Производные гемиастерлина и их применение при лечении рака - RU2004131218A

Реферат

1. Соединение, имеющее структуру (I)

и его фармацевтически приемлемые производные,

где n равно 0, 1, 2, 3 или 4;

каждый Х₁ и Х₂ независимо представляет собой CR_AR_B, C(=O) или –SO₂-, где каждый встречающийся R_Aи R_B представляет собой независимо водород или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть;

каждый R₁ и R₂ независимо представляет собой водород, -(C=O)R_Cили алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, где каждый встречающийся R_Снезависимо представляет собой водород, ОН, OR_D или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, где R_Dпредставляет собой алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть;

каждый встречающийся R₃и R₄ представляет собой независимо водород или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, или где любые две группы R₁, R₂, R₃и R₄, взятые вместе, могут образовывать алициклическую, гетероалициклическую, алициклическую(арильную), гетероалициклическую(арильную), алициклическую(гетероарильную) или гетероалициклическую(гетероарильную) часть или арильную или гетероарильную часть;

каждый R₅, R₆ и R₇ независимо представляет собой водород, -(C=O)R_Eили алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, где каждый встречающийся R_Eнезависимо представляет собой водород, ОН, OR_F или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, или где любые две группы R₅, R₆и R₇, взятые вместе, образуют алициклическую, гетероалициклическую, алициклическую(арильную), гетероалициклическую(арильную), алициклическую(гетероарильную) или гетероалициклическую(гетероарильную) часть или арильную или гетероарильную часть, где R_F представляет собой алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть; или R₇ может отсутствовать, когда NR₇ связана с R через двойную связь;

Rпредставляет собой алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть; и

Q представляет собой OR^Q’, SR^Q’, NR^Q’R^Q”, N₃, =N-OH или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, где каждый R^Q’и R^Q” независимо представляет собой водород или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, или R^Q’ и R^Q”, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать алициклическую, гетероалициклическую, алициклическую(арильную), гетероалициклическую(арильную), алициклическую(гетероарильную) или гетероалициклическую(гетероарильную) часть или арильную или гетероарильную часть,

при условии, что

(viii) соединение не представляет собой естественно встречающийся гемиастерлин; и

(ix) как определено, следующие группы не встречаются одновременно;

n=1;

каждый Х₁ и Х₂ представляют собой С(=О);

R₁ представляет собой водород, необязательно замещенную алкильную или ацильную группу или необязательно замещенный метилен или группу –СН=, связанную с индольной частью, образуя трициклическую часть;

R₂ представляет собой водород, необязательно замещенную алкильную или ацильную группу или отсутствует, когда R₁ представляет собой –СН=, как определено выше;

R₃ представляет собой водород или отсутствует, когда CR₃ и CR_yR_z, как определено выше, связаны двойной связью;

R₄ представляет собой часть, имеющую структуру

где каждый R_w, R_y и R_z независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил или ацил, или R_z отсутствует, когда CR₃ и CR_yR_z, как определено, связаны двойной связью, при условии, что R_y и R_z одновременно не являются водородом, R_x представляет собой водород или необязательный заместитель, или отсутствует, когда R₁ представляет собой необязательно метилен или группу –СН=, как определено выше, Y представляет собой необязательный заместитель, и m равно 0, 1, 2, 3 или 4;

R₅ представляет собой водород, ОН или необязательно замещенную алкильную или ацильную группу;

R₆ представляет собой водород или необязательно замещенную алкильную группу;

R₇ представляет собой водород или алкил; и

-R-X₂-Q вместе представляют необязательно замещенную алкильную часть или –Q’-C(O)X, где Q’ представляет собой необязательно замещенную –CH₂-, - CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH=CH-, -CH₂C=-C- или фениленовую часть, где Х представляет собой –OR’, -SR’ или –NR’R”, и каждый встречающийся R’ и R” независимо представляет собой водород или необязательно замещенный алкил.

2. Соединение по п.1, где соединение не включает более чем 4 последовательных -аминокислотных остатка, и где одна или более из следующих групп не встречаются одновременно, как определено

(а) n=1;

каждый Х₁ и Х₂ представляют собой С(=О);

каждый R₁ и R₂ независимо представляет собой водород, алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, Ar-алифатическую, Ar-алициклическую часть и где, по меньшей мере, одна из R₁ и R₂ представляет собой алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, Ar-алифатическую, Ar-алициклическую часть, и ни одна из них не представляет собой Ar, Ar-алифатическую или Ar-алициклическую часть, R₁ и R₂, взятые вместе, могут образовывать от трех- до семичленного кольца, где Ar определен как замещенный или незамещенный фенил, нафтил, антрацил, фенантрил, фурил, пирролил, тиофенил, бензофурил, бензотиофенил, хинолил, изохинолил, имидазолил, тиазолил, оксазолил или пиридил;

R₃представляет собой водород;

R₄представляет собой –CR_4aR_4bR_4c, где каждый R_4a и R_4b независимо представляет собой водород, алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, Ar-алифатическую, Ar-алициклическую часть и где, по меньшей мере, один из R_4a и R_4b представляет собой алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, Ar-алифатическую, Ar-алициклическую часть, и ни одна из них не представляет собой Ar, Ar-алифатическую или Ar-алициклическую часть, R_4a и R_4b, взятые вместе, могут образовывать от трех- до семичленного кольца, и R_4с представляет собой водород, алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, Ar-алифатическую, Ar-алициклическую часть и Ar; где Ar определен выше;

каждый R₅, R₆ и R₇ независимо представляет собой водород, алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, Ar-алифатическую, Ar-алициклическую часть и Ar;

R представляет собой часть, выбранную из группы, состоящей из линейной, насыщенной или ненасыщенной, замещенной или незамещенной алкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода; и

Q представляет собой –OR_G, -SR_G, -NR_GR_H, -NHCH(R_K)CO₂H или -NRCH(R_K)CO₂H, где каждый R_Gи R_H независимо представляет собой водород, алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую или гетероалициклическую часть, R_K представляет собой алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую часть или часть, имеющую структуру –(CH₂)_tNR_K1R_K2, где t=1-4 и R_K1и R_K2 независимо представляет собой водород, алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую часть или –C(NH)(NH₂);

(b) n=1;

каждый Х₁ и Х₂ представляет собой С(=О);

R₁ представляет собой необязательно замещенный метилен или группу –СН=, связанную с индольной частью, образуя трициклическую часть;

R₂ представляет собой водород, необязательно замещенную алкильную или ацильную группу или отсутствует, когда R₁ представляет собой –СН=, как определено выше;

R₃ представляет собой водород или отсутствует, когда CR₃ и CR_yR_z, как определено выше, связаны двойной связью;

R₄ представляет собой часть, имеющую структуру

где каждый R_w, R_y и R_z независимо представляет собой водород или необязательно замещенный алкил или ацил, или R_z отсутствует, когда CR₃ и CR_yR_z, как определено, связаны двойной связью, R_x представляет собой водород или необязательный заместитель, или отсутствует, когда R₁ представляет собой необязательно замещенный метилен или группу –СН=, как определено выше, Y представляет собой необязательный заместитель; и m равно 0, 1, 2, 3 или 4;

R₅ представляет собой водород, ОН или необязательно замещенную алкильную или ацильную группу;

R₆ представляет собой водород или необязательно замещенную алкильную группу;

R₇ представляет собой водород или алкил; и

-R-X₂-Q вместе представляют необязательно замещенную алкильную часть;

(c) n=1;

Х₁ представляет собой С=О;

R₁ представляет собой метил;

R₂ и R₃, взятые вместе, образуют пиперидиновую часть;

каждый R₄и R₅ представляет собой водород,

R₆ представляет собой –CH(CH₃)CH₂CH₃;

R₇ представляет собой –CH₂OC(=O)CH₂ CH(CH₃)₂, -CH₂OC(=O)CH₂CH₂CH₃, или –CH₂OC(=O)CH₂CH₃; и

-R-X₂-Q вместе представляют часть, имеющую структуру

(d) n=1;

Х₁ представляет собой С=О;

каждый R₁, R₂ и R₇представляет собой метил;

каждый R₃ и R₅представляет собой водород;

каждый R₄ и R₆представляет собой изопропил; и

-R-X₂-Q вместе представляют часть, имеющую структуру

где R_Xпредставляет собой водород или 2-тиазолил; и/или

(е) n=1;

Х₁ представляют собой С=О;

каждый R₁ и R₂независимо представляет собой водород или С_1-4алкил;

каждый R₃ и R₅ представляет собой водород;

каждый R₄ и R₆представляет собой изопропил;

R₇представляет собой метил; и

-R-X₂-Q вместе представляют часть, имеющую структуру

где v=0, 1 или 2;

R’ представляет собой водород или С_1-4алкил;

R’’представляет собой С_1-6алкиламино, гидрокси, С_3-7циклоалкиламино, необязательно замещенную фенилом или бензилом, ариламино, С_1-4алкокси, бензгидразин, гетероциклил, необязательно замещенный от одного до трех заместителями, выбранными из группы, состоящей из бензила, бензгидрила, алкила, гидрокси, алкокси, алкилкарбамоилокси, амино, моно- или диалкиламино, ациламино, алкоксикарбониламино, фенила или галогена, гетероциклиламино, гетероциклоалкиламино с гетероциклической группой, необязательно замещенной от одного до трех заместителями, выбранными из группы, состоящей из бензила, бензгидрила, алкила, гидрокси, алкокси, алкилкарбамоилокси, амино, диалкиламино, ациламино, алкоксикарбониламино или галогена, аралкилокси или аралкила, обоих необязательно замещенных от одного до трех заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкоксикарбонила, сульфамоила, алкилкарбонилокси, циано, моно- или диалкиламино, алкила, алкокси, фенила, фенокси, трифторметила, трифторметокси, алкилтио, гидрокси, алкоксикарбониламино, гетероциклила, 1,3-диоксолила, 1, 4-диоксолила, амино, аминосульфонила или бензила, или аралкиламиногруппу, имеющую С_1-4алкиленовую и арильную группу, необязательно замещенную от одного до трех заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкоксикарбонила, сульфамоила, алкилкарбонилокси, карбамоилокси, циано, моно- или диалкиламино, алкила, алкокси, фенила, фенокси, трифторметила, трифторметокси, алкилтио, гидрокси, алкоксикарбониламино, гетероциклила, 1,3-диоксолила, 1,4-диоксолила, амино или бензила; и

R’’’представляет собой водород, алкил, необязательно замещенный от одного до трех заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, алкокси, амино, моно- или диалкиламино, карбокси, алкоксикарбонила, карбамоила, алкилкарбонилокси, карбамоилокси или галогена, алкенил, алкинил, С_3-7 циклоалкил, арил, необязательно замещенный от одного до трех заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкоксикарбонила, сульфамоила, алкилкарбонилокси, циано, моно- и диалкиламино, алкила, алкокси, фенила, фенокси, трифторметила, трифторметокси, алкилтио, гидрокси, алкоксикарбониламино, гетероциклила, 1,3-диоксолила, 1,4-диоксолила, амино или бензила, аралкила с арильной группой, необязательно замещенной от одного до трех заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкоксикарбонила, карбамоила, сульфамоила, алкилкарбонилокси, циано, моно- или диалкиламино, алкила, алкокси, фенила, фенокси, трифторметила, трифторметокси, алкилтио, гидрокси, алкоксикарбониламино, гетероциклила, 1,3-диоксолила, 1, 4-диоксолила, амино или бензила, или гетероциклилалкил, где группы, указанные в параграфе (е) выше, определены следующим образом: алкил относится к линейной или разветвленной углеводородной группе, необязательно замещенной гидрокси, алкокси, амино, моно- или диалкиламино, ацетокси, алкилкарбонилокси, алкоксикарбонилом, карбамоилокси, карбамоилом или галогеном, алкенил относится к углеводородной цепи, как определено выше для алкила, имеющей, по меньшей мере, одну двойную связь, алкинил относится к углеводородной цепи, как определено выше для алкила, имеющей, по меньшей мере, одну тройную связь, С_3-7циклоалкил относится к насыщенной, циклической углеводородной группе с 3-7 атомами углерода, необязательно замещенными алкилом, фенилом, амино, гидрокси или галогеном, С_1-4алкилен относится к бирадикальной линейной или разветвленной углеводородной цепи, содержащей 1-4 атома углерода, аралкил относится к арильной группе, присоединенной к алкиленовой группе, гетероциклил относится к насыщенному, ненасыщенному или ароматическому одновалентному циклическому радикалу, имеющему от одного до трех гетероатомов, выбранных из O, N и S или их комбинации, необязательно замещенной одним или более заместителями из бензила, бензгидрила, алкила, гидрокси, алкокси, алкилкарбамоилокси, амино, моно- или диалкиламино, ациламино, алкоксикарбониламино, или галогена, амино относится к –NH₂ и включает амино группы, которые дополнительно замещены низшими алкильными группами или азотозащитными группами, известными в данной области, циклоалкиламино относится к циклоалкильным группам, как определено выше, прикрепленным к структуре через амино радикал, ариламино определен как арил-NH-,

аралкиламино определен как аралкил-NH-,

карбамоил относится к группе -C(=O)-NH₂,

карбамоилокси относится к группе –О-C(=O)-NH-,

алкилкарбамоилокси относится к группе –О-C(=O)-NH-алкил,

алкилкарбонилокси относится к группе –О-C(=O)-алкил,

аралкилокси относится к группе –О-аралкил, и

алкилтио относится к группе алкил-S-.

3. Соединение по п.1, где следующие группы не встречаются одновременно: n=1, каждый Х₁ и Х₂ представляет собой С(=О), каждый R₁ и R₂ представляет собой независимо водород, метил, этил, пропил, н-бутил, ацетил, или R₁ и R₂, взятые вместе, образуют часть, выбранную из группы, состоящей из циклопропила, циклобутила, циклопентила и циклогексила, R₃ представляет собой водород, R₄ представляет собой –CR_4aR_4bR_4c, где каждый R_4aи R_4b независимо представляют собой метил, этил, н-пропил или н-бутил, или R_4aиR_4b, взятые вместе, образуют часть, выбранную из группы, состоящей из -циклопропила, -циклобутила, -циклопентила и -циклогексила, и R_4c представляет собой фенил, нафтил, антрацил или пирролили, каждый R₅ и R₇ представляет собой независимо водород или метил, R₆ представляет собой разветвленную алкильную группу, содержащую от трех до шести углеродов, и –R-X₂-Q вместе представляют часть, имеющую структуру

где R’ представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, трет-бутил, изобутил или втор-бутил, R’’ представляет собой водород, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил или втор-бутил, и Q представляет собой OH или OR_G, где R_G представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от одного до шести атомов углерода.

4. Соединение по п.1, где следующие группы не встречаются одновременно n=1, каждый из Х₁ и Х₂ представляет собой С(=О), каждый R₁, R₃и R₅ представляет собой водород, R₂ представляет собой метил, R₄ представляет собой -CR_4aR_4bR_4c, R₆ представляет собой трет-бутил, и –R-X₂-Q вместе представляют собой часть, имеющую структуру

где R’ представляет собой изопропил, R’’ представляет собой метил, и Q представляет собой ОН; и

(а) каждый R_4aиR_4b представляет собой метил, R_4с представляет собой метил или фенил, и R₇ представляет собой водород или метил,

(b) каждый R_4aиR_4b представляет собой метил, R_4с представляет собой водород; и R₇представляет собой метил, или

(с) каждый R_4aиR_4b представляет собой водород, R_4с представляет собой фенил, и R₇ представляет собой метил.

5. Соединение по п.1, где R представляет собой фрагмент -CH(R_8a)C(R_9a)=C(R_10a)- и соединение имеет следующую структуру:

где каждый R_8a, R_9a и R_10a независимо представляет собой водород или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, и где любые две группы R₇, R_8a, R_9a и R_10a могут образовывать алициклическую, гетероалициклическую, алициклическую(арильную), гетероалициклическую(арильную), алициклическую(гетероарильную) или гетероалициклическую(гетероарильную) часть, или арильную или гетероарильную часть.

6. Соединение по п.5, имеющее следующую стереохимию:

7. Соединение по п.5, где каждый R₅ и R_9а представляют собой водород, каждый R₆, R₇, R_8а и R_10а независимо представляет собой алкил, причем алкильная часть может быть замещенной или незамещенной, линейной или разветвленной, циклической или ациклической.

8. Соединение по п.5, где X₂ представляет собой С=О и соединение имеет следующую структуру:

где X₁ представляет собой С=О, SO₂ или CR_AR_B, где каждый R_AиR_B независимо представляет собой водород или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть.

9. Соединение по п.8, имеющее следующую стереохимию:

10. Соединение по п.5, где X₁ представляет собой С=О и соединение имеет следующую структуру:

где X₂ представляет собой С=О, SO₂ или CR_AR_B, где каждый R_Aи R_B независимо представляет собой водород или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть.

11. Соединение по п.10, имеющее следующую стереохимию:

12. Соединение по п.8 или 10, где каждый R_AиR_B представляет собой водород.

13. Соединение по п.8, где Х₁представляет собой С=О, Q представляет собой необязательно замещенную, содержащую азот циклическую часть, и соединение имеет следующую структуру:

где каждый встречающийся А, В, D или Е независимо представляет собой CHRⁱ, CRⁱRⁱⁱ, O, S, NRⁱRⁱⁱ, где каждый встречающийся RⁱиRⁱⁱ независимо отсутствует, представляет собой водород, -C(=O)Rⁱⁱⁱ, или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, или где любые две соседние группы Rⁱ_,Rⁱⁱ или Rⁱⁱⁱ, взятые вместе, образуют алициклическую или гетероалициклическую часть, содержащую 3-6 атомов, или арильную или гетероарильную часть, где каждый встречающийся Rⁱⁱⁱ представляет собой алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, каждый N и A, A и B, B и D, D и E и E и N независимо связан одинарной или двойной связью, как позволяет валентность, и каждый a, b, d и е независимо равен 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7, где сумма a, b, d и е равна 4-7.

14. Соединение по п.13, имеющее следующую стереохимию:

15. Соединение по п.13, где n=1, каждый R₁ и R₂ независимо представляет собой водород или низший алкил, и каждый R₃ и R₄ независимо представляет собой водород, алкил, гетероалкил, -алкил(арил) или ацил.

16. Соединение по п.13, где n=1, каждый из R₁ и R₂ представляет собой независимо водород или метил, R₃представляет собой водород и R₄ представляет собой -CR_4aR_4bR_4c, и соединение имеет структуру:

где каждый из R_4aиR_4b представляет собой независимо водород или низший алкил и R_4с представляет собой арильную или гетероарильную часть.

17. Соединение по п.13 или 16, где каждый R₅иR_9a представляет собой водород, и каждый R₆, R₇, R_8аиR_10апредставляет собой независимо алкил, причем алкильная часть может быть замещенной или незамещенной, линейной или разветвленной, циклической или ациклической или насыщенной или ненасыщенной.

18. Соединение по п.6, где R₆ представляет собой трет-бутил, каждый R₇иR_10апредставляет собой метил и R_8а представляет собой изопропил.

19. Соединение по п.13 или 16, где каждый a, b, d и e равен 1, каждый B и D представляет собой СН₂, и каждый А и Е независимо представляет собой СН₂, CHRⁱ, CHORⁱ, CHNRⁱRⁱⁱ, CH(C=O)Rⁱ, CH(C=O)ORⁱ, или CH(C=O)NRⁱRⁱⁱ, где каждый встречающийся RⁱиRⁱⁱ независимо представляет собой водород, алкил или гетероалкил, причем алкильная и гетероалкильная части могут быть замещенными или незамещенными, линейными или разветвленными, циклическими или ациклическими или насыщенными или ненасыщенными.

20. Соединение по п.1, где Х₂ представляет собой С=О и R представляет собой гетероалифатическую часть, содержащую 1-10 атомов углерода, от 1 до 4 атомов азота, от 0 до 4 атомов кислорода и от 0 до 4 атомов серы, причем гетероалифатическая часть может быть насыщенной или ненасыщенной, замещенной или незамещенной, линейной или разветвленной, или циклической или ациклической.

21. Соединение по п.20, где R представляет собой -C(R_8b)C(R_9b)N(R_10b)C(R_11b)-, и соединение имеет следующую структуру:

где каждый R_8b, R_9b, R_10b и R_11b независимо отсутствуют или представляют собой водород, -(C=O)R_L или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, где каждый встречающийся R_L независимо представляют собой водород, ОН, OR_M, или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, или где любые две группы R_8b, R_9b, R_10b и R_11b, взятые вместе, образуют алициклическую или гетероалициклическую часть, или арильную или гетероарильную часть, где R_M представляет собой алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, и каждый NR₇ и CR_8b, CR_8b и CR_9b, CR_9b и CR_10b, CR_10b и CR_11b независимо связан одинарной или двойной связью, как позволяет валентность.

22. Соединение по п.21, имеющее следующую стереохимию:

23. Соединение по п.21, где n=1, Х₁ представляет собой С(=О), каждый R₁ и R₂ представляет собой независимо водород или низший алкил, и каждый R₃ и R₄ представляет собой независимо водород, алкил, гетероалкил, -алкил(арил) или ацил.

24. Соединение по п.21, где каждый R₅,R_9bиR_11b представляет собой водород, и каждый R₆, R₇, R_8b иR_10bпредставляет собой независимо низший алкил или ацил, причем алкильная или ацильная часть может быть замещенной или незамещенной, линейной или разветвленной, циклической или ациклической или насыщенной или ненасыщенной.

25. Соединение по п.24, где R₆представляет собой трет-бутил, R₇ представляет собой метил, R_8bпредставляет собой изопропил и R_10bпредставляет собой метил или ацетил.

26. Соединение по п.21, где R_10b и R_11b, взятые вместе, образуют замещенную или незамещенную циклическую гетероалкильную часть, и соединение имеет следующую структуру:

где р=1, 2, 3 или 4, q=0-12, и каждый встречающийся S₁ независимо представляет собой алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, или любые две соседние части S₁, взятые вместе, могут образовывать алициклическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть.

27. Соединение по п.26, имеющее следующую стереохимию:

28. Соединение по п.26, где каждый R₅иR_9bпредставляет собой водород, и каждый R₆, R₇ и R_8bпредставляет собой независимо алкил, причем алкильная часть может быть замещенной или незамещенной, линейной или разветвленной, циклической или ациклической или насыщенной или ненасыщенной.

29. Соединение по п.28, где R₆представляет собой трет-бутил, R₇представляет собой метил, R_8bпредставляет собой изопропил.

30. Соединение по п.21, где n=1, каждый R₁ и R₂ независимо представляет собой водород или метил, R₃представляет собой водород и R₄представляет собой –CR_4aR_4bR_4c, и соединение имеет следующую структуру:

где каждый R_4a и R_4b независимо представляет собой низший алкил и R_4с представляет собой арильную или гетероарильную часть.

31. Соединение по п.30, где соединение имеет следующую структуру:

32. Соединение по п.30, где каждый R_5,R_9b иR_11bпредставляет собой водород, и каждый R₆, R₇, R_8b иR_10bпредставляет собой независимо низший алкил или ацил, причем алкильная и ацильная часть может быть замещенной или незамещенной, линейной или разветвленной, циклической или ациклической или насыщенной или ненасыщенной.

33. Соединение по п.30, где R_10b и R_11b, взятые вместе, образуют замещенную или незамещенную циклическую гетероалкильную часть; и соединение имеет следующую структуру:

где р=1, 2, 3 или 4, q=0-12, и каждый встречающийся S₁ независимо представляет собой алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, или любые две соседние части S₁, взятые вместе, могут образовывать алициклическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть.

34. Соединение по п.26 или 33, где р=1 и q=0.

35. Соединение по п.33, имеющее следующую стереохимию:

36. Соединение по п.33, где каждый R₅иR_9bпредставляет собой водород, и каждый R₆, R₇ иR_8bпредставляет собой независимо алкил, причем алкильная часть может быть замещенной или незамещенной, линейной или разветвленной, циклической или ациклической или насыщенной или ненасыщенной.

37. Соединение по п.32 или 36, где R₆представляет собой трет-бутил, R₇представляет собой метил и R_8bпредставляет собой изопропил.

38. Соединение по п.20, где соединение имеет следующую структуру:

где каждый R_8с, R_9с, R_10с, R_11с и R_12с независимо представляют собой водород, -(C=O)R_L или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, где каждый встречающийся R_L независимо представляют собой водород, ОН, OR_M, или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, или где любые две группы R_8с, R_9с, R_10с, R_11с и R_12с, взятые вместе, образуют алициклическую или гетероалициклическую часть, или арильную или гетероарильную часть, где R_M представляет собой алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, и каждый NR₇ и CR_8с, CR_8с и CR_9с, CR_9с и CR_10с, CR_10с и CR_11с независимо связан одинарной или двойной связью, как позволяет валентность.

39. Соединение по п.38, имеющее следующую структуру:

40. Соединение по п.26 или п.38, где n=1, Х₁ представляет собой С(=О), каждый R₁ и R₂ представляет собой независимо водород или низший алкил, и каждый R₃ и R₄ представляет собой независимо водород, алкил или -алкил(арил).

41. Соединение по п.38, где n=1, каждый R₁ и R₂ независимо представляет собой водород или метил, R₃представляет собой водород и R₄представляет собой –CR_4aR_4bR_4c, и соединение имеет следующую структуру:

где каждый R_4a и R_4b независимо представляет собой низший алкил и R_4с представляет собой замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную часть.

42. Соединение по пп.21, 30 или 41, где R_4с представляет собой замещенный или незамещенный фенил.

43. Соединение по п.41, где соединение имеет следующую структуру:

44. Соединение по пп.21, 33 или 41, где Х₁ представляет собой С=О, каждый R₁ и R₂ представляет собой независимо водород или низший алкил, и каждый R₃ и R₄ представляет собой независимо водород, алкил или -алкил(арил).

45. Соединение по п.38 или 41, где каждый R₅,R_9с,R_11сиR_12спредставляет собой водород, и каждый R₆,R₇,R_8сиR_10спредставляет собой независимо алкил, причем алкильная часть может быть замещенной или незамещенной, линейной или разветвленной, циклической или ациклической или насыщенной или ненасыщенной.

46. Соединение по п.45, где R₆представляет собой трет-бутил, каждый R₇и R_10спредставляет собой метил и R_8спредставляет собой изопропил.

47. Соединение по любому из пп.1, 5, 8, 10, 13, 16, 21, 26 и 38, где Х₁ представляет собой С=О, n=1, R₁ и R₄, взятые вместе, образуют циклическую гетероциклическую или гетероарильную часть, R₃ представляет собой водород или отсутствует, когда атом углерода, несущий R₃, связан с N или М через двойную связь, и часть -X₁-(CR₃ R₄)_nNR₁R₂ имеет следующую структуру:

где каждый встречающийся G, J, L и М независимо представляет собой CHR^iv, CR^ivR^v, O, S, NR^ivR^v, где каждый встречающийся R^iv иR^v независимо отсутствует или представляет собой водород, -C(=O)R^vi, или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть; или где любые две соседние группы R₂, R^iv, R^v или R^vi, взятые вместе, образуют алициклическую или гетероалициклическую часть, содержащую 3-6 атомов, или арильную или гетероарильную часть, где каждая встречающаяся группа R^vi представляет собой алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, каждый N и G, G и J, J и L, L и M, M и CR₃ и CR₃ и N независимо связан одинарной или двойной связью, насколько позволяет валентность, и каждый g, j, l и m независимо равен 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6, где сумма g, j, l и m составляет 3-6.

48. Соединение по п.47, где j=0, каждый l и m равен 1, R₃ представляет собой водород, G представляет собой CR_G1, M представляет собой CR_M1R_M2, и часть –X₁-(CR₃R₄)_nNR₁R₂ имеет следующую структуру:

где g=1, 2, 3 или 4,

L представляет собой CR_L1R_L2, S, Oили NR_L3, где каждый встречающийся R_L1,R_L2 и R_L3 представляет собой независимо водород или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, каждый встречающийся R_G1, R_M1 и R_M2 представляет собой независимо водород или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, и где любые две соседние группы R_L1,R_L2, R_L3, R_G1, R_M1 или R_M2, взятые вместе, образуют замещенную или незамещенную алициклическую или гетероалициклическую часть, содержащую 3-6 атомов, или арильную или гетероарильную часть.

49. Соединение по п.48, где R₂ представляет собой водород, низший алкил или ацил, R_G1 представляет собой водород, низший алкил или фенил, и каждый R_M1 и R_M2 представляет собой независимо водород, низший алкил, фенил или R_M2 отсутствует, когда R_M1, взятый вместе с заместителем на L, образует арильную или гетероарильную часть.

50. Соединение по п.47, где каждый G, J и M представляет собой СН₂, каждый j, l и m равен 1, и часть –X₁-(CR₃R₄)_nNR₁R₂ имеет следующую структуру:

где каждый R_L1 иR_L2 представляет собой независимо водород или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть.

51. Соединение по п.50, где R₂ представляет собой независимо водород, низший алкил или ацил, каждый R_L1 иR_L2 представляет собой независимо водород, низший алкил, гетероалкил, арил или гетероарил.

52. Соединение по п.50, где R представляет собой -CH(R_8a)C(R_9a)=C(R_10a)-, R₂ представляет собой метил, R₅ представляет собой водород, R₆ представляет собой трет-бутил, R₇ представляет собой метил, R_8а представляет собой изопропил и Q представляет собой OR^Q’ или NR^Q’R^Q”, где каждый R^Q’ и R^Q” независимо представляют собой водород, низший алкил, гетероалкил, арил или гетероарил, или где R^Q’ и R^Q”, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическую или гетероарильную часть.

53. Соединение по любому из пп.1, 5, 8, 10, 13, 16, 21, 26 и 38, где Х₁ представляет собой С=О, n=1; каждый R₃ и R₄ независимо представляют собой алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, или, взятые вместе, образуют алициклическую, гетероалициклическую, алициклическую(арильную), гетероалициклическую(арильную), алициклическую(гетероарильную), гетероалициклическую(гетероарильную) часть, и соединение имеет структуру

54. Соединение по п.53, где каждый R₄ и R₅ независимо представляет собой низший алкил или, взятые вместе, образуют циклическую алкильную или –алкил(арильную) часть, предпочтительно, где каждый R₃ и R₄ независимо представляет собой этил.

55. Соединение по пп.21, 26, 30, 33, 38 или 41, где Q представляет собой OR^Q’ или NR^Q’R^Q”, где каждый R^Q’ и R^Q” независимо представляет собой водород, алкил, гетероалкил, арил, гетероарил, –алкил(арил) или -гетероалкил(арил), или где R^Q’и R^Q”, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическую часть.

56. Соединение по п.1, имеющее структуру

или имеющее структуру

или имеющее структуру

где Q представляет собой ОН или Et, или имеющее структуру

или имеющее структуру

или имеющее структуру

или имеющее структуру

где S₁ представляет собой H, -CH₂OMe, -C(=O)OMe или -C(=O)NH₂, или имеющее структуру

или имеющее структуру

или имеющее структуру

или имеющее структуру

57. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из пп.1-11, 13-16, 21, 22, 26, 27, 30, 31, 33, 35, 38, 39, 41, 43 и 56, фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель и необязательно, кроме того, включающая дополнительное терапевтическое средство.

58. Фармацевтическая композиция по п.57, где соединение присутствует в количестве, эффективном для ингибирования роста раковых клеток in vitro.

59. Фармацевтическая композиция по п.57, где соединение присутствует в количестве, эффективном для того, чтобы вызвать регрессию опухоли in vivo.

60. Соединение по любому из пп.1-11, 13-16, 21, 22, 26, 27, 30, 31, 33, 35, 38, 39, 41, 43 и 56 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель и необязательно дополнительное терапевтическое средство, пригодное для лечения рака.

61. Соединение по п.60, пригодное для лечения рака предстательной железы, молочной железы, толстой кишки, мочевого пузыря, шейки матки, кожи, семенников, почек, яичников, желудка, головного мозга, печени, поджелудочной железы или пищевода, лимфомы, лейкоза или множественной миеломы.

62. Соединение по п.61, где рак представляет собой солидную опухоль.

63. Соединение по п.61, где рак представляет собой не солидную опухоль.

64. Стент, имеющий в целом трубчатую структуру, для профилактики и снижения частоты рестеноза, причем поверхность структуры покрыта (или приспособлена высвобождать другим образом) композицией, включающей соединение, имеющее структуру

и его фармацевтически приемлемые производные,

где n равно 0, 1, 2, 3 или 4;

каждый Х₁ и Х₂ независимо представляет собой CR_AR_B, C(=O) или –SO₂-, где каждый встречающийся R_Aи R_B представляет собой независимо водород или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть;

каждый R₁ и R₂ независимо представляет собой водород, -(C=O)R_Cили алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, где каждый встречающийся R_Снезависимо представляет собой водород, ОН, OR_D или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, где R_Dпредставляет собой алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть;

каждый встречающийся R₃и R₄ представляет собой независимо водород или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, или где любые две группы R_1, R₂, R₃и R₄, взятые вместе, могут образовывать алициклическую, гетероалициклическую, алициклическую(арильную), гетероалициклическую(арильную), алициклическую(гетероарильную) или гетероалициклическую(гетероарильную) часть или арильную или гетероарильную часть;

каждый R₅, R₆ и R₇ независимо представляет собой водород, -(C=O)R_Eили алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, где каждый встречающийся R_E представляет собой водород, ОН, OR_F или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, или где любые две группы R₅, R₆и R₇, взятые вместе, образуют алициклическую, гетероалициклическую, алициклическую(арильную), гетероалициклическую(арильную), алициклическую(гетероарильную) или гетероалициклическую(гетероарильную) часть или арильную или гетероарильную часть, где R_F представляет собой алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть; или где R₇ может отсутствовать, когда NR₇ связана с R через двойную связь;

Rпредставляет собой алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть; и

Q представляет собой OR^Q’, SR^Q’, NR^Q’R^Q”, N₃, =N-OH или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, где каждый R^Q’ и R^Q” независимо представляют собой водород или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, или R^Q’ и R^Q”, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать алициклическую, гетероалициклическую, алициклическую(арильную), гетероалициклическую(арильную), алициклическую(гетероарильную) или гетероалициклическую(гетероарильную) часть или арильную или гетероарильную часть, и необязательно фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, так что обструкция устраняется и композиция доставляется к количествах, эффективных для предотвращения или снижения частоты рестеноза.

65. Стент, имеющий в целом трубчатую структуру для расширения просвета канала тела, причем поверхность структуры покрыта (или приспособлена высвобождать другим образом) композицией, включающей соединение, имеющее структуру

и его фармацевтически приемлемые производные,

где n равно 0, 1, 2, 3 или 4;

каждый Х₁ и Х₂ независимо представляет собой CR_AR_B, C(=O) или –SO₂-, где каждый встречающийся R_Aи R_B представляет собой независимо водород или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть;

каждый R₁ и R₂ независимо представляет собой водород, -(C=O)R_Cили алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, где каждый встречающийся R_Спредставляет собой водород, ОН, OR_D или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, где R_Dпредставляет собой алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть;

каждый встречающийся R₃и R₄ представляет собой независимо водород или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, или где любые две группы R_1, R₂, R₃и R₄, взятые вместе, могут образовывать алициклическую, гетероалициклическую, алициклическую(арильную), гетероалициклическую(арильную), алициклическую(гетероарильную) или гетероалициклическую(гетероарильную) часть или арильную или гетероарильную часть;

каждый R₅, R₆ и R₇ независимо представляет собой водород, -(C=O)R_Eили алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, где каждая встречающаяся R_Eпредставляет собой водород, ОН, OR_F или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, или где любые две группы R₅, R₆и R₇, взятые вместе, образуют алициклическую, гетероалициклическую, алициклическую(арильную), гетероалициклическую(арильную), алициклическую(гетероарильную) или гетероалициклическую(гетероарильную) часть или арильную или гетероарильную часть, где R_F представляет собой алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, или где R₇ может отсутствовать, когда NR₇ связан с R через двойную связь;

Rпредставляет собой алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть; и

Q представляет собой OR^Q’, SR^Q’, NR^Q’R^Q”, N₃, =N-OH или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, где каждая R^Q’ и R^Q” независимо представляют собой водород или алифатическую, алициклическую, гетероалифатическую, гетероалициклическую, арильную или гетероарильную часть, или R^Q’ и R^Q”, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать алициклическую, гетероалициклическую, алициклическую(арильную), гетероалициклическую(арильную), алициклическую(гетероарильную) или гетероалициклическую(гетероарильную) часть или арильную или гетероарильную часть, и необязательно фармацевтически примелемый носитель или разбавитель, так что канал расширяется.

66. Стент по п.65, где просвет канала тела расширяется для устранения обструкции желчных протоков, желудочно-кишечного тракта, пищевода, трахеи/бронхов, уретры и/или сосудов, предпочтительно, где просвет канала тела расширяется для устранения обструкции сосудов.