Амидины и их производные и содержащие их фармацевтические композиции - RU2006113947A

Реферат

1. Амидины формулы (I)

и их фармацевтически приемлемые соли,

где Ar выбирают из группы, состоящей из 3'-бензоилфенила, 3'-(4-хлорбензоил)фенила, 3'-(4-метилбензоил)фенила, 3'-ацетилфенила, 3'-пропионилфенила, 3'-изобутаноилфенила, 4'-трифторметансульфонилоксифенила, 4'-бензолсульфонилоксифенила, 4'-трифторметансульфониламинофенила, 4'-бензолсульфониламинофенила, 4'-бензолсульфонилметилфенила, 4'-ацетоксифенила, 4'-пропионилоксифенила, 4'-бензоилоксифенила, 4'-ацетиламинофенила, 4'-пропиониламинофенила, 4'-бензоиламинофенила;

R выбирают из группы, состоящей из Н, С₁-С₅-алкила, фенила, С₁-С₅-фенилалкила, С₁ -С₅-циклоалкила, С₁-С₅-алкенила, С₁-С₅-алкокси; остатка формулы -(CH₂)_n-NR_aR_b, где n означает целое число от 0 до 5 и каждый из R_a и R_b, которые могут быть одинаковыми или различными, означает С₁-С₆-алкил, С₁-С₆-алкенил или, альтернативно, R_a и R_b вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 3-7-членный гетероцикл формулы (II)

где W представляет собой одинарную связь, O, S, N-R_c, где R_c означает Н, С₁-С₆-алкил или С₁-С₆-алкилфенил;

R' означает Н, СН₃, СН₂СН₃;

R и R', альтернативно, могут образовывать 5-7-членный гетероцикл формулы (III)

где Х представляет собой остаток -O(CH₂)_n-, где n означает целое число от 1 до 3, или остаток -(CH₂)_n-, где n означает целое число от 2 до 4, или этиленовый остаток -СН=СН-.

2. Соединения по п.1, выбираемые из группы, состоящей из

(R,S)-(2-(4-изобутилфенил)пропионамидингидрохлорида;

(+)-(2-(4-изобутилфенил)пропионамидингидрохлорида;

(-)-(2-(4-изобутилфенил)пропионамидингидрохлорида;

(R,S)-2-(3-бензоилфенил)пропионамидингидрохлорида;

(R,S)-2-[(3-фтор-4-фенил)фенил]пропионамидингидрохлорида;

(R,S)-2-(4-трифторметансульфонилоксифенил)пропионамидингидрохлорида;

(R,S)-2-(5-бензоил-2-тиофен)пропионамидингидрохлорида;

(R, S)-2-(4-изобутилфенил)-N-[3"-(N'-пиперидино)пропил]пропионамидиндигидрохлорида;

(R,S)-2-(4-изобутилфенил)-N-метилпропионамидингидрохлорида;

(R, S)-2-(3-бензоилфенил)-N-[3-(N,N-диметиламино)пропил]пропионамидингидрохлорида;

(R,S)-2-(4-изобутилфенил)пропионамидинацетата;

(R,S)-2-(4-изобутилфенил)-N-[3-(N, N-диметиламино)пропил]пропионамидина;

(R,S)-2-(4-изобутилфенил)-N-бензилпропионамидина;

(R,S)-3-[1-(4-изобутилфенил)этил]-5,6-дигидро-2H-1,2,4-оксадиазина;

(R,S)-2-[1-(4-изобутилфенил)этил]-4,5-дигидро-2H-1,3-имидазола.

3. Соединения по п.1 или 2 для применения в качестве лекарственных средств.

4. Применение соединений по п.1 или 2 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения заболеваний, опосредованных хемотаксисом человеческих PMN, индуцируемым интерлейкином-8.

5. Применение соединений по п.1 или 2 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения псориаза, язвенного колита, меланомы, хронического обструктивного заболевания легких (COPD), буллезного пемфиго, ревматоидного артрита, идиопатического фиброза, гломерулонефрита и для предупреждения и лечения повреждений, вызываемых ишемией и реперфузией.

6. Фармацевтические композиции, содержащие соединение по п.1 или 2 в смеси и подходящий носитель.

7. Применение амидинов формулы (I)

и их фармацевтически приемлемых солей,

где Ar означает фенильную группу, незамещенную или замещенную одной или более группами, независимо выбираемыми из галогена, С₁-С₄-алкила, С₁-С₄-алкокси, гидрокси, С₁-С₄-ацилоксигруппы, феноксигруппы, цианогруппы, нитрогруппы, аминогруппы, С₁-С₄-ациламиногруппы, галоген-С₁-С₃-алкила, галоген-С₁-С₃-алкокси, бензоила, или замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарильный цикл, выбираемый из пиридина, пиррола, тиофена, фурана, индола;

R выбирают из группы, состоящей из Н, С₁-С₅-алкила, фенила, С₁-С₅-фенилалкила, С₁-С₅-циклоалкила, С₁-С₅-алкенила, С₁-С₅-алкокси; остатка формулы -(CH₂)_n-NR_a R_b, где n означает целое число от 0 до 5 и каждый из R_a и R_b, которые могут быть одинаковыми или различными, означает С₁-С₆-алкил, С₁ -С₆-алкенил или, альтернативно, R_a и R_b вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 3-7-членный гетероцикл формулы (II)

где W представляет собой одинарную связь, О, S, N-R_c, где R_c означает Н, С₁-С₆-алкил или С₁-С₆-алкилфенил;

R' означает H, CH₃, CH₂CH₃;

R и R', альтернативно, могут образовывать 5-7-членный гетероцикл формулы (III)

где Х представляет собой остаток -О(CH₂)_n-, где n означает целое число от 1 до 3, или остаток -(CH₂)_n-, где n означает целое число от 2 до 4, или этиленовый остаток -СН=СН-;

для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения заболеваний, которые вызывают хемотаксис человеческих PMN, индуцируемый интерлейкином-8.

8. Применение соединений по п.7, где R выбирают из группы, состоящей из водорода; остатка формулы -(CH₂)_n-NR_aR_b, где n означает целое число от 2 до 3 и группу NR_aR_b выбирают из N,N-диметиламина или 1-пиперидила, и R' означает Н, или R и R' образуют гетероцикл формулы (III), где Х представляет собой остаток -О(CH₂)_n-, где n означает целое число от 1 до 2, или остаток -(CH₂)₂.

9. Применение соединений по п.7 или 8 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения псориаза, язвенного колита, меланомы, хронического обструктивного заболевания легких (COPD), буллезного пемфиго, ревматоидного артрита, идиопатического фиброза, гломерулонефрита и для предупреждения и лечения повреждений, вызываемых ишемией и реперфузией.

10. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, включающий взаимодействие нитрильного производного формулы (IV)

где Ar имеет то же самое значение, как описано в п.1, с амином формулы NHR, где R имеет то же самое значение, как описано в п.1.

11. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, где группы R и R' образуют гетероцикл формулы (III), включающий взаимодействие амидинов формулы (I), где R' означает Н и R означает Н или ОН, с реагентом формулы L-K-L', в присутствии основания, где L и L' означают удаляемые группы, и, когда группы R и R', обе, означают Н, K представляет собой остаток -(CH₂)_n-, где n означает целое число от 2 до 4; когда R означает ОН и R' означает Н, K представляет собой остаток -(CH₂)_n-, где n означает целое число от 1 до 3.