Способы диагностики и прогнозирования сердечно-сосудистых заболеваний и явлений - RU2018130866A

1. Способ определения диагноза и/или прогноза сердечно-сосудистого заболевания или результата лечения у субъекта, включающий следующие этапы:

(i) определение уровня по меньшей мере двух биомаркеров в биологическом образце, полученном от субъекта, причем указанные биомаркеры выбраны из группы, состоящей из биомаркеров, представленных в таблицах 1А, 1В, 2А и 2В;

(ii) необязательно определение статуса по меньшей мере одной клинической переменной для субъекта, причем указанная клиническая переменная выбрана из группы, состоящей из клинических переменных, которые представлены в таблицах 3A, 3В, 4А и 4В;

(iii) вычисление диагностической или прогностической оценки на основании уровней биомаркеров, определенных на этапе (i), и необязательно статуса клинической переменной (переменных), определенного на этапе (ii);

(iv) классификаця диагностической или прогностической оценки как положительного или отрицательного результата; и

(v) определение схемы терапевтического или диагностического вмешательства на основании указанного положительного или отрицательного результата.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанные биомаркеры имеют значения p менее 0,1, менее 0,05, менее 0,01 или менее 0,001.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что по меньшей мере одна указанная клиническая переменная имеет значение р менее 0,1, менее 0,05, менее 0,01 или менее 0,001.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанный способ обеспечивает диагностику обструктивной ишемической болезни сердца у субъекта.

5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанный способ обеспечивает прогнозирование риска возникновения инфаркта миокарда (ИМ), инсульта, смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, смерти от всех причин или их комбинации.

6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанный этап (i) включает определение уровней по меньшей мере двух биомаркеров, выбранных из группы, состоящей из адипонектина, аполипопротеина A-II, аполипопротеина C-I, декорина, интерлейкина-8, молекулы повреждения почек-1, матриксной металлопротеиназы-9, мидкина, миоглобина, N-концевого прогормона натрийуретического белка головного мозга (NT-proBNP), остеопонтина, связанного с легочным сурфактантом белка D, фактора стволовых клеток, тканевого ингибитора металлопротеиназ-1 (ТИМП-1), тропонина и молекулы адгезии эндотелия сосудов.

7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанный необязательный этап (ii) включает определение статуса по меньшей мере одной клинической переменной, выбранной из возраста, истории аортокоронарного шунтирования (АКШ), истории сахарного диабета типа II, истории гемодиализа, истории инфаркта миокарда (ИМ), истории чрескожного вмешательства, например, установки коронарного стента и/или коронарной ангиопластики, и пола.

8. Способ диагностики присутствия обструктивной ишемической болезни сердца у субъекта, включающий следующие этапы:

(i) определение уровней по меньшей мере двух биомаркеров, выбранных из группы, состоящей из адипонектина, аполипопротеина C-I, декорина, интерлейкина-8, молекулы повреждения почек-1, матриксной металлопротеиназы-9, мидкина, миоглобина, связанного с легочным сурфактантом белка D, фактора стволовых клеток и тропонина;

(ii) необязательно определение статуса по меньшей мере одной клинической переменной, выбранной из группы, состоящей из возраста, истории аортокоронарного шунтирования (АКШ), истории сахарного диабета типа II, истории гемодиализа, истории инфаркта миокарда (ИМ), истории чрескожного вмешательства, например, установки коронарного стента и/или коронарной ангиопластики, и пола;

(iii) вычисление диагностической оценки на основании уровней биомаркеров, определенных на этапе (i), и, необязательно, статуса по меньшей мере одной клинической переменной, определенного на этапе (ii);

(iv) классификацию диагностической или прогностической оценки как положительного или отрицательного диагноза обструктивной ишемической болезни сердца; и

(v) определение схемы терапевтического или диагностического вмешательства на основании указанного положительного или отрицательного диагноза.

9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что указанный этап (i) включает определение уровней по меньшей мере двух биомаркеров, выбранных из группы, состоящей из адипонектина, аполипопротеина C-I, молекулы повреждения почек-1 и мидкина, и причем указанный необязательный этап (ii) включает определение статуса по меньшей мере одной клинической переменной, выбранной из группы, состоящей из возраста, истории сахарного диабета типа II, истории чрескожного коронарного вмешательства (например, баллонной ангиопластики с установкой или без установки стента) и пола.

10. Способ по п. 8, отличающийся тем, что указанный этап (i) включает определение уровней по меньшей мере двух биомаркеров, выбранных из групп, состоящих из адипонектина, декорина и мидкина, и причем указанный необязательный этап (ii) включает определение статуса по меньшей мере одной клинической переменной, выбранной из группы, состоящей из истории инфаркта миокарда (ИМ), истории чрескожного коронарного вмешательства (например, баллонной ангиопластики с установкой или без установки стента) и пола.

11. Способ по п. 8, отличающийся тем, что указанный этап (i) включает определение уровней по меньшей мере четырех биомаркеров, выбранных из групп, состоящих из адипонектина, аполипопротеина C-I, интерлейкина-8, молекулы повреждения почек-1 и фактора стволовых клеток, и при этом указанный необязательный этап (ii) включает определение статуса по меньшей мере одной клинической переменной, выбранной из группы, состоящей из возраста, истории чрескожного коронарного вмешательства (например, баллонной ангиопластики с установкой или без установки стента) и пола.

12. Способ по п. 8, отличающийся тем, что указанный этап (i) включает определение уровней адипонектина, аполипопротеина C-I, матриксной металлопротеиназы-9, мидкина, миоглобина, связанного с легочным сурфактантом белка D, и при это указанный этап (ii) включает определение по меньшей мере одной клинической переменной, выбранной из группы, состоящей из истории аортокоронарного шунтирования (АКШ), истории чрескожного коронарного вмешательства (например, баллонной ангиопластики с установкой или без установки стента) и пола.

13. Способ по п. 8, отличающийся тем, что указанный этап (i) включает определение уровней адипонектина, мидкина, связанного с легочным сурфактантом белка D и тропонина, и при этом указанный этап (ii) включает определение статуса по меньшей мере одной клинической переменной, выбранной из группы, состоящей из истории аортокоронарного шунтирования (АКШ), истории гемодиализа, истории инфаркта миокарда и пола.

14. Способ по любому из пп. 8-13, отличающийся тем, что указанная диагностика обструктивной ишемической болезни сердца у субъекта включает диагностику 70% или более обструкции в крупном эпикардиальном сосуде.

15. Способ по любому из пп. 8-14, отличающийся тем, что положительный диагноз у субъекта облегчает определение практикующим врачом необходимости вмешательства, выбранного из одного или более из диагностической катетеризации сердца, чрескожного коронарного вмешательства (баллонной ангиопластики с установкой или без установки стента), аортокоронарного шунтирования (АКШ) и введения фармакологических агентов, выбранных из нитратов, бета-адреноблокаторов, ингибиторов АПФ и агентов, снижающих уровень липидов.

16. Способ по любому из пп. 8-14, отличающийся тем, что отрицательный диагноз у субъекта облегчает определение практикующим врачом необходимости вмешательства, выбранного из одного или более из постоянного мониторинга и контроля коронарных факторов риска, включая гипертонию, диабет и курение, а также модификаций образа жизни, выбранных из модификации рациона, физических упражнений и прекращения курения.

17. Способ прогнозирования результата лечения кардиологического заболевания у субъекта в пределах временных конечных точек, включающий следующие этапы:

(i) определение уровня по меньшей мере двух биомаркеров в биологическом образце, полученном от субъекта, причем указанные биомаркеры выбраны из группы, состоящей из аполипопротеина А-II, молекулы повреждения почек-1, мидкина, N-концевого прогормона натрийуретического белка головного мозга (NT-proBNP), остеопонтина, тканевого ингибитора металлопротеиназ-1 (ТИМП-1) и молекулы адгезии эндотелия сосудов;

(ii) необязательно определение статуса по меньшей мере одной клинической переменной, выбранной из группы, состоящей из возраста, истории аортокоронарного шунтирования (АКШ), истории сахарного диабета типа II, истории гемодиализа, истории инфаркта миокарда (ИМ), истории чрескожного вмешательства, например, установки коронарного стента и/или коронарной ангиопластики, и пола;

(iii) вычисление прогностической оценки на основании уровней биомаркеров, определенных на этапе (i), и необязательно статуса клинической переменной (переменных), определенного на этапе (ii);

(iv) классификацию прогностической оценки как положительного или отрицательного прогноза; и

(v) определение схемы терапевтического или диагностического вмешательства на основании указанного положительного или отрицательного прогноза.

18. Способ по п. 17, отличающийся тем, что указанное прогнозирование исхода кардиологического заболевания представляет собой прогноз инфаркта миокарда (ИМ), инсульта, смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, смерти от всех причин или их комбинации; и при этом дополнительно указанные временные конечные точки выбраны из группы, состоящей из 0-365 дней и 3-365 дней.

19. Способ по п. 17, отличающийся тем, что указанный этап (i) включает определение уровня двух или более биомаркеров, выбранных из группы, состоящей из аполипопротеина А-II, молекулы повреждения почек-1, мидкина, N-концевого прогормона натрийуретического белка головного мозга (NT-proBNP), остеопонтина, тканевого ингибитора металлопротеиназ-1 (ТИМП-1) и молекулы адгезии эндотелия сосудов, и указанный этап (ii) необязательно включает определение статуса истории сахарного диабета типа II.

20. Способ по п. 17, отличающийся тем, что указанный этап (i) включает определение уровней молекулы повреждения почек-1, мидкина, N-концевого прогормона натрийуретического белка головного мозга (NT-proBNP), остеопонтина, тканевого ингибитора металлопротеиназ-1 (ТИМП-1), и указанный прогноз представляет собой прогноз комбинации смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (CVD), инфаркта миокарда (ИМ) или инсульта в течение 3-365 дней.

21. Способ по п. 17, отличающийся тем, что указанный этап (i) включает определение уровней молекулы повреждения почек-1, мидкина, N-концевого прогормона натрийуретического белка головного мозга (NT-proBNP), остеопонтина, тканевого ингибитора металлопротеиназ-1 (ТИМП-1), и указанный прогноз представляет собой прогноз комбинации смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (CVD), инфаркта миокарда (ИМ) или инсульта в течение 0-365 дней.

22. Способ по п. 17, отличающийся тем, что указанный этап (i) включает определение уровней аполипопротеина А-II, N-концевого прогормона натрийуретического белка головного мозга (NT-proBNP) и остеопонтина, и указанный прогноз представляет собой прогноз комбинации смерти от сердечно-сосудистых заболеваний или инфаркта миокарда (ИМ) в течение 3-365 дней.

23. Способ по п. 17, отличающийся тем, что указанный этап (i) включает определение уровней N-концевого прогормона натрийуретического белка головного мозга (NT-proBNP) и остеопонтина, и указанный прогноз представляет собой прогноз инфаркта миокарда (ИМ) в течение 3-365 дней.

24. Способ по п. 17, отличающийся тем, что указанный этап (i) включает определение уровней аполипопротеина А-II и остеопонтина, и указанный прогноз представляет собой прогноз смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (CVD) в течение 3-365 дней.

25. Способ по любому из пп. 17-24, отличающийся тем, что положительный прогноз исхода кардиологического заболевания облегчает определение практикующим врачом необходимости вмешательства, выбранного из одного или более из стресс-тестов с результатами ЭКГ или визуализации перфузии миокарда, компьютерной томографической ангиографии коронарных артерий, диагностической катетеризации сердца, чрескожного коронарного вмешательства, аортокоронарного шунтирования (АКШ), включения в клиническое исследование и введения или мониторинга действия агентов, выбранных из, но не ограничиваясь указанными, нитратов, бета-адреноблокаторов, ингибиторов АПФ, антиагрегантных агентов и агентов, снижающих уровень липидов.

26. Способ по любому из пп. 17-24, отличающийся тем, что отрицательный прогноз исхода кардиологического заболевания облегчает определение практикующим врачом необходимости вмешательства, выбранного из одного или более из постоянного наблюдения и контроля факторов риска коронарных артерий, включая гипертонию, диабет, гиперлипидемию и курение; и модификаций образа жизни, выбранных из модификации рациона, физических упражнений и прекращения курения.

27. Панель для диагностики обструктивной ишемической болезни сердца, содержащая по меньшей мере два биомаркера, выбранных из биомаркеров, которые представлены в таблицах 1А и 1В, и необязательно по меньшей мере одну клиническую переменную, выбранную из группы, состоящей из клинических переменных, которые представлены в таблицах 3A и 3В.

28. Панель по п. 27, отличающаяся тем, что по меньшей мере два указанных биомаркера имеют значения р менее 0,1, менее 0,05, менее 0,01 или менее 0,001.

29. Панель по п. 27, отличающаяся тем, что по меньшей мере одна указанная клиническая переменная имеет значение р менее 0,1, менее 0,05, менее 0,01 или менее 0,001.

30. Панель по п. 27, отличающаяся тем, что по меньшей мере два указанных биомаркера выбраны из группы, состоящей из адипонектина, аполипопротеина C-I, декорина, интерлейкина-8, молекулы повреждения почек-1, матриксной металлопротеиназы-9, мидкина, миоглобина, связанного с легочным сурфактантом белка D, фактора стволовых клеток и тропонина.

31. Панель по п. 27, отличающаяся тем, что по меньшей мере одна указанная клиническая переменная выбрана из группы, состоящей из возраста, истории аортокоронарного шунтирования (АКШ), истории сахарного диабета типа II, истории гемодиализа, истории инфаркта миокарда (ИМ), истории чрескожного вмешательства, например, установки коронарного стента и/или коронарной ангиопластики, и пола.

32. Панель для диагностики 70% или более обструкции в любом крупном эпикардиальном сосуде, содержащая биомаркеры для адипонектина, аполипопротеина C-I, молекулы повреждения почек-1 и мидкина, а также клинические переменные истории чрескожного коронарного вмешательства (например, баллонной ангиопластики с установкой или без установки стента) и пола.

33. Панель для диагностики 70% или более обструкции в любом крупном эпикардиальном сосуде, содержащая биомаркеры для адипонектина, мидкина, связанного с легочным сурфактантом белка D и тропонина, а также клинические переменные истории аортокоронарного шунтирования (АКШ), истории гемодиализа, истории инфаркта миокарда и пола.

34. Панель для прогнозирования исхода кардиологического заболевания, содержащая по меньшей мере два биомаркера, выбранных из биомаркеров, представленных в таблицах 2A и 2B, и необязательно по меньшей мере одну клиническую переменную, выбранную из группы, состоящей из клинических переменных, которые представлены в таблицах 4A и 4B.

35. Панель по п. 34, отличающаяся тем, что по меньшей мере два указанных биомаркера имеют значения р менее 0,1, менее 0,05, менее 0,01 или менее 0,001.

36. Панель по п. 34, отличающаяся тем, что по меньшей мере одна указанная клиническая переменная имеет значение р менее 0,1, менее 0,05, менее 0,01 или менее 0,001.

37. Панель по п. 34, отличающаяся тем, что по меньшей мере два указанных биомаркера выбраны из группы, состоящей из аполипопротеина A-II, молекулы повреждения почек-1, мидкина, N-концевого прогормона натрийуретического белка головного мозга (NT-proBNP), остеопонтина, тканевого ингибитора металлопротеиназ-1 (ТИМП-1) и молекулы адгезии эндотелия сосудов.

38. Панель по п. 37, отличающаяся тем, что по меньшей мере одна указанная клиническая переменная представляет собой историю сахарного диабета.

39. Панель для прогнозирования комбинации смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (CVD), инфаркта миокарда (ИМ) или инсульта, содержащая биомаркеры для молекулы повреждения почек-1, N-концевого прогормона натрийуретического белка головного мозга (NT-proBNP), остеопонтина и тканевого ингибитора металлопротеиназ-1 (ТИМП-1).

40. Панель для прогнозирования комбинации смерти от сердечно-сосудистого заболевания (CVD) или инфаркта миокарда (ИМ), содержащая биомаркеры для аполипопротеина А-II, N-концевого прогормона натрийуретического белка головного мозга (NT-proBNP) и остеопонтина.

41. Панель для прогнозирования инфаркта миокарда (ИМ), содержащая биомаркеры для N-концевого прогормона натрийуретического белка головного мозга (NT-proBNP) и остеопонтина.

42. Панель для прогнозирования смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (CVD), содержащая биомаркеры для аполипопротеина А-II и остеопонтина.

43. Диагностический или прогностический набор, содержащий панель по любому из пп. 27-42.

44. Диагностический набор, подходящий для диагностики обструктивной ишемической болезни сердца, содержащий по меньшей мере два антитела или их связывающих фрагмента, причем указанные антитела или их связывающие фрагменты являются специфичными в отношении биомаркера, выбранного из группы, состоящий из адипонектина, аполипопротеина C-I, декорина, интерлейкина-8, молекулы повреждения почек-1, матриксной металлопротеиназы-9, мидкина, миоглобина, связанного с легочным сурфактантом белка D, фактора стволовых клеток и тропонина.

45. Прогностический набор, подходящий для применения при прогнозировании инфаркта миокарда (ИМ), инсульта, смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, смерти от всех причин или их комбинации, содержащий по меньшей мере два антитела или их связывающих фрагмента, причем указанные антитела или их связывающие фрагменты являются специфичными в отношении биомаркера, выбранного из группы, состоящей из аполипопротеина A-II, молекулы повреждения почек-1, мидкина, N-концевого прогормона натрийуретического белка головного мозга (NT-proBNP), остеопонтина, тканевого ингибитора металлопротеиназ-1 и молекулы адгезии эндотелия сосудов.

46. Способ оценки сердечно-сосудистого статуса у субъекта, включающий:

(i) получение образца от субъекта, выбранного для оценки;

(ii) осуществление одного или более количественных способов исследований, спроектированных для детектирования биомаркера, выбранного из группы, состоящей из биомаркеров, которые представлены в таблицах 1А, 1В, 2А и 2В, путем введения образца, полученного от субъекта, в аналитический прибор, который (a) обеспечивает контакт указанного образца с одним или более антителами, которые специфично связываются для детектирования биомаркера (биомаркеров), который количественно исследуют, и (b) позволяет получить один или более результатов количественного способа исследования, указывающих на связывание каждого биомаркера, который количественно исследуют, с соответствующим антителом, чтобы обеспечить один или более результатов количественного способа исследования;

(iii) необязательно определение статуса по меньшей мере одной клинической переменной для субъекта, причем указанная клиническая переменная выбрана из группы, состоящей из клинических переменных, которые представлены в таблицах 3A, 3В, 4А и 4В;

(iv) корреляцию результата (результатов) количественного способа исследования, полученного с помощью аналитического прибора, и необязательно статуса клинической переменной с сердечно-сосудистым статусом субъекта, причем указанный этап корреляции включает корреляцию результата (результатов) количественного способа исследования с одной или более из стратификационных групп риска, прогноза, диагноза, а также классификацию и мониторинг сердечно-сосудистого статуса субъекта, причем указанный этап корреляции включает присвоение вероятности положительного или отрицательного диагноза или одного или более будущих изменений сердечно-сосудистого статуса субъекту на основании результата (результатов) количественного способа исследования; и

(v) лечение пациента на основании заранее определенной субпопуляции индивидуумов, к которым отнесен пациент, причем указанное лечение включает схему терапевтического или диагностического вмешательства.

47. Способ диагностики обструктивной ишемической болезни сердца у субъекта, включающий:

(i) получение образца от субъекта, выбранного для оценки;

(ii) осуществление одного или более количественных способов исследований, спроектированных для детектирования биомаркера, выбранного из группы, состоящей из биомаркеров, которые представлены в таблицах 1А и 1В, путем введения образца, полученного от субъекта, в аналитический прибор, который (a) обеспечивает контакт указанного образца с одним или более антителами, которые специфично связываются для детектирования биомаркера (биомаркеров), который количественно исследуют, и (b) позволяет получить один или более результатов количественного способа исследования, указывающих на связывание каждого биомаркера, который количественно исследуют, с соответствующим антителом, чтобы обеспечить один или более результатов количественного способа исследования;

(iii) необязательно определение статуса по меньшей мере одной клинической переменной для субъекта, причем указанная клиническая переменная выбрана из группы, состоящей из клинических переменных, которые представлены в таблицах 3А и 3B;

(iv) корреляцию результата (результатов) количественного способа исследования, полученного с помощью аналитического прибора, и необязательно статуса клинической переменной с обструктивной ишемической болезнью сердца, причем указанный этап корреляции включает корреляцию результата (результатов) количественного способа исследования и необязательно клинической переменной (переменных) с диагностической оценкой, причем указанный этап корреляции включает присвоение оценки положительному или отрицательному результату; и

(v) лечение пациента на основании указанного положительного или отрицательного результата, причем указанное лечение включает схему терапевтического или диагностического вмешательства.

48. Способ прогнозирования исхода кардиологического заболевания у субъекта в пределах временных конечных точек, включающий:

(i) получение образца от субъекта, выбранного для оценки;

(ii) осуществление одного или более количественных способов исследований, спроектированных для детектирования биомаркера, выбранного из группы, состоящей из биомаркеров, которые представлены в таблицах 2А и 2В, путем введения образца, полученного от субъекта, в аналитический прибор, который (a) обеспечивает контакт указанного образца с одним или более антителами, которые специфично связываются для детектирования биомаркера (биомаркеров), который количественно исследуют, и (b) позволяет получить один или более результатов количественного способа исследования, указывающих на связывание каждого биомаркера, который количественно исследуют, с соответствующим антителом, чтобы обеспечить один или более результатов количественного способа исследования;

(iii) необязательно определение статуса по меньшей мере одной клинической переменной для субъекта, причем указанная клиническая переменная выбрана из группы, состоящей из клинических переменных, которые представлены в таблицах 4A и 4B;

(iv) корреляцию результата (результатов) количественного способа исследования, полученного с помощью аналитического прибора, и необязательно статуса клинической переменной с вероятностью исхода кардиологического заболевания у субъекта, причем указанный этап корреляции включает корреляцию результата (результатов) количественного способа исследования и необязательно клинической переменной (переменных) с прогностической оценкой, причем указанный этап корреляции включает присвоение оценки положительному или отрицательному результату; и

(v) лечение пациента на основании указанного положительного или отрицательного результата, причем указанное лечение включает схему терапевтического или диагностического вмешательства.