Антраниламиды и их применение в качестве лекарственных средств - RU2263664C2
Код документа: RU2263664C2
Описание
Настоящее изобретение относится к замещенным антраниламидам и к их применению в качестве лекарственных средств для лечения заболеваний, обусловленных персистирующим ангиогенезом, а также к промежуточным продуктам для получения указанных антраниламидов.
Персистирующий ангиогенез может являться причиной различных заболеваний, таких как псориаз, артрит, такой как ревматоидный артрит, гемангиома, ангиофиброма, глазные болезни, такие как диабетическая ретинопатия, неоваскулярная глаукома, заболевания почек, такие как гломерулонефрит, диабетическая нефропатия, злокачественный нефросклероз, тромбозная микроангиопатия, отторжения трансплантатов и гломерулопатия, фиброзные заболевания, такие как цирроз печени, заболевания, связанные с пролиферацией мезангиальных клеток, и артериосклероз, или может привести к прогрессированию этих заболеваний.
Благодаря прямому или косвенному ингибированию VEGF-рецептора (VEGF - васкулярный эндотолиальный фактор роста) создается возможность для лечения подобных заболеваний, равно как и других индуцированных VEGF проявлений патологического ангиогенеза и факторов, способствующих проницаемости сосудов, таких как васкуляризация опухолей. Так, например, известно, что благодаря растворимым рецепторам и антителам к VEGF удается подавить рост опухолей.
Персистирующий ангиогенез индуцируется фактором VEGF, медиатором чего является его рецептор. Необходимым условием для проявления фактором VEGF этого действия является его связывание с рецептором и инициирование фосфорилирования тирозином.
При создании изобретения было установлено, что соединения общей формулы I
в которой
А обозначает группу =NR7,
W обозначает кислород, серу, два атома водорода или группу=NR8,
Z обозначает связь, группу =NR10 или =N-, разветвленный либо прямоцепочечный С1-С12алкил или группу
m, n и о обозначают 0-3, Ra, Rb, Rc, Rd Re и Rf обозначают независимо друг от друга водород, фтор, С1-С4алкил либо группу =NR11 и/или Ra и/или Rb могут образовывать с Rc и/или Rd либо Rc с Re и/или Rf связь или два заместителя из числа Ra-Rf могут образовывать мостик к R1 либо к R7 с числом С-атомов вплоть до 3,
R1 обозначает необязательно одно- либо многозамещенный галогеном, гидроксигруппой, C1-С6алкилоксигруппой, аралкилоксигруппой, C1-С6алкилом и/или замещенным NR12R13 разветвленным либо прямоцепочечным С1-С12алкилом или С2-С12алкенилом; или необязательно одно- либо многозамещенным галогеном, гидроксигруппой, C1-С6алкилоксигруппой, C1-С6алкилом и/или замещенным NR12R13 С3-С10циклоалкилом либо С3-С10циклоалкенилом; или необязательно одно- либо многозамещенным галогеном, гидроксигруппой, C1-С6алкилоксигруппой, аралкилоксигруппой, C1-С6алкилом и/или одно-либо многозамещенным галогеном C1-С6алкилом арил или гетарил,
Х обозначает C1-С6алкил,
R2 обозначает незамещенные или необязательно одно- либо многозамещенные галогеном, C1 -С6алкилом, C1-С6алкоксигруппой, C1-С6ацилом, аминогруппой, C1-С6карбоксиалкиламиногруппой и/или гидроксигруппой С3-С10алициклы, алициклические кетоны или неароматические гетероциклы и
D обозначает N или C-R3,
Е обозначает N или C-R4,
F обозначает N или C-R5 и
G обозначает N или C-R6, при этом
R3, R4, R5 и R6 обозначают водород, галоген или незамещенные либо необязательно одно- или многозамещенные галогеном C1-С6алкоксигруппу, C1-С6алкил, C1-С6карбоксиалкил,
R7 обозначает водород или C1-С6алкил или с Ra-Rf образует мостик от Z либо к R1 с числом членов кольца вплоть до 3,
R8, R9, R10 и R11 обозначают водород или C1-С6алкил,
R12 и R13 обозначают водород, C1-С6алкил или образуют кольцо, которое может содержать еще один гетероатом, а также их изомеры и соли могут подавлять фосфорилирование тирозином, соответственно персистирующий ангиогенез и предотвращать тем самым рост и распространение опухолей.
Если R7 образует мостик к R1, то образуются гетероциклы, с которыми сконденсирован R1. В качестве примеров можно назвать:
Если Ra, Rb, Rс, Rd, Re и Rf представляют собой независимо друг от друга водород или С1-С4алкил, то Z образует алкильную цепь.
Если Ra и/или Rb образуют с Rc и/или Rd либо Rc и/или Rd с Re и/или Rf связь, то Z представляет собой алкенильную или алкинильную цепь.
Если Ra-Rf образуют мостик между собой, то Z представляет собой циклоалкильную либо циклоалкенильную группу.
Если два заместителя из группы Ra-Rf образуют мостик к R1 с числом С-атомов вплоть до 3, то Z вместе с R1 представляет собой сконденсированный с бензольным или гетероарильным ядром (Ar) циклоалкил. В качестве примеров можно назвать:
Если один из заместителей Ra-Rf образует мостик к R7, то образуется азотный гетероцикл, который может быть отделен от R1 соответствующей группой. В качестве примеров можно назвать:
Под алкилом имеется в виду соответственно прямоцепочечный либо разветвленный алкильный радикал, такой, например, как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, пентил, изопентил или гексил, гептил, октил, нонил,децил,ундецил и додецил.
Под циклоалкилом имеются в виду моноциклические алкильные кольца, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил, циклооктил, циклононил и циклодецил, а также бициклические или трициклические кольца, такие, например, как адамантанил.
Под алициклическими кетонами подразумеваются моноциклические кетоны, такие как циклопропанон, циклобутанон, циклопентанон, циклогексанон, циклогептанон, а также их оксимы, при этом место присоединения может варьироваться.
Под циклоалкенилом имеется в виду соответственно циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил, циклооктенил, циклононенил или циклодеценил, при этом присоединение может происходить как по двойной связи, так и по одинарным связям.
Алициклические алкил, алкенильные соединения, а также кетоны могут быть соответственно одно- либо многократно замещены галогеном, гидроксигруппой, С1-С4алкоксигруппой или С1-С4 алкилом.
Под галогеном подразумевается соответственно фтор, хлор, бром или иод.
Алкенильные заместители являются соответственно прямоцепочечными либо разветвленными и содержат от 2 до 6, предпочтительно от 2 до 4 С-атомов. В качестве примеров можно назвать следующие: винил, пропен-1-ил, пропен-2-ил, бут-1-ен-1-ил, бут-1-ен-2-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-2-ил, 2-метилпроп-2-ен-1-ил, 2-метилпроп-1-ен-1-ил, бут-1-ен-3-ил, бут-3-ен-1-ил, аллил.
Арильный радикал имеет от 6 до 12 атомов углерода, в качестве примеров можно назвать нафтил, бифенил и прежде всего фенил.
Гетероарильный радикал может быть соответственно сконденсирован с бензольным ядром. В качестве примеров можно назвать такие 5-членные гетероароматические соединения, как тиофен, фуран, оксазол, тиазол, имидазол, пиразол и бензопроизводные, и такие 6-членные гетероароматические соединения, как пиридин, пиримидин, триазин, хинолин, изохинолин и бензопроизводные.
Арильный и гетероарильный радикалы могут быть соответственно одно-, дву- либо трехкратно идентично или по-разному замещены гидроксигруппой, галогеном, С1-С4 алкоксигруппой, С1-С4алкилом или одно- либо многократно замещенным галогеном С1-С4алкилом.
Под неароматическими гетероциклами имеются в виду 4-8-членные гетероциклы, содержащие один либо несколько гетероатомов, таких как азот, кислород или сера. В качестве 4-членных циклов можно назвать среди прочих оксетан и азетидин. В качестве 5-членных циклов можно назвать, например, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, пирролин, пирролидин, оксазолидин и имидазолидин. В качестве 6-членных циклов можно назвать среди прочих тетрагидропиран, дигидропиран, тетрагидротиопиран, пиперидин, дигидропиридин и гексагидропиримидин. В качестве 7-членных циклов можно назвать, например, гексагидрооксепин, гексагидроазепин, гексагидродиазепин и гексагидротиепин.
Неароматические гетероциклы могут быть соответственно замещены гидроксигруппой, оксогруппой, галогеном, С1-С4алкоксигруппой, С1-С4алкилом или одно- либо многократно замещенным галогеном С1-С4алкилом.
При наличии кислотной функциональной группы пригодными в качестве солей для применения в вышеуказанных целях являются физиологически приемлемые соли органических и неорганических оснований, такие, например, как обладающие хорошей растворимостью соли щелочных и щелочноземельных металлов, а также N-метилглюкамин, диметилглюкамин, этилглюкамин, лизин, 1,6-гексадиамин, этаноламин, глюкозамин, саркозин, серинол, трисгидроксиметиламинометан, аминопропандиол, основание Совака, 1-амино-2,3, 4-бутантриол.
При наличии же щелочной функциональной группы пригодны для применения физиологически приемлемые соли органических и неорганических кислот, таких как соляная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, винная кислота, фумаровая кислота и др.
К предпочтительным соединениям относятся такие соединения общей формулы I, в которой
А обозначает группу =NR7,
W обозначает кислород, серу, два атома водорода или группу=NR8,
Z обозначает связь,
R1 обозначает необязательно одно- либо многозамещенный галогеном, гидроксигруппой, C1-С6алкилоксигруппой, аралкилоксигруппой, C1-С6алкилом и/или замещенным NR12R13 разветвленным либо прямоцепочечным С1-12Сцалкилом или С2-С12алкенилом; или необязательно одно- либо многозамещенным галогеном, гидроксигруппой, C1-С6алкилоксигруппой, C1-С6алкилом и/или замещенным NR12R13 С3-С10Циклоалкилом либо С3-С10Циклоалкенилом; или необязательно одно-либо многозамещенным галогеном, гидроксигруппой, C1-С6алкилоксигруппой, аралкилоксигруппой, C1-С6алкилом и/или одно-либо многозамещенным галогеном C1-С6алкилом арил или гетарил, Х обозначает C1-С6алкил,
R2 обозначает незамещенные или необязательно одно- либо многозамещенные галогеном, C1-С6алкилом, C1-С6алкоксигруппой, C1-С6ацилом, аминогруппой, C1-С6карбоксиалкиламиногруппой и/или гидроксигруппой С3-С10алициклы, алициклические кетоны или неароматические гетероциклы и
D обозначает N или C-R3,
Е обозначает N или C-R4,
F обозначает N или C-R5 и
G обозначает N или C-R6, при этом
R3, R4, R5 и R6 обозначают водород, галоген или незамещенные либо необязательно одно- или многозамещенные галогеном C1-С6алкоксигруппу, C1-С6алкил, C1-С6карбоксиалкил,
R7 обозначает водород или C1-С6алкил,
R8 и R9 обозначают водород или C1-С6алкил и
R12 и R13 обозначают водород, C1-С6алкил или образуют кольцо, которое может содержать еще один гетероатом,
а также их изомеры и соли.
Особый интерес представляют также такие соединения общей формулы I, в которой
А обозначает группу =NR7,
W обозначает кислород,
Z обозначает связь,
R1 обозначает необязательно одно- либо многозамещенный галогеном, гидроксигруппой, C1-С6алкилоксигруппой, аралкилоксигруппой, C1-С6алкилом и/или замещенным NR12R13 разветвленным либо прямоцепочечным С1- С12алкилом или С2-С12алкенилом; или необязательно одно- либо многозамещенным галогеном, гидроксигруппой, C1-С6алкилоксигруппой, C1 -С6алкилом и/или замещенным NR12R13 С3-С10циклоалкилом либо С3-С10циклоалкенилом; или необязательно одно- либо многозамещенным галогеном, гидроксигруппой, C1-С6алкилоксигруппой, аралкилоксигруппой, C1-С6алкилом и/или одно- либо многозамещенным галогеном C1 -С6алкилом арил или гетарил,
Х обозначает C1-С6алкил,
R2 обозначает незамещенные или необязательно одно- либо многозамещенные галогеном, C1-С6алкилом, C1-С6алкоксигруппой, C1-С6ацилом, аминогруппой, C1-С6карбоксиалкиламиногруппой и/или гидроксигруппой С3-С10алициклы, алициклические кетоны или неароматические гетероциклы и
D обозначает N или C-R3,
Е обозначает N или C-R4,
F обозначает N или C-R5 и
G обозначает N или C-R6, при этом
R3, R4, R5 и R6 обозначают водород, галоген или незамещенные либо необязательно одно- или многозамещенные галогеном C1-С6алкоксигруппу, C1-С6алкил, C1 -С6карбоксиалкил,
R7 обозначает водород или C1-С6алкил,
R9 обозначает водород или C1-С-6алкил и
R12 и R13 обозначают водород, C1-С6алкил или образуют кольцо, которое может содержать еще один гетероатом,
а также их изомеры и соли.
Наибольший интерес представляют такие соединения общей формулы I, в которой
А обозначает группу =NR7,
W обозначает кислород,
Z обозначает связь,
R1 обозначает необязательно одно- либо многозамещенный галогеном и/или трифторметилом фенил или изохинолинил,
Х обозначает C1-С6алкил,
R2 обозначает незамещенные или необязательно одно- либо многозамещенные галогеном, C1-С6алкилом, C1-С6 алкоксикарбонилом, С1-С6алкилендиоксигруппой или фенилом циклогексил, пиперидинил или оксоциклогексил и
D обозначает C-R3,
Е обозначает C-R4,
F обозначает C-R5 и
G обозначает C-R6, при этом
R3, R4, R5 и R6 обозначают водород и
R7 и R9 обозначают водород, а также их изомеры и соли.
Предлагаемые в изобретении соединения препятствуют фосфорилированию, т.е. они способны селективно ингибировать определенные тирозинкиназы, подавляя тем самым возможность возникновения персистирующего ангиогенеза. Благодаря этому удается также предотвратить, например, рост и распространение опухолей.
Соединения общей формулы I по изобретению содержат также возможные таутомерные формы и включают Е- либо Z-изомеры или при наличии хирального центра также рацематы и энантиомеры.
Соединения формулы I, равно как и их физиологические приемлемые соли, благодаря своей ингибирующей активности в отношении фосфорилирования VEGF-рецептора могут применяться в качестве лекарственных средств. Особенности механизма их действия позволяют применять предлагаемые соединения для лечения заболеваний, причиной которых является персистирующий ангиогенез или развитию которых он способствует.
Поскольку соединения формулы I, как было установлено, являются ингибиторами тирозинкиназы KDR и FLT, они пригодны прежде всего для лечения таких заболеваний, которые обусловлены инициированным VEGF-рецептором персистирующим ангиогенезом или повышением проницаемости сосудов либо развитию которых эти факторы способствуют.
Объектом настоящего изобретения является также применение соединений по изобретению в качестве ингибиторов тирозинкиназы KDR и FLT.
Объектом настоящего изобретения в соответствии с этим являются также лекарственные средства, предназначенные для лечения опухолей, соответственно, применение таких лекарственных средств.
Предлагаемые соединения могут применяться либо индивидуально, либо в составе соответствующей композиции в качестве лекарственных средств для лечения псориаза, артрита, такого как ревматоидный артрит, гемангиомы, ангиофибромы, глазных болезней, таких как диабетическая ретинопатия, неоваскулярная глаукома, заболеваний почек, таких как гломерулонефрит, диабетическая нефропатия, злокачественный нефросклероз, тромбозная микроангиопатия, отторжения трансплантатов и гломерулопатия, фиброзных заболеваний, таких как цирроз печени, заболеваний, связанных с пролиферацией мезангиальных клеток, артериосклероза и повреждений нервной ткани.
В последнем случае, т.е. при лечении повреждений нервной ткани с помощью соединений по изобретению удается предотвратить быстрое рубцевание в местах повреждений, т.е. предотвращается образование рубцов до того момента, когда аксоны снова восстановят связь между собой. Тем самым, как очевидно, можно облегчить восстановление связей между нервными клетками.
Кроме того, благодаря предлагаемым в изобретении соединениям удается подавлять образование у пациентов асцита. Равным образом можно успешно предупреждать появление отеков, обусловленных фактором VEGF.
Такие лекарственные средства, их композиции и их применение также являются объектом настоящего изобретения.
Изобретение относится далее к применению соединений общей формулы I для получения соответствующего лекарственного средства, предназначенного для лечения опухолей, псориаза, артрита, такого как ревматоидный артрит, гемангиомы, ангиофибромы, глазных болезней, таких как диабетическая ретинопатия, неоваскулярная глаукома, заболеваний почек, таких как гломерулонефрит, диабетическая нефропатия, злокачественный нефросклероз, тромбозная микроангиопатия, отторжения трансплантатов и гломерулопатия, фиброзных заболеваний, таких как цирроз печени, заболеваний, связанных с пролиферацией мезангиальных клеток, артериосклероза и повреждений нервной ткани.
Кроме того, с помощью соединений по изобретению удается, как указывалось выше, подавить образование у пациентов асцита, а также предотвратить появление отеков, обусловленных фактором VEGF.
Для применения соединений формулы I в качестве лекарственных средств из них изготавливают соответствующий фармацевтический препарат, содержащий в своем составе наряду с активным веществом для энтерального или парентерального введения пригодные для таких целей фармацевтические, органические либо неорганические инертные носители, такие, например, как вода, желатин, гуммиарабик, лактоза, крахмал, стеарат магния, тальк, масла растительного происхождения, полиалкиленгликоли и т.п. Фармацевтические препараты могут быть представлены в твердой форме, например в виде таблеток, драже, суппозиториев, капсул, либо в жидкой форме, например в виде растворов, суспензий или эмульсий. При необходимости они содержат, кроме того, вспомогательные вещества, такие как консерванты, стабилизаторы, смачиватели или эмульгаторы, соли для регуляции осмотического давления или буферы.
Для парентерального применения пригодны прежде всего инъекционные растворы или суспензии, в частности водные растворы активных соединений в полигидроксиэтоксилированном касторовом масле.
В качестве систем-носителей могут использоваться поверхностно-активные вспомогательные вещества, такие как соли желчных кислот или фосфолипиды животного либо растительного происхождения и их смеси, а также липосомы или их компоненты.
Для перорального применения пригодны прежде всего таблетки, драже или капсулы с тальком и/или углеводородным носителем либо связующим, таким, например, как лактоза, кукурузный или картофельный крахмал. Препараты можно назначать и в жидкой форме, например в виде настойки, в которую необязательно добавляют подслащивающее вещество или при необходимости одну либо несколько вкусовых добавок.
Дозировку активных веществ можно варьировать в зависимости от методики введения, возраста и веса пациента, типа и степени тяжести заболевания, для которого предназначено данное лечение, и тому подобных факторов. Суточная доза составляет от 0,5 до 1000 мг, предпочтительно от 50 до 200 мг, причем ее можно вводить в виде разовой дозы или же назначать из расчета на 2 или более приемов в день.
Описанные выше композиции и лекарственные формы также являются объектом настоящего изобретения.
Процесс получения предлагаемых в изобретении соединений осуществляют по известным методам. Так, например, соединения формулы I можно получать благодаря тому, что
а) в соединении формулы II
в которой D-G имеют указанные выше значения, а А представляет собой OR13, где R13 обозначает водород, С1-С4алкил либо С1-С4ацил, сначала алкилируют амин и затем СОА переводят в амид или NH2 переводят в галоген, А переводят в амид и галоген переводят в соответствующий амин, а также при необходимости отщепляют защитную группу, ацилируют амин или восстанавливают кетон, который преобразуют в оксим либо за счет расширения цикла переводят в амид или лактон, или
б) в соединении формулы III
в которой D-G имеют указанные выше значения, а А представляет собой галоген или OR13, где R13 может обозначать водород, (низш.) алкил либо ацил, СОА переводят в амид, нитрогруппу восстанавливают до амина и затем алкилируют, или
в) в соединении формулы IV
в которой D-G имеют указанные выше значения, К обозначает гидроксигруппу или галоген, а А представляет собой галоген или OR13, где R13 может обозначать водород, (низш.) алкил либо ацил, К переводят в амин, СОА переводят в амид или, если К обозначает гидроксигруппу, переводят в галоген и затем продолжают работать по описанной выше методике, или
г) соединение формулы V сначала алкилируют и затем ангидрид переводят в амид
Последовательность проведения указанных операций во всех случаях можно варьировать.
Требуемый амид образуют по известным из литературы методам. Так, например, при образовании амида можно исходить из соответствующего сложного эфира. Этот эфир согласно Journ. Org. Chem, стр. 8414 (1995) подвергают взаимодействию с триметилалюминием и соответствующим амином в растворителях, таких как толуол, при температурах в интервале от 0°С до температуры кипения используемого растворителя. При наличии в молекуле двух сложноэфирных групп обе эти группы переводят в один и тот же амид.
При использовании вместо сложного эфира нитрилов в аналогичных условиях получают амидины.
Для образования амидов могут применяться также все методы, известные из химии пептидов. Так, в частности, соответствующую кислоту можно подвергать в апротонных полярных растворителях, таких, например, как диметилформамид, с использованием активированного производного кислоты, получаемого, например, с помощью гидроксибензотриазола и карбодиимида, такого как диизопропилкарбодиимид, или же с помощью предварительно образованных реагентов, таких, например, как ГАТУ (Chem. Comm. стр. 201 (1994)) или БТУ, при температурах в интервале от 0°С до температуры кипения растворителя взаимодействию с амином. Наряду с таким подходом для образования требуемого амида можно применять также метод, в котором используют смешанный ангидрид кислоты, хлорангидрид кислоты, имидазолид или азид. В реакциях с использованием хлорангидрида предпочтителен в качестве растворителя диметилацетамид, при этом работают в интервале температур от комнатной до температуры кипения растворителя, предпочтительно при 80-100°С.
Если предусматривается введение в молекулу разных амидных групп, то, например, вторую сложноэфирную группу вводят в молекулу после образования первой амидной группы и затем проводят амидирование или при наличии в молекуле одной группы в виде сложного эфира, а другой в виде кислоты обе эти группы амидируют последовательно с помощью различных методов.
Тиоамиды можно получать из антраниламидов взаимодействием с дифосфадитианами согласно Bull. Soc. Chim. Belg. 87, стр. 229 (1978) либо взаимодействием с пентасульфидом фосфора в растворителях, таких как пиридин, или вообще без использования растворителей при температурах в интервале от 0 до 200°С.
Восстановление нитрогруппы проводят в полярных растворителях при комнатной или повышенной температуре. В качестве катализаторов восстановления пригодны металлы, такие как никель Ренея, или катализаторы на основе благородных металлов, таких как палладий или платина, а также гидроксид палладия, необязательно нанесенные на соответствующие носители. Вместо водорода известным образом можно использовать также, например, формиат аммония, циклогексен или гидразин. В равной степени возможно применение и таких восстановителей, как хлорид олова(II) или хлорид титана(III), и комплексных гидридов металлов, необязательно в присутствии солей тяжелых металлов. В качестве восстановителя приемлемо также железо.Реакцию в этих случаях проводят в присутствии кислоты, такой, например, как уксусная кислота, или хлорида аммония, необязательно с добавлением растворителя, такого, например, как вода, метанол, железо/аммиак и т.п. При значительной продолжительности реакции в этом варианте может начаться ацилирование аминогруппы.
Если предусматривается алкилирование аминогруппы, то амин можно подвергать восстановительному алкилированию с использованием в этих целях альдегидов либо кетонов, при этом работают в присутствии восстановителя, такого, например, как цианоборогидрид натрия, в соответствующем инертном растворителе, таком, например, как этанол, при температурах в интервале от 0°С до температуры кипения растворителя. Если исходить из первичной аминогруппы, то реакцию при необходимости можно последовательно осуществлять взаимодействием с двумя различными карбонильными соединениями с получением в результате смешанных производных [литература: например, Verardo и др., Synthesis, стр.121 (1993); Synthesis, стр.447 (1991); Kawaguchi, Synthesis, стр.701 (1985); Micovic и др.. Synthesis, стр.1043 (1991)].
Согласно другому варианту может оказаться целесообразным сначала образовывать шиффово основание взаимодействием альдегида с амином в растворителях, таких как этанол или метанол, необязательно с добавлением вспомогательных веществ, таких как ледяная уксусная кислота, и лишь после этого добавлять восстановитель, такой, например, как цианоборогидрид натрия.
Алкилирование можно осуществлять также взаимодействием согласно варианту Мицонубо со спиртом в присутствии, например, трифенилфосфина и эфира азодикарбоновой кислоты. В другом варианте алкилирование аминогруппы можно осуществлять с помощью алкилирующих агентов, таких как галогениды, тозилаты, мезилаты или трифлаты. В качестве растворителей пригодны среди прочих полярные растворители, такие как этанол, тетрагидрофуран, ацетонитрил или диметилформамид. Целесообразным может оказаться добавление вспомогательного основания, такого как триэтиламин, триэтилендиаминопиридин или карбонат калия.
Поскольку для свободной аминогруппы существует опасность двойного алкилирования, может оказаться целесообразным использовать в таком случае ангидрид изатовой кислоты. С помощью оснований, таких как гидрид натрия или карбонат цезия, в растворителях, таких как тетрагидрофуран или диметилформамид, при температурах в интервале от комнатной до температуры кипения растворителя, предпочтительно при 60°С, указанный ангидрид можно переводить в анион, который затем подвергают взаимодействию с алкилирующим агентом.
Отщепление эфирной группы проводят по известным из литературы методам. При этом и при наличии в молекуле нескольких групп возможно селективное отщепление. В этих случаях эфир обрабатывают, например, трибромидом бора в растворителях, таких как дихлорметан, при температурах в интервале от -100°С до температуры кипения растворителя, предпочтительно при -78°С. Вместе с тем эфир можно отщеплять также с помощью тиометилата натрия в растворителях, таких как диметилформамид. Температура может находиться в интервале от комнатной до температуры кипения растворителя, предпочтительно работать при 150°С. В случае бензиловых эфиров их отщепление проводят также с использованием сильных кислот, таких, например, как трифторуксусная кислота, при температурах в интервале от комнатной до температуры кипения.
Реакцию по превращению гидроксигруппы, находящейся в орто- или пара-положении относительно азота 6-членного гетероарила, в галоген можно осуществлять взаимодействием с галогенангидридами неорганических кислот, такими, например, как оксихлорид фосфора, необязательно в инертном растворителе, при температурах вплоть до температуры кипения используемого растворителя или галогенангидрида кислоты.
Замещение галогена, тозилата, трифлата или нонафлата, находящихся в орто- или параположении относительно азота 6-членного гетероароматического соединения, предпочтительно осуществлять взаимодействием с соответствующим амином в инертных растворителях, таких, например, как ксилол, либо в полярных растворителях, таких как N-метилпирролидон или диметилацетамид, при температурах в интервале от 60 до 170°С. Возможен и иной подход: нагрев без использования растворителя. Целесообразным при этом может оказаться добавление вспомогательного основания, такого как карбонат калия или карбонат цезия, либо добавление меди и/или оксида меди. При неактивированных галогенах или трифлатах возможно согласно Journ. Org. Chem., стр.1158 (2000) введение аминового фрагмента в присутствии палладиевого катализатора. В качестве основания служит предпочтительно трет-бутилат натрия, а в качестве вспомогательного лиганда - бифенилфосфин. Вводить галогены хлор, бром или иод с помощью аминогруппы можно, например, и по реакции Зандмейера, а именно взаимодействием образованных с помощью нитритов в качестве промежуточных продуктов солей диазония с хлоридом меди(I) либо бромидом меди(I) в присутствии соответствующей кислоты, такой как соляная кислота или бромистоводородная кислота, либо с иодидом калия.
Если используют эфир органической азотистой кислоты, то галогены можно вводить, например, добавлением метилениодида или тетрабромметана в соответствующем растворителе, таком как диметилформамид. Удалять аминогруппу можно либо взаимодействием с эфиром органической азотистой кислоты в тетрагидрофуране, либо путем диазотирования и восстановительной варки соли диазония, например, с фосфористой кислотой, необязательно с добавлением оксида меди(I).
Фтор можно вводить, например, по реакции Бальца-Шимана с использованием тетрафторбората диазония или согласно Journ. Fluor. Chem. 76, стр. 59-62 (1996) путем диазотирования в присутствии HF× пиридина с последующей варкой, необязательно в присутствии источника ионов фторида, такого, например, как фторид тетрабутиламмония.
Отщепление кетальных защитных групп осуществляют по известной методике, например взаимодействием в растворителе, таком как этанол или ацетон, с водной кислотой, предпочтительно с 4 н. соляной кислотой, при температурах в интервале от комнатной до температуры кипения растворителя.
Трет-бутоксикарбонильную группу отщепляют известным образом, а именно взаимодействием в растворителе, таком как тетрагидрофуран, диоксан или этанол, с кислотой, такой, например, как 1 н. соляная кислота, при температурах в интервале от комнатной до температуры кипения растворителя. Возможен и иной вариант: отщеплять mpem-БОК-группу с помощью сильных кислот, таких как трифторуксусная кислота, при температурах в интервале от -20°С до температуры кипения, предпочтительно при комнатной температуре. Использование растворителя, такого как метиленхлорид, не является обязательным условием, однако может оказаться целесообразным.
Восстановление кетона осуществляют известным образом с использованием в этих целях комплексного гидрида металла, такого, например, как борогидрид натрия или борогидрид лития, в растворителях, таких как этанол, тетрагидрофуран либо диэтиловый эфир, при температурах в интервале от 0°С до температуры кипения растворителя.
Ацилирование амина осуществляют известным образом, а именно либо с помощью методов, описанных выше при образовании амидов, либо взаимодействием с активированными производными кислот, такими, например, как хлорангидрид или ангидрид соответствующей кислоты, в растворителях, таких как метиленхлорид, ацетонитрил или тетрагидрофуран, необязательно в присутствии оснований, таких как триэтиламин. Целесообразным может оказаться добавление каталитических количеств диметиламинопиридина.
Превращение циклического кетона (за счет расширения цикла) в соответствующий лактон, у которого на одно звено больше, чем у исходного циклического кетона, можно осуществлять окислением по реакции Байера-Виллигера, для проведения которой существует целый ряд вариантов, описанных в литературе. Так, например, кетон можно подвергать взаимодействию с надкислотой, такой как л<-хлорнадбензойная кислота, или с монопероксифталатом магния в растворителях, таких, например, как метиленхлорид. Возможна также реакция с использованием пероксида водорода в муравьиной кислоте или пербората натрия в трифторуксусной кислоте.
Превращение циклического кетона (за счет расширения цикла) в соответствующий лактам, у которого на одно звено больше, чем у исходного циклического кетона, можно осуществлять известным образом, а именно образовывать по реакции Шмидта лактам из алициклического кетона или подвергать оксим превращению согласно перегруппировке Бекмана. Для проведения обеих реакций также существует целый ряд описанных в литературе вариантов. Так, в частности, при осуществлении реакции Шмидта кетон подвергают взаимодействию с азидом натрия в сильных кислотах, таких как концентрированная соляная кислота, серная кислота, трифторуксусная кислота или метансульфоновая кислота, без использования растворителей либо в растворителях, таких как ацетонитрил, хлороформ или метиленхлорид.
При проведении перегруппировки Бекмана оксим соответствующего карбонильного соединения подвергают взаимодействию с кислотами, такими как полифосфорная кислота либо с ее триметилсилиловым эфиром, или с монтморрилонитом, пропитанным кислотами Льюиса, такими как трииодид алюминия или хлорид железа(III), без использования растворителей или в растворителях, таких как ацетонитрил, при повышенной температуре. В другом варианте можно получать также мезилат либо тозилат оксима и затем обрабатывать их основаниями, такими как водный едкий натр, или кислотами Льюиса, такими как диэтилалюминийхлорид.
Оксимы образуют по известной методике взаимодействием с гидроксиламингидрохлоридом в растворителях, таких как этанол, необязательно с добавлением оснований, таких как пиридин, ацетат натрия или водный едкий натр, при температурах вплоть до температуры кипения растворителя.
Смеси изомеров с помощью обычных методов, таких, например, как кристаллизация, хроматография любого вида или образование солей, можно разделять на энантиомеры, соответственно на E/Z-изомеры.
Процесс получения солей осуществляют известным образом, а именно раствор соединения формулы I смешивают с эквивалентным количеством или с избытком соответствующих основания либо кислоты, необязательно в растворенном виде, после чего образовавшийся осадок отделяют или же раствор подвергают обычной в таких случаях переработке.
Ниже получение предлагаемых в изобретении соединений более подробно поясняется на примерах, которые не ограничивают объем изобретения.
Пример 1
Амид L-(изохинолин-3-ил)-2-((4,4-этилендиокси)циклогексилметиламино)бензойной кислоты
144 мг (1 ммоль) 3-аминоизохинолина смешивают в 10 мл абсолютного толуола в атмосфере аргона и без доступа влаги при 4°С с 0,5 мл 2-молярного раствора триметилалюминия в толуоле и в течение 15 мин перемешивают при этой температуре. Затем добавляют 240 мг (0,92 ммоля) метилового эфира 2-((4,4-этилендиокси)циклогексилметиламино)бензойной кислоты и нагревают в течение 2 ч до температуры ванны 120°С. Затем смесь смешивают с 30 мл разбавленного раствора гидрокарбоната натрия и трижды встряхивают с примерно 30 мл эфира уксусной кислоты. Объединенную органическую фазу промывают водой, сушат, фильтруют и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гексан/эфир уксусной кислоты в соотношении 1:1. В результате получают 151 мг (39,3% от теории) амида N-(изохинолин-3-ил)-2-((4,4-этилендиокси)циклогексилметиламино)бензойной кислоты с температурой плавления 176,7°С.
Аналогично описанной в примере 1 методике получают следующие соединения формулы:
D обозначает C-R3, R3 обозначает Н
Примечание:
БОК означает "трет-бутоксикарбонил".
Пример 2
Амид N-(изохинолин-3-ил)-2-(4-оксоциклогексилметиламино)бензойной кислоты
100 мг (0,24 ммоля) амида N-(изохинолин-3-ил)-2-((4,4-этилендиокси)циклогексилметиламино)бензойной кислоты предварительно помещают в 15 мл ацетона и смешивают с 1 мл 4н. соляной кислоты, после чего в течение 3 ч перемешивают при комнатной температуре. Затем осадок отделяют вакуум-фильтрацией. Остаток растворяют в эфире уксусной кислоты и встряхивают с 1н. едким натром. Нерастворимый остаток отделяют вакуум-фильтрацией и уксусно-эфирную фазу сушат, фильтруют и концентрируют. Из отделенного вакуум-фильтрацией остатка и остатка от упаривания уксусно-эфирной фазы получают 66 мг (73% от теории) амида N-(изохинолин-3-ил)-2-(4-оксоциклогексилметиламино)бензойной кислоты с температурой плавления 147,7°С.
Пример 3
Амид N-(индазол-5-ил)-2-(тетрагидропиран-4-ил)метиламинобензойной кислоты
235 мг (1 ммоль) 2-(тетрагидропиран-4-ил)метиламинобензойной кислоты смешивают в 10 мл диметилформамида с 266 мг (2 ммоля) 5-аминоиндазола. К этому раствору в атмосфере аргона и без доступа влаги добавляют 253 мг (2,5 ммоля) N-метилморфолина и 456 мг (1,2 ммоля) гексафторфосфата 0-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3, 3-тетраметилурония. После 3-часового перемешивания при комнатной температуре смесь концентрируют под вакуумом, растворяют с помощью разбавленного раствора гидрокарбоната натрия и трижды экстрагируют эфиром уксусной кислоты порциями по 30 мл. Объединенную органическую фазу промывают водой, сушат, фильтруют и концентрируют. Остаток размешивают в эфире уксусной кислоты и отделяют вакуум-фильтрацией. Фильтрат концентрируют и остаток хроматографируют на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси метиленхлорид/этанол в соотношении 10:1. В результате получают 124 мг (35% от теории) амида N-(индазол-5-ил)-2-(тетрагидропиран-4-ил)метиламинобензойной кислоты с температурой плавления 173,6°С.
Пример 4
Амид N-(3-трифторметилфенил)-2-(циклогексилметиламино)никотиновой кислоты
259 мг (1 ммоль) этилового эфира 2-(циклогексилметиламино) никотиновой кислоты смешивают в 5 мл N-метилпирролидона с 161 мг (1 ммоль) 3-трифторметиланилина и в течение 3 ч нагревают до температуры ванны 150°С. Затем растворитель удаляют под вакуумом и остаток хроматографируют на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси циклогексан/эфир уксусной кислоты в соотношении 1:1. В результате получают 100 мг амида N-(3-трифторметилфенил)-2-(циклогексилметиламино)никотиновой кислоты
Ниже на примерах более подробно поясняется получение промежуточных продуктов, которые предпочтительно могут использоваться для получения соединений по изобретению.
Получение промежуточных продуктов
Этил-4,4-(этилендиокси)циклогексанкарбоксилат получают по методике, описанной в Journ. Org. Chem. 62, стр. 5288 (1997).
А. 4, 4-(этилендиокси)циклогексанкарбальдегид
214 мг (1 ммоль) этил-4,4-(этилендиокси)циклогексанкарбоксилата охлаждают в 15 мл толуола в атмосфере аргона и без доступа влаги до -78°С и по каплям смешивают с 0,85 мг 1,2-молярного раствора диизобутилалюминийгидрида (ДИБАГ) в толуоле. После 15-минутного перемешивания при этой температуре примешивают приблизительно 10 мл насыщенного раствора хлорида аммония. Органическую фазу отделяют, промывают насыщенным раствором поваренной соли, сушат, фильтруют и концентрируют. В результате получают 148 мг (85% от теории) 4, 4-(этилендиокси)циклогексанкарбальдегида.
По аналогичной методике получают также следующие соединения:
тетрагидропиранил-4-карбальдегид,
N-бензилпиперидин-4-карбальдегид и
N-EOK-4-формилпиперидин
(получение согласно Org. Prep. Proc. Int. 32, 96, 2000).
Б. Метиловый эфир 2-((4.4-этилендиокси)циклогексилметиламино)бензойной кислоты
334 мг (2,21 ммоля) метилового эфира антраниловой кислоты растворяют в 18,4 мл абсолютного толуола и смешивают с 600 мг (3, 53 ммоля) 4,4-(этилендиокси)циклогексанкарбальдегида и 0,18 мл ледяной уксусной кислоты. Затем смесь в течение 24 ч перемешивают при комнатной температуре, смешивают с 22 мг (3,53 ммоля) цианоборогидрида натрия и повторно перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре. Далее смесь смешивают с разбавленным раствором гидрокарбоната натрия и трижды встряхивают с эфиром уксусной кислоты порциями по 30 мл. Объединенную органическую фазу промывают водой, сушат, фильтруют и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гексан/эфир уксусной кислоты в соотношении 8:2. В результате получают 251 мг (27,2% от теории) метилового эфира 2-((4,4-этилендиокси)циклогексилметиламино)бензойной кислоты.
По аналогичной методике получают также следующие соединения:
метиловый эфир 6-фтор-2-(тетрагидропиран-4-ил)метиламинобензойной кислоты,
метиловый эфир 2-(тетрагидропиран-4-ил)метиламинобензойной кислоты и
метиловый эфир 2-(1-бензилпиперидин-4-ил)метиламинобензойной кислоты.
В. Этиловый эфир М-бензилпиперидин-4-карбоновой кислоты
1 г (6,4 ммоля) этилового эфира пиперидин-4-карбоновой кислоты смешивают в 10 мл абсолютного этанола с 0,75 мл (6,4 ммоля) бензилхлорида и 1,52 г (11 ммолей) карбоната калия, после чего смесь в течение 30 ч перемешивают при комнатной температуре. Затем распределяют в эфире уксусной кислоты/воде. Объединенную органическую фазу промывают водой, сушат, фильтруют и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гексан/эфир уксусной кислоты в соотношении 1:1. В результате получают 991 мг (64% от теории) этилового эфира N-бензилпиперидин-4-карбоновой кислоты.
Г. Этиловый эфир 2-(циклогексилметиламино)никотиновой кислоты
391 мг (2 ммоля) гидрохлорида этилового эфира 2-карбоксиэтилиминоуксусной кислоты (получение согласно Het. 1996, 43(9), (1981)) смешивают в 5 мл этанола с 226 мг (2 ммоля) циклогексилметиламина. По истечении 10 мин начинается помутнение. Затем добавляют 0,48 мл (2 ммоля) диэтилацетата малонового альдегида и смесь в течение 4 ч нагревают с обратным холодильником. Далее смесь концентрируют и остаток хроматографируют на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гексан/эфир уксусной кислоты в соотношении 1:1. В результате получают 150 мг этилового эфира 2-(циклогексилметиламино)никотиновой кислоты.
Д. Ангидрид N-циклогексилметилизатовой кислоты
815 мг (5 ммолей) ангидрида изатовой кислоты растворяют в 15 мл N,N-диметилацетамида и в атмосфере защитного газа и без доступа влаги смешивают с 220 мг (5,5 ммоля) гидрида натрия (60%-ная дисперсия в минеральном масле). Далее в течение 1 ч нагревают до 60°С. После охлаждения добавляют 885 мг (5 ммолей) циклогексилметилбромида и смесь в течение 4 ч нагревают до 60°С. Затем разбавляют водой до объема 60 мл и трижды встряхивают с эфиром уксусной кислоты. Объединенную органическую фазу промывают водой, сушат, фильтруют и концентрируют. Остаток центрифугируют на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гексан/эфир уксусной кислоты в соотношении 1:1. В результате получают 300 мг ангидрида N-циклогексилметилизатовой кислоты.
Если получение определенных промежуточных продуктов в заявке не описано, то подразумевается, что эти соединения известны либо могут быть получены аналогично известным соединениям или по описанным в данной заявке методам.
Вышеописанные промежуточные соединения пригодны прежде всего для получения предлагаемых антраниламидов. Тем самым эти промежуточные соединения также являются объектом настоящего изобретения.
Как указывалось выше, эти промежуточные соединения частично сами обладают активностью и благодаря этому также могут применяться для получения соответствующего лекарственного средства, предназначенного для лечения опухолей, псориаза, артрита, такого как ревматоидный артрит, гемангиомы, ангиофибромы, глазных болезней, таких как диабетическая ретинопатия, неоваскулярная глаукома, заболеваний почек, таких как гломерулонефрит, диабетическая нефропатия, злокачественный нефросклероз, тромбозная микроангиопатия, отторжения трансплантатов и гломерулопатия, фиброзных заболеваний, таких как цирроз печени, заболеваний, связанных с пролиферацией мезангиальных клеток, артериосклероза и повреждений нервной ткани.
Кроме того, с помощью промежуточных соединений по изобретению удается подавлять также образование у пациентов асцита. В равной степени можно с их помощью предупреждать появление отеков, обусловленных фактором VEGF.
Ниже на примерах по применению, которые не ограничивают объем изобретения, более подробно поясняются биологическое действие предлагаемых соединений и их применение.
Использовавшиеся в опытах растворы
Исходные растворы:
исходный раствор А: 3 мМ АТФ в воде, рН 7,0 (-70°С),
исходный раствор Б: g-33Р-АТФ 1 мКи/100мкл,
исходный раствор В: поли(Glu4Туг) 10 мг/мл в воде.
Растворы для разведении:
растворители субстратов: 10 мМ ДТТ, 10 мМ хлорид марганца, 100 мМ хлорид магния,
раствор фермента: 120 мМ трис/HCl, рН 7,5, 10 мкм оксид натрийванадия.
Пример по применению 1
Подавление активности киназы KDR и FLT-1 в присутствии соединений по изобретению
В сужающийся по концам титрационный микропланшет (без связывания протеина) добавляют 10 мкл питательной смеси (исходный раствор А объемом 10 мкл АТФ+25 мкКи g-33Р-АТФ (примерно 2,5 мкл исходного раствора Б)+исходный раствор В 30 мкл поли(Glu4Туr)+1,21 мл растворителя субстратов), 10 мкл раствора ингибитора (соединения в соответствии с разведениями, в качестве контроля служит 3%-ный раствор ДМСО в растворителе субстратов) и 10 мкл раствора фермента (11, 25 мкг исходного раствора фермента (киназы K.DR или FLT-1), разведенного при 4°С в 1,25 мл раствора фермента). Указанные ингредиенты тщательно перемешивают и в течение 10 мин инкубируют при комнатной температуре. Затем добавляют 10 мкл стоп-раствора (250мМ ЭДТК, рН 7,0), перемешивают и 10 мкл раствора переносят на фосфоцеллюлозный фильтр типа Р 81, после чего несколько раз промывают в 0, 1-молярной фосфорной кислоте. Фильтровальную бумагу сушат, покрывают слоем Meltilex и с помощью микросчетчика бета-частиц измеряют радиоактивность.
IC50-значения представляют собой величины, определяемые по концентрации ингибитора, необходимой для подавления встраивания фосфата на 50% от его встраивания в отсутствие ингибитора, за вычетом контрольного значения, полученного в результате слепого опыта (реакция, прекращенная с помощью ЭДТК).
Результаты ингибирования киназы IC50 в мкМ представлены в нижеследующей таблице:
Реферат
Изобретение относится к медицине, в частности для лечения заболеваний, обусловленных персистирующим антиогенезом, который может являться причиной различных заболеваний, таких как псориаз, артрит, такой как ревматоидный артрит, гемангиома, ангиофиброма, глазные болезни, такие как диабетическая ретинопатия, неоваскулярная глаукома, заболевания почек, такие как гломерулонефрит, диабетическая нефропатия, злокачественный нефросклероз, тромбозная микроангиопатия, отторжения трансплантатов и гломерулопатия, фиброзные заболевания, такие как цирроз печени, заболевания, связанные с пролиферацией мезангиальных клеток, и артериосклероз, или может привести к прогрессированию этих заболеваний. В заявке описываются замещенные антраниламиды общей формулы I
в которой А обозначает группу =NR7, W обозначает кислород, a D, Е, F, G, X, Z, R1, R2, R7 и R9 имеют значения, указанные в описании, а также их изомеры и соли. Также в заявке описываются промежуточные соединения для получения указанных антраниламидов. Также объектом настоящего изобретения являются лекарственные средства, их композиции и их применение. Достигнутый технический результат заключается в создании соответствующего лекарственного средства, предназначенного для лечения вышеперечисленных заболеваний. Создание препарата позволяет расширить ассортимент средств для лечения подобных заболеваний. 3 н. и 5 з.п. ф-лы, 2 табл.
Формула
Документы, цитированные в отчёте о поиске
Амиды, фармацевтическая композиция, способы снижения секреции аполипопротеина в, соединение
