Производные амидина, смесь их изомеров или отдельные изомеры и их соли, фармацевтическая композиция, обладающая антагонистическим действием в отношении лейкотриена b4 - RU2124002C1

Чертежи

Описание

Описание
Изобретение относится к новым азотсодержащим химическим соединениям, обладающим ценными биологическими свойствами, в частности к новым производным амидина, которые могут представлять собой активное начало фармацевтической композиции, обладающей антагонистическим действием в отношении лейкотриена В₄.

Известны производные амидина, которые могут представлять собой активное начало фармацевтической композиции, обладающей антагонистическим действием в отношении лейкотриена В₄ (см. патент США N 4902700, кл. A 61 К 31/425, 1990 г.).

Задачей изобретения является расширение ассортимента производных амидина, обладающих антагонистическим действием в отношении лейкотриена В₄.

Данная задача решается предлагаемыми производными амидина общей формулы

В которой
R₁ и R₂ - одинаковые или различные и означают водород, галоид, алкил с 1 - 12 атомами углерода, фенил, незамещенный или замещенный атомом галогена, алкилом или алкоксигруппой с 1 - 4 атомами углерода или ацилом с 2 - 5 атомами углерода, группа OR₅ где R₅ означает атом водорода, алкил с 1 - 12 атомами углерода, фенил, незамещенный или замещенный атомом галогена, алкилом или алкоксигруппой с 1 - 4 атомами углерода или ацилом с 2-5 атомами углерода, группа SO₂R₆, где R₆ означает алкил с 1 - 12 атомами углерода, фенил, незамещенный или замещенный атомом галогена, алкилом или алкоксигруппой с 1 - 4 атомами углерода или ацилом с 2-5 атомами углерода, или группа COR₆, где R₆ имеет вышеуказанное значение, или R₁ и R₂ вместе означают связанные со смежными атомами углерода бензольного кольца, незамещенные или замещенные алкилом с 1 - 4 атомами углерода группы -CR₈=CR₉ -CH=CH-, -CH=CR₈-CR₉=CH- или -CR₈= CH-CR₉= CH-, где R₈ и R₉ одинаковы или различны и означают атом водорода, гидроксил, алкил, алкоксигруппу с 1 - 4 атомами углерода или ацил с 2 - 5 атомами углерода, -O-CHR₁₀-CH₂-, где R₁₀ означает атом водорода или алкил с 1 - 4 атомами углерода, -CO-CH₂-CH₂-О-
R₃ - гидроксил, атом водорода, алкил с 1 - 12 атомами углерода, алкокси или ацил с 1 - 12 атомами углерода, фенил, незамещенный или замещенный атомом галогена, алкилом или алкоксигруппой с 1 - 4 атомами углерода или ацилом с 2 - 5 атомами углерода,
R₄ - атом водорода или алкокси с 1 - 4 атомами углерода,
A - одна из групп а) или б)
X₁ - A₁ - X₂ а)
X₂ - A₂ - X₃ б)
где
A₁ - алкилен с 2 - 4 атомами углерода, цис- или транс-CH₂-CH=CH-CH₂, группа CH₂-C ≡ C-CH₂ или группа формулы

A₂ -алкилен с 1 - 5 атомами углерода;
X₁ - атом кислорода, иминогруппа, атом серы, сульфинил, сульфонил, карбонил, метилен;
X₂ - атом кислорода или серы, имино-группа или группа формулы

X₃ - группа формул NH-CO, CO-NH или SO₂NH;
В - группа CH=CH или CH=N,
смесь их изомеров или отдельные изомеры и их соли.

В первую группу предпочтительно производные амидина входят соединения вышеприведенной формулы (I), в которой R₁ и R₂ - одинаковы или различны и означают атом водорода, алкил с 1 - 12 атомами углерода, ацил или алкокси с 1 - 12 атомами углерода, атом галогена, или они вместе означают связанные со смежными атомами углерода бензольного кольца группы -CR₈=CR₉-CH=CH-, -CH= CR₈ -CR₉= CH-, -O-CHR₁₀-CH₂- или -CO-CH₂-CH₂-O, где R₈, R₉ и R₁₀ имеют вышеуказанные значения,
R₃ - атом водорода, алкил с 1 - 12 атомами углерода, гидроксил, алкокси или ацил с 1 - 12 атомами углерода,
В - группа CH=CH,
A - группа -X₁-A₁-X₂-, где X₁, X₂ и A₁ имеют вышеуказанные значения, X₂ связан в пара-положении относительно амидино-группы.

Во вторую группу предпочтительных производных амидина входят соединения вышеприведенной формулы (I), в которой R₁, R₂ и R₃ означают ацил с 2 - 5 атомами углерода, атом водорода; алкил с 1 - 4 атомами углерода, гидроксил и атом водорода; ацил с 2 - 5 атомами углерода, алкил с 1 - 4 атомами углерода и атом водорода; ацил с 2 - 5 атомами углерода, гидроксил и алкил с 1 - 4 атомами углерода; гидроксил, ацил с 2 - 5 атомами углерода и алкил с 1 - 4 атомами углерода.

В третью группу предпочтительных производных амидина входят соединения вышеприведенной формулы (I), в которой A означает группы O-(CH₂)₂-O, O-(CH₂)₄-O или

В четвертую группу предпочтительных производных амидина входят соединения вышеприведенной формулы (I), в которой группа формулы

означает ацетилфенил.

В пятую группу предпочтительных производных амидина входят соединения вышеприведенной формулы (I), в которой R₄ означает атом водорода, а B - группа CH= CH, при этом остаток A у второго кольца связан в пара-положении, относительно амидино-группы.

В шестую группу предпочтительных производных амидина входят соединения вышеприведенной формулы (I), представляющие собой соединение формулы

в которой
a = 0 или 1;
b = 1 или 2;
R - алкил с I - 4 атомами углерода, или же атом водорода в том случае, если a = 0 или 1 и b = 1, и в том случае, если a = 1 и b = 2,
в виде свободного основания или кислотно-аддитивной соли.

В седьмую группу предпочтительных производных амидина входят соединения вышеприведенной формулы (I), представляющие собой соединение формулы

в которой
a = 0 или 1 и b = 1 или a = 0 и b = 2;
R - атом водорода, метил или этил.

Производные амидина вышеуказанной общей формулы (I) можно получать известными методами, например путем
a) взаимодействия соединения общей формулы (II)

в которой
R₁ - R₄, A и B имеют вышеуказанные значения, при этом R предпочтительно означает алкил с 1 - 6 атомами углерода или бензил (хотя специалист при желании может употреблять и производные других спиртов)
с аммиаком, или
б) взаимодействия соединения обшей формулы (III)

в которой
Z означает группу ОН или SH, a R₁ R₂ и R₃ имеют вышеуказанные значения,
с соединением общей формулы (IV)

в которой
B и R₄ имеют вышеуказанные значения, a Y означает соединение формул L-A₁-X₂- или L-A₂-X₃-, где L означает нуклеофугную отщепляемую группу, а A₁, A₂, X₂ и X₃, имеют вышеуказанное значение,
или в) взаимодействия соединения общей формулы (V)

в которой
B, R₄ и Z имеют вышеуказанные значения,
с соединением общей формулы (VI)

в которой
R₁, R₂ и R₃ имеют вышеуказанные значения, a W означает группу формул -X₁-A₁-L, X₄-A₂-L, -(CH₂ )_1-2-NH-CO-(CH₂)_1-3-Z или -CH=CH-A₂-L, где X₁, X₄, A₁, A₂, и L имеют вышеуказанные значения,
или г) восстановления соединения общей формулы (II)

в которой
A, B и R₁ - R₄ имеют вышеуказанные значения.

Взаимодействие согласно вышеописанному методу а) целесообразно осуществляют в среде органического растворителя при температуре примерно от 0^oC до температуры кипения реакционной смеси, предпочтительно от комнатной температуры примерно до 100^oC, или же при температуре кипения, если она ниже 100^oC. Пригодными растворителями являются полярные растворители как, например, метанол, этанол и пропанолы.

В случае использования в достаточной степени кислотостойких исходных соединений взаимодействие можно осуществлять с использованием соответствующих имидхлоридов кислоты вместо их сложных имидоэфиров формулы (II).

Взаимодействие согласно методам б) и в) осуществляют в среде апротонного растворителя, например диметилсульфоксида, диметилформамида, ацетонитрила, или в спирте, как, например, метаноле, этаноле или пропаноле, с добавлением основания (карбоната, гидроокиси и гидрида металлов) при температуре от 0 до 140^oC или при температуре кипения реакционной смеси.

Фенолы или тиофенолы можно также использовать в виде солей, например солей щелочных металлов. В качестве нуклеофугной отщепляемой группы могут иметься атомы галогена, например атом брома или хлора.

В результате взаимодействия согласно методам б) и в) получают производные амидина общей формулы (I), в которых A представляет собой группу, через атом кислорода или серы соединенную по меньшей мере с одной из кольцевых систем.

Восстановление согласно методу г) осуществляют как каталитическое гидрирование, в частности, в присутствии никеля Ренея в среде низшего спирта, например метанола.

Целесообразно амидоксим формулы (VII) растворяют в метаноле с добавлением рассчитанного количества кислоты, соль которой желают получать в качестве целевого продукта, и гидрируют при комнатной температуре и слегка повышенном давлении, например при 5 бар, до прекращения поглощения водорода.

Исходные соединения можно получать известными методами из известных соединений.

Исходные соединения для осуществления взаимодействия согласно методу а) можно получать путем взаимодействия соответствующих нитрилов или с хлористым водородом с получением хлоридов имида в качестве промежуточных продуктов, или непосредственно, например, со спиртами с 1 - 6 атомами углерода, или бензиловым спиртом, в присутствии кислоты, например хлористого водорода. Соединения общей формулы (II) можно также получать путем взаимодействия нитрилов с сероводородом в среде растворителя, например пиридина или диметилформамида, и в присутствии основания, например триэтиламина, с последующим алкилированием или бензилированием. Другая возможность получения соединений общей формулы (II) заключается в взаимодействии амидов карбоновой кислоты, которые в остальном соответствуют соединениям общей формулы (II), с солью триалкилоксония, например четырехфтористым боратом триэтилозония, в среде растворителя, например дихлорметана, тетрагидрофурана или диоксана, при температуре от 0 до 50^oC, предпочтительно при комнатной температуре.

Исходные соединения общей формулы (VII) можно получать из соответствующих нитрилов, которые подвергают взаимодействию с гидроксиламином.

Предлагаемые соединения можно использовать для терапии болезней, в частности, благодаря их антагонистической в отношении лейкотриена B₄ активности. Поэтому их можно использовать, в частности, для лечения болезней, в которых некоторую роль играют воспалительные процессы, например астмы, язвенного колита, псориазы, а также гастропатии, индуцированной нестеродиальными противовоспалительными лекарствами. Новые соединения можно также использовать в комбинации с другими активными веществами, например противоаллергическими веществами, содействующими секреции веществами, β₂ -адренергетическими веществами, стероидами, принимаемыми путем ингаляции, противогистаминными веществами и/или антагонистами активирующего тромбоциты фактора. Дачу можно осуществлять локально, через рот, через кожу, через нос, внутрибрюшинно или путем ингаляции.

Употребляемая для лечения или профилактики болезни доза зависит от силы действия индивидуальных соединений, от веса больного, а также от вида и серьезности заболевания. При даче через рот отдельная доза составляет от 10 до 250 мг, предпочтительно от 20 до 200 мг, а при даче путем ингаляции, примерно от 2 до 20 мг активного вещества. Новые соединения можно дать в виде обычных препаратов, например таблеток, драже, капсул, облаток, порошков, гранулятов, растворов, эмульсий, сиропов, аэрозолей для ингаляции, мазей, суппозиториев.

Поэтому другим объектом изобретения является фармацевтическая композиция с антагонистической в отношении лейкотриена B₄ активностью кроме по меньшей мере одного фармацевтически переносимого твердого или жидкого носителя, содержащая по меньшей мере одно соединение вышеуказанной общей формулы (I) в эффективном количестве.

Нижеследующие примеры служат для пояснения составов предлагаемой композиций.

1. Таблетки
Состав:
Предлагаемое активное вещество - 20 вес.частей
Стеариновая кислота - 6 вес.частей
Виноградный сахар - 474 вес.части
Из указанных компонентов известным образом изготовляют таблетки весом 500 мг. При необходимости можно повысить или снизить содержание активного вещества и соответствующим образом снизить или повысить количество виноградного сахара.

2. Суппозитории
Состав:
Предлагаемое активное вещество - 100 вес.частей
Лактоза в виде порошка - 45 вес.частей
Какао-масло - 1555 вес.частей
Из указанных компонентов известным образом изготовляют суппозитории весом 1,7 г.

3. Порошок для ингаляции
По 5 мг порошкового активного вещества (величина частиц примерно 0,5 -7 мкм) заполняют в капсулы из твердой желатины, в случае необходимости при добавлении измельченной до микрочастиц лактозы. Порошок вдыхают с использованием известных ингаляционных аппаратов.

Активность производных амидина вышеуказанной формулы (I) исследовали в нижеследующих опытах.

а) Опыт связывания лейкотриена B₄ с рецепторами U937
Посредством повышающейся концентрации исследуемого соединения в зависимости от подаваемой дозы ингибируют связывание 3 нМ³H-лейкотриена B₄ на живых клетках U937 (дифференцированная человеческая моноцитная клеточная линия с экспримированными естественным путем рецепторами лейкотриена B₄) (инкубация при температуре 0^oC в течение 2 часов). После отделения несвязавшегося³ H-лейкотриена B₄ путем мембранной фильтрации радиоактивность комплекса рецептора лейкотриена B₄ и связанного с ним³H-лейкотриена B₄ определяют путем сцинтилляционного считывания. Связывание (константу торможения K_i) определяют путем итеративного согласования кривой вытеснения к измеряемым величинам (программа: "Взаимозависимые равновесия масс", с использованием компьютера Wang).

б) Агрегация нейтрофильных гранулоцитов морской свинки
Индуцирование in vitro с использованием лейкотриена B₄ (увеличение световой трансмиссии в аппарате для измерения агрегации, записанное в мм, двойное определение в каждом опыте). Результат: торможение по истечении 2 минут после инкубации с исследуемым соединением в среде полидиола и диметилсульфоксида.

в) Индуцированная лейкотриеном B₄ аккумуляция нейтрофилов на ухе мыши
Оценка аккумуляции нейтрофилов путем фотометрического измерения активности миелопероксидазы в коже уха с помощью измерения оптической плотности в минуту (см. Bradley и др.: J. Invest. Dermatol. N 78, стр. 206, 1982 г.). Повышение по истечении 6 часов после обработки левого уха лейкотриеном B₄ (с обеих сторон по 250 нг) по сравнению с правым ухом (2•5 мкл ацетона в качестве растворителя).

Дача соединения через рот в 1 %-ном тилозе 300 за 30 минут до обработки лейкотриеном B₄. Результаты опытов см. после формулы.

Связывание³Н-лейкотриена B₄ с рецепторами в клетках селезенки морской свинки в присутствии 10 %-ной сыворотки крови дает данные по К_i, отчасти значительно меньше 1 мкМ, в частности от 0,2 - 0,02 мкМ. Торможение индуцированной лейкотриеном В₄ агрегации нейтрофилов составляет примерно 0,5 - 0,05 мкМ (значение ЭК₅₀).

Особенно следует назвать в этой связи соединения, получаемые согласно примерам 1 и 5, а также соединения NN 9, 1, 12, 17, 18, 20, 21 согласно нижеследующей таблице I, N 3 согласно таблице II и N 2 согласно таблице III.

Нижеследующие примеры поясняют получение предлагаемых соединений.

Пример 1.

К раствору 2,0 г 7-{4-(4-циано-фенокси)-E-бут(2)-енилокси]-8- пропил-4Н-1-бензо-пиран-4-она в 50 мл хлороформа и 1,5 мл этанола добавляют 5 мл раствора хлористого углерода в 17 %-ном простом диэтиловом эфире. Полученную смесь оставляют стоять при комнатной температуре в течение 14 дней, после чего осаждают простым диэтиловым эфиром. В результате получают 1,15 г гидрохлорида 7-[4-(4-имидо- карбоксиэтил-фенокси)-E-буг(2)-енилокси] -8-пропил-4Н-1-бензопиран-4- она. К сложному имидоэфиру добавляют 50 мл этанольного раствора аммиака (5М) и нагревают при температуре 70^oC в течение 3 часов. Полученную смесь упаривают, и остаток подвергают хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси хлороформа и метанола в соотношении 7 : 3. В результате перекристаллизации из смеси дихлорметана и простого диэтилового эфира получают 0,6 г гидрохлорида 7-[4-(4-амидино-фенокси)-E-бут(2)-енилокси] -8-пропил-4Н-1-бензопиран- 4-она; точка плавления: 144 - 148^oC.

Пример 2.

В раствор 2,5 г 4-[4-(2-пропил-3-метокси-фенокси)- бутилоксилбензонитрила, полученного из 2-пропил-3-метокси-фенола и 4- бромбутоксибензонитрила, в 40 мл этанола при температуре -20^oC при размешивании в течение часа вводят хлористый водород. Полученную смесь оставляют стоять при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем растворитель упаривают в вакууме, и остаток поглощают в 50 мл этанола. Каплями добавляют смесь 14 мл этанольного раствора аммиака и 50 мл этанола. Полученную смесь оставляют стоять при комнатной температуре в течение 24 часов. Растворитель упаривают, и остаток подвергают хроматографии на силикагеле марки 60 с использованием в качестве элюента смеси хлороформа и метанола в соотношении 8 : 2. В результате получают 1,8 г полугидрата гидрохлорида 4-[4-(2-пропил-3-метокси-фенокси)-бутилокси] - бензамидина; точка плавления: 117 -121^oC.

Пример 3.

В раствор 32,0 г 4-[(4-ацетил-2-изопропил-5-метил-фенокси)- бутилокси] -бензонитрила в 350 мл этанола при температуре -20^oC вводят хлористый водород и дополнительно размешивают в течение 48 часов. Образовавшиеся кристаллы отсасывают и промывают простым диэтиловым эфиром. В результате получают 41,0 г гидрохлорида сложного 4-[4-(4-ацетил-2-изопропил-5-метил-фенокси)-бутилокси] - бензимидо-этилового эфира (точка плавления: 100 - 102^oC, разложение). 15,0 г Данного сложного имидоэфира при комнатной температуре в нескольких порциях добавляют к 33 мл этанольного раствора аммиака (5М) и 100 мл этанола. Полученную смесь размешивают при комнатной температуре в течение 36 часов, смесь упаривают, и остаток размешивают с 50 мл воды. Остаток отсасывают, перекристаллизовывают из 30 мл этанола и дополнительно промывают простым диэтиловым эфиром. Получают 11,5 г гидрохлорида 4-[4-(4- ацетил-2-изопропил-5-метил-фенокси)-бутилокси] -бензамидина; точка плавления: 182 - 183^oC (разложение).

Пример 4.

В раствор 3,0 г 4-[4-(4-циано-фенокси)-бутил-амино]- ацетофенона в 40 мл этанола при температуре -20^oC при размешивании в течение 4 часов вводят хлористый водород. Полученную смесь оставляют стоять при комнатной температуре в течение 16 часов. Растворитель упаривают в вакууме, и остаток поглощают в 50 мл этанола. Каплями добавляют смесь 14 мл этанольного раствора аммиака и 50 мл этанола, и полученную смесь оставляют стоять при комнатной температуре в течение 24 часов. Растворитель упаривают, и остаток подвергают хроматографии на силикагеле марки 60 с использованием в качестве элюента смеси хлороформа и метанола в соотношении 7 : 3, в результате чего получают 0,3 г 4-[4-(4-амидино-фенокси)бутиламино]-ацетофенона; точка плавления: 200 - 202^oC.

Пример 5.

8,2 г 4-ацетил-3-метокси-2-пропил-фенола растворяют в 80 мл диметилформамида, и к полученному раствору порциями добавляют 1,1 г гидрида натрия в виде 80 %-ной дисперсии в вазелиновом масле. Полученную смесь нагревают при температуре 80^oC в течение 30 минут и добавляют раствор 5,75 г 4-(4-бромбутилтио)-бензамидина, полученного из дибромбутана и 4-цианобензотиола через 4-(4-бромбутилтио)-бензонитрил, в 40 мл диметилформамида. По истечении 5 часов при 80^oC дают охлаждаться, подкисляют добавлением эфирной соляной кислоты, и растворители отгоняют в вакууме. Остаток поглощают в этаноле и фильтруют. Фильтрат сгущают. Данный процесс повторяют с использованием хлороформа и ацетонитрила. Остаток размешивают с простым диэтиловым эфиром. В результате декантирования получают 5,65 г желто-коричневого масла, которое подвергают хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси хлороформа и метанола в соотношении 7 : 3. В результате получают 2,4 г масла, которое кристаллизуют из толуола. Полученный продукт растворяют в ацетонитриле и подкисляют добавлением эфирной соляной кислоты. Кристаллы отсасывают, промывают холодным ацетонитрилом, растворяют в воде и после добавления 2н. соляной кислоты повторно кристаллизуют. Получают 0,8 г гидрохлорида 4- [4-(4-ацетил-3-метокси-3-пропилфенокси)-бутилтио]-бензамидина; точка плавления: 120 - 122^oC.

Пример 6.

а) 4-[4-ацетилфенокси)-бутокси]-бензамидоксим.

В 300 мл диметилформамида растворяют 45,6 г (0,3 моль) 4- оксибензамидоксима и 81,3 г (0,3 моль) 4-бром-бутокси-ацетофенона. Добавляют 55,2 г (0,4 моль) безводного карбоната калия и нагревают при температуре 80^oC в течение 2 часов. Неорганические соли отсасывают, сгущают в вакууме и перекристаллизовывают из ацетонитрила. Выход: 47,8 г. Точка плавления: 164,5 - 165, 5^oC.

а) 3-[4-(4-ацетилфенокси)бутокси]-бензамидин-метансульфонат.

47,8 г соединения, полученного на стадии а), растворяют в 10-кратном количестве метанола при добавлении рассчитанного количества метансульфокислоты. Добавляют никель Ренея, после чего подвергают гидрированию при давлении 5 бар до прекращения поглощения воды. Отсасывают, растворитель упаривают в вакууме и перекристаллизовывают из этанола.

Выход: 45,2 г.

Точка плавления: 204 - 204,5^oC.

Согласно описанным выше методам можно получить дальнейшие соединения общей формулы (I). В нижеследующих таблицах "Ac" означает группу CH₃CO-.

Реферат

Производные амидина формулы I, где R₁ и R₂, одинаковые или различные, обозначают водород, галоид, алкил, фенил, возможно замещенный галогеном, алкилом, алкоксилом или ацилом, OR₅, где R₅ - H, алкил, фенил, возможно замещенный галогеном, алкилом, алкоксилом или ацилом, группа SO₂R₆, где R₆ - алкил, фенил, COR₆, или R₁ и R₂ вместе означают связанные со смежными атомами углерода бензольного кольца группы -CR₈=CR₉-CH=CH-, -CH=CR₈-CR₉=CH- или -CR₈= CH-CR₉= CH-, где R₈ и R₉ означают H, OH, алкил, алкокси, ацил или -O-CHR₁₀-CH₂-, где R₁₀ - H, алкил или -CO-CH₂-CH₂-O-; R₃ - гидроксил, H, алкил, алкокси или ацил, фенил; R₄ - H или алкокси; A - одна из групп X₁-A-X₂ (a) или X₂-A₂-X₃ (б), где A₁-C_2-4-алкилен, цис- или транс -CH₂ -CH=CH-CH₂-,
-CH₂-C≡C-CH₂- или

A₂ - C_1-5-алкилен, X₁ - O, имино, сера, сульфинил, сульфонил, карбонил, метилен; X₂ - атом кислорода или серы, иминогруппа или

X₃ - NH-CO, CO-NH или SO₂NH; B - группа CH=CH или CH=N, смесь их изомеров или отдельные изомеры и их соли. Фармкомпозиция, содержащая соединения I в качестве активного ингредиента, обладает антагонистическим действием в отношении лейкотриена B₄ и может использоваться, в частности, для лечения астмы, язвенного колита.

2 с. и 9 з.п.ф-лы, 5 табл.

H

Формула