Способы получения 4-амино-3-галоген-6(замещенных)пиколинатов и 4-амино-5-фтор-3-галоген-6-(замещенных)пиколинатов - RU2015127992A
Код документа: RU2015127992A
Формула
1. Способ получения 4-амино-3-галоген-6-(замещенного)пиколината Формулы I
где
X представляет собой Cl, Br или I,
R1 представляет собой H, C1-C6 алкил, C3-C6 циклоалкил, C4-C6 циклоалкилалкил, C3-C6 гетероцикл, C2-C4 алкенил или фенил, арилалкил или гетероарилалкил, замещенный 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C4 алкила, C1-C4 галогеналкила, C1-C4 алкокси или C1-C4 галогеналкокси,
R2 представляет собой H или F, и
R3 представляет собой C1-C12 алкил или незамещенный или замещенный C7-C11 арилалкил,
который включает следующие стадии:
a) приведение в контакт дифторуксусной кислоты или трифторуксусной кислоты с тритиламином или трет-бутиламином в присутствии триарилфосфина и основания триалкиламина в четыреххлористом углероде в качестве растворителя с получением 2,2-дифтор- или 2,2,2-трифтор-N-(тритил или трет-бутил)этанимидоилхлорида (Формула A)
где
каждый из R представляет собой CH3, или каждый из R представляет собой C6H5, и
R2 представляет собой H или F;
b) приведение в контакт 2,2-дифтор- или 2,2,2-трифтор-N-(тритил или изо-бутил)этанимидоилхлорида (Формула A) с 3,3-
диалкоксипроп-1-ином (Формула B)
где R4 представляет собой C1-C4 алкил,
в присутствии иодида меди (I), иодида щелочного металла и фосфата щелочного металла в полярном апротонном растворителе с получением (имино)пент-2-ина диалкилацеталя Формулы C
где R, R2 и R4 являются такими, как определено ранее;
c) циклизацию (имино)пент-2-ина диалкилацеталя Формулы C с амином Формулы D
где R1 представляет собой H, C1-C6 алкил, C3-C6 циклоалкил, C4-C6 циклоалкилалкил, C3-C6 гетероцикл, C2-C4 алкенил или фенил, арилалкил или гетероарилалкил, замещенный 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C4 алкила, C1-C4 галогеналкила, C1-C4 алкокси или C1-C4 галогеналкокси,
в присутствии неорганического основания щелочного металла в полярном апротонном растворителе при температуре примерно от температуры окружающей среды примерно до 100°C с получением тритил- или изо-бутил-защищенного 4-амино-6-(замещенного)пиридин-2-диалкилацеталя Формулы E
где R, R1, R2 и R4 являются такими, как определено ранее;
d) снятие защиты и гидролиз тритил- или изо-бутил-защищенного 4-амино-6-(замещенного)пиридин-2-диалкилацеталя Формулы E с помощью минеральной кислоты в полярном растворителе с получением 4-амино-6-(замещенного)пиколинальдегида Формулы F
где R1 и R2 являются такими, как определено ранее;
e) окисление 4-амино-6-(замещенного)пиколинальдегида Формулы F с помощью хлорита щелочного металла в присутствии неорганической кислоты и поглотителя хлорноватистой кислоты в водном спиртовом растворителе с получением 4-амино-6-(замещенной)пиколиновой кислоты Формулы G
где R1 и R2 являются такими, как определено ранее;
f) этерификацию 4-амино-6-(замещенной)пиколиновой кислоты Формулы G соединением Формулы
где
Y представляет собой OH, Cl, Br или I, и
R3 представляет собой C1-C12 алкил или незамещенный или замещенный C7-C11 арилалкил, с получением 4-амино-6-(замещенного)пиколината Формулы H
где R1, R2 и R3 являются такими, как определено ранее; и
g) галогенирование 4-амино-6-(замещенного)пиколината Формулы H с помощью источника галогена с получением 4-амино-3-галоген-6-(замещенного)пиколината Формулы I.
2. Способ получения 4-амино-3-галоген-6-(замещенного)пиколината Формулы I
где
X представляет собой Cl, Br или I,
R1 представляет собой H, C1-C6 алкил, C3-C6 циклоалкил, C4-C6 циклоалкилалкил, C3-C6 гетероцикл, C2-C4 алкенил или фенил, арилалкил или гетероарилалкил, замещенный 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C4 алкила, C1-C4 галогеналкила, C1-C4 алкокси или C1-C4 галогеналкокси,
R2 представляет собой H или F, и
R3 представляет собой C1-C12 алкил или незамещенный или замещенный C7-C11 арилалкил,
который включает следующие стадии:
a) приведение в контакт дифторуксусной кислоты или трифторуксусной кислоты с тритиламином или трет-бутиламином в присутствии триарилфосфина и основания триалкиламина в четыреххлористом углероде в качестве растворителя с получением 2,2-дифтор- или 2,2,2-трифтор-N-(тритил или трет-бутил)этанимидоилхлорида (Формула A)
где
каждый из R представляет собой CH3, или каждый из R представляет собой C6H5, и
R2 представляет собой H или F;
b) приведение в контакт 2,2-дифтор- или 2,2,2-трифтор-N-(тритил или изо-бутил)этанимидоилхлорида (Формула A) с 3,3-диалкоксипроп-1-ином (Формула B)
где R4 представляет собой C1-C4 алкил,
в присутствии иодида меди (I), иодида щелочного металла и фосфата щелочного металла в полярном апротонном растворителе с получением (имино)пент-2-ина диалкилацеталя Формулы C
где R, R2 и R4 являются такими, как определено ранее;
c) циклизацию (имино)пент-2-ина диалкилацеталя Формулы C с амином Формулы D
где
R1 представляет собой H, C1-C6 алкил, C3-C6 циклоалкил, C4-C6 циклоалкилалкил, C3-C6 гетероцикл, C2-C4 алкенил или фенил, арилалкил или гетероарилалкил, замещенный 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C4 алкила, C1-C4 галогеналкила, C1-C4 алкокси или C1-C4 галогеналкокси,
в присутствии неорганического основания щелочного металла в полярном апротонном растворителе при температуре примерно от температуры окружающей среды примерно до 100°C с получением тритил- или изо-бутил-защищенного 4-амино-6-(замещенного)пиридин-2-диалкилацеталя Формулы E
где R, R1, R2 и R4 являются такими, как определено ранее;
d) снятие защиты и гидролиз тритил- или изо-бутил-защищенного 4-амино-6-(замещенного)пиридин-2-диалкилацеталя Формулы E с помощью минеральной кислоты в полярном растворителе с получением 4-амино-6-(замещенного)пиколинальдегида Формулы F
где R1 и R2 являются такими, как определено ранее;
e) галогенирование 4-амино-6-(замещенного)пиколинальдегида Формулы F с помощью источника галогена с получением 4-амино-3-галоген-6-(замещенного)пиколинальдегида Формулы J
где R1, R2 и X являются такими, как определено ранее;
f) окисление 4-амино-3-галоген-6-(замещенного)пиколинальдегида Формулы J с помощью хлорита щелочного металла в присутствии неорганической кислоты и поглотителя хлорноватистой кислоты в водном спиртовом растворителе с получением 4-амино-3-галоген-6-(замещенной)пиколиновой кислоты Формулы K
где R1, R2 и X являются такими как определено ранее; и
g) этерификацию 4-амино-3-галоген-6-(замещенной)пиколиновой кислоты Формулы K соединением Формулы
где
Y представляет собой OH, Cl, Br или I, и
R3 представляет собой C1-C12 алкил или незамещенный или замещенный C7-C11 арилалкил, с получением 4-амино-3-галоген-6-(замещенного)пиколината Формулы I.
3. Соединение
где
каждый из R представляет собой CH3, или каждый из R представляет собой C6H5, и
R2 представляет собой H или F.
4. Соединение Формулы C
где
каждый из R представляет собой CH3, или каждый из R представляет собой C6H5, и
R2 представляет собой H или F, и
R4 представляет собой C1-C4 алкил.
5. Соединение Формулы E
где
R1 представляет собой H, C1-C6 алкил, C3-C6 циклоалкил, C4-C6 циклоалкилалкил, C3-C6 гетероцикл, C2-C4 алкенил или фенил, арилалкил или гетероарилалкил, замещенный 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C4 алкила, C1-C4 галогеналкила, C1-C4 алкокси или C1-C4 галогеналкокси,
каждый из R представляет собой CH3, или каждый из R представляет собой C6H5,
R2 представляет собой H или F, и
R4 представляет собой C1-C4 алкил.
6. Соединение Формулы F
где
R1 представляет собой H, C1-C6 алкил, C3-C6 циклоалкил, C4-C6 циклоалкилалкил, C3-C6 гетероцикл, C2-C4 алкенил или фенил, арилалкил или гетероарилалкил, замещенный 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C4 алкила, C1-C4 галогеналкила, C1-C4 алкокси или C1-C4 галогеналкокси, и
R2 представляет собой H или F.
