Модуляторы интегрированного сигнального пути стресса - RU2018142740A
Код документа: RU2018142740A
Формула
1. Соединение формулы (I):
Формула (I)
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, таутомер или стереоизомер, где:
D представляет собой соединенный мостиковой связью моноциклический циклоалкил, соединенный мостиковой связью моноциклический гетероциклил или кубанил, где каждый соединенный мостиковой связью моноциклический циклоалкил, соединенный мостиковой связью моноциклический гетероциклил или кубанил необязательно замещен 1-4 RX группами;
L1 и L2 каждый независимо представляет собой C1-C6алкилен, C2-C6алкенилен, 2-7-членный гетероалкилен, O или NRC, где каждый C1-C6алкилен, C2-C6алкенилен или 2-7-членный гетероалкилен необязательно замещен 1-5 RX;
R1иR2каждый независимо представляет собой водород, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси-C1-C6 алкил, гидрокси-C1-C6 алкил, силилокси-C1-C6 алкил;
A и W каждый независимо представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарил, где каждый фенил или 5-6-членный гетероарил необязательно замещен 1-5 RY;
каждый RXнезависимо выбран из группы, состоящей из C1-C6 алкила, гидрокси-C1-C6 алкила, галогено-C1-C6 алкила, амино-C1-C6 алкила, циано-C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси-C1-C6 алкила, оксо, галогена, циано, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -SRE, -S(O)RD, -S(O)2RD, -OS(O)RD, -OS(O)2RD и G2;
каждый RYявляется независимо выбранным из группы, которая включает водород, C1-C6 алкил, гидрокси-C1-C6 алкил, галогено-C1-C6 алкил, галогено-C1-C6 алкокси, амино-C1-C6 алкил, циано-C1-C6 алкил, оксо, галоген, циано, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -S(RF)m, -S(O)RD, -S(O)2RD и G1; или
2 RY группы на смежных атомах, вместе с атомами, к которым они присоединены, формируют 3-7-членное конденсированное циклоалкильное, гетероциклильное, арильное или гетероарильное кольцо, необязательно замещенное 1-5 RX;
каждый G1 и G2независимо представляет собой C3-C6 циклоалкил, 4-7-членный гетероциклил, арил или 5-6-членный гетероарил, где каждый C3-C6 циклоалкил, 4-7-членный гетероциклил, арил или 5-6-членный гетероарил является необязательно замещенным 1-3 RZ;
каждый RZявляется независимо выбранным из группы, которая включает C1-C6 алкил, гидрокси-C1-C6 алкил, галогено-C1-C6 алкил, галоген, циано, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD и -S(O)2RD;
каждый RAнезависимо представляет собой водород, C1-C6 алкил, галогено-C1-C6 алкил, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH или -C(O)ORD;
каждый изRBиRCнезависимо представляет собой водород или C1-C6 алкил; или
RBиRCвместе с атомом, к которому они присоединены, формируют 3-7-членное гетероциклильное кольцо, необязательно замещенное 1-3 RZ;
каждый RDнезависимо представляет собой C1-C6 алкил, 2-7-членныйгетероалкил или галогено-C1-C6 алкил, где каждый C1-C6 алкил, 2-7-членныйгетероалкил или галогено-C1-C6 алкил необязательно замещен 1-5 RG;
каждый RE независимо представляет собой водород, C1-C6 алкил или галогено-C1-C6 алкил;
каждый RF независимо представляет собой водород, C1-C6 алкил или галоген;
каждый RG независимо представляет собой арил или 5-6 членный гетероарил, где каждый арил или 5-6 членный гетероарил необязательно замещен 1-5 RH;
каждый RH независимо представляет собой C1-C6 алкил или галогено-C1-C6 алкил;
m равен 1, 3 или 5; и
t равен 0 или 1.
2. Соединение по п. 1, где D представляет собой соединенный мостиковой связью моноциклический циклоалкил или кубанил, каждый из которых необязательно замещен 1-4 RX группами.
3. Соединение по любому из пп. 1-2, где D представляет собой соединенный мостиковой связью 4-6 членный моноциклический циклоалкил или кубанил, каждый из которых необязательно замещен 1-4 RX группами.
4. Соединение по любому из пп. 1-3, где D выбран из кубана, бицикло[1,1,1]пентана, бицикло[2,2,2]октана, бицикло[2,1,1]гексана, бицикло[3,1,1]гептана, бицикло[2,2,1]гептана, каждый из которых необязательно замещен 1-4 RX группами.
5. Соединение по любому из пп. 1-4, где D выбран из:
6. Соединение по любому из пп. 1-5, где D выбран из:
7. Соединение по любому из пп. 1-6, где D замещен 1 RX.
8. Соединение по любому из пп. 1-7, где RX представляет собой C1-C6 алкил, оксо, галогено, циано, -ORA, -OS(O)2RD, -S(O)2RD, -SRE, NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, NRBRC, или G2 (например, CH3, оксо, фтор, OH, циано, OCH3, NH2, N(CH3)2, NHC(O)CH3, OC(O)CH3, C(O)NH2, OS(O)2CH3, -S(O)2CH3, -S(O)2 CH2CH3, C(O)OH, OC(O)RD, -C(O)CH3 или -SCH3).
9. Соединение по п. 8, где G2 представляет собой арил или 5-6 членный гетероарил (например, оксадиазолил или тетразолил).
10. Соединение по любому из пп. 1-6, где D замещен 0 RX.
11. Соединение по любому из пп. 1-6 и 10, где D представляет собой
,
, или
.
12. Соединение по любому из пп. 1-11, где по меньшей мере один из L1 и L2 независимо представляет собой 2-7-членныйгетероалкилен, необязательно замещенный 1-5 RX.
13. Соединение по любому из пп. 1-12, где оба L1 и L2 независимо представляют собой 2-7-членныйгетероалкилен, необязательно замещенный 1-5 RX.
14. Соединение по любому из пп. 1-13, где один из L1 и L2 независимо представляет собой C1-C6алкилен или C2-C6алкенилен и другой из L1 и L2 независимо представляет собой 2-7-членныйгетероалкилен и где каждый C1-C6алкилен, C2-C6алкенилен и 2-7-членныйгетероалкилен необязательно замещен 1-5 RX.
15. Соединение по любому из пп. 12-14, где каждый RX независимо представляет собой C1-C6 алкил, оксо или -C(O)RD (например, CH3, оксо или C(O)CH3).
16. Соединение по любому из пп. 1-15, где каждый из L1 и L2 независимо выбран из CH2O-*, CH2CH2-*, CH2CH2CH2-*, CH2-*, CH2C(O)-*, CH=CH-*, CH2CH2O-*, CH2OCH2-*, CH2OCH2CH2-*, CH2CH2CH2O-*, CH2CH2OCH2-*, NHCH2-*, CH2NH-*, CH2N(CH3)-*, CH2N(CH3)C(O)-*, CH2N(C(O)CH3)-*, CH2CH(OH)-*, CH(OH)-*, CH(OH)CH2CH2-*, CH2CH(OH)-*, CH2NHC(O)-*, NHC(O)OCH2-*, O-*, NH-*, S(O)2CH-*, S(O)2CH2CH2-*, S(O)2CH2CH2O-* или CH2C(O)-* и «-*» указывает точку присоединения к A и W, соответственно.
17. Соединение по любому из пп. 1-16, где L1 независимо выбран из CH2O-* и CH=CH-*, L2 независимо выбран из CH2O-*, CH2CH2-*, CH2CH2CH2-*, CH2-*, CH2C(O)-*, CH=CH-*, CH2CH2O-*, CH2OCH2-*, CH2OCH2CH2-*, CH2CH2CH2O-*, CH2CH2OCH2-*, NHCH2-*, CH2NH-*, CH2N(CH3)-*, CH2N(CH3)C(O)-*, CH2N(C(O)CH3)-*, CH2CH(OH)-*, CH(OH)-*, CH(OH)CH2CH2-*, CH2CH(OH)-*, CH2NHC(O)-*, NHC(O)OCH2-*, O-*, NH-*, S(O)2CH-*, S(O)2CH2CH2-*, S(O)2CH2CH2O-* или CH2C(O)-* и «-*» указывает точку присоединения к A и W, соответственно.
18. Соединение по любому из пп. 1-17, где t равен 1.
19. Соединение по любому из пп. 1-17, где t равен 0.
20. Соединение по любому из пп. 1-19, где R1иR2каждый независимо представляет собой водород, C1-C6 алкил, гидроксил-C1-C6 алкил или силилокси-C1-C6 алкил.
21. Соединение по любому из пп. 1-20, где один из R1иR2независимо представляет собой водород и другой из R1иR2независимо представляет собой водород, C1-C6 алкил, C1-C6 гидроксил-C1-C6 алкил или силилокси-C1-C6 алкил.
22. Соединение по любому из пп. 1-21, гдеR1иR2каждый независимо представляет собой водород, *-CH3, *-CH2CH2OH или *-CH2CH2OSi(CH3)2C(CH3)3, и «*-» указывает точку присоединения к атому азота.
23. Соединение по любому из пп. 1-22, где один из R1иR2независимо представляет собой водород и другой из R1иR2независимо представляет собой водород, *-CH3, *-CH2CH2OH или *-CH2CH2OSi(CH3)2C(CH3)3, и «*-»указывает точку присоединения к атому азота.
24. Соединение по любому из пп. 1-23, где R1иR2каждый независимо представляет собой водород.
25. Соединение по любому из пп. 1-24, где каждый A и W независимо представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарил, необязательно замещенный 1-5 RY группами.
26. Соединение по любому из пп. 1-24, где каждый из A и W независимо представляет собой фенил, пиридил, пиразинил, пиридазинил, пиридазинонил, триазинил, триазолил, оксадиазолил или оксадиазолонил, каждый из которых необязательно замещен 1-5 RY группами.
27. Соединение по любому из пп. 1-25, где каждый из A и W независимо выбран из:
28. Соединение по любому из пп. 1-27, где A представляет собой фенил и W представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарил, каждый из A и W необязательно замещен 1-5 RY, и каждый RY независимо представляет собой C1-C6 алкил, гидрокси-C1-C6 алкил, галогено-C1-C6 алкил, галогено-C1-C6 алкокси, амино-C1-C6 алкил, циано-C1-C6 алкил, галоген, циано, -ORA, -NRBRC,- C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -S(RF)m,- S(O)2RD или G1.
29. Соединение по любому из пп. 1-28, где A представляет собой фенил и W представляет собой фенил, пиридил, пиразинил, пиридазинил, пиридазинонил, триазинил, тиазолил, триазолил, оксадиазолил или оксадиазолонил, каждый из которых необязательно замещен 1-5 RY.
30. Соединение по любому из пп. 1-29, где A выбран из:
31. Соединение по любому из пп. 1-30, где W выбран из:
32. Соединение по любому из пп. 1-31, где каждый RY независимо представляет собой хлор, фтор, йод, CF3, CHF2, CH2CF3, CH3, CH2CH3, C(CH3)2OH, OCH3, OCH2CH3,OCF3, S(O)2CH3, S(O)2CH2CH2CH3, CN, N(CH3)2, SF5, SCH3, NH2, C(CH)3, CH(CH3)2, CH2CN, CH2NH2, CH(OH)CH3, C(OH)(CH3)CF3, S(O)2CH3, C(O)CH3, C(O)OCH3, C(O)OH, OCHF2 или G1.
33. Соединение по любому из пп. 1-31, где каждый A и W является независимо замещенным 2 RY на смежных атомах, и 2 RY, вместе с атомами, к которым они присоединены, формируют 3-7-членное конденсированное циклоалкильное, 3-7-членное конденсированное гетероциклильное, конденсированное арильное или 5-6-членное конденсированное гетероарильное кольцо, необязательно замещенное 1-5 RX.
34. Соединение по п. 33, где 2 RY вместе с атомами, к которым они присоединены, формируют пиразолильное, пирролильное, изоксазолильное, тиофенильное, фуранильное или диоксоланильное кольцо, каждое из которых необязательно замещено 1-5 RX.
35. Соединение по любому из пп. 33-34, где каждый RX независимо представляет собой C1-C6 алкил или галоген (например, CH3 или фтор).
36. Соединение по любому из пп. 1-35, где G1 представляет собой циклопропил, изоксазолил, пиперидинил, фенил или пиразолил, каждый из которых необязательно замещен 1-5 RZ.
37. Соединение по п. 36, где каждый RZ независимо представляет собой C1-C6 алкил (например, CH3) или галоген (например, хлор).
38. Соединение по любому из пп. 1-37, где соединение Формулы (I) является соединением Формулы (I-b):
Формула (I-b)
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, таутомер или стереоизомер,
где:
Dпредставляет собой (1,2,3,4,6,7)-кубан, бицикло[1,1,1]пентан, бицикло[2,2,2]октан, бицикло[2,1,1]гексан, бицикло[2,2,1]гептан или бицикло[3,1,1]гептан, каждый из которых необязательно замещен 1-4 RX группами;
L1 и L2 каждый независимо представляет собой CH2O-*, CH2CH2-*, CH2CH2CH2-*, CH2-*, CH2C(O)-*, CH=CH-*, CH2CH2O-*, CH2OCH2-*, CH2OCH2CH2-*, CH2CH2CH2O-*, CH2CH2OCH2-*, NHCH2-*, CH2NH-*, CH2N(CH3)-*, CH2N(CH3)C(O)-*, CH2N(C(O)CH3)-*, CH2CH(OH)-*, CH(OH)-*, CH(OH)CH2CH2-*, CH2CH(OH)-*, CH2NHC(O)-*, NHC(O)OCH2-*, O-*, NH-*, S(O)2CH-*, S(O)2CH2CH2-*, S(O)2CH2CH2O-* или CH2C(O)-*, и «-*» указывает точку присоединения к A и W, соответственно,
R1иR2каждый независимо представляет собой водород, CH3, CH2CH2OH или CH2CH2OSi(CH3)2C(CH3)3;
A и W каждый независимо представляет собой фенил, пиридил, пиразинил, пиридазинил, пиридазинонил, триазинил, тиазолил, триазолил, оксадиазолил или оксадиазолонил, каждый из которых необязательно замещен 1-5 RY группами;
каждый RXнезависимо выбран из CH3, оксо, фтора, OH, циано, OCH3, NH2, N(CH3)2, NHC(O)CH3, OC(O)CH3, C(O)NH2, OS(O)2CH3, -S(O)2CH3, -S(O)2 CH2CH3, C(O)OH, OC(O)RD, -C(O)CH3, -SCH3 или G2;
каждый RY независимо представляет собой хлор, фтор, йод, CF3, CHF2, CH2CF3, CH3, CH2CH3, C(CH3)2OH, OCH3, OCH2CH3,OCF3, S(O)2CH3, S(O)2CH2CH2CH3, CN, N(CH3)2, SF5, SCH3, NH2, C(CH)3, CH(CH3)2, CH2CN, CH2NH2, CH(OH)CH3, C(OH)(CH3)CF3, S(O)2CH3, C(O)CH3, C(O)OCH3, C(O)OH, OCHF2 или G1; или
2 RY группы на смежных атомах, вместе с атомами, к которым они присоединены, формируют пиразолильное, пирролильное, изоксазолильное, тиофенильное, фуранильное или диоксоланильное кольцо, каждый из которых необязательно замещен 1-2 RX;
G1 и G2 представляют собой циклопропил, изоксазолил, фенил, пиперидинил, оксадиазолил или тетразолил или пиразолил, каждый из которых необязательно замещен 1-2 RZ;
каждый RDпредставляет CH2O, необязательно замещенный 1-5 RG;
каждый RG независимо представляет собой пиридил, необязательно замещенный 1-5 RH;
каждый RH независимо представляет собой CF3;
каждый RZнезависимо представляет собой CH3; и
t равен 0 или 1.
39. Соединение по любому из пп. 1-38, где соединение Формулы (I) является соединением Формулы (I-c):
Формула (I-c)
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, таутомер или стереоизомер, где каждый из L1, L2, R1, R2, A, W, RX и t определен как для Формулы (I).
40. Соединение по любому из пп. 1-39, где соединение Формулы (I) является соединением Формулы (I-d):
Формула (I-d)
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, таутомер или стереоизомер, где каждый из L1, L2, A и W определен как для Формулы (I).
41. Соединение по любому из пп. 1-39, где соединение Формулы (I) является соединением Формулы (I-e):
Формула (I-e)
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, таутомер или стереоизомер, где каждый из L2, A, W, R1, R2 и t определен как для Формулы (I).
42. Соединение по любому из пп. 1-39 и 41, где соединение Формулы (I) является соединением Формулы (I-f):
Формула (I-f)
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, таутомер или стереоизомер, где каждый из L2, W, RY, R1, R2 и t определен как для Формулы (I).
43. Соединение по любому из пп. 1-38, где соединение Формулы (I) является соединением Формулы (I-g):
Формула (I-g)
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, таутомер или стереоизомер, где каждый из L1, L2, R1, R2, A, W, RX и t определен как для Формулы (I).
44. Соединение по любому из пп. 1-38 и 43, где соединение Формулы (I) является соединением Формулы (I-h):
Формула (I-h)
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, таутомер или стереоизомер, где каждый из L2, L1, R2, A, W, RX,, и t определен как для Формулы (I).
45. Соединение по любому из пп. 1-38 и 43-44, где соединение Формулы (I) является соединением Формулы (I-i):
Формула (I-i)
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, таутомер или стереоизомер, где каждый из L2, R1, R2, W, RX, RY и t определен как для Формулы (I).
46. Соединение по любому из пп. 1-38, где соединение Формулы (I) является соединением Формулы (I-j):
Формула (I-j)
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, таутомер или стереоизомер, где каждый из L1, L2, R1, R2, A, W, RX и t определен как для Формулы (I).
47. Соединение по любому из пп. 1-38 и 46, где соединение Формулы (I) является соединением Формулы (I-k):
Формула (I-k)
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, таутомер или стереоизомер, где каждый из L2, R1, R2, A, W, RX и t определен как для Формулы (I).
48. Соединение по любому из пп. 1-38 и 46-47, где соединение Формулы (I) является соединением Формулы (I-l):
Формула (I-l)
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, таутомер или стереоизомер, где каждый из L2, R1, R2, W, RX, RY и t определен как для Формулы (I).
49. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где соединение выбирают из любого соединения, указанного в Таблице 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, таутомера или его стереоизомера.
50. Фармацевтически приемлемая композиция, содержащая соединение по любому из предыдущих пунктов и фармацевтически приемлемый носитель.
51. Композиция для применения в лечении нейродегенеративного заболевания, лейкодистрофии, рака, воспалительного заболевания, заболевания опорно-двигательного аппарата или метаболического заболевания у субъекта, где композиция содержит соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, таутомер или стереоизомер, как описано в любом из предыдущих пунктов.
52. Композиция по п. 51, где нейродегенеративное заболевание включает лейкодистрофию, лейкоэнцефалопатию, гипомиелинизирующее или демиелинизирующее заболевание, синдром умственной отсталости, когнитивное нарушение, дисфункцию глиальных клеток или повреждение головного мозга (например, травматическое повреждение головного мозга или индуцированное токсином повреждение головного мозга).
53. Композиция по любому из пп. 51 или 52, где нейродегенеративное заболевание включает болезнь исчезающего белого вещества головного мозга, детскую атаксию с гипомиелинизацией ЦНС, болезнь Альцгеймера, амиотрофический латеральный склероз, болезнь Крейтцфельда-Якоба, лобно-височную деменцию, синдром Герстманна-Штреусслера-Шейнкера, болезнь Гентингтона, деменцию (например, ВИЧ-ассоциированную деменцию или болезнь диффузных телец Леви), куру, рассеянный склероз, болезнь Паркинсона или прионную инфекцию.
54. Композиция по любому из пп. 51-53, где нейродегенеративное заболевание включает болезнь исчезающего белого вещества головного мозга.
55. Композиция по п. 51, где рак включает рак поджелудочной железы, рак головного мозга, множественную миелому или рак секреторных клеток.
56. Композиция по п. 51, где воспалительное заболевание включает послеоперационную когнитивную дисфункцию, артрит (например, ревматоидный артрит, псориатический артрит или ювенильный идиопатический артрит), системную эритематозную волчанку (SLE), миастению гравис, диабет (например, юношеский диабет или сахарный диабет первого типа), синдром Гийена-Барре, энцефалопатию Хашимото, тироидит Хашимото, анкилозирующий спондилоартрит, псориаз, синдром Сергена, васкулит, гломерулонефрит, аутоиммунный тироидит, болезнь Бехчета, болезнь Крона, язвенный колит, буллезный пемфигоид, саркоидоз, ихтиоз, офтальмопатию Грейвса, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Аддисона, витилиго, астму (например, аллергическую астму), обыкновенные угри, глютеиновую болезнь, хронический простатит, воспаление органов таза, реперфузионное повреждение, саркоидоз, отторжение трансплантата, интерстициальный цистит, атеросклероз или атопический дерматит.
57. Композиция по п. 51, где заболевания опорно-двигательного аппарата включают мышечную дистрофию (например, мышечную дистрофию Дюшенна, мышечную дистрофию Беккера, дистальную дистрофию мышц, врожденную мышечную дистрофию, мышечная дистрофия Эмери-Дрейфуса, фациоскапулохумеральную мышечную дистрофию или миотоническую мышечную дистрофию), рассеянный склероз, боковой амиотрофический склероз, первичный боковой склероз, прогрессирующую мышечную атрофию, прогрессирующий бульбарный паралич, псевдобульбарный паралич, спинальную мышечную атрофию, прогрессирующую спинобульбарную мышечную атрофию, спастичность спинного мозга, атрофию остистой мышцы, миастению гравис, невралгию, фибромиалгию, болезнь Мачадо-Джозефа, синдром фасцикулярной судороги, атаксию Фридрейха, патологию мышечной атрофии (например, атрофию мышц, саркопению, кахексию), миопатию с внутриклеточными включениями, болезнь моторных нейронов или паралич.
58. Композиция по п. 51, где метаболическое заболевание включает в себя неалкогольный стеатогепатит (NASH), неалкогольный жировой гепатоз (NAFLD), фиброз печени, ожирение, болезнь сердечно-сосудистой системы, атеросклероз, артрит, цистиноз, диабет (например, диабет I типа, диабет II типа или гестационный диабет), фенилкетонурия, пролиферативная ретинопатия или болезнь Кернса-Сейра.
59. Композиция по любому из пп. 51-58, включающая введение соединения Формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, таутомера или его стереоизомера или его композиции субъекту в комбинации со вторым агентом (например, средство для лечения рака, нейродегенеративного заболевания, лейкодистрофии, воспалительного заболевания, заболевания опорно-двигательного аппарата, метаболического заболевания, или заболевания или расстройства, связанного нарушенной функцией eIF2B, eIF2α или компонентом сигнального пути eIF2 или сигнального пути ISR).
60. Композиция для применения в лечении заболевания, связанного с модуляцией активности или уровней eIF2B, активности или уровней eIF2α или активности или уровней компонента сигнального пути eIF2 или сигнального пути ISR, где композиция содержит соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, таутомер или стереоизомер, как описано в любом из предыдущих пунктов.
61. Композиция по п. 60, где модуляция включает увеличение активности или уровней eIF2B, увеличение активности или уровней eIF2α или увеличение активности или уровней компонента сигнального пути eIF2 или сигнального пути ISR.
62. Композиция по п. 60, где заболевание может быть вызвано мутацией гена или белковой последовательности, относящихся к члену сигнального пути eIF2 (например, сигнального пути eIF2α).
