4783-пирролин-CH₂-тиофен1(R)-CH(CH₃)OH(S)479HCCCH₂NH--CH₂-тиофен1(R)-CH(CH₃)OH(S)480HOC(CH₃)₂CH₂NH--CH₂-тиофен1(R)-CH(CH₃)OH(S)481циклопропилметанамин-CH₂-тиофен1(R)-CH(CH₃)OH(S)482CH₃S(CH₂)₂NH--CH₂-тиофен1(R)-CH(CH₃)OH(S)483CH₃SO₂(CH₂)₂NH--CH₂-тиофен1(R)-CH(CH₃)OH(S)484(5-метилоксазол-2-ил)метанамин-CH₂-тиофен1(R)-CH(CH₃)OH(S)4854-фторбензиламин-CH₂-тиофен1(R)-CH(CH₃)OH(S)486CH₂C(CH₃)CH₂NH--CH₂-пиридин1(R)-CH(CH₃)OH(S)487CF₃CH₂NH--CH₂-пиридин1(R)-CH(CH₃)OH(S)4883-пирролин-CH₂-пиридин1(R)-CH(CH₃)OH(S)489(1-цианоциклопропил)амин-CH₂-пиридин1(R)-CH(CH₃)OH(S)490HCCCH₂NH--CH₂-пиридин1(R)-CH(CH₃)OH(S)491HOC(CH₃)₂CH₂NH--CH₂-пиридин1(R)-CH(CH₃)OH(S)492циклопропилметанамин-CH₂-пиридин1(R)-CH(CH₃)OH(S)493CH₃S(CH₂)₂NH--CH₂-пиридин1(R)-CH(CH₃)OH(S)494CH₃SO₂(CH₂)₂NH--CH₂-пиридин1(R)-CH(CH₃)OH(S)495(5-метилоксазол-2-ил)метанамин-CH₂-пиридин1(R)-CH(CH₃)OH(S)4964-фторбензиламин-CH₂-пиридин1(R)-CH(CH₃)OH(S)497CH₂C(CH₃)CH₂NH--CH₂-пара-фенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)498(1-цианоциклопропил)амин-CH₂-пара-фенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)499H₂NCOCH₂NH--CH₂-пара-фенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)5002-пиримидинилметанамин-CH₂-пара-фенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)501(1-метилпиррол-₂-ил)метанамин-CH₂-пара-фенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)502CH₂CH(CH₂)₂NH--CH₂-пара-фенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)503(1-цианоциклопропил)амин-CH₂-тиофен1(R)-CH(CH₃)OH(S)504H₂NCOCH₂NH--CH₂-тиофен1(R)-CH(CH₃)OH(S)5052-пиримидинилметанамин-CH₂-тиофен1(R)-CH(CH₃)OH(S)506(1-метилпиррол-2-ил)метанамин-CH₂-тиофен1(R)-CH(CH₃)OH(S)507CH₂CH(CH₂)₂NH--CH₂-тиофен1(R)-CH(CH₃)OH(S)508H₂NCOCH₂NH--CH₂-пиридин1(R)-CH(CH₃)OH(S)5092-пиримидинилметанамин-CH₂-пиридин1(R)-CH(CH₃)OH(S)510(1-метилпиррол-2-ил)метанамин-CH₂-пиридин1(R)-CH(CH₃)OH(S)511CH₂CH(CH₂)₂NH--CH₂-пиридин1(R)-CH(CH₃)OH(S)512морфолин-пара-фенил1(R)-CH(CH₃)OH(S)5134-метоксибензиламин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂NH₂514циклобутиламин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂NH₂515циклопентиламин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂NH₂516CH₃(CH₂)₂NH--CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂NH₂5172-пиридилметанамин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂NH₂518фурфуриламин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂NH₂5192-тиенилметанамин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂NH₂5204-метилбензиламин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂NH₂521циклопропиламин-CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂NH₂522CH₂CHCH₂NH--CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂NH₂523CH₃O(CH₂)₂NH--CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂NH₂524морфолин-CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂NH₂525бензиламин-CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂NH₂5264-метоксибензиламин-CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂NH₂5274-пиридилметанамин-CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂NH₂528пирролидин-CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂NH₂529циклобутиламин-CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂NH₂530циклопентиламин-CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂NH₂531CH₃(CH₂)₂NH--CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂NH₂5323-пиридилметанамин-CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂NH₂533(2-хлор-4-пиридил)метанамин-CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂NH₂5342-пиридилметанамин-CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂NH₂535фурфуриламин-CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂NH₂5362-тиенилметанамин-CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂NH₂5374-метилбензиламин-CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂NH₂538тетрагидрофурфуриламин-CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂NH₂539циклопропиламин-CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂NH₂540CH₃O(CH₂)₂NH--CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂NH₂541бензиламин-CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂NH₂5424-метоксибензиламин-CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂NH₂543пирролидин-CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂NH₂544циклобутиламин-CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂NH₂545CH₃(CH₂)₂NH--CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂NH₂5463-пиридилметанамин-CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂NH₂547(2-хлор-4-пиридил)метанамин-CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂NH₂548фурфуриламин-CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂NH₂5492-тиенилметанамин-CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂NH₂5504-метилбензиламин-CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂NH₂551тетрагидрофурфуриламин-CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂NH₂552NO₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂NH₂553NH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂NH₂554циклопропиламин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂NO₂555CH₂CHCH₂NH--CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂NH₂556морфолин-CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂NH₂5574-пиридилметанамин-CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂NH₂558циклопентиламин-CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂NH₂5592-пиридилметанамин-CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂NH₂560тиазол-2-илметанамин-CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂NH₂561NCCH₂NH--CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂NH₂562тиазол-2-илметанамин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂NH₂563NCCH₂NH--CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂NH₂564тиазол-2-илметанамин-CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂NH₂565циклопропиламин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂OH(S)566CH₂CHCH₂NH--CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂OH(S)567CH₃O(CH₂)₂NH--CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂OH(S)568морфолин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂OH(S)569бензиламин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂OH(S)5704-метоксибензиламин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂OH(S)571пирролидин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂OH(S)572циклобутиламин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂OH(S)573циклопентиламин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂OH(S)5743-пиридилметанамин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂OH(S)575(2-хлор-4-пиридил)метанамин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂OH(S)5762-пиридилметанамин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂OH(S)577фурфуриламин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂OH(S)5782-тиенилметанамин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂OH(S)5794-метилбензиламин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂OH(S)580тетрагидрофурфуриламин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂OH(S)581циклопропиламин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂SCH₃(R)582CH₂CHCH₂NH--CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂SCH₃(R)583CH₃O(CH₂)₂NH--CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂SCH₃(R)584морфолин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂SCH₃(R)585бензиламин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂SCH₃(R)5864-метоксибензиламин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂SCH₃(R)5874-пиридилметанамин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂SCH₃(R)588пирролидин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂SCH₃(R)589циклобутиламин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂SCH₃(R)590циклопентиламин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂SCH₃(R)591CH₃(CH₂)₂NH--CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂SCH₃(R)592NCCH₂NH--CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂SCH₃(R)5933-пиридилметанамин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂SCH₃(R)594(2-хлор-4-пиридил)метанамин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂SCH₃(R)5952-пиридилметанамин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂SCH₃(R)596фурфуриламин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂SCH₃(R)5972-тиенилметанамин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂SCH₃(R)5984-метилбензиламин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂SCH₃(R)599тетрагидрофурфуриламин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂SCH₃(R)600тиазол-2-илметанамин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂SCH₃(R)601циклопропиламин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂SO₂CH₃(R)602CH₂CHCH₂NH--CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂SO₂CH₃(R)603CH₃O(CH₂)₂NH--CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂SO₂CH₃(R)604морфолин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂SO₂CH₃(R)605бензиламин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂SO₂CH₃(R)6064-метоксибензиламин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂SO₂CH₃(R)6074-пиридилметанамин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂SO₂CH₃(R)608пирролидин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂SO₂CH₃(R)609циклобутиламин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂SO₂CH₃(R)610циклопентиламин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂SO₂CH₃(R)611CH₃(CH₂)₂NH--CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂SO₂CH₃(R)612NCCH₂NH--CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂SO₂CH₃(R)6133-пиридилметанамин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂SO₂CH₃(R)614(2-хлор-4-пиридил)метанамин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂SO₂CH₃(R)6152-пиридилметанамин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂SO₂CH₃(R)616фурфуриламин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂SO₂CH₃(R)6172-тиенилметанамин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂SO₂CH₃(R)6184-метилбензиламин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂SO₂CH₃(R)619тетрагидрофурфуриламин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂SO₂CH₃(R)620тиазол-2-илметанамин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂SO₂CH₃(R)621C₂H₅NH--CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂NH₂622CH₂C(CH₃)CH₂NH--CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂NH₂623CF₃CH₂NH--CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂NH₂6243-пирролин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂NH₂625(1-цианоциклопропил)амин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂NH₂626HCCCH₂NH--CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂NH₂627циклопропилметанамин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂NH₂628CH₃S(CH₂)₂NH--CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂NH₂629(5-метилоксазол-2-ил)метанамин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂NH₂6304-фторбензиламин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂NH₂631C₂H₅NH--CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂NH₂632CH₂C(CH₃)CH₂NH--CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂NH₂633HCCCH₂NH--CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂NH₂634циклопропилметанамин-CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂NH₂635CH₃S(CH₂)₂NH--CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂NH₂636(5-метилоксазол-2-ил)метанамин-CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂NH₂6374-фторбензиламин-CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂NH₂638CH₂C(CH₃)CH₂NH--CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂NH₂639CF₃CH₂NH--CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂NH₂6403-пирролин-CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂NH₂641(1-цианоциклопропил)амин-CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂NH₂642циклопропилметанамин-CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂NH₂643CH₃S(CH₂)₂NH--CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂NH₂644(5-метилоксазол-2-ил)метанамин-CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂NH₂6454-фторбензиламин-CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂NH₂646C₂H₅NH--CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂NH₂647HCCCH₂NH--CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂NH₂648CF₃CH₂NH--CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂NH₂6493-пирролин-CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂NH₂650(1-цианоциклопропил)амин-CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂NH₂6514-пиридилметанамин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂OH(S)652бензиламин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂NO₂6534-хлорбензиламин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂NO₂6544-пиридилметанамин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂NO₂6554-трифторметилбензиламин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂NO₂656CH₂CHCH₂NH--CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂NO₂657(CH₃)₂CHNH--CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂NO₂6582-пиридилметанамин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂NO₂6594-метилбензиламин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂NO₂6604-фторбензиламин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂NO₂661CH₃O(CH₂)₃NH--CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂NO₂6623-пиридилметанамин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂NO₂663фурфуриламин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂NO₂664CF₃CH₂NH--CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂NO₂6652-тиенилметанамин-CH₂-пара-фенил1-C(CH₃)₂NO₂666циклопропиламин-CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂OH(S)667CH₂CHCH₂NH--CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂OH(S)668CH₃O(CH₂)₂NH--CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂OH(S)669морфолин-CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂OH(S)670бензиламин-CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂OH(S)6714-метоксибензиламин-CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂OH(S)6723-пиридилметанамин-CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂OH(S)6732-пиридилметанамин-CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂OH(S)674фурфуриламин-CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂OH(S)675(5-метилоксазол-2-ил)метанамин-CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂OH(S)676циклопропиламин-CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂SCH₃(R)677CH₂CHCH₂NH--CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂SCH₃(R)678CH₃O(CH₂)₂NH--CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂SCH₃(R)679морфолин-CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂SCH₃(R)680бензиламин-CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂SCH₃(R)6814-метоксибензиламин-CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂SCH₃(R)6823-пиридилметанамин-CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂SCH₃(R)6832-пиридилметанамин-CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂SCH₃(R)684фурфуриламин-CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂SCH₃(R)685CF₃CH₂NH--CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂SCH₃(R)686(5-метилоксазол-2-ил)метанамин-CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂SCH₃(R)687циклопропиламин-CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂SO₂CH₃(R)688CH₂CHCH₂NH--CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂SO₂CH₃(R)689CH₃O(CH₂)₂NH--CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂SO₂CH₃(R)690морфолин-CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂SO₂CH₃(R)691бензиламин-CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂SO₂CH₃(R)6924-метоксибензиламин-CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂SO₂CH₃(R)6934-пиридилметанамин-CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂SO₂CH₃(R)694NCCH₂NH--CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂SO₂CH₃(R)6953-пиридилметанамин-CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂SO₂CH₃(R)6962-пиридилметанамин-CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂SO₂CH₃(R)697фурфуриламин-CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂SO₂CH₃(R)6982-пиримидинилметанамин-CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂SO₂CH₃(R)699(5-метилоксазол-2-ил)метанамин-CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂SO₂CH₃(R)700циклопропиламин-CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂OH(S)701CH₃O(CH₂)₂NH--CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂OH(S)702морфолин-CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂OH(S)703бензиламин-CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂OH(S)7044-метоксибензиламин-CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂OH(S)7054-пиридилметанамин-CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂OH(S)7063-пиридилметанамин-CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂OH(S)7072-пиридилметанамин-CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂OH(S)708фурфуриламин-CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂OH(S)709CF₃CH₂NH--CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂OH(S)710(5-метилоксазол-2-ил)метанамин-CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂OH(S)711циклопропиламин-CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂SCH₃(R)712CH₂CHCH₂NH--CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂SCH₃(R)713CH₃O(CH₂)₂NH--CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂SCH₃(R)714морфолин-CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂SCH₃(R)715бензиламин-CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂SCH₃(R)7164-метоксибензиламин-CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂SCH₃(R)7174-пиридилметанамин-CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂SCH₃(R)718NCCH₂NH--CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂SCH₃(R)7192-пиридилметанамин-CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂SCH₃(R)720фурфуриламин-CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂SCH₃(R)721CF₃CH₂NH--CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂SCH₃(R)7222-пиримидинилметанамин-CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂SCH₃(R)723(5-метилоксазол-2-ил)метанамин-CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂SCH₃(R)724циклопропиламин-CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂SO₂CH₃(R)725CH₃O(CH₂)₂NH--CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂SO₂CH₃(R)726морфолин-CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂SO₂CH₃(R)727бензиламин-CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂SO₂CH₃(R)7284-метоксибензиламин-CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂SO₂CH₃(R)7292-пиридилметанамин-CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂SO₂CH₃(R)730фурфуриламин-CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂SO₂CH₃(R)731CF₃CH₂NH--CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂SO₂CH₃(R)7322-пиримидинилметанамин-CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂SO₂CH₃(R)733(5-метилоксазол-2-ил)метанамин-CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂SO₂CH₃(R)734NCCH₂NH--CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂OH(S)735тиазол-2-илметанамин-CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂OH(S)7362-пиримидинилметанамин-CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂OH(S)737CH₂CHCH₂NH--CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂OH(S)738тиазол-2-илметанамин-CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂OH(S)7392-пиримидинилметанамин-CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂OH(S)7404-пиридилметанамин-CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂SCH₃(R)741тиазол-2-илметанамин-CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂SCH₃(R)7422-пиримидинилметанамин-CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂SCH₃(R)7433-пиридилметанамин-CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂SCH₃(R)744тиазол-2-илметанамин-CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂SCH₃(R)745тиазол-2-илметанамин-CH₂-тиофен1-C(CH₃)₂SO₂CH₃(R)746CH₂CHCH₂NH--CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂SO₂CH₃(R)7474-пиридилметанамин-CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂SO₂CH₃(R)748NCCH₂NH--CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂SO₂CH₃(R)7493-пиридилметанамин-CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂SO₂CH₃(R)750тиазол-2-илметанамин-CH₂-пиридин1-C(CH₃)₂SO₂CH₃(R)751циклопропиламин-CH₂-пара-фенил1C=N-OCH₃(S)752CH2CHCH2NH--CH₂-пара-фенил1C=N-OCH₃(S)753CH3O(CH2)2NH--CH₂-пара-фенил1C=N-OCH₃(S)754морфолин-CH₂-пара-фенил1C=N-OCH₃(S)755бензиламин-CH₂-пара-фенил1C=N-OCH₃(S)7564-метоксибензиламин-CH₂-пара-фенил1C=N-OCH₃(S)757пирролидин-CH₂-пара-фенил1C=N-OCH₃(S)758циклобутиламин-CH₂-пара-фенил1C=N-OCH₃(S)759циклопентиламин-CH₂-пара-фенил1C=N-OCH₃(S)760CH3(CH2)2NH--CH₂-пара-фенил1C=N-OCH₃(S)7613-пиридилметанамин-CH₂-пара-фенил1C=N-OCH₃(S)762(2-хлор-4-пиридил)метанамин-CH₂-пара-фенил1C=N-OCH₃(S)7632-пиридилметанамин-CH₂-пара-фенил1C=N-OCH₃(S)764фурфуриламин-CH₂-пара-фенил1C=N-OCH₃(S)7652-тиенилметанамин-CH₂-пара-фенил1C=N-OCH₃(S)7664-метилбензиламин-CH₂-пара-фенил1C=N-OCH₃(S)767тетрагидрофурфуриламин-CH₂-пара-фенил1C=N-OCH₃(S)768тиазол-2-илметанамин-CH₂-пара-фенил1C=N-OCH₃(S)769циклопропиламин-CH₂-пара-фенил1-COCH₃(S)770CH2CHCH2NH--CH₂-пара-фенил1-COCH₃(S)771CH3O(CH2)2NH--CH₂-пара-фенил1-COCH₃(S)772морфолин-CH₂-пара-фенил1-COCH₃(S)773бензиламин-CH₂-пара-фенил1-COCH₃(S)7744-метоксибензиламин-CH₂-пара-фенил1-COCH₃(S)7754-пиридилметанамин-CH₂-пара-фенил1-COCH₃(S)776пирролидин-CH₂-пара-фенил1-COCH₃(S)777циклобутиламин-CH₂-пара-фенил1-COCH₃(S)778циклопентиламин-CH₂-пара-фенил1-COCH₃(S)779CH₃(CH₂)₂NH--CH₂-пара-фенил1-COCH₃(S)7803-пиридилметанамин-CH₂-пара-фенил1-COCH₃(S)781(2-хлор-4-пиридил)метанамин-CH₂-пара-фенил1-COCH₃(S)7822-пиридилметанамин-CH₂-пара-фенил1-COCH₃(S)783фурфуриламин-CH₂-пара-фенил1-COCH₃(S)7842-тиенилметанамин-CH₂-пара-фенил1-COCH₃(S)7854-метилбензиламин-CH₂-пара-фенил1-COCH₃(S)786тетрагидрофурфуриламин-CH₂-пара-фенил1-COCH₃(S)787тиазол-2-илметанамин-CH₂-пара-фенил1-COCH₃(S)7884-пиридилметанамин-CH₂-пара-фенил1C=N-OCH₃(S)

В таблице B для каждого из соединений, приведенных в качестве примеров в таблице A, представлены рассчитанная молекулярная масса (MW), наблюдаемый сигнал массы (m/z), время удерживания в HPLC (Rt) в минутах и номера методик HPLC. описанных выше ("методики HPLC").

Таблица B:№HPLC RTm/zMWМетодика HPLC12,10438,1437,5522,39458,2457,5530,56437,2436,5442,19451,1450,5552,30422,1421,5562,36436,1435,5572,22410,2409,5582,22408,1407,5592,41438,3437,55102,18426,2425,55112,03439,2438,55122,10426,1425,45132,23424,2423,55142,15438,1437,55152,25486,0485,65162,69493,3491,65172,63512,2511,65182,56513,2512,65192,09514,2513,65202,48484,3483,65212,41544,2543,65222,43458,2457,55232,45472,1471,65242,56492,1492,05252,47488,1487,65262,16501,2500,65272,65526,2525,55282,03459,1458,55292,62486,3485,65302,15394,1393,45312,17396,2395,55322,17394,1393,45332,37424,2423,55342,14412,3411,55351,99425,2424,55362,04412,0411,45372,18410,2409,55382,10424,2423,55392,63478,3477,65402,60498,2497,65412,53499,3498,65422,04500,3499,65432,42470,2469,55442,37530,2529,65452,39444,1443,55462,42458,2457,55472,52478,2477,95482,43474,1473,55492,12487,2486,65502,62512,2511,55511,99445,2444,55522,58472,2471,65532,41406,2405,55542,43408,3407,55552,43407,2405,55562,60436,3435,65572,40424,3423,55582,21437,2436,65592,31424,2423,55602,44422,3421,55612,36436,3435,55622,47484,1483,65632,84490,4489,75642,81510,2509,65652,72511,3510,65662,27512,3511,65672,65482,2481,65682,60542,2541,65692,61456,3455,65702,65470,2469,65712,74490,1490,05722,66486,2485,65732,34499,2498,65742,81524,3523,65752,22457,2456,55762,79484,3483,65772,53422,3421,55782,53420,2419,55792,70450,3449,65802,50438,3437,55812,31451,2450,65822,42438,2437,55832,56436,2435,65842,48450,2449,55852,58498,1497,65862,94504,4503,75872,88524,4523,75882,83525,3524,75892,38526,3525,65902,75496,3495,65912,69556,2555,75922,71470,3469,65932,74484,3483,65942,82504,2504,05952,74500,3499,65962,44513,2512,75972,89538,2537,65982,32471,2470,65992,88499,3497,651002,22408,1407,551011,93372,2371,451022,00386,2385,551032,15408,1407,551042,18410,2409,551052,17408,2407,551062,35438,3437,551071,97439,2438,551082,04426,1425,451092,18424,3423,551102,18486,1485,651112,66492,2491,651122,62512,2511,651132,53513,2512,651142,03514,4513,651152,44484,3483,651162,38544,2543,651172,43472,2471,651182,54492,1492,051192,44488,2487,651202,64526,1525,551211,98459,2458,551222,12501,2500,651232,10394,2393,451242,13396,2395,551252,13394,1393,451262,08412,2411,551271,93425,2424,551282,13410,2409,551292,04424,2423,551302,13472,1471,551312,62478,2477,651322,57498,2497,651332,50499,7498,651341,98500,2499,651352,40470,2469,551362,34530,2529,651372,36444,1443,551382,39458,2457,551392,51478,1477,951402,41474,1473,551412,61512,2511,551421,93445,1444,551432,57472,3471,651442,37406,1405,551452,40408,1407,551462,40406,1405,551472,57436,1435,651482,35424,1423,551492,41422,1421,551502,32436,2435,551512,41484,1483,651522,77510,2509,651532,23512,2511,651542,61482,2481,651552,57542,2541,651562,59456,2455,651572,63470,2469,651582,72490,1490,051592,63486,1485,651602,31499,2498,651612,79524,3523,651622,18457,1456,551632,80484,2483,651642,48420,2419,551652,49420,2419,551662,66450,3449,651672,46438,2437,551682,27451,2450,651692,37438,1437,551702,51436,3435,651712,43450,3449,551722,91504,4503,751732,85524,3523,751742,82525,4524,751752,33526,3525,651762,71496,2495,651772,66556,2555,751782,66470,2469,651792,71484,3483,651802,80504,1504,051812,71500,2499,651822,39513,2512,751832,88538,3537,651842,29471,2470,651852,87498,2497,651862,08487,2486,651872,72511,2510,651882,61486,2485,651892,15432,2431,551902,01445,2444,651912,02432,1431,551922,12444,2443,551932,56519,2518,651942,46490,2489,651952,39464,1463,651962,45478,2477,651972,18428,2427,551982,04443,1442,551992,10457,2456,652002,12416,2415,452011,98429,2428,552022,06428,1427,552032,41474,2473,552042,37448,1447,552052,40462,2461,552062,41478,1477,552072,15412,2411,552082,00433,2432,552091,90446,2445,552101,91433,1432,552111,97445,1444,552122,43520,2519,652132,30491,2490,652142,27465,1464,552152,29479,2478,652162,31495,2494,652172,01429,1428,552181,96444,1443,552192,00458,1457,652202,06427,2426,552211,96427,1426,452222,02439,2438,552232,48514,3513,652242,38485,2484,652252,34459,2458,552262,37473,3472,552272,39489,2488,552282,09423,3422,552291,92438,2437,552301,93452,2451,552312,14426,1425,552322,32424,2423,552331,94412,1411,452342,20438,2436,652352,26424,1423,552362,84490,3489,752372,50422,2421,552382,57498,2497,652392,21472,1471,552402,51420,2419,552411,93440,2439,552421,44370,1369,312431,47384,0383,412441,39340,0339,322451,43354,0353,422461,86382,1381,412472,37422,1421,552482,44436,1435,552492,54450,1449,552502,27396,0395,552512,35410,0409,552522,33440,1439,552532,31440,0439,552542,27452,1451,552552,39466,1465,652562,16459,1458,552572,41493,0493,052582,37459,0458,552592,41448,0447,552602,48464,0463,652612,63472,1471,652622,36452,1451,552632,13448,1447,552642,35440,1439,552652,25408,0407,552662,14437,1436,552672,33408,0407,552682,41422,1421,552692,51436,1435,552702,16368,1367,452712,21382,0381,452722,30396,0395,552732,29426,0425,552742,26426,1425,552752,35452,1451,552762,31422,1421,552772,11445,0444,552782,32445,0444,552792,35434,0433,552802,43450,0449,552812,61458,0457,552822,31438,1437,552832,08434,1433,552842,30426,1425,552852,60464,1463,652862,58434,1433,552872,36457,1456,552882,61491,1491,052892,58457,1456,552902,61446,1445,552912,66462,0461,652922,80470,1469,652932,33446,0445,552942,63434,1433,552952,50463,1462,652962,59408,1407,552972,65452,1451,652982,64452,1451,652992,47471,1470,653002,67471,1470,653012,69460,1459,553022,76476,0475,653032,66464,0463,653042,43460,0459,653052,66452,1451,653062,38494,2493,653072,00416,1415,453082,47503,2502,653091,96427,2426,553102,01441,2440,553112,60464,1463,653122,68448,1447,653132,19506,1506,053142,18449,2448,653152,10465,2464,653162,17453,2452,553172,23453,2452,553182,14395,2394,553192,20435,2434,553202,10472,2471,653212,49471,2470,653222,59526,3525,653232,71525,3524,753242,12499,2498,653252,10451,2450,553262,13439,2438,553272,20421,2420,553282,21423,2422,553292,17421,2420,553302,49477,2476,653312,78484,2483,653322,57505,2505,053332,56478,2477,653342,46419,2418,553352,51422,2421,553362,40394,2393,553372,67462,2461,653382,60448,2447,653392,53434,2433,553402,41438,2437,553412,38463,1462,653422,40450,2449,553432,32394,2393,553442,34450,2449,553452,37438,2437,553462,35405,2404,553472,40438,2437,553482,42408,2407,553492,28380,2379,553502,59448,2447,653512,49434,2433,553522,41420,2419,553532,19449,2448,653542,37420,2419,553552,13451,1450,553562,22479,1478,953572,06438,2437,553582,06393,1392,453592,17465,1464,553602,10407,1406,453612,05382,1381,453622,68453,2452,553632,61465,2464,653642,15472,2471,653651,32386,0385,523661,32426,0425,523671,87388,2387,453681,93358,2357,453691,95358,2357,453702,45462,2461,653712,37463,2462,553722,26434,2433,553731,79409,2408,553741,97390,2389,453751,91402,2401,553761,79409,2408,553771,99409,2408,553782,14414,1413,553792,35422,2421,553801,99402,2401,553811,98407,2406,553822,00409,2408,553831,96425,2424,553841,93437,2436,553852,03485,2484,653862,42511,2510,653872,35512,3511,653882,22457,2456,553891,84458,2457,553901,98421,2420,553912,01439,2438,553921,98439,2438,553932,03435,2434,553941,84458,2457,553952,10492,2492,053962,03451,2450,553972,03439,2438,553982,08414,1413,553992,11416,2415,554002,10414,1413,554011,92465,1464,554022,16428,2427,554032,24442,2441,554042,14416,2415,554052,12446,2445,554062,14413,1412,554071,93465,2464,554082,15465,1464,554092,20454,2453,554102,27470,1469,654112,45478,2477,654122,14458,2457,554131,99409,3408,554142,01411,2410,554152,02409,2408,554161,85460,2459,554172,06423,2422,554182,14437,3436,554192,05411,3410,554202,04441,3440,554211,96408,2407,454221,86460,2459,554232,05460,2459,554242,13449,2448,554252,20465,2464,554262,39473,2472,554272,06453,2452,554283,57452,0451,534293,58466,0465,534303,59452,0451,534313,54438,0437,534323,49412,0411,534332,00407,2406,554341,91381,2380,454351,95451,2450,554361,87376,1375,454372,19408,1407,554382,23422,0421,554392,38442,1441,954402,26438,2437,554411,93390,2389,454422,06443,1442,954432,06398,2397,454442,09382,2381,454452,11382,1381,454462,06400,1399,454472,03412,2411,554482,57486,2485,654492,49487,2486,654502,18458,2457,554512,34432,1431,554522,37446,2445,554532,50466,1465,954542,38462,1461,554551,91433,2432,554562,11414,2413,554572,08414,1413,554582,05426,2425,554592,15410,2409,554601,93433,1432,554612,21467,1466,954622,13433,2432,554632,21422,1421,454642,29438,1437,554652,46446,2445,554662,13426,1425,554672,20450,2449,454682,09420,2419,554692,09406,2405,454702,06440,2439,554712,20422,2421,554722,20442,1441,554732,06474,2473,554742,34462,2461,554752,41476,2475,554762,19428,2427,554772,34456,1455,554782,07426,1425,554792,07434,1411,554802,05446,1445,554812,17428,1427,554822,17448,1447,654832,04480,1479,654842,32468,1467,554852,39482,1481,554862,11423,2422,554872,11451,1450,454881,98421,2420,554892,20434,1433,554901,98407,1406,454911,96441,2440,554922,09423,2422,554932,09443,1442,554941,95475,1474,554952,24463,2462,554962,31477,1476,554972,21422,2421,554982,60433,2432,554991,95425,2424,455002,06460,2459,555012,26461,2460,555022,22422,2421,555032,66439,1438,555041,94431,1430,555052,04466,1465,555062,27467,2466,655072,19428,2427,555081,86426,1425,455091,95461,2460,555102,21462,2461,555112,11423,2422,555124,43424,2423,535132,29501,3500,655142,08435,3434,555152,16449,3448,655162,06423,3422,555172,07472,3471,655182,12461,3460,555192,20477,2476,655202,37485,3484,655212,00427,2426,555222,02427,2426,555231,99445,2444,555241,95457,2456,655252,23477,2476,655262,27507,2506,655271,86478,2477,655282,00441,2440,655292,06441,2440,655302,14455,2454,655312,04429,2428,555321,87478,2477,655332,11512,2512,055342,06478,2477,655352,11467,2466,655362,17483,1482,655372,34491,2490,655382,05471,2470,655391,92422,2421,555401,91440,2439,555412,17472,3471,655422,21502,3501,655431,92436,2435,555441,98436,2435,555451,96424,2423,555461,80473,2472,555472,05507,2507,055482,03462,2461,555492,11478,2477,655502,29486,2485,655511,98466,2465,555521,33397,2396,445531,16367,4366,445540,75451,0450,545551,93422,2421,555561,86452,2451,555571,78473,3472,555582,05450,3449,555591,97473,3472,555601,91479,2478,655611,99420,2419,555622,04478,2477,655632,05426,2425,555641,99484,2483,655652,15422,2421,555662,17422,2421,555672,14440,2439,555682,10452,2451,555692,40472,2471,555702,44502,2501,655712,15436,2435,555722,22436,2435,555732,31450,2449,555741,99473,2472,555752,27507,1507,055762,20473,2472,555772,27462,1461,555782,34478,2477,655792,51486,2485,655802,21466,2465,555812,44452,2451,655822,46452,2451,655832,42470,2469,655842,39482,2481,655852,64502,2501,655862,68532,2531,755872,22503,2502,655882,45466,2465,655892,50466,2465,655902,57480,2479,655912,48454,2453,655922,42473,1450,655932,24503,2502,655942,52537,2537,155952,48503,2502,655962,53492,2491,655972,59508,2507,755982,74516,2515,755992,48496,2495,656002,46509,2508,756012,21484,2483,656022,24484,1483,656032,19502,2501,656042,16514,2513,656052,46534,2533,656062,50564,2563,756072,02535,2534,656082,22498,2497,656092,29498,2497,656102,38512,2511,656112,26486,2485,656122,19483,1482,656132,04535,2534,656142,33569,1569,156152,27535,2534,656162,33524,2523,656172,41540,1539,756182,57548,2547,756192,27528,2527,656202,24541,1540,756211,97409,2408,556222,11435,2434,556232,11463,2462,556241,99433,2432,556252,48446,2445,556261,99419,2418,556272,10435,2434,556282,09455,2454,656292,22475,2474,656302,29489,2488,656311,95415,1414,556322,09441,2440,656331,98425,2424,556342,07441,2440,656352,08461,1460,656362,22481,2480,656372,27495,1494,656382,03436,2435,556392,03464,2463,556401,91434,2433,556412,14447,2446,556422,00436,2435,556432,00456,2455,656442,14476,2475,556452,21490,2489,556461,89410,1409,556471,92420,2419,556482,26469,1468,556492,01439,1438,556502,56452,1451,556512,00473,2472,556520,77501,0500,546530,82535,0535,046540,67502,0501,546550,87569,0568,546560,71451,0450,546570,72453,0452,546580,75502,0501,546590,84515,0514,646600,81519,0518,546610,72483,0482,546620,75502,0501,546630,76491,0490,546640,99491,0492,446650,79507,0506,646662,24450,1427,556672,19428,1427,556682,15446,1445,556692,20458,2457,556702,42478,2477,656712,45508,1507,656722,09479,1478,656732,22479,1478,656742,28468,1467,556752,39482,1481,656762,45458,2457,656772,47458,2457,656782,43476,2475,656792,40488,1487,656802,65508,2507,756812,67538,2537,756822,26509,1508,756832,49509,1508,756842,53498,2497,656852,73500,1499,656862,62512,2511,756872,23490,2489,656882,25490,2489,656892,21508,1507,656902,17520,1519,656912,45540,2539,756922,50570,1569,756932,04541,1540,756942,28489,1488,656952,05541,2540,756962,28541,1540,756972,33530,2529,656982,18542,1541,656992,43544,2543,757002,09423,2422,557012,06441,2440,557022,03453,2452,557032,34473,2472,557042,37503,2502,657051,92474,2473,557061,94474,2473,557072,14474,2473,557082,20463,2462,557092,20465,2464,457102,30477,3476,557112,35453,2452,657122,38453,2452,657132,36471,1470,657142,31483,3482,657152,58503,2502,657162,61533,2532,757172,18504,2503,657182,35452,1451,557192,41504,2503,657202,46493,2492,657212,48495,2494,557222,33505,2504,657232,56507,2506,657242,13485,2484,657252,12503,2502,657262,08515,2514,657272,39535,2534,657282,43565,2564,757292,19536,2535,657302,25525,2524,657312,26527,1526,557322,10537,2536,657332,36539,2538,657342,03427,2426,557352,19485,2484,657362,13480,2479,657372,10423,3422,557382,11480,2479,657392,06475,2474,557402,24509,2508,757412,47515,2514,757422,40510,2509,657432,19504,2503,657442,39510,2509,657452,25547,2546,757462,16485,2484,657471,98536,3535,657482,10484,1483,557491,99536,3535,657502,16542,2541,657512,38435,2434,557522,40435,2434,557532,37453,2452,557542,34465,2464,557552,60485,2484,557562,63515,2514,657572,39449,2448,557582,44449,2448,557592,52463,2462,557602,43437,2436,557612,20486,2485,557622,48520,2520,057632,42486,2485,557642,48475,2474,557652,55491,2490,657662,70499,3498,657672,43479,2478,557682,40492,2491,657692,24406,2405,457702,26406,2405,457712,22424,2423,557722,20436,2435,557732,49456,2455,557742,53486,2485,557752,05457,2456,557762,25420,3419,557772,31420,3419,557782,41434,2433,557792,30408,1407,557802,07457,1456,557812,36491,1490,957822,29457,2456,557832,35446,2445,557842,43462,2461,557852,59470,2469,557862,29450,3449,557872,27463,2462,557882,18486,1485,55

Биологические примеры

Пример 3

Исследование in vitro восприимчивости типичных соединений

Минимальные ингибирующие концентрации (MIC) соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, для ряда ветеринарных бактериальных патогенов определяли по методике микроразведения в бульоне в соответствии с документом CLSI VET01-A4.

В исследованиях использовали планшеты для микроразведения, содержащие серии двукратных разведений исследуемого соединения. Значения MIC интерпретировали в соответствии с документами CLSI VET01-S3. Наименьшую концентрацию соединения, при которой невооруженным глазом не обнаруживали видимый рост (т. е. отсутствие помутнения) регистрировали в качестве MIC.

Результаты

Значения MIC для типичных соединений приведены ниже в таблице C.

Исследовали следующие патогены/штаммы:

Идентифицирующий кодШтаммНомер внешнего документаПримечанияMH 6357Mannheimia haemolyticaM7/2Эталонный штамм (штамм инфекции крупного рогатого скота)MH 6374Mannheimia haemolyticaATCC 33396Эталонный штаммMH 10720Mannheimia haemolytica154Полевой изолят BRDMH 13065Mannheimia haemolyticaXB0446-6003.9Полевой изолят BRDMH 13093Mannheimia haemolyticaXB0472-6014,1Полевой изолят BRDMH 12587Mannheimia haemolytica1071Полевой изолят BRD, резистентный к макролиду: erm+, E+PM 6267Pasteurella multocidaP 2225 (L386)Эталонный штамм (штамм инфекции мышей)PM 6391Pasteurella multocidaATCC 43137Эталонный штаммPM 10775Pasteurella multocida080130003051Полевой изолят BRDPM 12080Pasteurella multocidaIV102277-0093Полевой изолят BRD

Таблица C: MICs типичных соединений в мкМC.№MH 6357MH 6374PM 6391MH 10720 MH 13065MH 13093MH 12587PM 10775PM 12080PM 626720,20,2<=0,1<=0,11 0,80,8<=0,1<=0,1<=0,11030,3910,1950,1950,20,41,60,8<=0,1<=0,1<=0,11441,5630,1950,098<=0,1<=0,10,20,2<=0,1<=0,1<=0,11640,3910,7810,391<=0,10,40,40,8<=0,10,2<=0,11920,80,80,20,20,80,81,6<=0,1<=0,1<=0,11940,20,8<=0,1<=0,10,40,80,8<=0,1<=0,1<=0,11950,20,2<=0,1<=0,10,40,40,8<=0,1<=0,1<=0,11960,40,8<=0,1<=0,10,80,81,6<=0,1<=0,1<=0,12030,80,80,4<=0,10,80,81,6<=0,10,2<=0,12050,80,80,4<=0,10,81,61,6<=0,10,2<=0,12430,20,40,2<=0,10,41,60,8<=0,10,2<=0,12450,20,40,2<=0,10,40,40,8<=0,1<=0,1<=0,12560,40,4<=0,1<=0,10,80,81,6<=0,1<=0,1<=0,12570,20,2<=0,1<=0,10,40,40,8<=0,1<=0,1<=0,12580,40,80,20,20,80,81,6<=0,1<=0,1<=0,12590,20,2<=0,1<=0,10,40,40,4<=0,1<=0,1<=0,1260<=0,1<=0,1<=0,1<=0,10,40,40,4<=0,1<=0,1<=0,12610,20,2<=0,1<=0,10,40,80,8<=0,1<=0,1<=0,12870,40,40,4<=0,10,80,80,8<=0,10,2<=0,12880,40,80,40,20,80,81,6<=0,10,2<=0,12890,40,80,40,20,80,81,6<=0,10,4<=0,12900,20,40,4<=0,10,40,40,4<=0,10,2<=0,12910,20,40,2<=0,10,20,40,8<=0,1<=0,1<=0,12920,40,80,40,40,80,81,6<=0,10,40,22990,40,81,6<=0,10,80,81,6<=0,10,40,23010,40,80,8<=0,10,80,81,6<=0,10,40,43020,41,60,80,20,80,81,6<=0,10,20,23060,40,40,2<=0,10,40,80,8<=0,10,2<=0,13130,80,8<=0,10,41,61,61,60,2<=0,1<=0,13200,80,8NT0,40,81,61,6<=0,1<=0,1<=0,13211,60,8<=0,10,40,81,61,6<=0,10,20,43291,60,8<=0,10,40,81,61,6<=0,1<=0,1<=0,13410,20,4<=0,1<=0,10,20,40,4<=0,1<=0,1<=0,13460,40,4NT<=0,10,20,40,8<=0,1<=0,1<=0,13590,20,2<=0,1<=0,10,20,40,4<=0,1<=0,1<=0,1

NT: не исследовали

C.№MH 6357MH 6374PM 6391MH 10720 MH 13065MH 13093MH 12587PM 10775PM 12080PM 62673600,40,4<=0,10,20,40,80,8<=0,1<=0,1<=0,13641,61,60,20,80,81,61,6<=0,1<=0,1<=0,13980,40,8<=0,1NT0,20,20,4<=0,1<=0,1<=0,14010,40,80,2NT0,40,80,8<=0,10,2<=0,14020,80,80,2NT0,40,81,6<=0,10,4<=0,14041,61,60,4NT0,81,61,6<=0,10,80,44061,61,60,2NT0,81,61,6<=0,10,4<=0,14070,40,4<=0,1NT0,20,40,4<=0,1<=0,1<=0,14080,40,4<=0,1NT0,40,40,8<=0,1<=0,1<=0,14090,2<=0,1<=0,1NT<=0,10,20,4<=0,1<=0,1<=0,1410<=0,1<=0,1<=0,1NT<=0,1<=0,10,2<=0,1<=0,1<=0,14110,2<=0,1<=0,1NT<=0,10,20,4<=0,1<=0,1<=0,14120,80,80,2NT0,81,61,6<=0,10,4<=0,14130,40,8<=0,1NT0,40,40,8<=0,1<=0,1<=0,14150,81,60,2NT0,41,61,6<=0,10,40,24240,81,6<=0,1NT0,40,81,6<=0,1<=0,1<=0,14250,80,8<=0,1NT0,40,80,8<=0,1<=0,1<=0,14440,40,8<=0,1<=0,1NT1,61,6NT<=0,1<=0,14480,80,4<=0,1<=0,1NT1,61,6NT<=0,1<=0,14520,20,4<=0,1NTNT0,80,8NT<=0,1<=0,14531,60,4<=0,1<=0,1NT1,61,6NT<=0,1<=0,14600,80,8<=0,1NTNT1,61,6NT<=0,1<=0,14610,40,4<=0,1<=0,1NT1,61,6NT<=0,1<=0,14640,40,2<=0,1<=0,1NT0,80,8NT<=0,1<=0,1467<=0,10,2<=0,1NTNT0,40,4NT<=0,1<=0,1468<=0,1<=0,1<=0,1<=0,1NT0,40,4NT<=0,1<=0,14690,2<=0,1<=0,1<=0,1NT0,40,4NT<=0,1<=0,14720,40,8<=0,1<=0,1NT1,61,6NT<=0,1<=0,14740,20,4<=0,1<=0,1NT0,80,8NT<=0,1<=0,14750,20,4<=0,1NTNT0,80,8NT<=0,1<=0,14760,2<=0,1<=0,1<=0,1NT0,40,8NT<=0,1<=0,1477<=0,10,2<=0,1<=0,1NT0,40,4NT<=0,1<=0,1478<=0,1<=0,1<=0,1<=0,1NT0,20,4NT<=0,1<=0,1479<=0,10,2<=0,1<=0,1NT0,80,8NT<=0,1<=0,14820,20,4<=0,1<=0,1NT0,80,8NT<=0,1<=0,14840,20,4<=0,1<=0,1NT0,80,8NT<=0,1<=0,1

NT: не исследовали

C.№MH 6357MH 6374PM 6391MH 10720 MH 13065MH 13093MH 12587PM 10775PM 12080PM 6267485<=0,1<=0,1<=0,1<=0,1NT0,20,4NT<=0,1<=0,14860,81,6<=0,10,2NT1,61,6NT<=0,1<=0,14870,41,6<=0,1<=0,1NT1,61,6NT<=0,1<=0,14900,40,8<=0,1<=0,1NT1,61,6NT<=0,1NT4950,41,6<=0,1<=0,1NT1,61,6NT<=0,1<=0,15131,60,80,20,21,61,61,6NT0,21,65180,80,4NT<=0,10,80,80,8NT<=0,10,85210,80,4<=0,1<=0,11,60,80,8NT<=0,10,85221,60,40,20,20,81,61,6NT<=0,11,65231,60,80,20,41,61,61,6NT<=0,1NT5250,80,40,20,20,80,81,6NT<=0,11,65260,80,40,20,20,81,61,6NT0,21,65270,80,8<=0,10,20,81,60,8NT<=0,11,65321,60,8<=0,10,20,81,61,6NT<=0,11,65330,80,80,20,20,80,81,6NT<=0,11,65340,80,8<=0,10,20,81,61,6NT<=0,11,65350,80,2<=0,1<=0,10,40,80,8NT<=0,10,85360,80,2<=0,1<=0,10,40,80,8NT<=0,10,85370,80,80,20,20,81,61,6NT<=0,11,65481,60,80,20,20,81,61,6NT<=0,11,65490,80,4<=0,10,40,81,61,6NT<=0,10,85520,80,2<=0,10,20,80,80,8NT<=0,10,85530,80,4<=0,10,21,60,80,8NT<=0,10,85540,40,4NT<=0,10,40,40,8NT<=0,10,45620,80,8<=0,1<=0,10,80,81,6<=0,1<=0,1<=0,15640,80,4<=0,1<=0,10,80,80,8<=0,1<=0,1<=0,15651,60,4<=0,1<=0,10,40,81,6<=0,1<=0,1<=0,15690,80,4<=0,1<=0,10,40,40,8<=0,1<=0,1<=0,15700,80,80,4<=0,10,80,81,6<=0,1<=0,1<=0,15740,80,4<=0,1<=0,10,40,81,6<=0,1<=0,1<=0,15750,40,4<=0,1<=0,10,20,40,4<=0,1<=0,1<=0,15760,80,4<=0,1<=0,10,80,81,6<=0,1<=0,1<=0,15770,40,2<=0,1<=0,10,20,40,8<=0,1<=0,1<=0,15780,4<=0,1<=0,1<=0,1<=0,10,20,4<=0,1<=0,1<=0,15790,80,40,2<=0,10,40,81,6<=0,1<=0,1<=0,15810,40,8<=0,1<=0,10,40,41,6<=0,1<=0,1<=0,1

NT: не исследовали

C.№MH 6357MH 6374PM 6391MH 10720 MH 13065MH 13093MH 12587PM 10775PM 12080PM 62675820,80,80,4<=0,10,80,81,6<=0,10,4<=0,15850,81,60,40,20,80,81,6<=0,10,40,25861,61,60,80,41,61,61,60,20,40,25870,40,8<=0,1<=0,10,40,40,8<=0,1<=0,1<=0,15920,40,80,2<=0,10,80,40,8<=0,10,2<=0,15930,40,80,80,20,40,80,8<=0,10,2<=0,15941,61,60,80,41,61,61,60,20,80,45950,81,60,80,20,80,81,6<=0,10,40,25960,40,80,2<=0,10,40,40,8<=0,1<=0,1<=0,15970,80,80,2<=0,10,80,81,6<=0,1<=0,1<=0,16000,81,60,40,20,80,81,6<=0,1<=0,1<=0,16021,60,8<=0,1<=0,10,80,81,6<=0,1<=0,1<=0,16041,61,6<=0,10,20,81,61,6<=0,1<=0,1<=0,16070,40,4<=0,1<=0,10,40,40,8<=0,1<=0,1<=0,16120,80,4<=0,1<=0,10,80,81,6<=0,1<=0,1<=0,16130,80,4<=0,1<=0,10,80,81,6<=0,1<=0,1<=0,16140,40,4<=0,1<=0,10,20,40,8<=0,1<=0,1<=0,16151,60,4<=0,1<=0,11,60,81,6<=0,1<=0,1<=0,16160,80,2<=0,1<=0,10,20,40,8<=0,1<=0,1<=0,16170,40,2<=0,1<=0,10,20,40,8<=0,1<=0,1<=0,16200,20,2<=0,1<=0,10,20,20,4<=0,1<=0,1<=0,16230,80,40,2<=0,10,80,81,6<=0,1<=0,1<=0,16260,80,4NT<=0,10,40,80,8<=0,1<=0,1<=0,16330,80,40,2<=0,10,80,80,8<=0,10,2<=0,16351,60,40,4<=0,10,80,81,6<=0,1<=0,1<=0,16360,80,40,4<=0,11,60,81,6<=0,10,4<=0,16370,80,40,4<=0,11,60,81,60,20,2<=0,16471,60,80,40,40,80,81,6<=0,10,4<=0,16480,80,40,4<=0,10,41,60,8<=0,10,2<=0,16490,80,40,2<=0,10,40,80,8<=0,10,2<=0,16510,40,2<=0,1<=0,10,20,40,4<=0,1<=0,1<=0,16520,80,80,4<=0,10,40,80,8<=0,1<=0,1<=0,16540,40,4<=0,1<=0,10,40,40,8<=0,1<=0,1<=0,17350,40,2<=0,1<=0,10,20,40,40,2<=0,1<=0,17400,80,80,40,20,80,81,6<=0,1<=0,10,47420,80,80,40,20,81,61,6<=0,10,20,47440,80,80,40,40,81,61,6<=0,10,20,47450,40,2<=0,1<=0,10,40,40,4<=0,1<=0,1<=0,17510,80,80,40,20,80,81,6<=0,10,40,27550,81,60,80,20,80,80,8<=0,10,40,47640,40,40,4<=0,10,40,41,6<=0,10,4<=0,17650,40,40,4<=0,10,40,41,6<=0,10,4<=0,17880,40,80,40,20,40,41,6<=0,1<=0,1<=0,1

Пример 4

Исследование in vitro восприимчивости типичных соединений

Активность in vitro типичных соединений, предлагаемых в настоящем изобретении (соединение 189, соединение 251, соединение 326, соединение 467, соединение 105, соединение 231, соединение 320, соединение 329), исследовали по отношению к бактериальным изолятам разных штаммов:

Минимальные ингибирующие концентрации (MIC) соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, определяли по методике микроразведения в бульоне в соответствии с документом CLSI VET01-A4.

В исследованиях использовали планшеты для микроразведения, содержащие серии двукратных разведений исследуемого соединения.

Значения MIC интерпретировали в соответствии с документами CLSI VET01-S3. Наименьшую концентрацию соединения, при которой неворуженным глазом не обнаруживали видимый рост (т. е. отсутствие помутнения) регистрировали в качестве MIC. Результаты приведены в таблице 2.

Исследовали следующие патогены/штаммы:

Идентифицирующий кодШтаммНомер внешнего документаПримечанияMH 6357Mannheimia haemolyticaM7/2Эталонный штамм (штамм инфекции крупного рогатого скота)MH 6374Mannheimia haemolyticaATCC 33396Эталонный штаммPM 6267Pasteurella multocidaP 2225 (L386)Эталонный штамм (штамм инфекции мышей)PM 6391Pasteurella multocidaATCC 43137Эталонный штаммSA 5816Staphylococcus aureus2139Полевой изолят маститаSA 6114Staphylococcus aureusATCC 29213Полевой изолят BRDMH 10720Mannheimia haemolytica154Полевой изолят BRDMH 12180Mannheimia haemolyticaKLI-02944Полевой изолят BRDMH 12587Mannheimia haemolytica1071Полевой изолят BRDPM 10775Pasteurella multocida080130003051Полевой изолят BRDPM 12080Pasteurella multocidaIV102277-0093Полевой изолят BRDPM 14426Pasteurella multocida0006-439Полевой изолят BRD, резистентный к макролидуAB 15919Acinetobacter baumaniiIV369-2012Полевой изолят дерматитаAB 16496Acinetobacter baumaniiATCC 19606Эталонный штамм

Таблица 2: MICs соединений в мкг/млИдентификационный № штаммаC.189C.251C.326C.467C.105C.231C.320C.329MH 63570,5220,1250,50,50,50,5MH 63740,25810,0630,250,250,250,25PM 62670,5120,032≤ 0,016≤ 0,016≤ 0,016≤ 0,016PM 63910,2580,50,0320,0630,0630,0320,063SA 5816>16>16>16>16> 16> 16> 16> 16SA 6114>16>16>16>16> 16> 16> 16> 16MH 107200,1250,250,5≤0,0160,250,50,250,5MH 121800,2580,50,0320,50,50,50,5MH 125871280,1250,50,50,50,5PM 10775≤0,01680,25≤0,016≤ 0,016≤ 0,016≤ 0,016≤ 0,016PM 120800,0630,0630,125≤0,0160,0320,063≤ 0,0160,032PM 14426 0,03280,063≤0,016≤ 0,0160,032≤ 0,016≤ 0,016AB 15919> 16> 16> 16> 16> 16> 161616AB 16496> 16> 16> 16> 16> 16> 16> 16> 16

Пример 5

Активность in vitro по отношению к бактериям, выделенным из дыхательных путей домашних свиней и крупного рогатого скота, страдающего от респираторного заболевания, собранным в разных странах Европы

Определяют активность in vitro соединений по отношению к 20 изолятам Actinobacillus (A.) pleuropneumoniae, 20изолятам Bordetella (B.) bronchiseptica, 20 изолятам Histophilus (H.) somni, 40 изолятам Mannheimia (M.) haemolytica и 40 изолятам Pasteurella (P.) multocida, собранным в разных странах Европы. Все бактерии выделены из дыхательных путей домашних свиней и крупного рогатого скота, страдающего от респираторного заболевания. Все изоляты эпидемиологически не связаны, поскольку получены от разных поставщиков.

Минимальные ингибирующие концентрации (MIC) соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, определяют по методике микроразведения в бульоне в соответствии с документом CLSI VET01-A4.

В исследованиях используют планшеты для микроразведения, содержащие серии двукратных разведений исследуемых соединений.

Значения MIC интерпретируют в соответствии с документами CLSI VET01-S3. Наименьшую концентрацию соединения, при которой невооруженным глазом не обнаруживали видимый рост (т. е. отсутствие помутнения), регистрируют в качестве MIC. MIC₅₀ и MIC₉₀ означает концентрацию, при котором подавляются не менее 50% или 90% изолятов.

Исследовали следующие соединения: 105, 231, 320 и 329 (в таблице C.105, C.231, C.320 и C.329) и 189, 251, 326 и 467 (в таблице C.189, C.251, C.326 и C.467). Результаты приведены в таблице 3.

Результаты

Таблица 3: MIC₅₀ и MIC₉₀ исследуемых соединений в мкг/млСоединение
ШтаммC.105C.231C.320C.329C.189C.251C.326C.467A. pleuropneumoniaeMIC₅₀0,1250,250,50,50,250,2510,032MIC₉₀0,250,50,50,50,250,520,063B. bronchisepticaMIC₅₀16> 1622> 16> 16> 162MIC₉₀16> 1624> 16> 16> 162H. somniMIC₅₀0,0630,1250,0630,250,0320,1250,25≤ 0,016MIC₉₀0,1250,250,1250,250,0630,250,5≤ 0,016M. haemolyticaMIC₅₀0,250,50,50,50,25110,032MIC₉₀0,510,510,5120,063P. multocidaMIC₅₀≤ 0,016≤ 0,016≤ 0,0160,0320,0320,0630,063≤ 0,016MIC₉₀0,0320,0630,0320,0320,0630,1250,125≤ 0,016

Пример 6

Активность in vitro по отношению к Haemophilus parasuis, выделенным из дыхательных путей домашних свиней, страдающих от респираторного заболевания

Определяют активность in vitro 3 типичных соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, по отношению к 15 изолятам H. parasuis. Все штаммы выделены из дыхательных путей домашних свиней в разных странах Европы.

Значения MICs для всех изолятов определяют путем использования методики разведения на агаре в соответствии с документом CLSI VET01-A4 [1] со следующими изменениями: основу агара GC используют вместо основы агара Мюллера-Хинтона для приготовления планшетов для разведения на агаре.

Результаты интерпретируют в соответствии с документом VET01-S3. MIC означает наименьшую концентрацию противомикробного средства, при которой полностью подавляется образование колоний, независимо от того, приводит ли инокулят к образованию одной колонии или к слабому помутнению. Результаты приведены в таблице 4.

Результаты:

Таблица 4: MIC₅₀ и MIC₉₀ исследуемых соединений в мкг/млСоединение
ШтаммC.320C.329C.467Haemophilus parasuisMIC₅₀220,125MIC₉₀440,25

Пример 7

Определение эффективности in vivo в модели септицемии на мышах при введении Pasteurella multocida

Задачей этого исследования являлось определение эффективности in vivo антибиотиков после подкожного (SC) введения Pasteurella (P.) multocida в модели септицемии на мышах.

Материалы и методики

Мыши BALB/c разделяли на группы, состоящие из 6 мышей. Мышей всех групп (исключая мышей неинфицированной контрольной группы) инфицировали внутрибрюшинно (IP) с помощью 3,2×10² КОЕ (колониеобразующих единиц) P. multocida L386, Серотип A:14, вводимых одному животному в 0,2 мл PBS.

Мыши неинфицированной контрольной группы получали 0,2 мл стерильного забуференного фосфатом физиологического раствора (PBS) внутрибрюшинно.

Через 1 ч после инфицирования мышей лечили подкожно с помощью 10 мг/кг массы тела 1 мг/мл раствора соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, в 10% растворе Captisol® в PBS. Мышей отрицательной контрольной группы лечили SC с помощью 0,2 мл только галенового разбавителя. В положительной контрольной группе используют энрофлоксацин в имеющемся в продаже препарате для использования в ветеринарии (Baytril® 2,5%, Bayer Animal Health), который разбавляли с помощью физиологического раствора для инъекции до концентрации, равной 1 мг/мл, и вводили в дозе, равной 10 мг/кг массы тела. Наблюдали за клиническим развитием инфекции во времени.

Выживаемость мышей регистрировали в конце фазы (D+2) животного. В этот момент времени всех оставшихся мышей умерщвляли. У всех животных этого исследования для количественного повторного выделения бактерий брали образцы ткани печени.

Результаты:

"Выживаемость мышей" указывает количество животных (×/6), которые выжили в конце фазы (D+2) in vivo.

"Бактериологически излеченное" указывает, что бактерии повторно не выделялись из ткани печени (LOQ=100 КОЕ/г ткани). В приведенной ниже таблице 5-1 представлены результаты для типичных соединений, предлагаемых в настоящем изобретении.

Таблица 5-1:Количество выживших животныхКоличество бактериологически излеченных животных4 из 65 из 66 из 62 из 63 из 64 из 65 из 66 из 6Идентификационный № соединенияC.5C.5C.103C.103C.105C.105C.189C. 189C.192C.192C.197C.197C.231C.231C.245C.245C.247C.247C.251C.251C.329C.329C. 364C.364C.258C.258C. 259C.259C.320C.320C.326C.326Количество выживших животныхКоличество бактериологически излеченных животных4 из 65 из 66 из 62 из 63 из 64 из 65 из 66 из 6C.327C.327C.360C.360C.412C.412C.413C.413C.415C.415C.467C.467C. 469C.469C.521C.521C.522C.522C.552C.552C.553C.553C.518C.518C.500C.500C.582C.582C.583C.583C.601C.601C.602C.605C.605C.613C.613C.615C.615C.616C.616C.620C.620C.607C.607C.668C.668C.687C.687C.689C.689C.695C.695

Пример 8

Противоинфекционная эффективность подкожного лечения от Mannheimia haemolytica в модели инфекции легкого крупного рогатого скота

Материалы и методики

15 Черно-пестрых бычков крупного рогатого скота Holstein в возрасте примерно 4 месяцев случайным образом распределяют в исследуемые группы с одинаковым распределением масс тела. Масса животного равна примерно 98-133,5 кг в D-1.

Телят инфицируют в день 0 путем интратрахеального вливания примерно 300 мл суспензии M. haemolytica в PBS, содержащей примерно 3×10⁹ КОЕ M. haemolytica, находящихся в поздней логарифмической фазе роста.

Штамм Номер документа СеротипИдентифицирующий кодПроисхождение/описаниеM. haemolytica M7/2A:16357 Изолят крупного рогатого скота, Великобритания

Трех животных лечат через 1 ч после инфицирования путем подкожного (SC) введения соединения 329 в 30% (мас./об.) водном растворе Captisol® для инъекции в дозе, равной 10 мг/кг BW (масса тела).

Дозу соответствующего объема вводят путем инъекции сбоку в разные стороны грудной стенки. Вводимые путем инъекции объемы, превышающие 10 мл, разделяют на порцию в 10 мл, вводимую с левой стороны, и остаток вводят в разные участки с другой стороны. Животных одной контрольной группы лечат имеющимся в продаже раствором энрофлоксацина (Baytril ® 10%, Bayer Animal Health) при рекомендованной дозе, равной 10 мг/кг BW. Животных второй контрольной группы лечат галеновым разбавителем (30% (мас./об.) Captisol®, растворенного в воде) в качестве плацебо.

У животных в течение 2 дней определяют клинические параметры. Определяют потребление корма. У 12 животных берут индивидуальные пробы крови в следующие моменты времени: D-1 (день -1, до введения), через 30 мин, 2, 4, 6, 24 ч и в D2 (примерно 45 ч) после введения. После взятия пробы в день 2 инфицированных особей крупного рогатого скота забивают. Взвешивают легкие. Морфологически исследуют состояния легких и легочные показатели.

После вскрытия у животных, которых лечили исследуемыми соединениями, или животных положительной контрольной группы отбирают образцы жидкости эпителиальной выстилки (ELF), ткани легких и дополнительно ткани печени и ткани почек. Из каждого легкого берут 2 бактериологических мазка из левого и правого бронха.

Жидкость эпителиальной выстилки собирают путем введения стерильных полосок бумаги в расположенную ближе к хвосту бифуркацию трахеи непосредственно в мембрану бронхиальной слизистой оболочки в левый и правый бронхи и дают ей увлажняться бронхиальной жидкостью. Полоску бумаги оставляют на месте (в бронхиальной слизистой оболочке) примерно на 1 мин и затем возвращают в пластмассовый контейнер.

Отбирают 2 образца каждого легкого путем клипирования по меньшей мере в двух положениях, одном из морфологически неизмененной ткани, одном с края патоморфологически измененных участков.

В образцах плазмы, ELF, ткани легкого и дополнительных образцах ткани по методике HPLC-MS/MS определяют концентрации соединения 329 и энрофлоксацина/ципрофлоксацина соответственно.

Результаты

До инфицирования ни у одного теленка не обнаруживались клинические симптомы какого-либо инфекционного заболевания. После инфицирования и введения исследуемых соединений 3 животных отрицательной контрольной группе погибли до окончания запланированного срока наблюдения. У всех телят, участвующих в эксперименте, проявлялась инфекция легких Mannheimia.

Получены следующие результаты клинических наблюдений:

При рассмотрении клинических параметров "общее поведение" и "потребление корма" обнаружено, что группы животных, которых лечили соединением 329, характеризуются поведением, сравнимым с поведением животных положительной контрольной группы, которых лечили энрофлоксацином.

Таблица 6-1: Общее поведение до и после инфицирования посредством M. haemolyticaСредство леченияГруппа животныхОбщее поведение, показатель*D 0 до полудняD 0 после полудняD 1 до полудняD 1 после полудняD 2 до полудняC.329C 702110SC 10 мг/кгC 801010C 901000среднее значение0,01,30,30,70,0ЭнрофлоксацинD 1000000SC 10 мг/кгD 1100000D 1200000среднее значение0,00,00,00,00,0ПлацебоE 130233n.a.E 140122n.a.E 150233n.a.среднее значение0,01,72,72,7n.a.*: 0=нормальное; 1=немного депрессивное, 2=умеренно депрессивное, 3=сильно депрессивное, 4=переход в лежачее положение.
n.a.=данных нет

Таблица 6-2: Потребление корма [г], суммарное для всех животных в группеСредство леченияПотребление корма/гD -1D 0 до полудня *D 0 после полудняD +1 до полудняD +1 после полудняC.32948004701800**48004800Энрофлоксацин4800660480048004800Физиологический раствор4800524000*: после инфицирования и лечения.
**: в этот момент времени вследствие сниженного аппетита предоставлено уменьшенное количество корма, равное 1800 г.

Получены следующие результаты патоморфологических исследований:

По данным вскрытия отношение масса легких/масса тела и количества повторно выделенных бактерий подтвердили начальные клинические данные. Среднее значение отношений, равное почти 1,3% для легких групп животных, которых лечили с помощью C.329, и групп животных, которых лечили энрофлоксацином, было явно больше приведенного выше равного 2,5% значения для групп животных, которых лечили с помощью плацебо.

Таблица 6-3: Масса легких и отношения масса легких/масса телаСредство леченияГруппа животныхМасса тела [кг]Масса легких [г]Отношение масса легких/масса тела [%]C.329C 7132,017171,30SC 10 мг/кгC 8114,015491,36C 9112,015831,41среднее значение119,316161,36ЭнрофлоксацинD 10102,013341,31SC 10 мг/кгD 11131,517651,34D 12118,514291,21среднее значение117,315091,29ПлацебоE 13119,028362,38E 14132,531412,37E 15108,029922,77среднее значение119,829902,51

Таблица 6-4: Консолидация легочной ткани и легочный показатель Средство леченияГруппа животныхКонсолидация легочной ткани [%]Легочный показатель (включая оценку в баллах* и консолидацию легочной ткани в процентах)C.329C 714,829,5SC 10 мг/кгC 821,637,7C 920,932,4среднее значение19,133,2ЭнрофлоксацинD 1013,021,2SC 10 мг/кгD 1110,816,9D 1215,320,4среднее значение13,019,5ПлацебоE 1354,1108,2E 1443,887,0E 1559,6119,1среднее значение52,5104,8*: Показатель консолидации легких выражали в баллах от 0 до 3:
0 нет видимых изменений, 1 незначительные изменения цвета или уплотнение, 2 умеренное уплотнение, 3 значительное уплотнение, гепатизация, некроз.

Данные по повторному выделению бактерий приведены в таблице 6-5:

Очень незначительное среднее количество повторно выделенных бактерий для группы животных, которых лечили с помощью C.329, и группы животных, которых лечили энрофлоксацином, подтвердили сравнимую противоинфекционную эффективность этих двух соединений в модели in vivo Mannheimia для телят.

Таблица 6-5: Повторное выделение бактерий для отдельных животныхСредство леченияГруппа животныхЛевый бронхиальный мазок *Правый бронхиальный мазокC.329C 7--SC, однократноC 8--10 мг/кгC 9--Энрофлоксацин D 10--SC, однократноD 11--10 мг/кгD 12--ПлацебоE 13++++SCE 14++++++E 15++++++* - отсутствие роста бактерий,+низкий, ++ умеренный, +++ сильный рост бактерий.
** Содержание M. haemolytica в этих образцах было ниже предела количественного определения.

Аналитическое определение содержания исследуемого соединения

В собранных образцах сыворотки и ткани определяли содержание of C.329. Обнаружено, что в образцах ткани концентрации соединения были выше, чем концентрации в плазме. Установленные содержания приведены в таблице 6-6.

Таблица 6-6: Измеренные концентрации исследуемых соединенийСредство леченияГруппа животныхКонцентрация (нг/мл) Плазма0 ч0,5 ч2 ч4 ч6 ч24 ч48 чC.329,C 7023401930120069214660,5SC, однократноC 801520141085692818757,410 мг/кгC 9012802330131071817685,2среднее значение017131890112277917067,7Ткань (48 ч)ELFЛегкие ПеченьПочкиC 73208290776022800C 83569410785025500C 913707570513017100среднее значение 6828423691321800

BLQ=ниже предела количественного определения

Анализ измеренных концентраций C.329 в плазме с помощью программного обеспечения Phoenix WinNonlin Ver 6.3 привел к параметрам, приведенным в таблице 6-7.

Таблица 6-7: Фармакокинетические параметры по данным концентраций в плазмеСредство леченияAUC_last (ч×нг/мл)C_max (нг/мл)T_max (ч)MRT_last ** (ч)HL_Lambda_z * (ч)Vz_F_obs л/кгC.329, SCСреднее значение1943420631,09,711,17,810 мг/кгСтандартное отклонение5424710,870,650,650,21* Период полувыведения,
** Среднее время удерживания до последнего измеренного значения.

Выводы

Для однократного SC лечения с помощью 10 мг/кг BW соединения 329 в модели инфекции легких посредством M. haemolytica у телят обнаружена хорошая эффективность.

Введенное соединение 329 обнаружено в больших концентрациях в образцах плазмы и срезов ткани.

Пример 9

Если не указано иное исследование проводят, как описано в примере 8.

Телят инфицируют в день 0 путем интратрахеального вливания примерно 300 мл суспензии M. haemolytica в PBS, содержащей примерно 4×10⁹ КОЕ M. haemolytica, находящихся в поздней логарифмической фазе роста.

Трех животных лечат через 1 ч после инфицирования путем одной подкожной инъекции с помощью 10 мг/кг соединения 105 (обозначаемого, как C.105), F40 (80 мг/мл в 10% полоксамере 188), соединения 189 (обозначаемого, как C.189) F40 (80 мг/мл в 10% полоксамере 188) или соединения 326 (обозначаемого, как C.326) F25 (80 мг/мл в 30% Captisol).

Результаты

Получены следующие результаты клинических наблюдений: Показатели общего поведения животных до (D0 до полудня) и после инфицирования посредством M. haemolytica для разных групп животных, которых лечили, и животных контрольных групп представлены на фиг. 1: 0=нормальное; 1=немного депрессивное, 2=умеренно депрессивное, 3=сильно депрессивное, 4=переход в лежачее положение. Потребление корма приведено в таблице 7-1.

После вскрытия в день 2 получены следующие результаты патоморфологических исследований: После определения массы тела и массы легких рассчитывали отношение масса легких/масса тела, которые представлены на фиг. 2. Здоровое животное обладало отношением масса легких/масса тела, равным примерно 1,7 или менее. Площадь консолидированных тканей легких сопоставляли с полной площадью тканей легких и определенным легочным показателем, т. е. объединенным показателем такой доли консолидированных тканей легких и степени консолидации. Показатель степени консолидации легких выражали в баллах от 0 до 3 для каждой из 8 долей легкого: 0 нет видимых изменений, 1 незначительные изменения цвета или уплотнение, 2 умеренное уплотнение, 3 значительное уплотнение, гепатизация, некроз. Рассчитанные степени консолидации легких и легочные показатели представлены на фиг. 3.

Средние геометрические значения (CFU/г ткани) количества повторно выделенных из ткани легких бактерий Mannheimia haemolytica представлены на фиг. 4.

Таблица 7-1: Потребление корма [г], суммарное для всех животных в группеГруппаСредство леченияПотребление корма/гD -1D 0 до полудня *D 0 после полудняD +1 до полудняD +1 после полудняAC.105
SC 10 мг/кг BW48004800480048004800BC.189
SC 10 мг/кг BW48004800480048004800CC.326
SC 10 мг/кг BW48003911480048004800DЭнрофлоксацин SC 10 мг/кг BW48004027480047374800EПлацебо SC. 10 мл480030602450*: после инфицирования и лечения.
**: в этот момент времени вследствие сниженного аппетита предоставлено уменьшенное количество корма, равное 1800 г.

Аналитическое определение содержания исследуемых соединений

Таблица 7-2: Измеренные концентрации исследуемых соединенийСредство леченияГруппа животныхКонцентрация (нг/мл) Плазма0 ч0,5 ч2 ч4 ч6 ч24 ч48 чC.105 A 1BLQ 56433317982,511,76,82SC, однократноA 2BLQ54034617817614,88,710 мг/кгA 3BLQ55539120214111,96,08среднее значение/55335718613312,87,2Ткань (48 ч)ELFЛегкие ПеченьПочкиМышцыA 1BLQ BLQ 41,756,820,7A 2BLQBLQ38,139,4BLQA 3BLQBLQ40,442,9BLQсреднее значение //40,146,4/Плазма0 ч0,5 ч2 ч4 ч6 ч24 ч48 чC.189 B 4BLQ 91646543333931,3BLQ SC, однократноB 5BLQ89266330029320,3BLQ10 мг/кгB 6BLQ135078843028921,8BLQсреднее значение/105063938830724,5/Ткань (48 ч)ELFЛегкие ПеченьПочкиМышцыB 4BLQ BLQ BLQ BLQ BLQ B 5BLQBLQ22,5BLQBLQB 6BLQBLQBLQ25,1BLQсреднее значение /////Плазма0 ч0,5 ч2 ч4 ч6 ч24 ч48 чC.326 C 7BLQ 147075443453510339,5SC, однократноC 8BLQ96886656038198,1BLQ10 мг/кгC 9BLQ3070145063632352,633,4среднее значение/1840102054341384,624,3Ткань (48 ч)ELFЛегкие ПеченьПочкиМышцыC 7426330037604990217C 815297943103520251C 9233128028705720169среднее значение 270185036504740212

Анализ измеренных концентраций в плазме с помощью программного обеспечения Phoenix WinNonlin Ver 6.3 привел к параметрам, приведенным в таблице 7-3.

Таблица 7-3: Фармакокинетические параметры по данным концентраций в плазмеСредство леченияAUC_last ч×нг/млC_max нг/млT_max чMRT_last ** чHL_Lambda_z * (ч)Vz_F_obs Л/кгCl_F_obs мл/ч/кгC.105, SCСреднее значение32075530,56,347,7734,8309810 мг/кгSD520,812,100,360,466,85530,5C.189 SCСреднее значение623610530,54,754,9811,2156510 мг/кгSD455,925800,440,271,12115,8C.326 SCСреднее значение1040418360,57,259,586,21453,610 мг/кгSD1826109801,741,030,1863,63* Период полувыведения, SD=Стандартное отклонение,
** Среднее время удерживания до последнего измеренного значения.

Таблица 7-4: Сводка числовых результатовСоединение № Путь введенияНазначенная доза (мг/кг BW)Выживаемость (x из n)*Бактериологическое излечивание
(x из n)C.105 SC, однократно103/30/3C.189SC, однократно103/31/3C.326 SC, однократно103/33/3* x=количество животных, n=полное количество животных в группе

Выводы

Все 3 исследованные соединения, соединение 105, соединение 189 и соединение 326, найдены эффективными при искусственной инфекции легких у телят посредством M. haemolytica M7/2 при исследуемой дозе, равной 10 мг/кг.

Исследуемые соединения обнаружены в образцах плазмы и срезов ткани в высоких концентрациях.

Пример 10

Материалы и методики

Если не указано иное, исследование проводят, как описано в клиническом примере 8.

Через 1 ч трех животных лечат с помощью 10 мг/кг соединения 231(обозначаемого, как C.231) (80 мг/мл в 10% полоксамере 188) или 10 мг/кг или 5 мг/кг соединения 329 (обозначаемого, как C.329) (150 мг/мл в 35% Cavitron).

Результаты

Получены следующие результаты клинических наблюдений: Показатели общего поведения животных до (D0 до полудня) и после инфицирования посредством M. haemolytica для подвергающихся лечению животных разных групп и животных контрольных групп представлены на фиг. 5: 0=нормальное; 1=немного депрессивное, 2=умеренно депрессивное, 3=сильно депрессивное, 4=переход в лежачее положение. Потребление корма приведено в таблице 8-1.

После вскрытия в день 2 получены следующие результаты патоморфологических исследований: После определения массы тела и массы легких рассчитывали отношение масса легких/масса тела, которые представлены на фиг. 6. Здоровое животное обладало отношением масса легких/масса тела, равным примерно 1,7 или менее. Площадь консолидированных тканей легких сопоставляли с полной площадью тканей легких и определенным легочным показателем, т. е. объединенным показателем такой доли консолидированных тканей легких и степени консолидации. Показатель степени консолидации легких выражали в баллах от 0 до 3 для каждой из 8 долей легкого: 0 нет видимых изменений, 1 незначительные изменения цвета или уплотнение, 2 умеренное уплотнение, 3 значительное уплотнение, гепатизация, некроз. Рассчитанные степени консолидации легких и легочные показатели представлены на фиг. 7.

Средние геометрические значения (CFU/г ткани) количества повторно выделенных из ткани легких бактерий Mannheimia haemolytica представлены на фиг. 8.

Таблица 8-1: Потребление корма [г], суммарное для всех животных в группе

ГруппаСредство леченияПотребление корма/гD -1D 0 до полудня *D 0 после полудняD +1 до полудняD +1 после полудняAC. 231, 10 мг/кг48001800**480048004800BC. 329, 10 мг/кг48001800**480048004800CC. 329, 5 мг/кг48001213480048004800DЭнрофлоксацин 10 мг/кг48001667480048004800EПлацебо48006591140/*: после инфицирования и лечения.
**: в этот момент времени вследствие сниженного аппетита предоставлено уменьшенное количество корма, равное 1800 г.

Аналитическое определение содержания исследуемых соединений

Таблица 8-2: Измеренные концентрации исследуемых соединенийСредство леченияГруппа животныхКонцентрация (нг/мл) Плазма0 ч0,5 ч2 ч4 ч6 ч24 ч48 чC 231, A 1BLQ 115044817983,96,21BLQSC, однократноA 2BLQ132046817182,810,87,1610 мг/кгA 3BLQ11504471801027,475,74среднее значение/121045417789,68,164,3Ткань (48 ч)ELFЛегкие ПеченьПочкиМышцыA 1BLQ 26,648,756BLQA 2BLQBLQ41,253,827A 3BLQ22,466,979,3BLQсреднее значение /16,352,363/Плазма0 ч0,5 ч2 ч4 ч6 ч24 ч48 чC 329 B 4BLQ 116047631021069,149,3SC, однократноB 5BLQ161043926717242,938,510 мг/кгB 6BLQ140055028217457,532,4среднее значение/139048828618556,540,1Ткань (48 ч)ELFЛегкие ПеченьПочкиМышцыB 4109027803930657075,3B 5372337036502080068,5B 625027902730462085,9среднее значение 571298034401070076,6C.239 C 7BLQ 114032714611032,216,1SC, однократноC 8BLQ83032621015635,118,25 мг/кгC 9BLQ94522113078,722,812,8среднее значение/9722911621153015,7Ткань (48 ч)ELFЛегкие ПеченьПочкиМышцыC 791,815602060889053,3C 821413201550399045,7C 932413601740494054,4среднее значение 21014101780594051,1

Таблица 8-3: Сводка числовых результатовСоединение № Путь введенияНазначенная доза (мг/кг BW)Выживаемость (x из n)*Бактериологическое излечивание (x из n)C.231SC, однократно103/32/3C. 329SC, однократно103/33/3C.329SC, однократно53/31/3* x=количество животных, n=полное количество животных в группе

Выводы

Соединения найдены эффективными при искусственной инфекции легких у телят посредством M. haemolytica при исследуемых дозах, равных 10 мг/кг для соединения C.231 и 10 мг/кг и 5 мг/кг для соединения C.329. Исследуемые соединения обнаружены в образцах плазмы и срезов ткани в высоких концентрациях.

Пример 11

Эффективность типичного соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, при стрессе в условиях, аналогичных полевым, типичных для коммерческих откормочных площадок в США

Материалы и методики

Исследовали эффективность и безопасность соединения 329 для лечения естественно возникающего респираторного заболевания крупного рогатого скота (BRD) в типичных для США условиях откорма при подкожном введении. Терапевтическая эффективность этих двух антибактериальных соединений сопоставлена для отрицательной контрольной группы (стерильный физиологический раствор) и положительной контрольной группы (раствор для инъекции Nuflor®).

Отлученных от матери телят крупного рогатого скота (кроссбред Angus, Charolais и Limousin) включали в исследование и разделяли на группы по 20 животных в группе для исследования. В исследование включали телят с массами тела в диапазоне от 123 до 262 кг.

Респираторное заболевание крупного рогатого скота, наблюдающееся в этом 10-дневном исследовании с естественным инфицированием, в группах для исследования находилось в диапазоне от умеренного до тяжелого и являлось типичным для коммерческих откормочных площадок в США.

Животным в день включения (день 0) один раз в день подкожно вводили соединение 329 или стерильный физиологический раствор вводили животным контрольных групп. Соединение 329 вводили по 10 мг/кг массы тела. Nuflor^® вводили по 40 мг/кг массы тела. Стерильный физиологический раствор вводили по 2 мл/15 кг массы тела.

Результаты

В исследовании смертность составляла 25% для отрицательной контрольной (физиологический раствор) группы и 5% для группы животных, получавших соединение 329. В положительной контрольной группе животных, получавших Nuflor^®, животные не погибали. В таблице 9-1 приведены данные по исключению животных из исследования.

Таблица 9-1: Исключение из исследованияГруппа животных, которых лечили следующим средством (a)День исследования:D 0D 1D 2D 3D 4D 5D 6D 7D 8D 9D 10ВсегоДоля в %Физиологический раствор00100003001525%Nuflor^®0000000000000%C.3290000000001015%

В каждую группу включали по 20 телят.

Во всех группах средние массы тела в конце исследования были больше, чем в при включении. Средний суточный прирост массы тела, рассчитанный для каждого животного по отдельности, приводил к заключению о в среднем негативных результатах для животных отрицательной контрольной группы, которых лечили физиологическим раствором. Как показано в таблице 9-2, животные положительной контрольной группы, которых лечили с помощью Nuflor^® или соединения 329, за период исследования обладали положительными средними суточными приростами массы тела.

Таблица 9-2: Средние массы телаМассы в фунтахФизиологический растворNuflor^®C.329Средняя масса тела в D 0406,7408,7401,2Средняя масса тела в последний день исследования*411,3431,7406,3Средний суточный прирост массы тела*-0,62,30,5

*Включены массы тела и суточные приросты массы тела телят, которых исключали из исследования до D 10.

Бактериологические исследования показали опасность заражения преимущественно посредством Mannheimia haemolytica, затем Pasteurella multocida и иногда Histophilus somnus и Mycoplasma bovis при включении в день 0. Опасность заражения грамотрицательными бактериями уменьшалась при лечении во всех группах с выделением оставшихся Mycoplasma bovis.

Выводы

Эффективность соединения 329 продемонстрирована при стрессе в условиях, аналогичных полевым, типичных для коммерческих откормочных площадок в США, с индуцированием естественно возникающего респираторного заболевания домашних свиней при сопоставлении с отрицательными и положительными контрольными группами, в которых животных лечили физиологическим раствором и с помощью Nuflor® соответственно.

Реферат

Изобретение относится к применению соединений формулы (I) для лечения респираторного заболевания крупного рогатого скота или респираторного заболевания домашних свиней, которые связаны с бактериальными возбудителями Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida, Histophilus somni или Mycoplasma bovis. В формуле (I) A выбран из группы, включающей NR^A1R^A2 и NO₂, R^A1, R^A2 независимо выбраны из группы, включающей H, C_1-6-алкил, C_2-6-алкенил, C_2-6-алкинил, C_3-10-циклоалкил, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-алкил, замещенный С₆-арилом, C₁-C₆-алкил, замещенный гетероарилом, где гетероарил представляет собой циклический ароматический радикал, включающий 5-6 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом выбран из группы, состоящей из S, O и N; 0, 1 или 2 кольцевых атома являются дополнительными гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из S, O и N, и остальные кольцевые атомы представляют собой атомы С; C₁-C₆-алкил, замещенный гетероциклилом, где гетероциклил представляет собой 5-6-членную моноциклическую неароматическую кольцевую систему, состоящую из 4-5 атомов С и 1 гетероатома, выбранного из кислорода; или R^A1, R^A2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 12 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом представляет собой N и где 0, 1 или 2 дополнительных кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O; где алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью R^A1, R^A2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещены заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, -NR^A3R^A4-, -C(=O)-OR^A5-, атом галогена и т.д.; R^A3,R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей H или C_1-6-алкил; L отсутствует или представляет собой C_1-6-алкил; M выбран из группы, включающей С₆-арил, гетероарил, где гетероарил представляет собой циклический ароматический радикал, включающий 5-6 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом выбран из группы, состоящей из S, O и N, и остальные кольцевые атомы представляют собой атомы С; C_2-4-алкенил; G выбран из группы, включающей -C≡C- и -C≡C-C≡C-; Y представляет собой С₆-арил; X представляет собой -C(=O)-; R¹ выбран из группы, включающей H, C_1-6-алкил, C(=O)R⁹, C(=N-OR⁸)R⁸; где каждый алкил необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей NR⁶R⁷, нитрогруппу, гидроксигруппу, -SR⁸, -SO₂R⁸; R⁶,R⁷, R⁸ независимо выбраны из группы, включающей H или C_1-6-алкил; R⁹ представляет собой C_1-6-алкил; R², R³ представляют собой H; q равно 0; R⁴ представляет собой -OR⁸; R⁵ представляет собой H. Изобретение относится также к способу лечения или предупреждения респираторного заболевания крупного рогатого скота или домашних свиней, которые связаны с указанными бактериальными возбудителями. 2 н. и 23 з.п. ф-лы, 8 ил., 9 табл., 11 пр.

Формула

1. Применение соединения формулы (I)

или его стереоизомера,

где A выбран из группы, включающей NR^A1R^A2 и NO₂,

где R^A1, R^A2 независимо выбраны из группы, включающей H, C_1-6-алкил, C_2-6-алкенил, C_2-6-алкинил, C_3-10-циклоалкил, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-алкил, замещенный С₆-арилом, C₁-C₆-алкил, замещенный гетероарилом, где гетероарил представляет собой циклический ароматический радикал, включающий 5-6 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом выбран из группы, состоящей из S, O и N; 0, 1 или 2 кольцевых атома являются дополнительными гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из S, O и N, и остальные кольцевые атомы представляют собой атомы С; C₁-C₆-алкил, замещенный гетероциклилом, где гетероциклил представляет собой 5-6-членную моноциклическую неароматическую кольцевую систему, состоящую из 4-5 атомов С и 1 гетероатома, выбранного из кислорода; или

где алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью R^A1, R^A2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, C_1-6-алкилоксигруппу, -NR^A3R^A4-, -C(=O)-OR^A5-, атом галогена, C_1-6-алкил, замещенный галогеном, C₆-арил, гетероарил, где гетероарил представляет собой циклический ароматический радикал, включающий 6 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом выбран из N и остальные кольцевые атомы представляют собой атомы С; цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^A5-, -SO₂R^A5-, -C(=O)NR^A3R^A4-, C_1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;

где R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей H или C_1-6-алкил;

L отсутствует или представляет собой C_1-6-алкил;

M выбран из группы, включающей С₆-арил, гетероарил, где гетероарил представляет собой циклический ароматический радикал, включающий 5-6 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом выбран из группы, состоящей из S, O и N, и остальные кольцевые атомы представляют собой атомы С; C_2-4-алкенил;

G выбран из группы, включающей -C≡C- и -C≡C-C≡C-;

Y представляет собой С₆-арил;

X представляет собой -C(=O)-;

R¹ выбран из группы, включающей H, C_1-6-алкил, C(=O)R⁹, C(=N-OR⁸)R⁸;

где каждый алкил необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей NR⁶R⁷, нитрогруппу, гидроксигруппу, -SR⁸, -SO₂R⁸;

где R⁶, R⁷, R⁸ независимо выбраны из группы, включающей H или C_1-6-алкил;

где R⁹ представляет собой C_1-6-алкил;

R², R³ представляют собой H;

q равно 0;

R⁴ представляет собой -OR⁸;

R⁵ представляет собой H,

для лечения респираторного заболевания крупного рогатого скота или респираторного заболевания домашних свиней, связанного с бактериальными возбудителями Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida, Histophilus somni или Mycoplasma bovis.

2. Применение по п. 1, где A выбран из группы, включающей NR^A1R^A2 и NO₂;

где R^A1, R^A2 независимо выбраны из группы, включающей H, C_1-6-алкил, C_2-6-алкенил, C_2-6-алкинил, C_3-10-циклоалкил, C_1-6-алкилокси-C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-алкил, замещенный С₆-арилом, C₁-C₆-алкил, замещенный гетероарилом, где гетероарил представляет собой циклический ароматический радикал, включающий 5-6 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом выбран из группы, состоящей из S, O и N; 0, 1 или 2 кольцевых атома дополнительно выбраны из группы, состоящей из S, O и N, и остальные кольцевые атомы представляют собой атомы С, C₁-C₆-алкил, замещенный гетероциклилом, где гетероциклил представляет собой 5-6-членную моноциклическую неароматическую кольцевую систему, состоящую из 4-5 атомов углерода и 1 гетероатома, выбранного из кислорода, или

где алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью R^A1, R^A2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-6-алкил, C_3-8-циклоалкил, -NR^A3R^A4, атом галогена, C_1-6-алкил, замещенный галогеном, гетероарил, где гетероарил представляет собой циклический ароматический радикал, включающий 6 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом выбран из N и остальные кольцевые атомы представляют собой атомы С; C₁-C₆-алкил, замещенный С₆-арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR^A5, -SO₂R^A5, -C(=O)NR^A3R^A4, C_1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;

где R^A3, R^A4, R^A5 независимо выбраны из группы, включающей H или C_1-6-алкил.

3. Применение по любому из пп. 1, 2, где A означает NR^A1R^A2.

4. Применение по любому из пп. 1-3, где L представляет собой C_1-6-алкил.

5. Применение по любому из пп. 1-4, где L выбран из группы, включающей -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂- и -CH₂CH₂CH₂CH₂-.

6. Применение по любому из пп. 1-5, где M выбран из группы, включающей С₆-арил, гетероарил, где гетероарил представляет собой циклический ароматический радикал, включающий 5-6 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом выбран из группы, состоящей из S, O и N; 0, 1 или 2 кольцевых атома представляют собой дополнительные гетероатомы, независимо выбранные из группы, состоящей из S и N, и остальные кольцевые атомы представляют собой атомы С; и C_2-4-алкенил.

7. Применение по любому из пп. 1-6, где соединением является соединение формулы (IX)

или его стереоизомер, где A, L, M, Y, X, q, R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ определены, как в любом из пп. 1-6.

8. Применение по любому из пп. 1-7, где соединением является соединение формулы (XI)

или его стереоизомер, где A, L, M, X, q, R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ определены, как в любом из пп. 1-7.

9. Применение по любому из пп. 1-8, где соединением является соединение формулы (XVI)

или его стереоизомер, где A, L, M, G, Y, q, R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ определены, как в любом из пп. 1-8.

10. Применение по любому из пп. 1-9, где соединением является соединение формулы

или его стереоизомер, где A, L, M, G, Y и X определены, как в любом из пп. 1-9.

11. Применение по любому из пп. 1-9, где соединением является соединение формулы

или его стереоизомер, где A, L, M, G, Y и X определены, как в любом из пп. 1-9.

12. Применение по любому из пп. 1-9, где соединением является соединение формулы

или его стереоизомер, где A, L, M, G, Y и X определены, как в любом из пп. 1-9.

13. Применение по любому из пп. 1-9, где соединением является соединение формулы

или его стереоизомер, где A, L, M, G, Y и X определены, как в любом из пп. 1-9.

14. Применение по любому из пп. 1-9, где соединением является соединение формулы

или его стереоизомер, где A, L, M, G, Y и X определены, как в любом из пп. 1-9.

15. Применение по любому из пп. 1-14, где лечением является предупреждение респираторного заболевания крупного рогатого скота.

16. Применение по любому из пп. 1-14 для лечения или предупреждения респираторного заболевания домашних свиней.

17. Применение по любому из пп. 1-16, где эффективная доза равна от примерно 0,01 до примерно 50 мг/кг массы тела животного.

18. Применение по любому из пп. 1-17, где животному вводят одну или две дозы соединения в фармацевтически приемлемом носителе.

19. Применение по любому из пп. 1-18, где композицию, содержащую соединение по пп. 1-14 и ветеринарно приемлемый носитель, вводят подкожно.

20. Применение по любому из пп. 1-14 для приготовления препарата для лечения или предупреждения респираторного заболевания крупного рогатого скота.

21. Применение соединения по любому из пп. 1-14 для получения препарата для лечения или предупреждения респираторного заболевания домашних свиней.

22. Способ лечения или предупреждения респираторного заболевания крупного рогатого скота или респираторного заболевания домашних свиней, связанного с бактериальными возбудителями Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida, Histophilus somni или Mycoplasma bovis, включающий введение животному соединения по любому из пп. 1-14.

23. Способ лечения или предупреждения по п. 22, где эффективная доза равна от примерно 0,01 до примерно 50 мг/кг массы тела животного.

24. Способ лечения или предупреждения по п. 22 или 23, где животному вводят одну или две дозы соединения в фармацевтически приемлемом носителе.

25. Способ лечения или предупреждения по любому из пп. 22-24, где композицию, содержащую соединение по пп. 1-14 и ветеринарно приемлемый носитель, вводят подкожно.