Композиции и связанные с ними способы - RU2019105953A

1. Композиция, содержащая соединение формулы I:

где

R₁, R₂ и R₃ представляют собой С_1-10алкил, С_3-10циклоалкил, С_5-10арил или С_5-10гетероарил;

X представляет собой связь, С_1-10алкил, С_3-10циклоалкил, C_5-10арил, -СО-С_1-10алкил, -СО-С_3-10циклоалкил, -СО-С_5-10арил, СО-С_5-10гетероарил, -CO-NH-C_1-10алкил, -CO-NH-C_3-10циклоалкил, -CO-NH-C_5-10арил или -СО-NH-С_5-10гетероарил;

R₄ представляет собой NH-R₅, S-R₅, O-R₅, -CO-R₅ или -СО-О-R₅, где R₅ представляет собой ацильный радикал; или его энантиомеры, его метаболиты, его производные, его дейтерированные производные, его галогенированные производные, его пролекарства, его фармацевтически приемлемые соли, его N-оксиды или их комбинацию; при условии, что если X представляет собой этил, и R₄ представляет собой O-R₅, то R₅ не является цитратным радикалом; где R₅ в O-R₅ представляет собой ацетат, ацетилсалицилат, адипат, бутират, капрат, капроат, каприлат, энантат, формиат, глутарат, изофталат, малеат, малонат, оксалат, пеларгонат, пимелат, пропионат, фталат, салицилат, себацинат, сукцинат, терефталат, тирозин, триптофанат или валерат; и

при этом она содержит соединение формулы II:

, или его энантиомеры, его метаболиты, его производные, его дейтерированные производные, его фторированные производные, его пролекарства, его фармацевтически приемлемые соли, его N-оксиды или их комбинацию.

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, где соединение формулы I представляет собой:

3. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество средства с двойной активностью, способного ингибировать CYP 2D6 и действовать в качестве антагониста рецептора 5-НТ2А, выбранного из группы, состоящей из соединения 50, соединения 51, соединения 52, соединения 165, соединения 166, соединения 167, соединения 168, соединения 169, соединения 170, соединения 171, соединения 172, соединения 173, соединения 174, соединения 175, соединения 176, соединения 177 или соединения 178 или их метаболитов, их производных, их дейтерированных производных, их пролекарств, фармацевтически приемлемых солей, их N-оксидов или их комбинации; и терапевтически эффективное количество антагониста рецептора NMDA, представляющего собой соединение 149 или его метаболиты, его производные, его дейтерированные производные, его фторированные производные, его пролекарства, фармацевтически приемлемые соли, его N-оксиды или их комбинацию.

4. Композиция по п. 3, дополнительно содержащая одно или несколько соединений, выбранных из группы, состоящей из тиоридазина, перфеназина, флуфеназина, галоперидола, зуклопентиксола, рисперидона, сертиндола, нортриптилина, амитриптилина, имипрамина, флуоксетина, аймалина, амиодарона, амитриптилина, априндина, азеластина, целекоксиба, хлорфенирамина, хлорпромазина, дифенгидрамина, доксорубицина, флуфеназина, флувастатина, галоперидола, имипрамина, индинавира, лазопразола, левомепромазина, лопинавира, лоратадина, меквитазина, метадона, метоклопрамида, мибефрадила, моклобемида, нелфинавира, невирапина, никардипина, норфлуоксетина, перфеназина, пимозида, терфенадина, тиоридазина, циметидина, хинидина, цисаприда, циталопрама, кломипрамина, клозапина, кокаина, анитидина, рисперидона, ритонавира, саквинавира, сертралина, тербинафина, тиклопидина, трифлуперидола, йохимбина, доксепина, миансерина, имипрамина, 2-хлороимипрамина, амитриптилина, амоксапина, десипрамина, протриптилина, тримипрамина, нортриптилина, мапротилина, фенелзина, изокарбоксазида, транилципромина, тразодона, циталопрама, сертралина, арилоксиинданамина, бенактизина, эсциталопрама, флувоксамина, венлафаксина, дезвенлафаксина, дулоксетина, миртазапина, нефазодона, селегилина, сибутрамина, милнаципрана, тезофензина, брасофензина, моклобемида, разагилина, ниаламида, ипрониазида, ипроклозида, толоксатона, бутриптилина, досулепина, дибензепина, иприндола, лофепрамина, опипрамола, дапоксетина, тиоридазина, перфеназина, флуфеназина, галоперидола, зуклопентиксола, рисперидона, сертиндола, нортриптилина, амитриптилина, имипрамина, флуоксетина, пароксетина, амитриптилина, априндина, азеластина, целекоксиба, хлорфенирамина, дифенгидрамина, доксорубицина, флуфеназина, флувастатина, галоперидола, имипрамина, индинавира, лазопразола, левомепромазина, лопинавира, лоратадина, меквитазина, метадона, метоклопрамида, мибефрадила, моклобемида, нелфинавира, невирапина, никардипина, норфлуоксетина, перфеназина, пимозида, терфенадина, тиоридазина, циметидина, хинидина, цисаприда, циталопрама, кломипрамина, клозапина, кокаина, десипрамина, ранитидина, рисперидона, ритонавира, саквифина, тиклопидина, трифлуперидола, йохимбина, доксепина, миансерина, имипрамина, 2-хлороимипрамина, амитриптилина, амоксапина, протриптилина, тримипрамина, нортриптилина, мапротилина, фенелзина, изокарбоксазида, транилципромина, тразодона, циталопрама, сертралина, арилоксиинданамина, бенактизина, эсциталопрама, флувоксамина, венлафаксина, дезвенлафаксина, дулоксетина, миртазапина, нефазодона, селегилина, сибутрамина, милнаципрана, тезофензина, брасофензина, моклобемида, разагилина, ниаламида, ипрониазида, ипроклозида, толоксатона, бутриптилина, досулепина, дибензепина, иприндола, лофепрамина и дапоксетина.

5. Композиция по п. 1, где соединение формулы I представляет собой

сарпометионат, где R1, R2 и R3 представляют собой метил, X представляет собой этил, а R4 представляет собой метионат, где сарпометионат представляет собой рацемат, (S)- или (R)-энантиомер;

сарпофталат, где R1, R2 и R3 представляют собой метил, X представляет собой этил, a R4 представляет собой фталат, где сарпофталат представляет собой рацемат, (S)- или (R)-энантиомер;

сарпомалонат, где R1, R2 и R3 представляют собой метил, X представляет собой этил, а R4 представляет собой малонат, где сарпомалонат представляет собой рацемат, (S)- или (R)-энантиомер;

сарпотирозинат, где R1, R2 и R3 представляют собой метил, X представляет собой этил, а R* представляет собой тирозинат, где сарпотирозинат представляет собой рацемат, (S)-или (R)-энантиомер; или

сарпотриптофанат, где R1, R2 и R3 представляют собой метил, X представляет собой этил, a R* представляет собой триптофанат, где сарпотриптофанат представляет собой рацемат, (S)- или (R)-энантиомер; и

где соединение формулы II представляет собой декстрометорфан, образующий соль, предусматривающую диастереоизомерную смесь или ее чистый диастереоизомер.

6. Фармацевтическая композиция по п. 5, где композиция представляет собой фумаратную, гидробромидную соли или их комбинацию.

7. Способ повышения уровней антагониста рецептора NMDA в плазме крови у нуждающегося в этом субъекта, при этом способ предусматривает введение субъекту терапевтически эффективной композиции, предусматривающей композицию по п. 1.

8. Способ по п. 7, где антагонист рецептора NMDA представляет собой соединение 149, соединение 150, соединение 151, соединение 152, соединение 153, соединение 154, соединение 155, соединение 156, соединение 157, соединение 179, соединение 180, соединение 181 или соединение 182.

9. Способ по п. 8, где антагонист рецептора NMDA, представляющий собой соединение 149, и композицию вводят один раз или два раза в сутки, где суточная доза соединения 149 составляет от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 1000 мг, что дает в результате AUC_0-12 соединения 149, превышающую AUC_0-12 антагониста рецептора NMDA, представляющего собой соединение 149, которая могла бы быть достигнута путем введения такого же количества антагониста рецептора NMDA, представляющего собой соединение 149, без средства с двойной активностью.

10. Способ по п. 9, где композиция дополнительно содержит полимер, эмульгатор, связующее вещество, вещество для улучшения распадаемости и/или смазывающее вещество, и при этом способ дополнительно предусматривает введение композиции субъекту один или два раза в сутки в течение по меньшей мере 1 суток, 2 последовательных суток, 3 последовательных суток, 4 последовательных суток, 5 последовательных суток, 6 последовательных суток, 7 последовательных суток, 8 последовательных суток, 9 последовательных суток, 10 последовательных суток, 11 последовательных суток, 12 последовательных суток, 13 последовательных суток, 14 последовательных суток, 15 последовательных суток, 16 последовательных суток, 17 последовательных суток, 18 последовательных суток, 19 последовательных суток, 20 последовательных суток, 21 последовательных суток, 22 последовательных суток, 24 последовательных суток, 25 последовательных суток, 26 последовательных суток, 27 последовательных суток, 28 последовательных суток, 29 последовательных суток, 30 последовательных суток, 31 последовательных суток, 32 последовательных суток, 33 последовательных суток, 34 последовательных суток, 35 последовательных суток, 36 последовательных суток, 37 последовательных суток, 38 последовательных суток, 39 последовательных суток, 40 последовательных суток, 41 последовательных суток, 42 последовательных суток, 43 последовательных суток, 44 последовательных суток, 45 последовательных суток, 46 последовательных суток, 47 последовательных суток, 48 последовательных суток, 49 последовательных суток, 50 последовательных суток, 51 последовательных суток, 52 последовательных суток, 53 последовательных суток, 54 последовательных суток, 55 последовательных суток, 56 последовательных суток, 57 последовательных суток, 58 последовательных суток, 59 последовательных суток, 60 последовательных суток, 70 последовательных суток, 80 последовательных суток, 90 последовательных суток, 100 последовательных суток, ПО последовательных суток, 120 последовательных суток, 130 последовательных суток, 140 последовательных суток, 150 последовательных суток, 160 последовательных суток, 170 последовательных суток, 180 последовательных суток, 190 последовательных суток или 200 последовательных суток.

11. Способ по п. 7, где AUC_0-12 средства с двойной активностью составляет по меньшей мере приблизительно 10 нг/час/мл, приблизительно 100 нг/час/мл, 200 нг/час/мл, приблизительно 300 нг/час/мл или приблизительно 400 нг/час/мл.

12. Способ по п. 7, где способ предусматривает лекарственную форму для перорального введения, предусматривающую таблетки, капсулы, жидкости или растворы, и введение является кожным, пероральным, назальным, анальным, ректальным, вагинальным, подъязычным, буккальным, сублабиальным, мышечным, внутримышечным, внутривенным, перитонеальным, эпидуральным, внутримозговым, внутримозговым или местным, внутрисуставным, внутрисердечным, интракавернозным, внутрикожным, внутриочаговым, внутримышечным, внутриглазным, внутрикостным, интраперитонеальным, интратекальным, внутриматочным, внутривагинальным, интравезикальным, интравитреальным, трансдермальным или чресслизистым.

13. Способ по п. 7, где субъект нуждается в симптоматических и изменяющих течение заболевания профилактике, лечении или предупреждении поведенческих и психологических симптомов деменции (BPSD), включающих бредовые состояния, галлюцинации, тревожное возбуждение, агрессию, дисфорию, тревожность, эйфорию, апатию, расторможенность, раздражительность/лабильность, нарушенную двигательную активность, нарушения поведения в ночное время, расстройства аппетита и питания или их комбинацию.

14. Способ лечения заболевания или расстройства у нуждающегося в этом субъекта, предусматривающий введение композиции по п. 6, где способ представляет собой симптоматическое и изменяющее течение заболевания лечение, где заболевание или расстройство представляет собой нейродегенеративное заболевание, повреждение головного мозга и его последствия, органический мозговой синдром, хроническую травматическую энцефалопатию, хроническую или некупируемую боль, офтальмологические признаки, связанные с ретинопатией, тревожное расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство, депрессию, сахарный диабет, периферическую нейропатию с нейропатической болью или без нее, болезнь Бюргера, болезнь Рейно, ишемическую болезнь сердца, стенокардию, атеросклероз, мультиинфарктную деменцию, сосудистое когнитивное нарушение, сосудистую деменцию, болезнь Бинсвангера, нефропатию, болезнь Альцгеймера (AD), агрессию при AD, апатию при AD, неадекватное половое поведение при AD, недержание при AD, болезнь Паркинсона, сосудистое когнитивное нарушение (VCI), сосудистую деменцию (VaD), деменцию с тельцами Леви (DLB), лобно-височную лобарную дегенерацию (FTLD), поведенческий вариант лобно-височной деменции (bvFTD), тревожные расстройства, фобии, генерализованное тревожное расстройство, социальное тревожное расстройство, паническое расстройство, агорафобию, обсессивно-компульсивное расстройство и посттравматическое стрессовое расстройство (PTSD), манию, маниакально-депрессивное заболевание, гипоманию, однополярную депрессию, депрессию, стрессовые расстройства, соматоформные нарушения, расстройства личности, психоз, шизофрению, бредовое расстройство, шизоаффективное расстройство, шизотипию, тревожное возбуждение, апатию, агрессию, враждебность, блуждание, головные боли, нарушения сна, аффективные расстройства, соматоформные нарушения, биполярное расстройство I типа, биполярное расстройство II типа, циклотимическое расстройство, а также другие уточненные и неуточненные биполярные и сопутствующие расстройства, злоупотребление лекарственными средствами и зависимость, диабетический и метаболический синдром, нейрофиброматоз 1 или 2 типа, болезнь Гиппеля-Линдау, туберозный склероз, синдром Ли-Фраумени, синдром Турко 1 и 2 типа, синдром Клайнфельтера, синдром невоидной базально-клеточной карциномы и нейробластому.

15. Применение композиции по п. 1 в изготовлении лекарственного препарата, предназначенного для терапевтического и/или профилактического лечения заболевания или расстройства у нуждающегося в этом пациента, предусматривающее:

a) введение терапевтически эффективного количества композиции;

b) целенаправленное воздействие на фермент CYP₂D₆ и рецепторы NMDA и 5-HT_2A;

c) где заболевание или расстройство является нейропсихиатрическим, нейродегенеративным или представляет собой повреждение головного мозга, включая поведенческие и психологические симптомы деменции (BPSD); и

d) достижение облегчения симптомов и/или изменения течения заболевания.