Способ получения производных алканоламина - SU452091A3

I

Изобретолие отиосится к способу получения новых производпьос алканоламипа, обладающих высокой фармакологической актиыюстью .

Известен способ получения производных с1лканоламина общей формулы

OCHaCHOHCH NHR

R

где R - алкильньш, оксиалки/шный, арилоК1:иш1К11Льн111й , аргигкильный HJHI алкенильпый радикалы; R, - а;жильный, галоидалкильный или алкёнильный радикалы, заключс1к щийся во взаимодействии соедииепия формулы

имеет указа1пюе значение, ----- 0

- группа

с амином

формулы NilR. , где В

имеет указанное значение.

Однако в литературе отсутствуют сведения о полу че шнпроизводных а1жаноламина

с заместите;шми в фенильном ядре в fV- - njm м положении по отношению к rpyniui-ровке -OCH2CHOHCH2NHR,Вместе с тем, указанные соединения обладают БЫСОКОЙ фармакологической активностью .

По предлагаемому способу полу чают производные алка1{оламина общей формулы

Ra-CH CH- ,,

OCH2CHOHCH2NHR,

где R,

-алкил или оксиалкил, содержа1Щ1е до 6 атомов углерода,

Е

-электроотрицательный радикал,

2

-целое число 1 или 2,

3

-одинаковые или различные при

И/ -2 и означаю - водород, галоид, iniTpo-, ОКСИ-, цканогруппу, алкил, алкенил, ацил или алкоксикарбонил, циклоалкил, coдe(Jжaщие до 6 атомов уг лерода, алкилтио-, алкокси- или алке1П1локси группы, содержащие до 5 атомов ухлерода, арил, арилоксгил. apafiKHJi или аралкоксил, содержащие до 2 атомов углерода, алкил, содержащий до 5 атомов углерода, которые могут быть за мещены окси- или алкоксигруппами или га лоидами, или их соли, взаимодействием со единений формулы y-OCH2CHOHCH2NHB где R , Н„ и rv имеют указанные значени с; соединен 1ем формулы или RgCHaROCORsH R-jCH Rl где Rr, имеет указанное значение R - водород или карбоксигрупиа, R - алкил, содержащий до 6 атомов 5 углерода, в присутствии основания. Целевые продукты выделяют известным способом в виде основания или сотш. : Пригодными солями различных кислот производных алканоламина являются, напри:Мер соли, полученные с неорганическими кислотами, например хлориды, брокшды,фос фаты или сульфаты, или соли, полученные органическими кислотами, например оксалат лактаты, тартраты, ацетаты, салицилаты и Процесс проводят в присутствии основа ПИЯ, например пиперидина, как правило в разбавителе или растворителе, например пиридине, при повышенной температуре в с:лучс1е, когда в качестве исходного продук1-а используют соединение формулы Б СНгй Реакция с участием соединения общей формулы R2CHaRO(OK)2 может быть проведена, например, в прис;угствии гидрида металла, например гидрида натрия, в качестве основания в разбавителе или растворителе, например в 1)2диметоксиэтане , при комнатной температур Пример. Смесь 1,18 г 1-н-4юрмилфенокси-3-изопрош1ламино-2-нропанола , 1),Г) 1- NiOHOMeTHnoBoro эфира малоновой кислотьй 15 мл пиридина и 5 капель пиперидина нагревают 16 час при 95-100 С, охлаждают и выпаривают досуха при пониженном давлении. Твердый остаток пере- кристалш13овывают из смеси этилацетата и нетролейного эфира (т. кип. 60-80 С). Полученный таким способом 3-изонропилакшно-1-п- ( В-метоксикарбони)ши1шл)-фе- нокси-2-пропанол имеет т. пл. 90-92°С. i Применяемый в качестве исходного ве- i щества 1 -п-формилфенокси-З-изопропи ламино-2-пропанол может быть синтезирован по следующей методике. Смесь 5 г З-хлор-1-п-формилфенокси-2-пропанола и 5О мл водного 2 н. раствора гидроокиси натрия встряхивается в течение 4 нас а затем экстрагируется два раза хлороформом по 1ОО мл. Объединенные хлороформные экстракты сушат и выпаривают досуха при пониженном давлении. Полученное масло, которое состоит в основном из 2,3-эпокси-1-(п-формилфенокси)-пропана немедленно растворяют в 50 мл изопропиламина. Раствор нагревают с обратным холодильником 16 час, охлаждают и выпаривают досуха. Остаток медленно затвердевает и перекристаллизовывается из смеси бензола и петролейно1Х) эфира (т.кип. 6О-8О С). Полученный таким способом 3 - -изопропиламино-1-п-( М-изопропилимино- мети л )-фенокси-2-пропанол имеет т. пл. 8183°С , Смесь указанного нропанола и 150 мл водного 6 ц. раствора соляной кислоты на- ; гревают 4 нас с обратным холодильником и выпаривают досуха при пониженном давлении . Твердый остаток растворяют в воде, раствор подщелачивают твердым карбонатом натрия и смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт сущат, вьишривают досуха и твердый остаток нерекристал/шзовывают из смеси бензола и нетролейного эфира (т, кип. 6О-80 С). Полученный таким способом 1-п-формилфеноксц-З-изопропиламино-2-пропанол имеет т. пл, 86-88°С. Пример 2. Смесь 1,18 г 1-н-формилфенокси-3-изопрониламино-2-проианола , 1,03 г моноамида малоновой кислоты, 1,5 мл пиридина и 5 капел, пиперидина нагревают в течение 18 час нри ВП-ЮО Х.-. Пиридин уда;шют выпариванием, а твердый остаток распределяют между 30 мл хлоро4юрма и ЗО мл ВОД11ОГО 2 ii. раствора соляной кислоты. Кислый водный слой отделякп подщу; ачивают карбонатом натрия и экстрахируют хлороформом два parja по i ЗО мл. Объединенные экстракты с;ушат, выпаривают досуха и твердый остааюк поре- кристаллизовывают из этилацетата. Полученный таким способом 1-п-( карбаминвинил )-()енокси-3-изонропиламино-2-нг;и11;1НОЛ имеет т. пл. 135-137 С. П р и м е р 3. Смесь 1,33 ;}.-изипр01пишмипо-1- (4 формил-2-метокеиф ;Н()кси )-2-пропанола, 1,18 г монометилового эфира малоновой кислоты, 15 мл пиридина и 5 капель пиперидина нагревают при 95г 1ОО°С в течение 72 час. Пиридин удаляют вьшариванием, а твердый остаток распре- делают между 30 мд хлороформа . и ЗО мл разбавленного водного раствора карбоната калия. Хлороформный слой отделяют, сушат, fV вьшаривают досуха и твердый остаток перекристаллизовывают из петролейного эфира (т. кип. 6О-80 С) Полученный таким способом 3-изопропиламино-1- (2-метокси-4-А-метокснкарбонилвинилфенокси )-2-пропаиол имеет т пл. 79-80°С. Применяемый в качестве исходного соединения 3-изопропиламино-.1-(4-формид2-метоксифенокси )-2-пропанол может быть синтезирован по следующей методике. I Смесь 50 г ванилина, 77 мл эпихлор- гидрина и 0,33 г солянокислого пиперидина нагревают при 95-1ОО С 4 час. Избыток эпихлоргидрина удаляют вьшар1танием при пониже1шом давлении и остаток перегоняют при 178-183°С (0,6-0,7 мм рт.ст.) Перегнанный продукт энергично перемешивают с 400 мл водного 1 н. раствора гидро окиси натрия 4 час и полученное твердое , вещество экстрагируют из смеси 40О мл хлороформа. Хлороформный раствор сушат и выпаривают досуха. Полученное таким способом твердое вещество бледно-желтого цвета представляет собой 1-С4-формил-2- метоксифенокси) -2,3-эпоксипропап, который используют без дальнейшей очистки. Раствор 5 г 1-С4-формил-2-метоксифенокси) - -2,3-эпоксипропана и 5О мл изопропиламина в 5О мл хлороформа нагревают с обрат:-, ным холодильником 18 час. Смесь выпаривают досуха и твердый остаток перекристаллизовывают из смеси бензола и петро- лейного эфира (т. кип. 6 О-В О С) и получают 1- 2-метокси-4-( N-изопропилимино- метил )-фенокс1Г -3-изопрошшамино-2пропанол . Смесь этого соединения, 75 мл водного концентрированно1Х) раствора соляной кислоты и 75 мл воды нагревается с обратным холодильником 4 час. Со/шную кислоту удаляют выпариванием и твердый остаток распределяют между 10О мл хлороформа и 10О мл водного 2 н. раствора хлористого водорода. Кислый водный слой отделяют, подщелачивают карбоиатом на-i рия и дважды по 1ОО мл экстрагируют хлороформом. Объединенные экстракты су- шат и выпаривают досуха. Оставшееся мас . лянистое основание обычным способом пре- вращают в оксалат, который перекристалли- зовывают из смеси метанола и водь. Окса- лат обычным способом вновь превращают в ; свободное основание, которое перекристаллизовывают из смеси этилацетата и петро- лейного эфира (т. кип, 6Q-8О°С). Полученный таким способом 3-изопропиламино1- ( 4-формил-2-метоксифенокси )2-пропа- . НОЛ имеет т. пл. 56-58°С. П р и м е р 4. Раствор 4,2 г триэтилфосфонацетата в 10 мл l,2-диjvleтoкcиэтана по каплям добавляют к перемешиваемой суспензии 1 г гидрида натрия в 5 мл 1-,2-диметоксиэтана и смесь перемешивают до тех пор, пока раствор не станет прозрачным . К полученному перемешиваемому раствору по каплям добавляют раствор 1,4 г 1 -(4-формил-2-метоксифенокси)-3-изопро- .. поламинопропан-2-ола в 15 мл диметоксиэтана и смесь продолжают перемешивать 17 час. Получающейся раствор вылпваю на 5О г льда, смесь подкисляют водным 6 н. раствором соляной кислоты и дважды промывают этилацетатом (по 100 мл каждый раз). Водный раствор подщелачиваюатвердым карбонатом натрия и трижды экс -рагируют хлороформом (по 50 мл каждый раз). Объединенные хлороформные экстракты сушат и выпаривают досуха. Остаток растворяют в кщнимальном объеме этнлаце- тата и к раствору добавляют 10О мл петролейного эфира (т. кип. 6О-8О°С). Смесь отстаивают до отделения прозрачного раствора от маслянистого осадка. Прозрачный раствор декантируют и выпаривают досуха. Полученный таким способом остаток в виде бесцветного масла пpeдcтaвJшeт co6oii 1 - -( 4- Зг-этоксикарбои1иозииил-2-метоксифе- нокси)-2-изопропиламииопропан-2-ол. Пример 5. Процесс проводят по примеру 2, но используют 1-(4-формил-2- метоксифенокси)-3-иоопропиламипопропаиол- -2 вместо 1-п-формилфснокси-3-иаопропил- аминопропанола-2 и ползчают 1-( бoш лвинил-2-метоксифепокси)-З-изопропил- амипопропанол-2 (т. пл. 138-14ОС) н 1 - -(4-А-изoпpolПlлкapбoпиJmинliJl-2-мeтoкi:ифeнoкcи )-3-изопропиламинопропа11Ол-2 (т. пл. 123-1 25С); . в иослеШ1ем случае вместо моноамида малопоЕЮЙ кислоты берут моноизопропилакшд малоновой кислоты. Примере. Процесс проводят по примеру 2, но используют l-(4-фo(Jмил-2-метокснфенокси )-3-изoпpoпllJUl 1ииoцpo IauoJl-2 вместо 1-п-формнлфопоксп-3-иаоироп)1л- аминопропанола-2 и пнааоуксуспую кислоту вместо моноамида малоновой кислоты. По-

пучают 1-(4-/3-Щ аноБИНил-2--метоксифено-. кси)-3-изопропилами110пропанол-2, т. пл. 1О2-104°С.

Предмет изобретения

Способ получения производных алканоламина общей формулы

R2CH CH.

OCH2CHOHCH2NHRi

(В On

где К

- алкил или оксиалкил, содержащий до 6 атомов углерода; R - электроотрицательный радикал, ПГ 1 или 2; R - одиргаковые или различные при

О

Д -2 и означают водород, галоид, нитро-, ОКСИ-, цианогрушгу.алкил, алке1шл, ацил. или алкоксикарбонил, Щ1клоалкил, содержащие до 6 атомов углерода, алкилтио-, алкокси- , и.ш алке1 илокси грунпы, содержащие до 5 атомов углерода, арил, арилоксил

аралкил или аралкоксил, содержащие до 2 атомов углерода алкил, содержащий до 5 атомов углерода, которые могут бытв .за мещены окси- или алкоксигруппами или галоидами , или их солей, отличающис я тем, что соединение формулы

нсо...

-OCH2CHOHCH.2NHRi

(5)П

где R-. , В„ и Л. имеют указанные значени подвергают взаимодействию с соединением формулы

i R2CH2R4 ИЛИ В2СН2ЙО(ОР1б)2 ; где Р.„ имеет указанное значение,

R - водород или карбоксигруппа,

R - алкил, содержащий до 6 атомов о

углерода, в присутствии основания с по- следующим выделением целевого продукта известным способом в виде основавши или

соли.