Соединения-модуляторы активности рецептора сфингозин-1-фосфата (варианты), фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения, и способ лечения нарушения, ассоциированного со сфингозин-1-фосфатом - RU2007109207A
Код документа: RU2007109207A
Реферат
1. Соединения-модуляторы активности рецепторасфингозин-1-фосфата, охватываемые общей структурной формулой (IV)
в которой L представляет собой алкоксигруппу, ковалентную связь, замещенный или незамещенный алкил, алкилкарбонил, тиоэфир, алкилсульфонил, алкилкарбониламиногруппу, алкиламинокарбонил, алкилоксикарбонил, алкилкарбонилоксигруппу или замещенный или незамещенный гетероарил;
каждый из Z и А независимо друг от друга представляет собой замещенный или незамещенный арил, причем Z и А могут быть связаны ковалентной связью, замещенный или незамещенный алкил, NH, алкилоксигруппу, О, тиоэфир, S, аминокарбонил, карбониламиногруппу, карбонилоксигруппу или оксикарбонил;
каждый из R1, R2, R5 и R12 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород, галоген, цианогруппу, замещенный или незамещенный арил, C1-C6-алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С6-алкоксигруппу с неразветвленной или разветвленной цепью, галоген-С1-С6-алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, галоген-С1-С6-алкоксигруппу с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С6-алкокси-С1-С6-алкил, гидроксил-С1-С6-алкил, карбокси-С1-С6-алкил, С1-С6-алкил-SO2 или N(R)R', где каждый из R и R' независимо друг от друга представляют собой водород, С1-С6-алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С6-алкоксигруппу с неразветвленной или разветвленной цепью, галоген-С1-С6-алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, галоген-С1-С6-алкоксигруппу с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С6-алкокси-С1-С6-алкил, гидроксил-С1-С6-алкил, карбокси-С1-С6-алкил или С1-С6-алкил-SO2;
Q представляет собой -СН2NR-, -СН2NR(СО)-, -NH(СО)-, -(СО)NH-, -(СО)-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRSO2-, -SO2-NR- или гетероарил, где R представляет собой водород или С1-С6-алкил с неразветвленной или разветвленной цепью;
R6 представляет собой -ОН, -CO2R9, -CH2=CH(CO)OR9, - OPO2R10R11, -ОРО3R10R11, -СН2РО3R10R11, -OPO2(S)R10R11 или -C(Y)(X)PO3R10R11, где Х представляет собой гидроксил или галогенид, и Y представляет собой Н или галогенид, или аналоги других изостеров карбоксилата, фосфата или фосфоната, не ограниченные нижеприведенными; R9 представляет собой Н, С1-С6-алкил с неразветвленной или разветвленной цепью или замещенную или незамещенную арильную группу; каждый из R10 и R11 независимо друг от друга представляет собой Н, С1-С6-алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, замещенную или незамещенную арильную группу или выбран, не ограничиваясь перечисленным, из приведенных ниже пролекарственных форм:
R7 представляет собой Н, C1-C6-алкил, гидрокси-С1-С6-алкил, арил или совместно с R8 образует С2-С5-алкиленовую или С2-С5-алкениленовую группу;
R8 представляет собой Н или С1-С6-алкил, и
каждый из m и n независимо друг от друга обозначает целое число от 0 до 3;
при условии, что, если R4 представляет собой С4-С20-алкил, по меньшей мере один из R1, R2, R3 и R5 не является водородом, и если R3 представляет собой С4-С20-алкил, по меньшей мере один из R1, R2, R4 и R5 не является водородом;
и его фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединения по п.1, в которых R1 представляет собой водород.
3. Соединения по п.1, в которых R2 представляет собой водород.
4. Соединения по п.1, в которых R2 представляет собой алкил.
5. Соединения по п.1, в которых R2 представляет собой галоген.
6. Соединения по п.1, в которых R5 представляет собой водород.
7. Соединения по п.1, в которых R5 представляет собой замещенную или незамещенную алкильную группу или галоген.
8. Соединения по п.1, в которых Q представляет собой -NH-CO-.
9. Соединения по п.1, в которых Q представляет собой -CO-NH-.
10. Соединения по п.1, в которых Q представляет собой замещенную или незамещенную арильную группу.
11. Соединения по п.1, в которых Q представляет собой карбонильную группу.
12. Соединения по п.1, в которых R6 представляет собой водород, алкоксигруппу или алкилэфирную группу.
13. Соединения по п.1, в которых R6 представляет собой гидрокси- или замещенную или незамещенную алкильную группу.
14. Соединения по п.1, в которых R6 представляет собой замещенную или незамещенную арилоксигруппу.
15. Соединения по п.14, в которых замещенная или незамещенная арилоксигруппа в качестве R6 представляет собой замещенную или незамещенную феноксигруппу.
16. Соединения по п.15, в которых указанная феноксигруппа в качестве R6 является замещенной одной или более замещенной или незамещенной алкильной группой.
17. Соединения по п.1, в которых R6 представляет собой фосфат, алкилфосфат, циклоалкилфосфат, фосфонат, тиофосфат, алкилтиофосфат, циклоалкилтиофосфат или тиофосфонат.
18. Соединения по п.1, в которых R6 представляет собой карбоновую кислоту.
19. Соединения по п.1, в которых R6 представляет собой замещенный или незамещенный сложный алкил- или арилэфир.
20. Соединения по п.1, в которых R7 представляет собой водород или замещенную или незамещенную алкильную группу.
21. Соединения по п.20, в которых указанная алкильная группа в качестве R7 является замещенной одной или более гидроксильными группами.
22. Соединения по п.1, в которых R8 представляет собой водород.
23. Соединения по п.1, в которых R8 представляет собой гидроксигруппу или замещенный или незамещенный алкил.
24. Соединения по п.1, в которых R12 находится в мета-положении относительно Q.
25. Соединения по п.24, в которых R12 представляет собой цианогруппу, водород, трифторалкил или галоген.
26. Соединения по п.1, в которых R12 находится в пара-положении относительно Q.
27. Соединения по п.26, в которых R12 представляет собой водород.
28. Соединения по п.1, в которых L представляет собой С1-С5алкоксигруппу.
29. Соединения по п.1, в которых Z представляет собой замещенный или незамещенный фенил.
30. Соединения по п.1, в которых А представляет собой замещенный или незамещенный фенил.
31. Соединения по п.1, в которых А представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил.
32. Соединения по п.31, в которых А представляет собой метилендиоксифенил.
33. Соединения по п.1, в которых А присоединен к Z посредством одинарной ковалентной связи.
34. Соединения по п.1, в которых А присоединен к Z посредством ковалентной связи и NH с образованием слитой циклической структуры.
35. Соединения по п.1, которые являются агонистом рецептора 1 сфингозин-1-фосфата (S1P1).
36. Соединения по п.35, которые являются селективным агонистом рецептора 1 сфингозин-1-фосфата.
37. Соединения по п.36, которые имеют IC50 приблизительно 100 нМ или меньше в анализе связывания с S1P1.
38. Соединения по п.36, которые имеют IC50 приблизительно 100 нМ или выше в анализе связывания с S1P3.
39. Соединения-модуляторы активности рецептора сфингозин-1-фосфата, которые выбирают из группы, включающей
40. Способ лечения нарушения, ассоциированного со сфингозин-1-фосфатом у пациента, в котором указанному пациенту вводят эффективное количество соединений формулы (IV), достаточном для полного излечения от
указанного нарушения, ассоциированного со сфингозин-1-фосфатом, при этом указанные соединения формулы (IV) представляют собой:
в которой L представляет собой алкоксигруппу, ковалентную связь, замещенный или незамещенный алкил, алкилкарбонил, тиоэфир, алкилсульфонил, алкилкарбониламиногруппу, алкиламинокарбонил, алкилоксикарбонил, алкилкарбонилоксигруппу или замещенный или незамещенный гетероарил;
каждый из Z и А независимо друг от друга представляет собой замещенный или незамещенный арил, причем Z и А могут быть связаны ковалентной связью, замещенный или незамещенный алкил, NH, алкилоксигруппу, О, тиоэфир, S, аминокарбонил, карбониламиногруппу, карбонилоксигруппу или оксикарбонил;
каждый из R1, R2, R5 и R12 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород, галоген, цианогруппу, замещенный или незамещенный арил, С1-С6-алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С6-алкоксигруппу с неразветвленной или разветвленной цепью, галоген-С1-С6-алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, галоген-С1-С6-алкоксигруппу с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С6-алкокси-С1-С6-алкил, гидроксил-С1-С6-алкил, карбокси-С1-С6-алкил, С1-С6-алкил-SO2 или N(R)R', где каждый из R и R' независимо друг от друга представляют собой водород, С1-С6-алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С6-алкоксигруппу с неразветвленной или разветвленной цепью, галоген-С1-С6-алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, галоген-С1-С6-алкоксигруппу с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С6-алкокси-С1-С6-алкил, гидроксил-С1-С6-алкил, карбокси-С1-С6-алкил или С1-С6-алкил-SO2;
Q представляет собой -CH2NR-, -CH2NR(CO)-, -NH(CO)-, -(CO)NH-, -(CO)-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRSO2-, -SO2-NR- или гетероарил, где R представляет собой водород или С1-С6-алкил с неразветвленной или разветвленной цепью;
R6 представляет собой -ОН, -CO2R9, -CH2=CH(CO)OR9, -OPO2R10R11, -ОРО3R10R11, -СН2РО3R10R11, -OPO2(S)R10R11 или -С(Y)(X)РО3R10R11, где Х представляет собой гидроксил или галогенид, и Y представляет собой Н или галогенид, или аналоги других изостеров карбоксилата, фосфата или фосфоната, не ограниченные нижеприведенными; R9 представляет собой Н, С1-С6-алкил с неразветвленной или разветвленной цепью или замещенную или незамещенную арильную группу; каждый из R10 и R11 независимо друг от друга представляет собой Н, C1-C6-алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, замещенную или незамещенную арильную группу или выбран, не ограничиваясь перечисленным, из приведенных ниже пролекарственных форм:
R7 представляет собой Н, С1-С6-алкил, гидрокси-С1-С6-алкил, арил или совместно с R8 образует С2-С5-алкиленовую или С2-C5-алкениленовую группу;
R8 представляет собой Н или С1-С6-алкил, и
каждый из m и n независимо друг от друга обозначает целое число от 0 до 3;
при условии, что, если R4 представляет собой С4-С20-алкил, по меньшей мере один из R1, R2, R3 и R5 не является водородом, и если R3 представляет собой С4-С20-алкил, по меньшей мере один из R1, R2, R4 и R5 не является водородом;
и его фармацевтически приемлемые соли.
41. Способ по п.40, в котором указанные соединения формулы (IV) представляют собой соединения по любому из пп.2-39.
42. Способ по п.40 или 41, в котором указанный пациент является человеком.
43. Способ по п.40, в котором указанное нарушение, ассоциированное со сфингозин-1-фосфатом, сопровождается несоответствующей иммунной реакцией.
44. Способ по п.40, в котором указанный пациент страдает аутоиммунным нарушением или отторжением трансплантата.
45. Способ по п.40, в котором указанные соединения являются агонистом рецептора 1 сфингозин-1-фосфата.
46. Способ по п.45, в котором указанные соединения являются селективным агонистом рецептора 1 сфингозин-1-фосфата.
47. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединений формулы (IV) и фармацевтически приемлемый носитель, при этом указанные соединения формулы (IV) представляют собой:
в которой L представляет собой алкоксигруппу, ковалентную связь, замещенный или незамещенный алкил, алкилкарбонил, тиоэфир, алкилсульфонил, алкилкарбониламиногруппу, алкиламинокарбонил, алкилоксикарбонил, алкилкарбонилоксигруппу или замещенный или незамещенный гетероарил;
каждый из Z и А независимо друг от друга представляет собой замещенный или незамещенный арил, причем Z и А могут быть связаны ковалентной связью, замещенный или незамещенный алкил, NH, алкилоксигруппу, О, тиоэфир, S, аминокарбонил, карбониламиногруппу, карбонилоксигруппу или оксикарбонил;
каждый из R1, R2, R5 и R12 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород, галоген, цианогруппу, замещенный или незамещенный арил, C1-C6-алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, C1-C6-алкоксигруппу с неразветвленной или разветвленной цепью, галоген-С1-С6-алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, галоген-С1-С6-алкоксигруппу с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С6-алкокси-С1-С6-алкил, гидроксил-С1-С6-алкил, карбокси-С1-С6-алкил, С1-С6-алкил-SO2 или N(R)R', где каждый из R и R' независимо друг от друга представляют собой водород, С1-С6-алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С6-алкоксигруппу с неразветвленной или разветвленной цепью, галоген-С1-С6-алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, галоген-С1-С6-алкоксигруппу с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С6-алкокси-С1-С6-алкил, гидроксил-С1-С6-алкил, карбокси-С1-С6-алкил или С1-С6-алкил-SO2;
Q представляет собой -СН2NR-, -СН2NR(СО)-, -NH(СО)-, -(СО)NH-, -(СО)-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRSO2-, -SO2-NR- или гетероарил, где R представляет собой водород или С1-С6-алкил с неразветвленной или разветвленной цепью;
R6 представляет собой -ОН, -CO2R9, -CH2=CH(CO)OR9, -OPO2R10R11, -ОРО3R10R11, -СН2РО3R10R11, -OPO2(S)R10R11 или -C(Y)(X)PO3R10R11, где Х представляет собой гидроксил или галогенид, и Y представляет собой Н или галогенид, или аналоги других изостеров карбоксилата, фосфата или фосфоната, не ограниченные нижеприведенными; R9 представляет собой Н, C1-С6-алкил с неразветвленной или разветвленной цепью или замещенную или незамещенную арильную группу; каждый из R10 и R11 независимо друг от друга представляет собой Н, С1-С6-алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, замещенную или незамещенную арильную группу или выбран, не ограничиваясь перечисленным, из приведенных ниже пролекарстве иных форм:
R7 представляет собой Н, C1-C6-алкил, гидрокси-С1-С6-алкил, арил или совместно с R8 образует С2-C5-алкиленовую или С2-C5-алкениленовую группу;
R8 представляет собой Н или С1-С6-алкил, и
каждый из m и n независимо друг от друга обозначает целое число от 0 до 3;
при условии, что, если R4 представляет собой С4-С20-алкил, по меньшей мере один из R1, R2, R3 и R5 не является водородом, и если R3 представляет собой С4-С20-алкил, по меньшей мере один из R1, R2, R4 и R5 не является водородом;
и его фармацевтически приемлемые соли.
48. Композиция по п.47, которая кроме того содержит фармацевтически приемлемый носитель.
49. Композиция по п.47, в которой указанное терапевтически эффективное количество является эффективным для лечения нарушения, ассоциированного со сфингозин-1-фосфатом.
50. Композиция по п.49, в которой указанное нарушение, ассоциированное со сфингозин-1-фосфатом, сопровождается несоответствующей иммунной реакцией.
51. Композиция по любому из пп.47-50, в которой указанные соединения формулы (IV) представляют собой соединения по любому из пп.2-39.
