Новые лиганды тиреоидных рецепторов - RU2001120701A

Реферат

1. Соединения, имеющие формулу

где n=0-4;

R₁ обозначает галоген, трифторметил или алкил с 1-6 атомами углерода, или циклоалкил с 3-7 атомами углерода;

R₂ и R₃, одинаковые или различные, обозначают водород, галоген, алкил с 1-4 атомами углерода, причем, по меньшей мере один из R₂ и R₃ в соединении не является водородом;

R₄ обозначает гетероароматический фрагмент, который может быть замещенным или незамещенным и связан с (СН₂)_n через атом азота или атом углерода; аминогруппа (NR’R’’), включая группы, альфа-аминокислоты природной (L) или синтетической (D) стереохимии; ацилсульфонамидную группу (CONHSO₂ R’); или амидогруппу карбоновой кислоты (CONR’R’’) при условии, что когда n=0 (n=0), R₄ может быть только амидной группой карбоновой кислоты или ацилсульфонамидной группой;

R₅ обозначает водород или ацил (такой как ацетил или бензил) или другую группу, способную к биоконверсии с получением свободной фенольной структуры (где R₅=Н);

включая все его стереоизомеры, эфирные пролекарства и фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R₄ обозначает амидную группу карбоновой кислоты (CONR’R’’), в которой аминная часть может быть группой ахиральной или L или D альфа-аминокислоты, такой когда общая структура -CONR’R’’ может обозначать:

R’, R’’, R’’’ и R’’’’, одинаковые или разные, независимо выбираются из водорода, алкила, арила и гетероарила, замещенного или незамещенного, и R* может быть водородом, алкилом, арилом и гетероарилом, замещенным или незамещенным, и может также быть любой из боковых цепей, находящихся в природных альфа-аминокислотах.

3. Соединение по п.2, отличающееся тем, что R’ и R* соединены друг с другом с образованием 4-8-членного кольца.

4. Соединение по п.2, отличающееся тем, что R’ и R* входят в состав последовательных -(СН₂)- групп с образованием пролина или гомопролина.

5. Соединение по п.1, отличающееся тем, что n=0 или 1, или 2.

6. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R₂ и R₃, каждый независимо, обозначает галоген.

7. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R₂ и R₃, каждый независимо, обозначает алкил.

8. Соединение по п.1, отличающееся тем, что один из R₂ и R₃ обозначает галоген, а другой - алкил.

9. Соединение по п.1, отличающееся тем, что один из R₂ и R₃ обозначает галоген, а другой - водород.

10. Соединение по п.1, отличающееся тем, что один из R₂ и R₃ обозначает алкил, а другой - водород.

11. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R₂ и R₃, независимо, обозначают Cl, Br, метил или этил.

12. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R₁ обозначает изопропил.

13. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R₄ обозначает гетероароматический углеводородный радикал, амидную группу карбоновой кислоты или ацилсульфонамидную группу.

14. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R₅ обозначает водород.

15. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой:

3, 5-диметил-4-(4-гидрокси-3-изопропилфенокси)бензилтетразол;

3, 5-дихлор-4-(4-гидрокси-3-изопропилфенокси) бензилтетразол;

2-[3, 5-дибром-4-(4-гидрокси-3-изопропилфенокси)бензил]-4-тиазолуксусную кислоту;

2-[3, 5-дибром-4-(4-гидрокси-3-изопропилфенокси)бензил]-4-метилтиазол.

16. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой:

3, 5-дибром-4-(4-гидрокси-3-изопропилфенокси)бензоил-5-гидрокси-1-нафталинсульфонамид;

3, 5-дибром-4-(4-гидрокси-3-изопропилфенокси)бензоил-4-толуолсульфон-амид;

3, 5-дибром-4-(4-гидрокси-3-изопропилфенокси)бензоил-4-нитробензол-сульфонамид;

3, 5-дибром-4-(4-гидрокси-3-изопропилфенокси)бензоилсульфамид;

3, 5-дибром-4-(4-гидрокси-3-изопропилфенокси)бензоил-5-диметиламино-1-нафталинсульфонамид;

3, 5-дибром-4-(4-гидрокси-3-изопропилфенокси)бензоил-4-аминобензол-сульфонамид;

метил-[3,5-дибром-4-(4-гидрокси-3-изопропилфенокси)бензоил-2-сульфон-амид]бензоат;

3, 5-дибром-4-(4-гидрокси-3-изопропилфенокси)бензоил-2-аминобензол-сульфонамид;

3, 5-дибром-4-(4-гидрокси-3-изопропилфенокси)бензоил-2-толуолсульфон-амид;

3, 5-дибром-4-(4-гидрокси-3-изопропилфенокси)бензоил-4-(2-аминоэтил)-бензолсульфонамид;

3, 5-дибром-4-(4-гидрокси-3-изопропилфенокси)бензоил-4-(2-аминометил)-бензолсульфонамид;

3,5-дибром-4-(4-гидрокси-3-изопропилфенокси)бензоил-3-нитробензол-сульфонамид;

3, 5-дибром-4-(4-гидрокси-3-изопропилфенокси)бензоил-4-хлорбензол-сульфонамид;

и соединения, представленные ниже

17. Соединения по п.1, представленные ниже в таблице:

и соединения, указанные в нижеследующей таблице

18. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой:

D,N-[3, 5-дибром-4-(4-гидрокси-3-изопропилфенокси)бензоил]валин,

D,N-[3, 5-дибром-4-(4-гидрокси-3-изопропилфенокси)бензоил]лейцин,

L-S-бензил-N-[3, 5-дибром-4-(4-гидрокси-3-изопропилфенокси)бензоил]-цистеин,

D-N-[3, 5-дибром-4-(4-гидрокси-3-изопропилфенокси)бензоил]тирозин,

L-N-d-(2,2,5,7, 8-пентаметилхроман-6-сульфонил),

N-[3, 5-дибром-4-(4-гидрокси-3-изопропилфенокси)бензоил]аргинин,

L-N-[3,5-дибром-4-(4-гидрокси-3-изопропилфенокси)бензоил]амино-масляная кислота,

L-N-[3, 5-дибром-4-(4-гидрокси-3-изопропилфенокси)бензоил]валин,

L-N-[3, 5-дибром-4-(4-гидрокси-3-изопропилфенокси)бензоил]лейцин,

L-N-[3, 5-дибром-4-(4-гидрокси-3-изопропилфенокси)бензоил]пролин,

L-N-[3, 5-дибром-4-(4-гидрокси-3-изопропилфенокси)бензоил]цистеин,

N-[3, 5-дибром-4-(4-гидрокси-3-изопропилфенокси)бензоил]глицин,

L-N-а-[3, 5-дибром-4-(4-гидрокси-3-изопропилфенокси)бензоил]лизин,

D-N-а-[3, 5-дибром-4-(4-гидрокси-3-изопропилфенокси)бензоил]лизин,

N-[3, 5-дибром-4-(4-гидрокси-3-изопропилфенокси)бензоил]аминоизо-масляная кислота,

L-N-[3, 5-дибром-4-(4-гидрокси-3-изопропилфенокси)бензоил]фенилглицин,

D-N-[3, 5-дибром-4-(4-гидрокси-3-изопропилфенокси)бензоил]фенилглицин,

N-[3, 5-дибром-4-(4-гидрокси-3-изопропилфенокси)бензоил]саркозин,

D,L-N-[3, 5-дибром-4-(4-гидрокси-3-изопропилфенокси)бензоил]-а-метил-фенилаланин,

L-N-[3, 5-дибром-4-(4-гидрокси-3-изопропилфенокси)бензоил]изолейцин,

D-N-[3, 5-дибром-4-(4-гидрокси-3-изопропилфенокси)бензоил]метионин,

L-N-[3, 5-дибром-4-(4-гидрокси-3-изопропилфенокси)бензоил]метионин,

L-N-[3, 5-дибром-4-(4-гидрокси-3-изопропилфенокси)бензоил]фенилаланин,

D-N-[3, 5-дибром-4-(4-гидрокси-3-изопропилфенокси)бензоил]фенилаланин,

L-N-[3, 5-дибром-4-(4-гидрокси-3-изопропилфенокси)бензоил]циклогексил-аланин,

L-N-е-(бензилоксикарбонил)N-а-[3,5-дибром-4-(4-гидрокси-3-изопропил-фенокси)бензоил]лизин,

D-N-е-(бензилоксикарбонил)N-а-[3,5-дибром-4-(4-гидрокси-3-изопропил-фенокси)бензоил]лизин,

D-N-[3,5-дибром-4-(4-гидрокси-3-изопропилфенокси)бензоил] гомосерин,

N-[3, 5-дихлор-4-(4-гидрокси-3-изопропилфенокси)бензоил]глицин,

N-[3, 5-дихлор-4-(4-гидрокси-3-изопропилфенокси)бензоил]саркозин,

3, 5-дихлор-4-(4-гидрокси-3-изопропилфенокси)фенилформилиминоди-уксусная кислота,

N-[3, 5-дибром-4-(4-гидрокси-3-изопропилфенокси)бензоил]-бета-аланин,

N-[3, 5-дихлор-4-(4-гидрокси-3-изопропилфенокси)бензоил]бета-аланин,

D-N-[3, 5-дихлор-4-(4-гидрокси-3-изопропилфенокси)бензоил]метионин,

L-N-[3, 5-дихлор-4-(4-гидрокси-3-изопропилфенокси)бензоил]серин,

D-N-[3, 5-дихлор-4-(4-гидрокси-3-изопропилфенокси)бензоил]серин,

L-N-[3, 5-дихлор-4-(4-гидрокси-3-изопропилфенокси)бензоил]серин,

N-[3, 5-дихлор-4-(4-гидрокси-3-бромфенокси)бензоил]глицин,

N-[3, 5-дихлор-4-(4-гидрокси-3-метилфенокси)бензоил]глицин,

N-[3, 5-дихлор-4-(4-гидрокси-3-этилфенокси)бензоил]глицин.

19. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой

D-N-[3, 5-дибром-4-(4-гидрокси-3-изопропилфенокси)фенилацетил]-метионин,

L-N-[3,5-дибром-4-(4-гидрокси-3-изопропилфенокси)фенилацетил]-метионин,

D-N-[3, 5-дибром-4-(4-гидрокси-3-изопропилфенокси)фенилацетил]-а-метилаланин,

D-N-[3,5-дибром-4-(4-гидрокси-3-изопропилфенокси)фенилацетил]-аспаргин,

L-метил-N-[3, 5-дибром-4-(4-гидрокси-3-изопропилфенокси)фенилацетил]-аланин,

L-N-[3,5-дибром-4-(4-гидрокси-3-изопропилфенокси)фенилацетил]аланин,

L-диметил-N-[3, 5-дибром-4-(4-гидрокси-3-изопропилфенокси)фенилацетил]-глутамат,

L-диметил-N-[3,5-дибром-4-(4-гидрокси-3-изопропилфенокси)фенилацетил]-глутамат,

L-(O-трет.бутил)метил-N-[3,5-дибром-4-(4-гидрокси-3-изопропилфенокси)-фенилацетил]глутамат,

L-N-[3,5-дибром-4-(4-гидрокси-3-изопропилфенокси)фенилацетил]-глутаминовую кислоту,

L-N-[3,5-дибром-4-(4-гидрокси-3-изопропилфенокси)фенилацетил]-аспартовую кислоту,

D-ди-трет.бутил-N-[3,5-дибром-4-(4-гидрокси-3-изопропилфенокси)-фенилацетил]глутамат,

D-N-[3,5-дибром-4-(4-гидрокси-3-изопропилфенокси)фенилацетил]-глутаминовую кислоту,

L-O-трет.бутил-N-[3,5-дибром-4-(4-гидрокси-3-изопропилфенокси)-фенилацетил]глутамин,

L-N-[3,5-дибром-4-(4-гидрокси-3-изопропилфенокси)фенилацетил]-глутамин,

D-N-[3,5-дибром-4-(4-гидрокси-3-изопропилфенокси)фенилацетил]-глутамин,

L-O-бензил-N-[3,5-дибром-4-(4-гидрокси-3-изопропилфенокси)фенил-ацетил]аспартовую кислоту,

L-O-трет.бутил-Н-[3,5-дибром-4-(4-гидрокси-3-изопропилфенокси)фенил-ацетил]аспарагин,

L-метил-N-[3,5-дибром-4-(4-гидрокси-3-изопропилфенокси)фенилацетил]-гомосерин,

L-N-[3,5-дибром-4-(4-гидрокси-3-изопропилфенокси)фенилацетил]-гомосерин,

D-метил-N-[3,5-дибром-4-(4-гидрокси-3-изопропилфенокси)фенилацетил]-гомосерин

и соединения, приведенные ниже в таблице:

20. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что они имеют формулы

или их фармацевтически приемлемая соль или эфир(ы).

21. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что они имеют формулы:

или их фармацевтически приемлемая соль или эфир(ы).

22. Соединения по п.1, имеющие формулы

где R₁ обозначает изопропил, метил, этил;

R₂ и R₃ могут быть независимо выбраны из Br, Cl и Me;

n=0 или 1;

R* может обозначать водород, алкил, циклоалкил, арил и гетероарил;

* обозначает D- или L-стереохимию, когда R* не является водородом;

R₅ обозначает водород;

R’ выбран из водорода, низшего алкила, особенно, этила и метила.

23. Способ профилактики, ингибирования или лечения болезни, связанной с дисфункцией метаболизма или зависящей от экспрессии регулируемого Т₃ гена, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по п.1.

24. Способ по п.23, отличающийся тем, что болезнь, связанная с дисфункцией метаболизма или зависящая от экспрессии регулируемого Т₃ гена, представляет собой ожирение, гиперхолестеринемию, атеросклероз, депрессию, остеопороз, гипотиреоз, струму, рак щитовидной железы, глаукому, сердечную аритмию, застойную сердечную недостаточность или кожные заболевания.

25. Применение соединения по п.1 для приготовления лекарства для лечения болезни или заболеваний, зависящих от экспрессии регулируемого Т₃ гена.

26. Применение соединения по п.1, заключающееся в том, что болезнь или заболевание выбраны из гипотиреоза, гиперхолестеринемии, ожирения, заболеваний кожи, глаукомы, сердечно-сосудистого заболевания, застойной сердечной недостаточности и других эндокринных заболеваний, связанных с тиреоидным гормоном.

27. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения по п.1 или его фармацевтически эффективную соль в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.

28. Способ по п.24, отличающийся тем, что кожное заболевание или болезнь представляет собой дермальную атрофию, послехирургические кровоподтеки, вызванные воздействием лазера, келоиды, атрофическую полоску, целлюлит, огрубевшую кожу, актиническое повреждение кожи, красный плоский лишай, ихтиоз, угри, псориаз, болезнь Дернье, экзему, атонический дерматит, хлоракне, питириаз и шрамы на коже.

29. Способ лечения кожного заболевания или болезни путем использования соединения по п.1 в сочетании с ретиноидом или аналогом витамина D.