Производные дикетогидразина и лекарственные средства, содержащие эти производные в качестве активного ингредиента - RU2004134561A

Реферат

1. Соединение формулы (I)

где R представляет собой (1) водород, (2) СусА, (3) С1-8 алкил, необязательно замещенный 1-5 группами, выбранными из галогена, СусА, нитро, трифторметила и циано,

где СусА представляет собой С3-15 моно-, би- или трициклическое карбокольцо или 3-15-членное моно-, би- или трициклическое гетерокольцо, включающее 1-4 атома азота, 1-2 атома кислорода и/или 1-2 атома серы;

R¹⁶ представляет собой (1) С1-8 алкил, (2) С2-8 алкенил, (3) С2-8 алкинил, (4) СусА или

(5) С1-8 алкил, С2-8 алкенил или С2-8 алкинил, замещенный 1-5 группами, выбранными из галогена, нитро, трифторметила, циано, СусА, -NR¹⁸R¹⁹, -OR¹⁸, -SR¹⁸, -NHC(О)-CycA и -NHC(O)-(C1-8 алкила);

R¹⁷, R¹⁸ и R¹⁹ каждый независимо представляет собой водород, С1-4 алкил, СусА, С1-4 алкил, замещенный СусА,

АА¹ представляет собой (1) связь, или

где R¹ и R² каждый независимо представляет собой (i) водород, (ii) С1-8 алкил, (iii) СусА или (iv) С1-8 алкил, замещенный 1-5 группами, выбранными из следующих (а)-(и):

(a) –NR²¹R²², (б) -OR²³, (в) -SR²³, (г) -COR²⁴, (д) -NR²⁵C(O)NR²¹R²², (е) гуанидино, (ж) амидино, (з) СусА, (и) –NR²⁵SO₂R²¹; или

R¹ и R² вместе образуют С2-8 алкилен, где один атом углерода алкиленовой цепи может быть замещен атомом кислорода, серы или –NR²⁰- и алкилен может быть замещен –NR²¹R²², -OR²³ или оксо,

где R²⁰ представляет собой водород, С1-4 алкил, -С(O)O-(С1-4 алкил), СусА или С1-4 алкил, замещенный СусА; R²¹, R²², R²³ и R²⁵ каждый независимо представляет собой водород, С1-4 алкил, СусА или С1-4 алкил, замещенный СусА; R²⁴ представляет собой С1-4 алкил, СусА, -NR²¹R²², -OR²³,-SR²³ или С1-4 алкил, замещенный СусА,

R³ представляет собой водород, С1-8 алкил, СусА или С1-8 алкил, замещенный СусА, или R³ может вместе с R¹ образовывать С2-6 алкилен, где один атом углерода алкиленовой цепи может быть замещен атомом кислорода, серы или –NR²⁰- и алкилен может быть замещен –NR²¹R²², -OR²³, -SR²³ или оксо, или

R и АА¹ могут вместе образовывать

где СусВ представляет собой 5-12-членное моно- или бициклическое гетерокольцо и другие символы имеют значения, указанные выше,

АА² представляет собой (1) связь,

где R⁴ и R⁵ каждый независимо представляет собой (i) водород, (ii) С1-8 алкил, (iii) СусА или (iv) С1-8 алкил, замещенный 1-5 группами, выбранными из следующих (а)-(и):

(a) –NR³¹R³², (б) -OR³³, (в) -SR³³, (г) -COR³⁴, (д) -NR³⁵C(O)NR³¹ R³², (е) гуанидино, (ж) амидино, (з) СусА, (и) –NR³⁵SO₂R³¹; или

R⁴ и R⁵ могут вместе образовывать С2-8 алкилен, где один атом углерод алкиленовой цепи может быть замещен атомом кислорода, серы или –NR³⁰- и алкилен может быть замещен –NR³¹R³², -OR³³, -SR³³ или оксо,

где R³⁰ представляет собой водород, С1-4 алкил, -С(O)O-(С1-4 алкил), СусА или С1-4 алкил, замещенный СусА; R³¹, R³², R³³ и R³⁵ каждый независимо представляет собой водород, С1-4 алкил, СусА или С1-4 алкил, замещенный СусА; R³⁴ представляет собой С1-4 алкил, СусА, -NR³¹R³², -OR³³, -SR³³ или С1-4 алкил, замещенный СусА,

R⁶ представляет собой водород, С1-8 алкил, СусА или С1-8 алкил, замещенный СусА, или R⁶ может вместе с R⁴ или R образовывать С2-6 алкилен, где один атом углерода алкиленовой цепи может быть замещен атомом кислорода, серы или –NR³⁰- и алкилен может быть замещен NR³¹R³², OR³³, SR³³ или оксо,

R³⁸ представляет собой водород, С1-4 алкил, СусА или С1-4 алкил, замещенный СусА или

когда АА¹ представляет собой связь, R³⁸ может вместе с R образовывать С2-6 алкилен, где один атом углерода алкиленовой цепи может быть замещен атомом кислорода, серы или –NR³⁷-, где R³⁷ представляет собой водород или С1-4 алкил,

СусС представляет собой 3-17-членное моно- или бициклическое гетерокольцо, CycD представляет собой С3-14-моно- или бициклическое карбокольцо или 3-14-членное моно- или бициклическое гетерокольцо, или

АА² может вместе с АА¹ образовывать

где СусЕ представляет собой 4-18-членное моно- или бициклическое гетерокольцо, CycF представляет собой 5-8-членное моноциклическое гетерокольцо, и другие символы имеют значения, указанные выше,

R⁷ и R⁸ каждый независимо представляет собой (1) водород, (2) С1-8 алкил, (3) СусА или (4) С1-8 алкил, замещенный 1-5 группами, выбранными из следующих (i)~(x);

(i) –NR⁴¹R⁴², (ii) -OR⁴³, (iii) -SR⁴³, (iv) -COR⁴⁴, (v) –NR⁴⁵C(O)NR⁴¹R⁴², (vi) гуанидино, (vii) амидино, (viii) CycA, (ix) –NR⁴⁵ SO₂R⁴¹, (x) –P(O)(OR⁴⁶)(OR⁴⁷), или

R⁷ и R⁸ могут вместе образовывать С2-8 алкилен, где один атом углерода алкиленовой цепи может быть замещен атомом кислорода, серы или –NR⁴⁰-и алкилен может быть замещен –NR⁴¹R⁴², -OR⁴³, -SR⁴³ или оксо,

R⁴⁰ представляет собой водород, С1-4 алкил, -С(O)O-(С1-4 алкил), СусА или С1-4 алкил, замещенный СусА,

R⁴¹, R⁴², R⁴³ и R⁴⁵ каждый независимо представляет собой водород, С1-4 алкил, СусА или С1-4 алкил, замещенный СусА, R⁴⁴ представляет собой С1-4 алкил, СусА, -NR⁴¹R⁴², -OR⁴³, -SR⁴³ или С1-4 алкил, замещенный СусА,

R⁴⁶ и R⁴⁷ каждый независимо представляет собой водород или С1-8 алкил,

R⁹ представляет собой водород, С1-8 алкил, СусА или С1-8 алкил, замещенный СусА или

R⁹ может вместе с R⁷ или R образовывать С2-6 алкилен, где один атом углерода алкиленовой цепи может быть замещен атомом кислорода, серы или –NR⁴⁰- и алкилен может быть замещен –NR⁴¹R⁴², -OR⁴³, -SR⁴³ или оксо, где все символы имеют значения, указанные выше,

представляет собой группу, выбранную из следующих (1), (2) или (3):

где R^A1 и R^A2 каждый независимо представляет собой (i) водород, (и) С1-8 алкил, (iii) C2-8 алкенил, (iv) –NR^Z1R^Z2, (v) –OR^Z3, (vi) –SR^Z3, (vii) –COR^Z4, (viii) CycP или (ix) С1-8 алкил или C2-8 алкенил, замещенные 1-5 группами, выбранными из CycP, -NR^Z1R^Z2, -OR^Z3, -SR^Z3, -COR^Z4, -SO₂R^Z4, -COOR^Z3, -CONR^Z1R^Z2, -SO₂NR^Z1R^Z2 и -Р(O)(OR^Z5)(OR^Z6),

где R^Z1 и R^Z2 каждый независимо представляет собой водород, С1-8 алкил, C2-8 алкенил, CycP, C2-8 ацил или С1-8 алкил, замещенный CycP, C2-8 ацилом, С1-8 алкокси, С1-8 алкилтио, С1-8 моноалкиламино или ди(С1-8 алкил)амино;

R^Z3 представляет собой водород, С1-8 алкил, C2-8 алкенил, CycP или С1-8 алкил, замещенный 1-5 группами, выбранными из CycP, С1-8 алкокси, С1-8 алкилтио, амино, С1-8 моноалкиламино, ди(С1-8 алкил)амино и C2-8 ацила;

R^Z4 представляет собой С1-8 алкил, CycP или С1-8 алкил, замещенный 1-5 группами, выбранными из CycP, С1-8 алкокси, С1-8 алкилтио, моно(С1-8 алкил)амино, ди(С1-8 алкил)амино или C2-8 ацила;

R^Z5 и R^Z6 каждый независимо представляет собой водород или С1-8 алкил,

CycP представляет собой С4-10 карбокольцо или 5-10-членное гетерокольцо, включающее 1-4 атома азота, 1-2 атома кислорода и/или 1-2 атома серы и R¹⁰ имеет значения, указанные выше, или

R^A1 и R^A2 может вместе с соседним атомом углерода обозначать СусН

где СусН представляет собой С4-10 моно- или бициклическое карбокольцо или 4-10-членное моно- или бициклическое гетерокольцо и R¹⁰ имеет значения, указанные выше, или

R^A1 и R¹⁰ может вместе с соседними атомами углерода и азота представлять собой

где CycJ представляет собой 5-10-членное моно- или бициклическое гетерокольцо и R^A2 имеет значения, указанные выше,

где R^A3 представляет собой (i) С1-8 алкил, (ii) C2-8 алкенил, (iii)-NR^Z1R^Z2, (ix) -OR^Z3, (v) –SR^Z3, (vi) –COR^Z4, (vii) CycP или С1-8 алкил или C2-8 алкенил, замещенные 1-5 группами, выбранными из –NR^Z1R^Z2, -OR^Z3, -SR^Z3, -COR^Z4, -SO₂R^Z4, CycP и –P(O)(OR^Z5)(OR^Z6), где все символы имеют значения, указанные выше,

R^A4 представляет собой (i) водород, (ii) С1-8 алкил, (iii) C2-8 алкенил, (iv) -COR, (v) CycP или (vi) С1-8 алкил или C2-8 алкенил, замещенные 1-5 группами, выбранными из CycP, -NR^Z1R^Z2, -OR^Z3, -SR^Z3, -COR^Z4, -SO₂R^Z4, -COOR^Z3, -CONR^Z1R^Z2, -SO₂NR^Z1R^Z2 и -P(O)(OR^Z5)(OR^Z6), где все символы имеют значения, указанные выше,

R¹⁰ имеет значения, указанные выше, или

R^A3 и R^A4 могут вместе с соседними атомами углерода и азота представлять собой

где СусК представляет собой 5-10-членное моно- или бициклическое гетерокольцо и R¹⁰ имеет значения, указанные выше,

R^A3 и R¹⁰ могут вместе с соседними атомами углерода и азота представлять собой

где CycL представляет собой 5-10-членное моно- или бициклическое гетерокольцо и R^A4 имеет значения, указанные выше,

где n имеет значение 1 или 2, и другие символы имеют значения, указанные выше, и R^A3 и R^A4 могут вместе с соседними атомами азота и серы представлять собой

где СусМ представляет собой 5-10-членное моно- или бициклическое гетерокольцо и другие символы имеют значения, указанные выше, или

R^A3 и R¹⁰ могут вместе с атомами азота и серы представлять собой

где CycN представляет собой 5-10-членное моно- или бициклическое гетерокольцо и другие символы имеют значения, указанные выше, СусА, СусВ, СусС, CycD, CycE, CycF, CycH, CycJ, CycK, CycL, CycM, CycN и СусР может быть каждый независимо замещен 1-5 R²⁷,

R²⁷ представляет собой (1) С1-8 алкил, (2) галоген, (3) –NR¹¹R¹², (4) -OR¹³, (5) -SR¹³, (6) CycG, (7) нитро, (8) циано, (9) оксо, (10) -COR¹⁴, (11) -SO₂R¹⁴, (12) -P(O)(OR¹⁵)(OR¹⁶), (13) гуанидино, (14) амидино или (15) C1-8 алкил, замещенный 1-5 группами, выбранными из следующих (i)-(xii):

(i) галоген, (ii) -NR¹¹ R¹², (iii) -OR¹³, (iv) -SR¹³, (v) CycG, (vi) нитро, (vii) циано, (viii) -COR¹⁴, (ix) -SO₂R¹⁴, (x) -P(O)(OR¹⁵)(OR¹⁶), (xi) гуанидино, (xii) амидино

где R¹¹ и R¹² каждый независимо представляет собой водород, С1-4 алкил, С1-4 алкокси, -С(O)O-(С1-4 алкил), CycG или С1-4 алкил, замещенный CycG,

R¹³ представляет собой водород, С1-4 алкил, трифторметил, CycG или С1-4 алкил, замещенный CycG,

CycG каждый независимо представляет собой С4-10 моно- или бициклическое карбокольцо или 5-10-членное моно- или бициклическое гетерокольцо, включающее 1-4 атома азота, 1-2 атома кислорода и/или 1-2 атома серы,

R¹⁴ представляет собой С1-8 алкил, CycG, -NR¹¹R¹², -OR¹³, -SR¹³ или C1-8 алкил, замещенный CycG, -NR¹¹R¹², -OR¹³ или -SR¹³,

R¹⁵ каждый независимо представляет собой водород или Cl-8 алкил, когда в CycH, CycJ, CycK, CycL, CycM или CycN присутствует насыщенный атом углерода, насыщенный атом углерода может образовывать спиро-связь с СусО (где CycQ представляет собой С3-10 насыщенное или частично ненасыщенное моноциклическое карбокольцо или 5-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное моноциклическое гетерокольцо, включающее 1 –NR^Q -, где R^Q представляет собой C1-8 алкил, С2-8 ацил, -SO₂-(С1-8 алкил), бензоил, бензолсульфонил или толуолсульфонил), 1 атом кислорода и/или 1 атом серы, которые могут быть окислены, или его фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п.1, где в соединении формулы (I)

т.е. соединение формулы (I-i)

где все символы имеют значения, указанные в п.1, или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п.1, где в соединении формулы (I)

т.е. соединение формулы (I-ii)

где все символы имеют значения, указанные в п.1, или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение по п.1, где в соединении формулы (I)

т.е. соединение формулы (I-iii)

где все символы имеют значения, указанные в п.1, или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, описанные в п.1.

6. Фармацевтическая композиция по п.5, которая является ингибитором цистеинпротеазы.

7. Фармацевтическая композиция по п.5, которая является ингибитором резорбции кости.

8. Ингибитор цистеинпротеазы, включающий соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, описанные в п.1, в качестве активного ингредиента.

9. Ингибитор по п.8, где цистеинпротеаза представляет собой катепсин К, катепсин S, катепсин L, катепсин В, катепсин Н, катепсин F, катепсин Y, катепсин С, кальпаин или каспазу-1.

10. Ингибитор по п.8, где цистеинпротеаза представляет собой катепсин К.

11. Медицинский состав, включающий соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, описанные в п.1, вместе с по крайней мере одним компонентом, выбранным из бисфосфоната, стероидного агента, производного витамина К, производного витамина D, ингибитора каспазы-1, производного PTHrP, лиганда PG, ингибитор металлопротеазы, агониста фарнезоидного Х рецептора, агониста эстрогена и агониста прогестерона.

12. Фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики воспалительного заболевания, иммунного заболевания, ишемического заболевания, респираторного заболевания, заболевания циркуляции, заболевания крови, нервного заболевания, заболевания печени или желчного пузыря, заболевания костей или суставов или метаболического заболевания, которая включает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, описанную в п.1.

13. Фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики заболевания, включающего апоптоз, заболевания, вызванного разрушением белков, которые составляют организм, или шока, которая включает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, описанную в п.1.

14. Композиция для лечения и/или профилактики по п.12, где заболевание костей или суставов представляет собой остеопороз, ревматоидный артрит, артрит, остеоартрит, гипокальцемию, метастаз кости при раке или перелом кости.

15. Способ ингибирования цистеинпротеазы у млекопитающего, при котором млекопитающему вводят эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по п.1.

16. Способ лечения и/или профилактики воспалительного заболевания, иммунного заболевания, ишемического заболевания, респираторного заболевания, заболевания циркуляции, заболевания крови, нервного заболевания, заболевания печени или желчного пузыря, заболевания костей или суставов или метаболического заболевания у млекопитающего, при котором млекопитающему вводят эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по п.1.

17. Способ профилактики и/или лечения заболевания, вызванного апоптозом, заболевания, вызванного разрушением белков, которые составляют организм, или шока, при котором млекопитающему вводят эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по п.1.

18. Способ лечения и/или профилактики по п.16, где заболевания костей или суставов представляют собой остеопороз, ревматоидный артрит, артрит, остеоартрит, гипокальцемию, остеометастазы при раке или перелом кости.

19. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п.1 для получения ингибитора цистеинпротеазы.

20. Применение соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по п.1 для получения фармацевтического состава для профилактики и/или лечения воспалительного заболевания, иммунного заболевания, ишемического заболевания, респираторного заболевания, заболевания циркуляции, заболевания крови, нервного заболевания, заболевания печени или желчного пузыря, заболевания костей или суставов или метаболического заболевания.

21. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по п.1 для получения фармацевтического состава для профилактики и/или лечения заболевания, вызванного апоптозом, заболевания, вызванного разрушением белков, которые составляют организм, или шока.

22. Применение по п.21, где заболевание костей и суставов представляет собой остеопороз, ревматоидный артрит, артрит, остеоартрит, гипокальцемию.

23. Соединение по п.1, описанное в примерах 1-10(66) или его фармацевтически приемлемая соль.