Способ получения n-замещенных салициламидов - RU2007126972A

Реферат

1. Способ получения N-замещенного салициламида, включающий взаимодействие производного карсалама с хлорзамещенным соединением формулы (III) в присутствии источника ионов брома

где n означает целое число от 1 до 8, Q означает группу, которая легко превращается в карбоксигруппу, а R⁵ и R⁶ независимо выбирают из группы, включающей водород, -ОН, NR³R⁴, галоген, С₁-С₄алкил, С₁-С₄алкокси, С₂-С₄алкенил, где R³ и R⁴ каждый независимо выбирают из группы, включающей водород, -ОН, С₁-С₄алкил, С₁-С₄галогеналкил, С₁-С₄алкокси, С₂-С₄алкенил.

2. Способ по п.1, где источник ионов брома обеспечивает образование in situ соединения формулы (IIIb)

3. Способ по п.1, где соединением формулы (III) является соединение формулы (III.II)

где R¹ означает карбоксизащитную группу.

4. Способ по п.3, где R¹ выбирают из C₁-С₆алкильной группы с прямой или разветвленной цепью.

5. Способ по п.4, где R¹ означает этил.

6. Способ по любому из предшествующих пунктов, где n равно 6.

7. Способ по любому из пп.1-5, где каждый R⁵ и R⁶ означает Н.

8. Способ по любому из пп.1-5, где n равно 6, а каждая группа CR⁵R⁶ означает СН₂.

9. Способ получения соединения общей формулы IV

где R⁵, R⁶, Q и n имеют значения, указанные в п.1, t равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6, m равно 1, 2, 3 или 4, и R², или если m>1, то каждый R² независимо выбирают из группы, включающей -ОН, NR³R⁴, галоген, С₁-С₄алкил, С₁-С₄галогеналкил, С₁-С₄алкокси, С₂-С₄алкенил, а R³ и R⁴ каждый независимо выбирают из группы, включающей водород, -ОН, С₁-С₄ алкил, С₁-С₄галогеналкил, С₁-С₄алкокси, С₂-С₄алкенил, причем указанный способ включает

(1) взаимодействие соединения формулы (I)

с хлорформиатом в присутствии слабого основания с образованием соединения формулы (II)

(2) взаимодействие соединения формулы II с соединением формулы (III) в присутствии источника ионов брома и слабого органического основания

с образованием соединения формулы (IV).

10. Способ по п.9, где соединение формулы (IV) подвергают последующему омылению.

11. Способ по п.10, где омыление проводят без предварительного выделения соединения формулы (IV).

12. Способ по п.9, где соединение формулы (IV) получают в смеси с соединением формулы (VI)

где R², m, t, n и Q имеют значения, указанные в п.9.

13. Способ по п.12, где соединения формул (IV) и (VI) подвергают последующему омылению.

14. Способ по п.13, где омыление проводят без предварительного выделения соединений формул (IV) и (VI).

15. Способ по п.9, где соединение (III) является соединением формулы (III.II)

где R¹ означает карбоксизащитную группу, а соединением формулы (IV) является соединение формулы (IV.I)

16. Способ по п.15, включающий дополнительно стадию удаления группы R¹ с образованием соединения формулы (IV.II)

17. Способ по п.15, где соединение формулы (IV.I) получают в смеси с соединением формулы (VI.I)

где R2, m, t, n и Q имеют значения, указанные в п.9.

18. Способ по п.17, включающий дополнительно стадию модификации соединений формул (IV.I) и (VI.I) в каждом случае с образованием соединения формулы (IV.II).

19. Способ по п.18, где указанную стадию проводят без предварительного выделения соединений формул (IV.I) и (VI.I).

20. Способ по п.18, где указанная стадия включает стадию омыления.

21. Способ по п.15, где R¹ означает C₁-С₆ алкил с прямой или разветвленной цепью.

22. Способ по п.21, где R¹ означает этил.

23. Способ по п.16, дополнительно включающий дополнительную стадию взаимодействия соединения формулы (IV.II) с M_aY с образованием соединения формулы (V)

где М_а означает щелочной металл, a Y означает основный противоион.

24. Способ по п.23, где металл М_а означает Na.

25. Способ по п.23, где Y означает ОН.

26. Способ по п.23, где соединение (V) означает гидрат.

27. Способ по п.23, где M_aY означает NaOH.

28. Способ по п.9, где m равно 1.

29. Способ по п.9, где R² означает хлор.

30. Способ по п.28, где R² расположен в положении 5.

31. Способ по п.9, где каждый R⁵ и каждый R⁶ означает водород.

32. Способ по п.9, где n равно 6.

33. Способ по п.9, где n равно 6, а каждая группа CR⁵R⁶ означает СН₂.

34. Способ по п.16, где соединение формулы (IV.II) означает N-(5-хлорсалицилоил)-8-аминокаприловую кислоту.

35. Способ по любому из пп.9-34, где источником ионов брома является бромид щелочного металла MBr.

36. Способ по п.35, где щелочной металл М означает Na.

37. Способ по п.9, где слабое органическое основание практически нерастворимо в воде.

38. Способ по п.9, где слабое органическое основание означает алкилпиридин.

39. Способ по п.38, где слабое органическое основание означает 5-этил-2-метилпиридин.

40. Способ по любому из пп.9-34, где хлорформиат означает этилхлорформиат.

41. Способ по п.9, где стадию (1) проводят в присутствии алкилацетата.

42. Способ по п.9, где стадию (1) проводят в двухфазной системе, включающей воду и органический растворитель.

43. Способ по п.42, где органическим растворителем является алкилацетат.

44. Способ по п.43, где алкилацетат означает бутилацетат.

45. Способ по п.23, где дополнительную стадию проводят в смеси ацетон/вода.

46. Способ по п.45, где соотношение ацетон/вода составляет приблизительно 3:1.

47. Способ по п.9, где соединение формулы (IV) содержит в качестве побочного продукта менее 2,2% дикислоты.

48. Способ по п.16, где соединение формулы (IV.II) содержит в качестве побочного продукта менее 2,2% дикислоты.

49. Способ по п.23, где соединение формулы (V) содержит в качестве побочного продукта менее 2,2% дикислоты.

50. Способ по п.16, где соединение формулы (IV.II) означает соединение

51. Способ по п.23, где соединения формулы V означает соединение

52. Способ по п.16, включающий дополнительно переработку соединения формулы (IV.II) в фармацевтический препарат, дополнительно содержащий по меньшей мере один активный ингредиент.

53. Способ по п.51, кроме того включающий переработку соединения формулы (IVA) в фармацевтический препарат, дополнительно содержащий по меньшей мере один активный ингредиент.

54. Способ по п.23, включающий переработку соединения формулы (V) в фармацевтический препарат, дополнительно содержащий по меньшей мере один активный ингредиент.

55. Способ по п.52, включающий переработку соединения формулы (VA) в фармацевтический препарат, дополнительно содержащий по меньшей мере один активный ингредиент.