Иммунодепрессантные соединения и композиции - RU2005139526A

Реферат

1. Соединение, выбранное из формулы Ia и Ib

в которых А выбирают из -C(O)OR₅, -OP(O)(OR₅)₂, -P(O)(OR₅)₂, -S(O)₂OR₅, -P(O)(R₅)OR₅ и 1H-тетразол-5-ила; где каждый R₅ независимо выбирают из водорода и C_1-6алкила;

W выбирают из связи, C_1-3алкилена, С_2-3алкенилена;

Y выбирают из С_6-10арила и С_2-9гетероарила; где любой арил или гетероарил Y может быть необязательно замещен от 1 до 3 радикалами, выбранными из галогруппы, гидроксигруппы, нитрогруппы, C_1-6алкила, С_1-6алкоксигруппы, галозамещенного С_1-6алкила и галозамещенной C_1-6алкоксигруппы;

Z выбирают из

где левая и правая звездочки Z указывают точку присоединения между -С(R₃)(R₄)- и А формулы Ia или Ib; R₆ выбирают из водорода и C_1-6алкила; и J₁ и J₂ независимо обозначают метилен или гетероатом, выбранный из S, О и NR₅; где R₅ выбирают из водорода и С_1-6алкила; и любой алкилен Z может быть далее замещен от 1 до 3 радикалами, выбранными из галогруппы, гидроксигруппы, С_1-6алкила; или R₆ может быть присоединен к атому углерода в Y с образованием 5-7-членного кольца;

R₁ выбирают из С_6-10арила и С_2-9гетероарила; где любой арил или гетероарил R₁ необязательно замещен радикалом, выбранным из С_6-10арилС_0-4алкила, С_2-9гетероарилС_0-4алкила, С_3-8циклоалкилС_0-4алкила, С_3-8гетероциклоалкилС_0-4алкила или С_1-6алкила; где любая арильная, гетероарильная, циклоалкильная или гетероциклоалкильная группа R₁ может быть необязательно замещена от 1 до 5 радикалами, выбранными из галогруппы, С_1-6алкила, C_1-6алкоксигруппы, галозамещенному C_1-6алкильной группы и галозамещенной C_1-6алкоксигруппы; и любая алкильная группа из R₁ может необязательно иметь метиленовую группу, замещенную атомом или группой, выбранных из -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -NR₅- и -О-; где R₅ выбирают из водорода или C_1-6алкил;

R₂ выбирают из водорода, C_1-6алкильной группы, С_2-6алкенильной группы, С_2-6алкинильной группы и галозамещенной C_1-6алкильной группы;

R₃ и R₄ независимо выбирают из водорода, С_1-6алкила, галогруппы, гидроксигруппы, C_1-6алкоксигруппы, галозамещенной С_1-6алкила и галозамещенной C_1-6алкоксигруппы; и

его фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, изомеры и пролекарства.

2. Соединение по п.1, в котором R₁ обозначает фенил, нафтил или тиенил, необязательно замещенные С_6-10арилС_0-4алкил, С_2-9гетероарилС_0-4алкил, С_3-8циклоалкилС_0-4алкил, С_3-8гетероциклоалкилС_0-4алкил или C_1-6алкил; где любая арильная, гетероарильная, циклоалкильная или гетероциклоалкильная группа R₁ может быть необязательно замещена от 1 до 5 радикалами, выбранными из галогруппы, С_1-6алкила, C_1-6 алкоксигруппы, галозамещенного С_1-6алкила и галозамещенной C_1-6алкоксигруппы; и любая алкильная группа из R¹ может необязательно иметь метиленовую группу, замещенную атомом или группой, выбранной из -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -NR₅- и -О-; где R₅ обозначает водород или C_1-6алкил.

3. Соединение по п.1, в котором Y выбирают из

где R₇ обозначает водород или С_1-6алкил; и левые и правые звездочки Y указывают точку соединения а) или между -C(R₂)=NOWR₁ и -CR₃R₄-, либо между -CR₃R₄- и -C(R₂ )=NOWR₁ формулы Ia, или б) или между -CR₃R₄- и W, либо между W и -CR₃R₄- формулы Ib; где любая арильная или гетероарильная группа Y может быть необязательно замещена от 1 до 3 радикалами, выбранными из галогруппы, гидроксигруппы, нитрогруппы, C_1-6алкила, C_1-6алкоксигруппы, галозамещенного C_1-6алкила и галозамещенной C_1-6алкоксигруппы.

4. Соединение по п.1, в котором R₁ выбирают из

где звездочка обозначает точку соединения R₁ с W; R₈ обозначает С_6-10арилС_0-4алкил, С_2-9 гетероарилС_0-4алкил, С_3-8циклоалкилС_0-4алкил, С_3-8гетероциклоалкилС_0-4алкил или С_1-6алкил; где любая арильная, гетероарильная, циклоалкильная или гетероциклоалкильная группа R₈ может быть необязательно замещена от 1 до 3 радикалами, выбранными из галогруппы, C_1-6алкила, C_1-6алкоксигруппы, галозамещенного C_1-6алкила и галозамещенной C_1-6алкоксигруппы; и любая алкильная группа R₈ может необязательно иметь метиленовую группу, замещенную атомом или группой, выбранной из -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -NR₅- и -О-; где R₅ обозначает водород или C_1-6алкил; и R₉ выбирают из галогруппы, С_1-6алкила, С_1-6алкоксигруппы, галозамещенного C_1-6алкила и галозамещенной С_1-6алкоксигруппы.

5. Соединение по п.1, в котором А обозначает -С(O)ОН; Z выбирают из

где левая и правая звездочки Z обозначают точку соединения между -С(R₃ )(R₄)-и А формулы Ia или Ib, соответственно; R₆ выбирают из водорода и C_1-6алкила; и R₃ и R₄ оба обозначают водород.

6. Соединение по п.5, в котором Y выбирают из фенила, пиридинила, тиенила и фуранила; где любой фенил, пиридинил, тиенил или фуранил Y необязательно замещены от 1 до 3 радикалами, выбранными из метила, этила, циклопропила, хлора, брома или метоксигруппы; или где Y обозначает фенил, R6 может быть присоединен к атому углерода Y с образованием 3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил.

7. Соединение по п.6, в котором W обозначает связь или метилен; R₁ выбирают из

где R₈ выбирают из фенила, циклогексила, тиенила, 3,3-диметилбутила, пиридинила, циклопентила и пиперидинила; где R₈ может быть необязательно замещен от 1 до 3 радикалами, выбранными из трифторметила, метоксигруппы, фтора, трифторметоксигруппы и метила; и R₉ выбирают из трифторметила, фтора, метила, хлора, метоксигруппы и этильной группы.

8. Соединение по п.6, выбранное из

3-{4-[1-(2-трифторметилбифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино}пропионовой кислоты,

3-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-этилбензиламино}пропионовой кислоты,

1-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-этилбензил}азетидин-3-карбоновой кислоты,

3-({2-хлор-6-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]пиридин-3-илметил}амино)пропионовой кислоты,

3-({6-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]пиридин-3-илметил}амино)пропионовой кислоты,

3-{4-[1-(бифенил-4-илметоксиимино)этил]-бензиламино}пропионовой кислоты,

4-{4-[1-(бифенил-4-илметоксиимино)этил]-бензиламино}масляной кислоты,

1-{4-[1-(бифенил-4-илметоксиимино)этил]бензил}азетидин-3-карбоновой кислоты,

1-{4-[1-(бифенил-4-илметоксиимино)этил]бензил}пиперидин-3-карбоновой кислоты,

{4-[1-(бифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино}уксусной кислоты,

3-{4-[1-(бифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино}циклопентанкарбоновой кислоты,

3-{4-[1-(4'-трифторметил-бифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино}пропионовой кислоты,

3-{4-[1-(5-фенилфуран-2-илметоксиимино)этил]бензиламино}пропионовой кислоты,

3-{4-[1-(3'-трифторметил-бифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино}пропионовой кислоты,

3-{4-[1-(3-трифторметилбифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино}пропионовой кислоты,

3-{4-[1-(4'-метоксибифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино}пропионовой кислоты,

3-{4-[1-(бифенил-3-илметоксиимино)этил]бензиламино}пропионовой кислоты,

3-{4-[1-(4-тиофен-2-илбензилоксиимино)этил]бензиламино}пропионовой кислоты,

3-{4-[1-(4-тиофен-2-ил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]бензиламино}пропионовой кислоты,

3-{4-[1-(4'-фторбифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино}пропионовой кислоты,

3-{4-[1-(4'-трифторметоксибифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино}пропионовой кислоты,

3-{4-[1-(3'-трифторметоксибифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино}-пропионовой кислоты,

1-{4-[1-(2-трифторметилбифенил-4-илметоксиимино)этил]бензил}азетидин-3-карбоновой кислоты,

1-{4-[1-(2-трифторметилбифенил-4-илметоксиимино)этил]бензил}пирролидин-3-карбоновой кислоты,

1-{4-[1-(2-трифторметилбифенил-4-илметоксиимино)этил]бензил}пиперидин-3-карбоновой кислоты,

3-{4-[1-(3'-метоксибифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино}пропионовой кислоты,

2-гидрокси-3-{4-[1-(2-трифторметилбифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино}пропионовой кислоты,

3-{4-[1-(4'-метилбифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино}пропионовой кислоты,

3-{4-[1-(4-фенилтиофен-2-илметоксиимино)этил]бензиламино}пропионовой кислоты,

1-{4-[1-(бифенил-4-илметоксиимино)этил]бензил}пирролидин-3-карбоновой кислоты,

3-{4-[1-(4-фуран-3-илбензилоксиимино)этил]бензиламино}пропионовой кислоты,

3-{4-[1-(4-тиофен-3-ил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]бензиламино}пропионовой кислоты,

3-{4-[1-(4-тиофен-3-ил-2-трифторметилбензилоксиимино)этил]бензиламино}пропионовой кислоты,

2-фтор-3-{4-[1-(2-трифторметилбифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино}пропионовой кислоты,

3-{4-[1-(2-трифторметилбифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино} масляной кислоты,

3-{4-[1-(5-фенилтиофен-2-илметоксиимино)этил]бензиламино}пропионовой кислоты,

3-{4-[1-(4-циклогексил-бензилоксиимино)этил]бензиламино}пропионовой кислоты,

3-{4-[1-(3-фторбифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино}пропионовой кислоты,

3-{4-[1-(4'-фтор-2-трифторметилбифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино}пропионовой кислоты,

3-{4-[1-(4'-метил-2-трифторметилбифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино}пропионовой кислоты,

3-{4-[1-(4-фуран-2-ил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]бензиламино}пропионовой кислоты,

3-{4-[1-(2'-фтор-2-трифторметилбифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино}пропионовой кислоты,

3-(4-{1-[4-(3,3-диметилбутил)-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]бензиламино}пропионовой кислоты,

3-{4-[1-(4-фуран-3-ил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]бензиламино}пропионовой кислоты,

3-{4-[1-(4-пиридин-3-илбензилоксиимино)этил]бензиламино}пропионовой кислоты,

3-{4-[1-(4-пиридин-4-илбензилоксиимино)этил]бензиламино}пропионовой кислоты,

3-{4-[1-(2-фторбифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино}пропионовой кислоты,

3-({2-метокси-6-[1-(2-трифторметилбифенил-4-илметоксиимино)этил]пиридин-3-илметил}амино)пропионовой кислоты,

3-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-этилбензиламино}пропионовой кислоты,

3-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]бензиламино}пропионовой кислоты,

3-{2-бром-4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]бензиламино}пропионовой кислоты, 3-{4-[1-(4-циклопентил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]бензиламино}пропионовой кислоты,

3-{2-хлор-4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-бензиламино}пропионовой кислоты,

3-({6-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]пиридин-3-илметил}амино)пропионовой кислоты,

3-({5-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]тиофен-2-илметил}амино)пропионовой кислоты,

3-({5-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]пиридин-2-илметил}амино)пропионовой кислоты,

3-({5-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]фуран-2-илметил}амино)пропионовой кислоты,

3-({2-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]пиридин-4-илметил}амино)пропионовой кислоты,

3-{4-[1-(4-циклогексил-3-фторбензилоксиимино)этил]бензиламино}пропионовой кислоты,

3-{2-хлор-4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]бензиламино}пропионовой кислоты,

1-{6-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-этил-пиридин-3-илметил}азетидин-3-карбоновой кислоты,

3-{2-этил-4-[1-(4-пиперидин-1-ил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]бензиламино}пропионовой кислоты,

3-{4-[1-(4-циклогексил-3-метилбензилоксиимино)этил]-2-этилбензиламино}пропионовой кислоты,

3-{4-[1-(3-хлор-4-циклогексилбензилоксиимино)этил]-2-этилбензиламино}пропионовой кислоты,

3-{4-[1-(4-циклогексил-3-метоксибензилоксиимино)этил]-2-этилбензиламино}пропионовой кислоты,

1-{4-[1-(4-циклогексил-3-метоксибензилоксиимино)этил]-2-этилбензил}азетидин-3-карбоновой кислоты,

3-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-метилбензиламино}пропионовой кислоты,

1-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-метилбензил}азетидин-3-карбоновой кислоты,

3-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-циклопропил-бензиламино}пропионовой кислоты,

1-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-циклопропил-бензилоксиимино)этил]-2-циклопропилбензил}азетидин-3-карбоновой кислоты,

3-{2-этил-4-[1-(2-трифторметилбифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино}пропионовой кислоты,

1-{4-[1-(4-циклогексил-3-этилбензилоксиимино)этил]-2-этилбензил}азетидин-3-карбоновой кислоты,

1-{4-[1-(4-циклогексил-3-метилбензилоксиимино)этил]-2-этилбензил}азетидин-3-карбоновой кислоты,

1-{2-хлор-4-[1-(4-циклогексил-3-этилбензилоксиимино)этил]бензил}азетидин-3-карбоновой кислоты,

3-{2-хлор-4-[1-(4-циклогексил-3-этилбензилоксиимино)этил]бензиламино}пропионовой кислоты,

3-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-фторбензиламино}пропионовой кислоты,

1-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-фторбензил}азетидин-3-карбоновой кислоты,

3-{6-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-3, 4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}пропионовой кислоты,

3-{6-[1-(4-циклогексил-3-этилбензилоксиимино)этил]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}пропионовой кислоты,

3-{4-[1-(2-трифторметилбифенил-4-ил)этилиденаминооксиметил]бензиламино}пропионовой кислоты,

3-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилфенил)-этилиденаминооксиметил]бензиламино}пропионовой кислоты,

3-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилфенил)этилиденаминооксиметил]-2-этилбензиламино}пропионовой кислоты,

1-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилфенил)этилиденаминооксиметил]-2-этилбензил}азетидин-3-карбоновой кислоты и

1-{4-[1-(4-циклогексил-3-этилфенил)этилиденаминооксиметил]-2-этилбензил}азетидин-3-карбоновой кислоты.

9. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п.1 в комбинации с фармацевтически приемлемым наполнителем.

10. Способ лечения болезни у животного, при которой изменение сигнальной трансдукции, опосредованной EDG рецептором, может предотвратить, ингибировать или улучшить патологию и/или симптоматологию болезни, включающий введение животному терапевтически эффективного количества соединения по п.1.

11. Способ профилактики или лечения расстройств или болезней, опосредованных лимфоцитами, профилактики или лечения острого или хронического отторжения трансплантата или вызываемых Т-клетками воспалительных или аутоиммунных болезней, ингибирования или контролирования нарушенного ангиогенеза, или профилактики или лечения болезней, вызываемых процессом нео-ангиогенеза или связанных с нарушенным ангиогенезом у субъекта, включающий введение нуждающемуся субъекту эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.

12. Применение соединения по п.1 для получения лекарственного средства для лечения болезни у животных, при которой изменение сигнальной трансдукции, опосредованной EDG/S1P рецептором, способствует патологии и/или симптомологии болезни.