Лиганды, селективно разрушающие андрогенные рецепторы (sard), и способы их применения - RU2018139930A
Код документа: RU2018139930A
Формула
1. Соединение, селективно разрушающее андрогенные рецепторы (SARD), представленное структурой формулы I:
где
Т представляет собой Н, ОН, OR, OCOR, СН3, -NHCOCH3 или NHCOR;
R1 представляет собой Н, СН3, CH2F, CHF2, CF3, СН2СН3 или CF2CF3;
или Т и R1 образуют 3-8-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо;
Y представляет собой Н, CF3, F, I, Br, CI, CN или C(R)3;
Z представляет собой H, NO2, CN, галогенид, COOH, COR, NHCOR, CONHR, или Y и Z образуют 5-8-членное конденсированное кольцо;
X представляет собой СН или N;
R представляет собой Н, алкил, алкенил, галогеналкил, спирт, СН2СН2ОН, CF3, CH2Cl, CH2CH2Cl, арил, F, Cl, Br, I или ОН;
А представляет собой R2 или R3;
R2 представляет собой пяти- или шестичленное насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее по меньшей мере один атом азота и 0, 1 или 2 двойные связи, необязательно замещенное по меньшей мере одним из Q1, Q2, Q3 или Q4, каждый из которых независимо выбран из водорода, кето, замещенного или незамещенного линейного или разветвленного алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, галогеналкила, CF3, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного фенила, F, Cl, Br, I, CN, NO2, гидроксила, алкокси, OR, бензила, NCS, малеимида, NHCOOR, N(R)2, NHCOR, CONHR, COOR или COR;
R3 представляет собой NHR2, галогенид, N3, OR4, CF3, COR4, COC1, COOCOR4, COOR4, OCOR4, OCONHR4, NHCOOR4, NHCONHR4, OCOOR4, CN, CONH2, CONH(R4), CON(R4)2, SR4, SO2R4, SOR4 SO3H, SO2NH2, SO2NH(R4), SO2N(R4)2, NH2, NH(R4), N(R4)2, CO(N-гетероцикл), NO2, цианат, изоцианат, тиоцианат, изотиоцианат, мезилат, тозилат, трифлат, РО(ОН)2 или ОРО(ОН)2; и
R4 представляет собой Н, алкил, галогеналкил, циклоалкил, арил или гетероарил, причем указанные алкильные, галогеналкильные, циклоалкильные, арильные или гетероарильные группы необязательно замещены;
или его оптический изомер, изомер, фармацевтически приемлемая соль, фармацевтический продукт, гидрат или любая их комбинация;
где если А представляет собой Br или I, R1 представляет собой СН3, и Т представляет собой ОН, то X представляет собой N, или анилиновое кольцо образует конденсированное гетероциклическое кольцо.
2. Соединение, селективно разрушающее андрогенные рецепторы (SARD), по п. 1, представленное структурой формулы IA:
или его изомер, фармацевтически приемлемая соль, фармацевтический продукт, гидрат или любая их комбинация.
3. Соединение, селективно разрушающее андрогенные рецепторы (SARD), по п. 1, представленное структурой формулы IB:
или его изомер, фармацевтически приемлемая соль, фармацевтический продукт, гидрат или любая их комбинация.
4. Соединение SARD по п. 1, представленное структурой формулы II:
где
Т представляет собой Н, ОН, OR, OCOR, СН3, -NHCOCH3 или NHCOR;
R1 представляет собой Н, СН3, CH2F, CHF2, CF3, СН2СН3 или CF2CF3;
или Т и R1 образуют 3-8-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо;
Y представляет собой Н, CF3, F, I, Br, CI, CN или C(R)3;
Z представляет собой H, NO2, CN, галогенид, COOH, COR, NHCOR, CONHR, или Y и Z образуют 5-8-членное конденсированное кольцо; X представляет собой СН или N;
R представляет собой Н, алкил, алкенил, галогеналкил, спирт, СН2СН2ОН, CF3, CH2Cl, CH2CH2Cl, арил, F, Cl, Br, I или ОН;
А представляет собой R или R
R2 представляет собой пиррольное, пирролидиновое, пиразольное, пиразолидиновое, триазольное, имидазольное, имидазолидиновое или морфолиновое кольцо, причем указанное кольцо необязательно замещено по меньшей мере одним из Q1, Q2, Q3 или Q4, каждый из которых независимо выбран из водорода, кето, замещенного или незамещенного линейного или разветвленного алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, галогеналкила, CF3, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного фенила, F, Cl, Br, I, CN, NO2, гидроксила, алкокси, OR, бензила, NCS, малеимида, NHCOOR, N(R)2, NHCOR, CONHR, COOR или COR;
R3 представляет собой NHR2, галогенид, N3, OR4, CF3, COR4, COCl, COOCOR4, COOR4, OCOR4, OCONHR4, NHCOOR4, NHCONHR4, OCOOR4, CN, CONH2, CONH(R4), CON(R4)2, SR4, SO2R4, SOR4 SO3H, SO2NH2, SO2NH(R4), SO2N(R4)2, NH2, NH(R4), N(R4)2,СО(N-гетероцикл), NO2, цианат, изоцианат, тиоцианат, изотиоцианат, мезилат, тозилат, трифлат, РО(ОН)2 или ОРО(ОН)2; и
R4 представляет собой Н, алкил, галогеналкил, циклоалкил, арил или гетероарил, причем указанные алкильные, галогеналкильные, циклоалкильные, арильные или гетероарильные группы необязательно замещены;
или его оптический изомер, изомер, фармацевтически приемлемая соль, фармацевтический продукт, гидрат или любая их комбинация;
где если А представляет собой Br или I, R1 представляет собой СН3, и Т представляет собой ОН, то X представляет собой N, или анилиновое кольцо образует конденсированное гетероциклическое кольцо.
5. Соединение SARD по п. 4, представленное структурой формулы IIA:
или его изомер, фармацевтически приемлемая соль, фармацевтический продукт, гидрат или любая их комбинация.
6. Соединение SARD по п. 4, представленное структурой формулы IIB:
или его изомер, фармацевтически приемлемая соль, фармацевтический продукт, гидрат или любая их комбинация.
7. Соединение SARD по п. 1, представленное структурой формулы VII:
где
X представляет собой СН или N;
Y представляет собой Н, CF3, F, I, Br, Cl, CN или C(R)3;
Z представляет собой Н, NO2, CN, галогенид, СООН, COR, NHCOR, CONHR,
или Y и Z образуют 5-8-членное конденсированное кольцо;
R1 представляет собой Н, СН3, CH2F, CHF2, CF3, СН2СН3 или CF2CF3;
Т представляет собой Н, ОН, OR, OCOR, СН3, -NHCOCH3 или NHCOR;
или Т и R1 образуют 3-8-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо;
R представляет собой Н, алкил, алкенил, галогеналкил, спирт, СН2СН2ОН, CF3, CH2Cl, CH2CH2Cl, арил, F, Cl, Br, I или ОН; и
каждый из Q2, Q3 или Q4 независимо выбран из водорода, кето, замещенного или незамещенного линейного или разветвленного алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, галогеналкила, CF3, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного фенила, F, О, Br, I, CN, NO2, гидроксила, алкокси, OR, арилалкила, NCS, малеимида, NHCOOR, N(R)2, NHCOR, CONHR, COOR или COR; или его оптический изомер, изомер, фармацевтически приемлемая соль, фармацевтический продукт, гидрат или любая их комбинация.
8. Соединение SARD по п. 7, представленное структурой формулы VIIA:
или его изомер, фармацевтически приемлемая соль, фармацевтический продукт, гидрат или любая их комбинация.
9. Соединение SARD по п. 7, представленное структурой формулы VIIB:
или его изомер, фармацевтически приемлемая соль, фармацевтический продукт, гидрат или любая их комбинация.
10. Соединение SARD по любому из пп. 1-9, отличающееся тем, что Q1, Q2, Q3 или Q4 представляет собой водород, CN, NO2, CF3, F, Cl, Br, I, NHCOOR, N(R)2, NHCOR, COR или замещенный или незамещенный фенил.
11. Соединение SARD по п. 1, представленное структурой любого из следующих соединений:
12. Соединение по любому из пп. 1-11, отличающееся тем, что указанное соединение обладает по меньшей мере одной активностью, выбранной из активности разрушения сплайсированной формы AR (AR-SV), активности разрушения полноразмерного (AR-FL), ингибирующей активности в отношении AR-SV или ингибирующей активности в отношении AR-FL.
13. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение SARD по любому из пп. 1-11 или его изомер, фармацевтически приемлемую соль, фармацевтический продукт, гидрат или любую их комбинацию и фармацевтически приемлемый носитель.
14. Фармацевтическая композиция по п. 13, отличающаяся тем, что указанная композиция предназначена для местного применения.
15. Фармацевтическая композиция по п. 14, отличающаяся тем, что указанная композиция имеет форму раствора, лосьона, бальзама, крема, мази, липосомы, состава для распыления, геля, пены, шарикового стика, очищающего жидкого или брускового мыла, эмульсии, мусса, аэрозоля или шампуня.
16. Способ лечения рака предстательной железы (РСа) или увеличения выживаемости субъекта мужского пола, страдающего от рака предстательной железы, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-11 или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, гидрата или любой их комбинации.
17. Способ по п. 16, отличающийся тем, что указанный рак предстательной железы представляет собой по меньшей мере одно из распространенного рака предстательной железы, не поддающегося лечению рака предстательной железы, устойчивого к кастрации рака предстательной железы (CRPC), метастатического CRPC (mCRPC), неметастатического CRPC (nmCRPC) или nmCRPC высокого риска.
18. Способ по п. 16 или 17, дополнительно включающий проведение андрогенной депривационной терапии (АДТ).
19. Способ по любому из пп. 16-18, отличающийся тем, что указанный рак предстательной железы устойчив к лечению антагонистом(-ами) андрогенных рецепторов.
20. Способ по п. 19, отличающийся тем, что указанный антагонист андрогенных рецепторов представляет собой по меньшей мере одно из энзалутамида, бикалутамида, абиратерона, ARN-509, ODM-201, EPI-001, EPI-506, AZD-3514, галетерона, ASC-J9, флутамида, гидроксифлутамида, нилутамида, ципротерона ацетата, кетоконазола или спиронолактона.
21. Способ лечения устойчивого к энзалутамиду рака предстательной железы у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-11 или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, гидрата или любой их комбинации.
22. Способ лечения устойчивого к абиратерону рака предстательной железы, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-11 или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, гидрата или любой их комбинации.
23. Способ лечения тройного негативного рака молочной железы у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-11 или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, гидрата или любой их комбинации.
24. Способ уменьшения уровня сплайсированных форм AR у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-11 или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, гидрата или любой их комбинации.
25. Способ по п. 24, отличающийся тем, что в указанном способе происходит дополнительное уменьшение уровня полноразмерного AR (AR-FL) у субъекта.
26. Способ лечения болезни Кеннеди у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-11 или его изомера, фармацевтически приемлемой соли, фармацевтического продукта, гидрата или любой их комбинации.
27. Способ лечения акне у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п. 13 или 14.
28. Способ по п. 27, отличающийся тем, что акне представляет собой обыкновенные угри (acne vulgaris).
29. Способ уменьшения выработки кожного сала у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по пп. 13 или 14.
30. Способ по п. 29, отличающийся тем, что указанное уменьшение выработки кожного сала приводит к излечению по меньшей мере одного из себореи, себорейного дерматита или акне.
31. Способ лечения гирсутизма или алопеции у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п. 13 или 14.
32. Способ по п. 31, отличающийся тем, что указанная алопеция представляет собой по меньшей мере одно из андрогенной алопеции, гнездной алопеции, алопеции, вызванной химиотерапией, алопеции, вызванной лучевой терапией, алопеции, вызванной рубцеванием, или алопеции, вызванной стрессом.
33. Способ лечения гормонального состояния у женщины, включающий введение женщине терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п. 13.
34. Способ по п. 33, отличающийся тем, что указанное гормональное состояние представляет собой по меньшей мере одно из преждевременного полового созревания, дисменореи, аменореи, синдрома многокамерной матки, эндометриоза, гистеромиомы, аномального маточного кровотечения, раннего менархе, фиброкистозной болезни молочной железы, фибромы матки, кисты яичников, синдрома поликистозных яичников, преэклампсии, эклампсии беременных, преждевременных родов, предменструального синдрома или вагинальной сухости.
35. Способ лечения половой перверсии, гиперсексуальности или парафилии у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п. 13.
36. Способ лечения андрогенного психоза у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п. 13.
37. Способ лечения вирилизации у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п. 13.
38. Способ лечения синдрома нечувствительности к андрогенам у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п. 13.
39. Способ увеличения или модуляции овуляции у животного, включающий введение животному терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п. 13.
40. Способ лечения рака у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п. 13.
41. Способ по п. 40, отличающийся тем, что указанный рак представляет собой по меньшей мере одно из рака молочной железы, рака яичек, раковых заболеваний, связанных с частичным синдромом нечувствительности к андрогенам (PAIS), таких как гонадальные опухоли и семинома, рака матки, рака яичников, рака фаллопиевых труб или брюшной полости, рака слюнных желез, рака мочевого пузыря, урогенитального рака, рака мозга, рака кожи, лимфомы, мантийноклеточной лимфомы, рака печени, печеночноклеточной карциномы, рака почки, почечноклеточной карциномы, остеосаркомы, рака поджелудочной железы, рака эндометрия, рака легкого, немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), рака желудка, рака толстой кишки, перианальной аденомы или рака центральной нервной системы.
42. Способ по п. 41, отличающийся тем, что указанный рак молочной железы представляет собой тройной негативный рак молочной железы.
43. Способ уменьшения уровня полиглутаминовых (polyQ) полиморфов AR у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п.п. 13 или 14.
44. Способ по п. 43, отличающийся тем, что указанный polyQ-AR представляет собой короткоцепочечный полиморф polyQ или длинно цепочечный полиморф polyQ.
45. Способ по п. 44, отличающийся тем, что указанный polyQ-AR представляет собой короткоцепочечный полиморф polyQ, и способ дополнительно излечивает кожное заболевание.
46. Способ по п. 45, отличающийся тем, что указанное кожное заболевание представляет собой по меньшей мере одно из алопеции, себореи, себорейного дерматита или акне.
47. Способ по п. 44, отличающийся тем, что указанный polyQ-AR представляет собой длинноцепочечный полиморф polyQ, и способ дополнительно излечивает болезнь Кеннеди.
48. Способ лечения бокового амиотрофического склероза (БАС) у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п. 13.
49. Способ лечения фибромы матки у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п. 13.
50. Способ лечения аневризмы брюшной аорты (AAA) у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п. 13.
