Ионизируемые соединения и композиции и их применения - RU2018102536A
Код документа: RU2018102536A
Формула
1. Соединение, характеризующееся структурой, представленной формулой I
где R1=CH2(CH2)nOC(=O)R4, и R2=CH2(CH2)mOC(=O)R5,
где n и m независимо равны 1 или 2; и R4 и R5 в каждом случае независимо представляют собой C(12-20)алкильную группу или C(12-20)алкенильную группу;
где R3 выбирают из
где каждый R6 независимо выбирают из H, алкила, гидроксила, гидроксиалкила, алкокси, алкоксиалкокси и аминоалкила;
каждый R7 независимо выбирают из H, алкила, гидроксиалкила и аминоалкила;
каждый R8 независимо выбирают из H, алкила, гидроксиалкила и аминоалкила, и любые два R8 могут формировать кольцо;
q равен от 0 до 4;
Q представляет собой O или NR7;
p равен от 1 до 4.
2. Соединение по п. 1, где алкил представляет собой C(1-6)алкил, гидроксиалкил представляет собой гидроксил[C(1-6)алкил], и аминоалкил представляет собой амино[C(1-6)алкил].
3. Соединение по п. 1, где R4 и R5 в каждом случае независимо представляют собой C(14-18)алкильную группу или C(14-18)алкенильную группу.
4. Соединение по п. 1, где Q представляет собой O; где каждый из n, m и p равен 1; и q равен 0.
5. Соединение по п. 1, характеризующееся структурой, выбранной из
6. Соединение, характеризующееся структурой, представленной формулой II
где R1=CH2(CH2)nOC(=O)R4, и R2=CH2(CH2)mOC(=O)R5,
где n и m независимо равны 1 или 2; и R4 и R5 в каждом случае независимо представляют собой C(12-20)алкильную группу или C(12-20)алкенильную группу;
где R3 представляет собой C(12-20)алкильную группу или C(12-20)алкенильную группу, которая замещена карбоксильной или сложноэфирной группой.
7. Соединение по п. 6, характеризующееся структурой, выбранной из
8. Соединение, характеризующееся структурой, представленной формулой III
где R1=CH2(CH2)nOC(=O)R4, и R2=CH2(CH2)mOC(=O)R5,
где n и m независимо равны 1 или 2; и R4 и R5 в каждом случае независимо представляют собой C(12-20)алкильную группу или C(12-20)алкенильную группу;
где R3 выбирают из алкила, гидроксиалкила, алкоксиалкокси и карбоксиалкила;
где R6 выбирают из NR72, N+HR72 и N+R73;
где R7 выбирают из H, алкила, гидроксиалкила и аминоалкила.
9. Соединение по п. 8, характеризующееся структурой, выбранной из
10. Соединение, характеризующееся структурой, представленной формулой IV
где R1=C(=O)OR4, и R2=C(=O)OR5,
где R4 и R5 в каждом случае независимо представляют собой C(12-20)алкильную группу или C(12-20)алкенильную группу;
где R3 выбирают из
где каждый R6 независимо выбирают из H, алкила, гидроксила, гидроксиалкила, алкокси, алкоксиалкокси, аминоалкила;
каждый R7 независимо выбирают из H, алкила, гидроксиалкила и аминоалкила;
каждый R8 независимо выбирают из H, алкила, гидроксиалкила и аминоалкила, и любые два R8 могут формировать кольцо;
q равен от 0 до 4;
Q представляет собой O или NR7;
p равен от 1 до 4.
11. Соединение по п. 10, характеризующееся структурой, выбранной из
12. Соединение, характеризующееся структурой, представленной формулой IV-B
где R1=C(=O)OR4, и R2=C(=O)OR5,
где R4 и R5 в каждом случае независимо представляют собой C(12-20)алкильную группу или C(12-20)алкенильную группу;
где Z представляет собой S или O;
где R3 выбирают из
где
каждый R6 независимо выбирают из H, алкила, гидроксила, гидроксиалкила, алкокси, алкоксиалкокси, аминоалкила;
каждый R7 независимо выбирают из H, алкила, гидроксиалкила и аминоалкила;
p равен от 1 до 4.
13. Соединение по п. 12, характеризующееся структурой, выбранной из
14. Соединение, характеризующееся структурой, представленной формулой V
где R1=NHC(=O)R4, и R2=C(=O)OR5,
где R4 и R5 в каждом случае независимо представляют собой C(12-20)алкильную группу или C(12-20)алкенильную группу;
где p равен от 1 до 4;
где R3 выбирают из
где каждый R6 независимо выбирают из H, алкила, гидроксила, гидроксиалкила, алкокси, алкоксиалкокси, аминоалкила;
каждый R7 независимо выбирают из H, алкила, гидроксиалкила и аминоалкила;
каждый R8 независимо выбирают из H, алкила, гидроксиалкила и аминоалкила, и любые два R8 могут формировать кольцо;
q равен от 0 до 4;
Q представляет собой O или NR7.
15. Соединение по п. 14, характеризующееся структурой, выбранной из
16. Соединение, характеризующееся структурой, представленной формулой VI
где R1=OC(=O)R4,
где R2 и R4 в каждом случае независимо представляют собой C(12-20)алкильную группу или C(12-20)алкенильную группу;
где R3 выбирают из аминоалкила, четвертичного аминоалкила.
17. Соединение по п. 16, характеризующееся структурой, выбранной из
18. Соединение, характеризующееся структурой, представленной формулой VII
где R1=OC(=O)R4, и R2=OC(=O)R5,
где n и m независимо равны 1 или 2; и R4 и R5 в каждом случае независимо представляют собой C(12-20)алкильную группу или C(12-20)алкенильную группу;
где R3 выбирают из H, алкила, аминоалкила, четвертичного аминоалкила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, алкоксиалкоксиалкила.
19. Соединение по п. 18, характеризующееся структурой, выбранной из
20. Соединение, характеризующееся структурой, представленной формулой VIII
где R1=OC(=O)R4, и R2=C(=O)ZR5,
где Z представляет собой NH или O;
где R4 и R5 в каждом случае независимо представляют собой C(12-20)алкильную группу или C(12-20)алкенильную группу;
где R3 выбирают из амино, четвертичного амино, аминоалкила, четвертичного аминоалкила,
,
, NHC(=O)(CH2)pR10, NHC(=O)SR9;
где R10 выбирают из
карбоксиалкила, аминоалкила,
где R9 выбирают из алкила, гидроксиалкила, алкокси, алкоксиалкокси, аминоалкила;
и где
каждый R6 независимо выбирают из H, алкила, гидроксила, гидроксиалкила, алкокси, алкоксиалкокси, аминоалкила;
каждый R7 независимо выбирают из H, алкила, гидроксиалкила и аминоалкила;
каждый R8 независимо выбирают из H, алкила, гидроксиалкила и аминоалкила, и любые два R8 могут формировать кольцо;
q равен от 0 до 4;
Q представляет собой O или NR7.
21. Соединение по п. 20, характеризующееся структурой, выбранной из
22. Соединение, характеризующееся структурой, представленной формулой VIII-B
где R1=CH2(CH2)nOC(=O)R4, и R2=CH2(CH2)mOC(=O)R5,
где n и m независимо равны 1 или 2;
R4 и R5 в каждом случае независимо представляют собой C(12-20)алкильную группу или C(12-20)алкенильную группу;
где Z представляет собой N, O;
где R3 выбирают из алкила, гидроксиалкила, алкокси, алкоксиалкокси, аминоалкила,
где каждый R6 независимо выбирают из H, алкила, гидроксила, гидроксиалкила, алкокси, алкоксиалкокси, аминоалкила;
каждый R7 независимо выбирают из H, алкила, гидроксиалкила и аминоалкила;
p равен от 1 до 4.
23. Соединение по п. 22, характеризующееся структурой, выбранной из
24. Соединение, характеризующееся структурой, представленной формулой IX
где R1=C(=O)OR4, и R2=NHC(=O)R5,
где R4 и R5 в каждом случае независимо представляют собой C(12-20)алкильную группу или C(12-20)алкенильную группу;
где p равен от 1 до 4;
где R3 выбирают из
где каждый R6 независимо выбирают из H, алкила, гидроксила, гидроксиалкила, алкокси, алкоксиалкокси, аминоалкила;
каждый R7 независимо выбирают из H, алкила, гидроксиалкила и аминоалкила;
каждый R8 независимо выбирают из H, алкила, гидроксиалкила и аминоалкила, и любые два R8 могут формировать кольцо;
q равен от 0 до 4;
Q представляет собой O или NR7.
25. Соединение по п. 24, характеризующееся структурой, выбранной из
26. Соединение, характеризующееся структурой, представленной формулой X
где R1=C(=O)OR4, и R2=NHC(=O)R5,
где R4 и R5 в каждом случае независимо представляют собой C(12-20)алкильную группу или C(12-20)алкенильную группу;
где R3 выбирают из амино, четветичного амино, аминоалкила, четвертичного аминоалкила, гидроксиалкиламино.
27. Соединение по п. 26, характеризующееся структурой, выбранной из
28. Соединение, характеризующееся структурой, представленной формулой XI
где R1=C(=O)R4, и R2=C(=O)OR5,
где R4 и R5 в каждом случае независимо представляют собой C(12-20)алкильную группу или C(12-20)алкенильную группу;
где Z представляет собой O или NH;
где p равен от 1 до 4;
где R3 выбирают из
где каждый R6 независимо выбирают из H, алкила, гидроксила, гидроксиалкила, алкокси, алкоксиалкокси, аминоалкила;
каждый R7 независимо выбирают из H, алкила, гидроксиалкила и аминоалкила;
каждый R8 независимо выбирают из H, алкила, гидроксиалкила и аминоалкила, и любые два R8 могут формировать кольцо;
q равен от 0 до 4;
Q представляет собой O или NR7.
29. Соединение по п. 28, характеризующееся структурой, выбранной из
30. Композиция, содержащая ионизируемое соединение по любому из пп. 1-29 и фармацевтически приемлемый носитель.
31. Композиция по п. 30, где композиция содержит наночастицы.
32. Фармацевтическая композиция, содержащая ионизируемое соединение по любому из пп. 1-29, действующий агент и фармацевтически приемлемый носитель.
33. Композиция по п. 32, где содержание ионизируемого соединения составляет от 15 мол.% до 40 мол.% липидов композиции.
34. Композиция по п. 32, где композиция содержит наночастицы.
35. Композиция по п. 32, где действующий агент представляет собой одну или несколько RNAi-молекул.
36. Композиция по п. 32, где действующий агент представляет собой одну или несколько RNAi-молекул, выбранных из малых интерферирующих РНК (siRNA), двуспиральных РНК (dsRNA), которые представляют собой субстраты для Dicer, микроРНК (miRNA), коротких шпилечных РНК (shRNA), ДНК-ориентированных РНК (ddRNA), взаимодействующих с Piwi РНК (piRNA), ассоциированных с повторами siRNA (rasiRNA), и их модифицированных форм.
37. Композиция для применения при распределении действующего агента для лечения состояния или заболевания у субъекта, причем композиция содержит ионизируемое соединение по любому из пп. 1-29, структурный липид, стабилизирующий липид и липид для липид для снижения иммуногенности композиции.
38. Композиция по п. 37, где действующий агент представляет собой одну или несколько RNAi-молекул, и композиция содержит наночастицы, которые заключают в капсулу RNAi-молекулы.
39. Композиция по п. 38, где действующий агент представляет собой одну или несколько RNAi-молекул, выбранных из малых интерферирующих РНК (siRNA), двуспиральных РНК (dsRNA), которые представляют собой субстраты для Dicer, микроРНК (miRNA), коротких шпилечных РНК (shRNA), ДНК-ориентированных РНК (ddRNA), взаимодействующих с Piwi РНК (piRNA), ассоциированных с повторами siRNA (rasiRNA), и любых их модифицированных форм.
40. Применение композиции по п. 30 при производстве лекарственного средства для профилактики, лечения или уменьшения интенсивности одного или нескольких симптомов заболевания.
