Ацилированные 6, 7, 8, 9-тетрагидро-5h-бензоциклогептениламины и их применение в качестве фармацевтических препаратов - RU2301797C2

Описание

Настоящее изобретение относится к ацилированным 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептениламинам общей формулы (I), в которой R1-R5 и A-D имеют значения, указанные ниже в описании изобретения, в любых стереоизомерных формах, или их смесям в любых соотношениях, или к фармацевтически приемлемым солям, а также к применению указанных веществ в качестве фармацевтических препаратов.

Эндотелиальная NO-синтаза (eNOS, NOS-III) относится к группе из трех изоферментов, продуцирующих оксид азота (NO) в результате окисления аргинина. Высвобождаемый эндотелием NO имеет важное значение для функционирования ряда основных механизмов сердечно-сосудистой системы. Он оказывает сосудорасширяющее действие и ингибирует агрегацию тромбоцитов, адгезию лейкоцитов к эндотелию и пролиферацию клеток гладких мышц внутренней оболочки сосудов.

Продуцирование эндотелиальной NO-синтазы подвергается физиологической и патофизиологической регуляции как на транскрипционном, так и на посттранскрипционном уровне. Фермент, присутствующий в эндотелии, может испытывать кальцийзависимую и кальцийнезависимую активацию в результате фосфорилирования специфических аминокислот и прямого взаимодействия со специфическими белками. Стимуляторами вышеуказанного, обычно временного высвобождения NO являются внеклеточный аргинин, 17β-эстроген и механическое воздействие, оказываемое на внутреннюю поверхность эндотелия кровотоком (напряжение сдвига). Последний фактор способствует дополнительной регуляции eNOS на транскрипционном уровне. Так, например, Сесса и др. (Sessa et al., Circ. Research 74 (1994), 349-353) показали, что при помощи физических упражнений и связанного с ними напряжения сдвига можно значительно увеличить высвобождение ecNOS.

Хотя регуляция на посттранскрипционном уровне вполне вероятна in vivo, возможность ее осуществления часто не находит четкого подтверждения. Так, например, введение высокой дозы аргинина сопровождается лишь временным расширением сосудов под действием эндотелия у субъектов, страдающих ишемической болезнью сердца.

С другой стороны, благоприятный эффект увеличения содержания белка eNOS является общепризнанным научным фактом. Так, имеются данные, свидетельствующие о том, что защитные свойства симвастатина, являющегося ингибитором редуктазы HMG-CoA, помимо снижения уровня липидов могут быть частично обусловлены увеличением экспрессии eNOS in vivo (Endres et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95 (1998), 8880-8885). Кроме того, известно, что односайтовые мутации в 5'-фланкирующей области гена eNOS ("промотор eNOS") и вызываемое ими снижение интенсивности транскрипции гена eNOS у населения Японии повышает риск спазмов коронарных сосудов (Nakayama et al., Circulation 99 (1999), 2864-2870).

Поэтому в настоящее время существует мнение, что механизмы транскрипционной и посттранскрипционной регуляции eNOS могут быть серьезно нарушены в случае многих заболеваний, в частности сердечно-сосудистых заболеваний. Даже на очень ранних стадиях разных сердечно-сосудистых заболеваний возможна дисфункция подобного типа в эндотелиальной выстилке кровесносных сосудов, что вызывает недостаток биологически активного NO, выражающийся по мере развития заболевания в возникновении измеряемых патофизиологических и морфологических изменений. Таким образом, развитие атерогенеза на ранней стадии ускоряется при уменьшении высвобождения NO эндотелием и сопровождается, например, окислением липопротеинов низкой плотности, рекрутингом и осаждением моноцитов на внутренней оболочке сосудов и пролиферацией клеток внутренней оболочки. В результате атерогенеза образуются бляшки внутри кровеносных сосудов, которые вследствие уменьшения напряжения сдвига вызывают дальнейшее снижение высвобождения NO эндотелием и дальнейшее ухудшение патологии заболеваний. Поскольку эндотелиальный NO является также сосудорасширяющим фактором, уменьшение его содержания часто также ведет к гипертензии, которая, являясь независимым фактором риска, вызывает дальнейшее поражение органа.

Лечение таких заболеваний должно быть направлено на разрушение вышеуказанной цепи событий путем увеличения экспрессии эндотелиального NO. Эксперименты по переносу генов, которые вызывают in vitro сверхэкспрессию NO-синтазы в ранее пораженных сосудах, позволяют противодействовать вышеописанным процессам и свидетельствуют о правильности данного подхода (Varenne et al., Hum. Gene Ther. 11 (2000), 1329).

В научной литературе описаны некоторые низкомолекулярные соединения, которые способны оказывать прямое воздействие на транскрипцию и экспрессию eNOS в культурах клеток. Вышеуказанные статины являются, однако, единственными веществами, вызывающими увеличение eNOS in vivo в виде побочного эффекта. Однако, принимая во внимание известные побочные эффекты, вызываемые веществами данного класса, совершенно неясно, как долго сохраняется указанный эффект после введения токсикологически безопасной дозы.

Лайо и др. в заявках на патент WO 99/47153 и WO 00/03746 описали применение ингибиторов rhoGTPазы и лекарственных средств, влияющих на организацию цитоскелета актина, с целью увеличения eNOS в эндотелиальных клетках и для лечения разных заболеваний, таких как, например, инсульты или легочная гипертензия, не рассматривая, однако, конкретных способов достижения указанного эффекта.

Таким образом, существует насущная потребность в соединениях, увеличивающих экспрессию eNOS в эндотелиальных клетках. Целью настоящего изобретения является обеспечение соединений, обладающих такой способностью.

Указанная цель достигается при использовании ацилированных 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептениламинов общей формулы (I) в любых стереоизомерных формах или их смесях в любых соотношениях и фармацевтически приемлемых солей данных соединений.

где:

R¹ и R⁴ независимо друг от друга выбирают из группы, включающей Н, незамещенный и, по крайней мере, монозамещенный С₁-С₁₀-алкил, С₂ -С₁₀-алкенил и С₂-С₁₀-алкинил, заместители которых выбирают из группы, включающей F, OH, С₁-С₈-алкокси, (С₁-С₈ -алкил)меркапто, CN, COOR⁶, CONR⁷R⁸; незамещенный и, по крайней мере, монозамещенный фенил и гетероарил, заместители которых выбирают из группы, включающей галогены, псевдогалогены, С₁-С₃-алкил, С₁-С₃-алкокси и CF₃; незамещенный и, по крайней мере, монозамещенный фенил и гетероарил, заместители которых выбирают из группы, включающей галогены, псевдогалогены, С₁-С₃-алкил, С₁-С₃-алкокси и CF₃; R⁹CO, CONR¹⁰R¹¹, COOR¹², CF₃, галогены, псевдогалогены, NR¹³R¹⁴, OR¹⁵, S(O)mR¹⁶, SO₂NR¹⁷R¹⁸ и NO₂;

R² и R³ независимо друг от друга выбирают из группы, включающей Н, галогены, псевдогалогены, незамещенный и, по крайней мере, монозамещенный С₁-С₁₀ -алкил, заместители которого выбирают из группы, включающей ОН, фенил и гетероарил; ОН, С₁-С₁₀-алкокси, фенокси, S(O)mR¹⁹, CF₃, CN, NO₂, (C₁-C₁₀-алкил)амино, ди(С₁-С₁₀-алкил)амино, (С₁-С₆-алкил)-CONH-, незамещенный и, по крайней мере, монозамещенный фенил-CONH- и фенил-SO₂-O-, заместители которых выбирают из группы, включающей галогены, псевдогалогены, СН₃ и метокси; (С₁-С₆-алкил)SO₂-O-, незамещенный и, по крайней мере, монозамещенный (С₁-С₆-алкил)СО, заместители которого выбирают из группы, включающей F, ди(С₁-С₃-алкил)амино, пирролидинил и пиперидинил; и фенил-СО, фенильная часть которого может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей С₁-С₃-алкил, галогены и метокси;

А выбирают из группы, включающей СН₂, СНОН и СН-(С₁-С₃-алкил);

В выбирают из группы, включающей СН₂ и СН-(С₁-С₃-алкил);

С независимо имеет такие же значения, как В;

D независимо имеет такие же значения, как В;

R⁵ означает группы Ar или Hetar, которые могут быть не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галогены, псевдогалогены, NH₂, незамещенный и, по крайней мере, монозамещенный С₁ -С₁₀-алкил, С₂-С₁₀-алкенил, С₂-С₁₀-алкинил, С₁-С₁₀-алкокси, (С₁-С₁₀-алкил)амино, ди(С₁ -С₁₀-алкил)амино, заместители которых выбирают из группы, включающей F, OH, С₁-С₈-алкокси, арилокси, (С₁-С₈-алкил)меркапто, NH₂, (С₁-С₈-алкил)амино и ди(С₁-С₈-алкил)амино; С₃-С₅-алкандиил, фенил, гетероарил, арил- или гетероарилзамещенный С₁-С₄-алкил, CF₃, NO₂, OH, фенокси, бензилокси, (С₁-С₁₀-алкил)СОО, S(O)mR²⁰, SH, фениламино, бензиламино, (С₁-С₁₀ -алкил)-CONH-, (С₁-С₁₀-алкил)-CON(С₁-С₄-алкил)-, фенил-CONH-, фенил-CON(С₁-С₄-алкил)-, гетероарил-CONH-, гетероарил-CON(C₁ -C₄-алкил)-, (С₁-С₁₀-алкил)-СО, фенил-СО, гетероарил-СО, CF₃-CO, -ОСН₂О-, -OCF₂O-, -OCH₂CH₂O-, -CH₂ CH₂O-, COOR²¹, CONR²²R²³, CNH(NH₂), SO₂NR²⁴R²⁵, R²⁶SO₂NH-, R²⁷SO₂ N-(C₁-C₆-алкил)-, и насыщенные или, по крайней мере, мононенасыщенные алифатические одноядерные 5-7-членные гетероциклы, содержащие 1-3 гетероатома, выбранных из группы, включающей N, O и S, которые могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галогены, С₁-С₃-алкил, С₁-С₃-алкокси, ОН, оксо и CF₃, причем указанные гетероциклы могут быть необязательно конденсированы с указанными группами Ar или Hetar, и все арильные, гетероарильные, фенильные, арилсодержащие, гетероарилсодержащие и фенилсодержащие группы, которые необязательно имеются в указанных заместителях групп Ar или Hetar, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галогены, псевдогалогены, С₁-С₃-алкил, ОН, С₁-С₃-алкокси и CF₃;

R⁶ выбирают из группы, включающей Н, С₁-С₁₀-алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы, включающей F, С₁-С₈-алкокси и ди(С₁-С₈ -алкил)амино; арил(С₁-С₄-алкил) и гетероарил(С₁-С₄-алкил), которые могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галогены, С₁-С₄-алкокси и ди(С₁-С₆-алкил)амино;

R⁷ выбирают из группы, включающей Н, С₁-С₁₀-алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей F, С₁-С₈-алкокси, ди(С₁-С₈-алкил)амино и фенил; фенил, инданил и гетероарил, причем все вышеуказанные ароматические группы могут быть не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галогены, псевдогалогены, С₁-С₃-алкил, С₁-С₃-алкокси и CF₃;

R⁸ означает Н или С₁-С₁₀-алкил;

R⁹ выбирают из группы, включающей С₁-С₁₀-алкил, который может быть не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей F, (С₁-С₄ )-алкокси, ди(С₁-С₃-алкил)амино; незамещенный и, по крайней мере, монозамещенный фенил и гетероарил, заместители которых выбирают из группы, включающей С₁-С₃ -алкил, С₁-С₃-алкокси, галогены, псевдогалогены и CF₃;

R¹⁰ независимо имеет такие же значения, как R⁷;

R¹¹ независимо имеет такие же значения, как R⁸;

R¹² независимо имеет такие же значения, как R⁶;

R¹³ выбирают из группы, включающей Н, С₁-С₆-алкил, незамещенный и замещенный фенил, бензил, гетероарил, (С₁-С₆-алкил)-СО, фенил-СО и гетероарил-СО, которые могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галогены, псевдогалогены, С₁-С₃-алкил, С₁-С₃-алкокси и CF₃;

R¹⁴ независимо имеет такие же значения, как R¹³;

R¹⁵ выбирают из группы, включающей Н, С₁-С₁₀-алкил, (С₁-С₃ -алкокси)-С₁-С₃-алкил, замещенный и незамещенный бензил, фенил и гетероарил, которые могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галогены, псевдогалогены, С₁-С₃-алкил, С₁-С₃-алкокси и CF₃;

R¹⁶ выбирают из группы, включающей С₁-С₁₀-алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей F, ОН, С₁-С₈-алкокси, арилокси, (С₁-С₈ -алкил)меркапто, (С₁-С₈-алкил)амино и ди(С₁-С₈-алкил)амино; CF₃; замещенный или незамещенный фенил и гетероарил, которые могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галогены, псевдогалогены, С₁-С₃-алкил, С₁-С₃-алкокси и CF₃;

R¹⁷ независимо имеет такие же значения, как R⁷;

R¹⁸ независимо имеет такие же значения, как R⁸;

R¹⁹ независимо имеет такие же значения, как R¹⁶;

R²⁰ независимо имеет такие же значения, как R¹⁶;

R²¹ независимо имеет такие же значения, как R⁶;

R²² независимо имеет такие же значения, как R⁷;

R²³ независимо имеет такие же значения, как R⁸;

R²⁴ независимо имеет такие же значения, как R⁷;

R²⁵ независимо имеет такие же значения, как R⁸;

R²⁶ независимо имеет такие же значения, как R¹⁶;

R²⁷ независимо имеет такие же значения, как R¹⁶;

гетероарил представляет 5-10-членный ароматический, моно- или бициклический гетероцикл, содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей N, O и S;

группа Hetar представляет 5-10-членный ароматический, моно- или бициклический гетероцикл, содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей N, O и S;

арил представляет фенил, нафт-1-ил или нафт-2-ил;

группа Ar представляет фенил, нафт-1-ил или нафт-2-ил;

m равно 0, 1 или 2.

Если в соединениях формулы (I) группы или заместители, такие как, например, арил, гетероарил, алкил и т.д., встречаются несколько раз, все они независимо друг от друга имеют указанные значения и поэтому в каждом отдельном случае могут иметь одинаковые или разные значения. Одним таким примером является ди(С₁-С₁₀-алкил)аминогруппа, в которой алкильные заместители могут иметь одинаковые или разные значения.

Алкильные, алкенильные и алкинильные остатки могут иметь линейную или разветвленную цепь и быть ациклическими или циклическими. Данное определение относится также к указанным группам, являющимся частью других групп, таких как алкоксильные группы, алкоксикарбонильные группы или аминогруппы, или к замещенным указанным группам.

Примерами алкильных групп являются метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, н-изомеры указанных остатков, изопропил, изобутил, изопентил, втор-бутил, трет-бутил, неопентил, 3,3-диметилбутил. Термин "алкил" означает также циклоалкильные остатки и циклоалкилалкильные остатки (алкил, замещенный циклоалкилом), содержащие, по крайней мере, три атома углерода. Примерами таких циклоалкильных остатков являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Все циклоалкильные группы могут быть замещены одним или несколькими одинаковыми или разными (С₁-С₄)-алкильными остатками, в частности метилом. Примерами замещенных циклоалкильных остатков являются 4-метилциклогексил, 4-трет-бутилциклогексил или 2,3-диметилциклопентил. Кроме того, за исключением особо оговоренных случаев, термин "алкил" означает также незамещенные алкильные остатки, а также алкильные остатки, которые замещены одним или несколькими, например одним, двумя, тремя или четырьмя, одинаковыми или разными остатками, например арильными группами. В замещенных алкильных остатках, таких как арилалкил, гидроксиалкил, например -(С₁-С₃)-алкил-ОН, или алкоксиалкил, например -(С₁-С₃ )-алкил-О-(С₁-С₄)-алкил, заместители могут находиться в любом требуемом положении.

Примерами алкенильных и алкинильных групп являются винильный остаток, 1-пропенильный остаток, 2-пропенильный остаток (аллильный остаток), 2-бутенильный остаток, 2-метил-2-пропенильный остаток, 3-метил-2-бутенильный остаток, этинильный остаток, 2-пропинильный остаток (пропаргильный остаток), 2-бутинильный остаток или 3-бутинильный остаток. Термин "алкенил" означает также циклоалкенильные остатки и циклоалкенилалкильные остатки (алкил, замещенный циклоалкенилом), содержащие, по крайней мере, три атома углерода. Примерами циклоалкенильных остатков являются циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и циклооктенил. Все циклоалкенильные группы могут быть замещены одним или несколькими одинаковыми или разными (С₁-С₄)-алкильными остатками, в частности метилом. Кроме того, за исключением особо оговоренных случаев, термины "алкенил" и "алкинил" означают также незамещенные алкенильные и алкинильные остатки, а также алкенильные и алкинильные остатки, замещенные одним или несколькими, например, одним, двумя, тремя или четырьмя одинаковыми или разными остатками, например, арильными группами. В замещенных алкенильных и алкинильных остатках, таких как арилалкенил, гидроксиалкенил, например -(С₂-С₃ )-алкенил-ОН, или алкоксиалкенил, например (С₁-С₃-алкил)-О-(С₂-С₄-алкенил)-, заместители могут находиться в любом требуемом положении.

Примерами С₃-С₅-алкандиила являются группы -СН₂СН₂СН₂-,

-СН₂-СН(СН₃)-, -СН₂СН₂СН₂СН₂- и -СН₂СН₂СН₂СН₂СН₂-.

За исключением особо оговоренных случаев вышеуказанные фенильные остатки, нафтильные и инданильные остатки и гетероциклические остатки (в том числе гетероарильные остатки) могут быть не замещены или могут иметь один или несколько, например один, два, три или четыре, заместителя, указанных в приведенном выше определении, которые могут находиться в любом требуемом положении. Если в соединениях формулы (I) нитрогруппы присутствуют в качестве заместителей, то в молекуле предпочтительно может быть не более двух нитрогрупп. В монозамещенных фенильных остатках заместитель может находиться в 2-положении, 3-положении или 4-положении, в дизамещенных фенильных остатках заместители могут находиться в 2,3-положении, 2,4-положении, 2,5-положении, 2,6-положении, 3,4-положении или 3,5-положении. В тризамещенных фенильных остатках заместители могут находиться в 2,3, 4-положении, 2,3,5-положении, 2,3,6-положении, 2,4,5-положении, 2,4,6-положении или 3,4,5-положении. В четырехкратно замещенных фенильных остатках заместители могут находиться в 2,3,4,5-положении, 2,3, 4,6-положении или 2,3,5,6-положении. Толил (=метилфенил) может представлять 2-толил, 3-толил или 4-толил. Нафтил может представлять 1-нафтил или 2-нафтил. В монозамещенных 1-нафтильных остатках заместитель может находиться в 2-положении, 3-положении, 4-положении, 5-положении, 6-положении, 7-положении или 8-положении, в монозамещенных 2-нафтильных остатках заместитель может находиться в 1-положении, 3-положении, 4-положении, 5-положении, 6-положении, 7-положении или 8-положении. В высших замещенных нафтильных радикалах, имеющих несколько заместителей, например в 1-нафтильных радикалах или 2-нафтильных радикалах, которые имеют два или три заместителя, заместители могут также находиться во всех возможных положениях. Инданильные остатки представляют индан-1-ильные остатки и индан-2-ильные остатки, которые могут быть не замещены или замещены одним или несколькими указанными заместителями. В случае замещенных инданильных остатков заместитель или заместители могут находиться в любых возможных положениях.

Вышеуказанные и нижеследующие определения, относящиеся к одновалентным остаткам, в равной степени относятся к двухвалентным остаткам, представляющим фенилен, нафтилен и гетероарилен. Указанные двухвалентные остатки могут быть присоединены к смежным группам при помощи любого атома углерода в кольце. В случае фениленового остатка заместители могут находиться в 1,2-положении (ортофенилен), 1,3-положении (метафенилен) или 1,4-положении (парафенилен). В случае нафтиленового остатка свободные связи могут находиться в 1,2-положении (=1,2-нафтилен или 1,2-нафталиндиил) или 1,3-положении, 1,4-положении, 1,5-положении, 1,6-положении, 1,7-положении, 1,8-положении, 2,3-положении, 2,6-положении или 2,7-положении. В случае ароматических соединений с 5-членным кольцом, содержащих один гетероатом, таких как, например, тиофен или фуран, две свободные связи могут находиться в 2,3-положении, 2,4-положении, 2,5-положении или 3,4-положении. Двухвалентный остаток пиридина может представлять 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-пиридиндиильный остаток. При наличии несимметричных двухвалентных остатков настоящее изобретение относится ко всем изомерам положения, то есть в случае 2,3-пиридиндиильного остатка данное изобретение относится к соединению, в котором одна смежная группа находится в 2-положении и другая смежная группа находится в 3-положении, а также к соединению, в котором одна смежная группа находится в 3-положении и другая смежная группа находится в 2-положении.

За исключением особо оговоренных случаев, гетероарильные остатки, гетероариленовые остатки, гетероциклильные остатки и кольца, образованные двумя группами, связанными атомом азота, предпочтительно получают из гетероциклов, содержащих один, два, три или четыре гетероатома, которые могут иметь одинаковые или разные значения, более предпочтительно указанные остатки получают из гетероциклов, содержащих один, два или три, в частности один или два, гетероатома, которые могут иметь одинаковые или разные значения. За исключением особо оговоренных случаев гетероциклы могут быть моноциклическими или полициклическими, например моноциклическими, бициклическими или трициклическими. Указанные гетероциклы предпочтительно являются моноциклическими или бициклическими. Кольца предпочтительно представляют 5-членные кольца, 6-членные кольца или 7-членные кольца. Примеры моноциклических и бициклических гетероциклических систем, из которых могут быть получены остатки, используемые в соединениях формулы (I), включают пиррол, фуран, тиофен, имидазол, пиразол, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, 1,3-диоксол, 1,3-оксазол (= оксазол), 1,2-оксазол (=изоксазол), 1,3-тиазол (=тиазол), 1,2-тиазол (=изотиазол), тетразол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, пиран, тиопиран, 1,4-диоксин, 1,2-оксазин, 1,3-оксазин, 1,4-оксазин, 1,2-тиазин, 1,3-тиазин, 1,4-тиазин, 1,2,3-триазин, 1,2,4-триазин, 1,3,5-триазин, 1,2,4,5-тетразин, азепин, 1,2-диазепин, 1,3-диазепин, 1,4-диазепин, 1,3-оксазепин, 1,3-тиазепин, индол, бензотиофен, бензофуран, бензотиазол, бензимидазол, бензодиоксол, хинолин, изохинолин, циннолин, хиназолин, хиноксалин, фталазин, тиенотиофены, 1,8-нафтиридин и другие нафтиридины, птеридин или фенотиазин, которые являются насыщенными (пергидроформа), частично ненасыщенными (например, дигидроформа или тетрагидроформа) или максимально ненасыщенными в зависимости от того, какие формы являются известными и устойчивыми. Термины "арил" и "гетероарил" в используемом здесь значении означают бициклические остатки, в которых оба цикла являются ароматическими, а также бициклические остатки, в которых только один цикл является ароматическим. Подобное определение независимо относится к терминам "группа Ar" или "группа Hetar". Приемлемые гетероциклы включают, например, насыщенные гетероциклы, такие как пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин или тиоморфолин. Степень насыщенности гетероциклических групп указана в их определениях. Ненасыщенные гетероциклы могут иметь, например, одну, две или три двойные связи в кольцевой системе. Пяти- и шестичленные кольца могут также быть ароматическими.

Заместители, получаемые из указанных гетероциклов, могут быть присоединены при помощи любого приемлемого атома углерода. Остатки, получаемые из азотных гетероциклов, могут иметь атом водорода или заместитель у атома азота в кольце, и примеры таких остатков включают пиррол, имидазол, пирролидин, морфолин, пиперазин и т.д. Указанные азотные гетероциклические остатки могут быть также присоединены при помощи атома азота в кольце, в частности, если соответствующий гетероциклический остаток присоединен к атому углерода. Например, тиенильный остаток может присутствовать в виде 2-тиенильного остатка или 3-тиенильного остатка, фурильный остаток может присутствовать в виде 2-фурильного остатка или 3-фурильного остатка, пиридильный остаток может присутствовать в виде 2-пиридильного остатка, 3-пиридильного остатка или 4-пиридильного остатка, пиперидинильный остаток может присутствовать в виде 1-пиперидинильного остатка (=пиперидино), 2-пиперидинильного остатка, 3-пиперидинильного остатка или 4-пиперидинильного остатка, (тио)морфолинильный остаток может присутствовать в виде 2-(тио)морфолинильного остатка, 3-(тио)морфолинильного остатка или 4-(тио)морфолинильного остатка (=тиоморфолино). Остаток, получаемый из 1,3-тиазола или имидазола, присоединенный при помощи атома углерода, может быть присоединен в 2-положении, 4-положении или 5-положении.

Замещенные гетероциклические группы могут иметь один или несколько, например один, два, три или четыре, одинаковых или разных заместителя. Заместители в гетероциклах могут находиться в любых требуемых положениях, например в 2-тиенильном остатке или 2-фурильном остатке в 3-положении и/или в 4-положении, и/или в 5-положении, в 3-тиенильном остатке или 3-фурильном остатке в 2-положении, и/или в 4-положении, и/или в 5-положении, в 2-пиридильном остатке в 3-положении, и/или в 4-положении, и/или в 5-положении, и/или в 6-положении, в 3-пиридильном остатке в 2-положении, и/или в 4-положении, и/или в 5-положении, и/или в 6-положении, в 4-пиридильном остатке в 2-положении, и/или в 3-положении, и/или в 5-положении, и/или в 6-положении. Приемлемые азотные гетероциклы могут также присутствовать в виде N-оксидов или четвертичных солей, содержащих противоион, который получают из фармацевтически приемлемой кислотной формы. Пиридильные остатки, например, могут присутствовать в виде пиридин-N-оксидов.

Галоген представляет фтор, хлор, бром или иод, предпочтительно фтор или хлор.

Примеры псевдогалогенов включают CN и N₃, причем предпочтительным псевдогалогеном является CN.

В объем настоящего изобретения входят все стереоизомерные формы соединений формулы (I). Центры асимметрии, имеющиеся в соединениях формулы (I), независимо друг от друга имеют S-конфигурацию или R-конфигурацию. Данное изобретение относится ко всем возможным энантиомерам, диастереомерам и смесям двух или более стереоизомеров, например к смесям энантиомеров и/или диастереомеров во всех соотношениях. Таким образом, соединения по настоящему изобретению, которые могут существовать в виде энантиомеров, могут находиться в энантиомерно чистой форме как в виде левовращающих, так и правовращающих изомеров, в виде рацематов и смесей двух энантиомеров во всех соотношениях. В случае цис/транс-изомерии в объем настоящего изобретения входит как цис-форма, так и транс-форма, а также смеси указанных форм во всех соотношениях. Все указанные формы являются объектом настоящего изобретения. Отдельные стереоизомеры можно при желании получить, разделяя смесь известными методами, такими как хроматография или кристаллизация, используя для синтеза стереохимически однородные исходные вещества или выполняя стереоизбирательный синтез. Производные указанных соединений можно получить до разделения стереоизомеров. Смесь стереоизомеров можно разделить на стадии получения соединений формулы (I) или на промежуточной стадии синтеза. Настоящее изобретение относится также ко всем таутомерным формам соединений формулы (I). Например, помимо (6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амида (S)-2-метил-3Н-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты настоящее изобретение относится также к таутомерной форме (6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амида (S)-2-метил-3Н-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты.

Если соединения формулы (I) содержат одну или несколько кислотных или основных групп, данное изобретение относится также к соответствующим фармацевтически или токсикологически приемлемым солям, в частности к фармацевтически приемлемым солям. Так, в соответствии с настоящим изобретением можно использовать соединения формулы (I), содержащие кислотные группы, которые могут представлять, например, соли щелочных металлов, соли щелочно-земельных металлов или соли аммония. Более конкретные примеры таких солей включают соли натрия, соли калия, соли кальция, соли магния или соли с аммиаком или органическими аминами, такими как, например, этиламин, этаноламин, триэтаноламин или аминокислоты. В соответствии с настоящим изобретением можно использовать соединения формулы (I), содержащие одну или несколько основных групп, то есть протонируемые группы, которые представляют аддитивные соли неорганических или органических кислот. Примеры приемлемых кислот включают хлористоводородную, бромистоводородную, фосфорную, серную, азотную, метансульфоновую, п-толуолсульфоновую, нафталиндисульфоновую, щавелевую, уксусную, винную, молочную, салициловую, бензойную, муравьиную, пропионовую, пивалиновую, диэтилуксусную, малоновую, янтарную, пимелиновую, фумаровую, малеиновую, яблочную, сульфаминовую, фенилпропионовую, глюконовую, аскорбиновую, изоникотиновую, лимонную, адипиновую и другие кислоты, известные специалисту в данной области. Если соединения формулы (I) имеют в молекуле одновременно кислотные и основные группы, данное изобретение помимо вышеуказанных солей относится также к внутренним солям или бетаинам (цвиттерионам). Соответствующие соли соединений формулы (I) можно получить известными способами, известными специалисту в данной области, например в результате осуществления взаимодействия указанных соединений с органической или неорганической кислотой или основанием в растворителе или диспергирующем агенте, анионного или катионного обмена с другими солями. Настоящее изобретение относится также ко всем солям соединений формулы (I), которые вследствие низкой физиологической совместимости не пригодны для непосредственного применения в фармацевтических препаратах, но могут быть использованы, например, в качестве промежуточных соединений для выполнения химических реакций или для получения фармацевтически приемлемых солей.

В объем настоящего изобретения входят все сольваты соединений формулы (I), такие как гидраты или аддукты спиртов, активные метаболиты соединений формулы (II), а также производные и пролекарства соединений формулы (I), содержащие физиологически толерантные и удаляемые группы, например сложные эфиры, амиды и соединения, в которых группа N-H, указанная в формуле (I), заменена N-алкильной группой, такой как N-метил, или N-ацильной группой, такой как N-ацетил или N-аргининил, включая фармацевтически приемлемые соли, получаемые при помощи функциональных групп, имеющихся в N-ацильной группе.

Предпочтительными соединениями формулы (I) являются соединения, в которых один или несколько остатков имеют указанные ниже значения, включая все комбинации предпочтительных определений заместителей, являющихся объектом настоящего изобретения. Кроме того, настоящее изобретение относится ко всем стереоизомерным формам и их смесям, а также к фармацевтически приемлемым солям предпочтительных соединений формулы (I).

В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения заместители R¹-R⁵, A, B, C и D, арильные и гетероарильные группы соединений формулы (I) независимо друг от друга имеют нижеследующие значения. Один или несколько заместителей R¹-R⁵, А, В, С и D могут иметь предпочтительные значения, более предпочтительные значения, еще более предпочтительные значения, наиболее предпочтительные значения или особенно предпочтительные значения, приведенные ниже.

R¹ предпочтительно выбирают из группы, включающей Н, С₁-С₄-алкил, С₁-С₄-алкокси, CF₃, галогены, псевдогалогены, (С₁-С₄-алкил)-S(O)m-, незамещенный и, по крайней мере, монозамещенный фенил и гетероарил, заместители которых выбирают из группы, включающей галогены, псевдогалогены, С₁-С₃-алкил, С₁-С₃-алкокси и CF₃, причем гетероарил выбирают из группы, включающей 5- и 6-членные гетероциклы, содержащие один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей N, O и S; более предпочтительно R¹ представляет Н, галоген или С₁-С₄-алкил.

R² предпочтительно выбирают из группы, включающей Н, галогены, псевдогалогены и С₁-С₃-алкил; более предпочтительно R² представляет Н.

R³ предпочтительно выбирают из группы, включающей Н, галогены, псевдогалогены и С₁-С₃-алкил; более предпочтительно R³ представляет Н.

R⁴ предпочтительно выбирают из группы, включающей Н, С₁-С₄-алкил, С₁-С₄-алкокси, CF₃, галогены, псевдогалогены, (С₁-С₄ -алкил)-S(O)m-, незамещенный и, по крайней мере, монозамещенный фенил и гетероарил, заместители которых выбирают из группы, включающей галогены, псевдогалогены, С₁-С₃-алкил, С₁-С₃-алкокси и CF₃, причем гетероарил выбирают из группы, включающей 5- и 6-членные гетероциклы, содержащие один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей N, O и S; более предпочтительно R⁴ представляет Н, галоген или С₁-С₄-алкил; наиболее предпочтительно R⁴ представляет Н.

R¹-R⁴, в частности, представляют Н.

А предпочтительно выбирают из группы, включающей СН₂ и СНОН; А, в частности, представляет СН₂.

В, С и D независимо друг от друга предпочтительно выбирают из группы, включающей СН₂ и СН-СН₃; более предпочтительно В и С представляют СН₂, в то время как D представляет СН₂ или СН-СН₃; наиболее предпочтительно В, С и D представляют СН₂.

R⁵ предпочтительно выбирают из группы, включающей группы Ar или Hetar, которые могут быть не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галогены, CN, NH₂; незамещенный и, по крайней мере, монозамещенный С₁-С₈-алкил, С₂-С₈-алкенил, С₂-С₈-алкинил, С₁-С₈-алкокси, (С₁-С₈ -алкил)амино, ди(С₁-С₈-алкил)амино, заместители которых выбирают из группы, включающей F, С₁-С₆-алкокси, фенокси, (С₁-С₆ -алкил)меркапто, NH₂, (С₁-С₆-алкил)амино и ди(С₁-С₆-алкил)амино; С₃-С₅-алкандиил, фенил, гетероарил, фенил- или гетероарилзамещенный С₁-С₂-алкил, CF₃, ОН, фенокси, бензилокси, (С₁-С₆-алкил)СОО, S(O)m(С₁-С₆)алкил, S(O)m-фенил, S(O)m-гетероарил, SH, фениламино, бензиламино, (С₁-С₆-алкил)-CONH-, (С₁-С₆-алкил)-CON(С₁-С₄-алкил)-, фенил-CONH-, фенил-CON(С₁-С₄-алкил)-, гетероарил-CONH-, гетероарил-CON(С₁-С₄-алкил)-, (С₁-С₆-алкил)-СО, фенил-СО, гетероарил-СО, CF₃-CO, -ОСН₂ О-, -OCF₂O-, -ОСН₂СН₂О-, -СН₂СН₂О-, СОО(С₁-С₆-алкил), -CONH₂, -CONH(С₁-С₆-алкил), -CON(ди(С₁-С₆-алкил)), CNH(NH₂), -SO₂NH₂, -SO₂NH(С₁-С₆-алкил), -SO₂NH(фенил), -SO₂ N-(ди(С₁-С₆-алкил)), (С₁-С₆-алкил)SO₂NH-, (С₁-С₆-алкил)SO₂N-(С₁-С₆-алкил)-, фенил-SO₂NH-, фенил-SO₂N(С₁-С₆-алкил)-, гетероарил-SO₂NH-, гетероарил-SO₂N(С₁-С₆-алкил)-, насыщенные или, по крайней мере, мононенасыщенные алифатические одноядерные 5-7-членные гетероциклы, содержащие 1-3 гетероатома, выбранных из группы, включающей N, O и S, которые могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галогены, С₁-С₃-алкил, С₁-С₃-алкокси, ОН, оксо и CF₃, причем указанные гетероциклы могут быть необязательно конденсированы с указанными группами Ar или Hetar, и все гетероарильные, фенильные, гетероарилсодержащие и фенилсодержащие группы, которые необязательно имеются в указанных заместителях групп Ar или Hetar, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галогены, псевдогалогены, С₁-С₃-алкил, ОН, С₁-С₃-алкокси и CF₃.

Более предпочтительно R⁵ выбирают из группы, включающей фенил или группу Hetar, которые могут быть не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галогены, CN, NH₂, незамещенный и, по крайней мере, монозамещенный С₁-С₆-алкил, С₂-С₆ -алкенил, С₂-С₆-алкинил, С₁-С₃-алкокси, (С₁-С₄-алкил)амино, ди(С₁-С₄-алкил)амино, заместители которых выбирают из группы, включающей F, С₁-С₃-алкокси, (С₁-С₃-алкил)меркапто и NH₂; С₃-С₅-алкандиил, фенил, гетероарил, фенил- или гетероарилзамещенный С₁-С₂-алкил, CF₃, OH, (С₁-С₄-алкил)СОО, S(O)m(С₁-С₄-алкил), (С1-С₄-алкил)-CONH-, (С₁-С₄-алкил)-CON(C₁-C₄-алкил)-, (С₁-С₄-алкил)-СО, фенил-СО, гетероарил-СО, CF₃-CO, -ОСН₂О-, -OCF₂O-, -ОСН₂СН₂О-, -СН₂СН₂О-, СОО(С₁-С₆-алкил), -CONH₂, -CONH(С₁-С₄-алкил), -CON(ди(С₁-С₄-алкил)), CNH(NH₂), -SO₂NH₂, -SO₂NH(С₁-С₄-алкил), -SO₂NH(фенил), -SO₂N(ди(С₁-С₄ -алкил)), (С₁-С₄-алкил)SO₂NH-, (С₁-С₄-алкил)-SO₂N(С₁-С₄-алкил)-, насыщенные или, по крайней мере, мононенасыщенные алифатические одноядерные 5-7-членные гетероциклы, содержащие 1-3 гетероатома, выбранных из группы, включающей N, O и S, которые могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галогены, С₁-С₃-алкил, С₁-С₃-алкокси, ОН, оксо и CF₃, причем указанные гетероциклы могут быть необязательно конденсированы с указанными фенильной группой или группой Hetar, и все гетероарильные, фенильные, гетероарилсодержащие и фенилсодержащие группы, которые необязательно имеются в указанных заместителях фенильной группы или группы Hetar, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галогены, псевдогалогены, С₁-С₃-алкил, ОН, С₁-С₃-алкокси и CF₃.

Еще предпочтительнее R⁵ выбирают из группы, включающей фенил или группу Hetar, которые могут быть не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей F, Cl, Br, C₁-С₃-алкил, С1-С₃-алкоксиметил, 2-амино-3,3,3-трифторпропил-, CF₃, С₃-С₅-алкандиил, фенил, гетероарил, бензил, гетероарилметил, ОН, С₁-С₃-алкокси, фенокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси, (С₁-С₄ -алкил)СОО, (С₁-С₃-алкил)меркапто, фенилмеркапто, (С₁-С₃-алкил)сульфонил, фенилсульфонил, NH₂, (С₁-С₄-алкил)амино, ди(С₁-С₄-алкил)амино, (С₁-С₃-алкил)-CONH-, (С₁-С₃-алкил)-SO₂NH-, (С₁-С₃-алкил)-СО, фенил-СО, -ОСН₂ О-, -OCF₂O-, -СН₂СН₂О-, СОО(С₁-С₄-алкил), -CONH₂, -CONH(С₁-С₄-алкил), -CON(ди(С₁-С₄ -алкил)), CN, -SO₂NH₂, -SO₂NH(С₁-С₄-алкил), -SO₂N(ди(С₁-С₄-алкил), пирролидинил, пиперидинил, морфолинил и тиоморфолинил, причем все гетероарильные, фенильные, гетероарилсодержащие и фенилсодержащие группы, которые необязательно имеются в указанных заместителях фенила или группы Hetar, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галогены, псевдогалогены, С₁-С₃-алкил, ОН, С₁-С₃-алкокси и CF₃.

Наиболее предпочтительно R⁵ выбирают из группы, включающей 4-фторфенил, 4-хлорфенил, 4-бромфенил, 4-(С₁-С₃-алкокси)-фенил, 4-трифторметоксифенил, 2-бром-4-фторфенил, 2-хлор-4-фторфенил, 3,4-диметилфенил, 2,4-диметилфенил, 4-хлор-2-метилфенил, 2-гидрокси-4-метилфенил, 2-гидрокси-4-этоксифенил, 2-метокси-4-метилфенил, 4-феноксифенил, 3-фтор-4-метилфенил, бензо[1,3]диоксол-5-ил, 2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-ил, 2,3-дигидробензофуран-5-ил, 1-(4-хлорфенил)-5-трифторметил-1Н-пиразол-4-ил, 1-(4-фторфенил)-3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил, 1Н-бензотриазол-5-ил, 1Н-индол-4-ил, 1Н-индол-6-ил, 1-изопропил-2-трифторметил-1Н-бензоимидазол-5-ил, 1-метил-3-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил, 1-фенил-5-трифторметил-1Н-пиразол-4-ил, 2-(2-гидроксипиридин-4-ил)-1Н-бензоимидазол-5-ил, 2-(4-цианофенил)-1Н-бензоимидазол-5-ил, 2,4-диметилоксазол-5-ил, 2,4-диметилпиримидин-5-ил, 2,4-диметилтиазол-5-ил, 2,5-диметил-1Н-пиррол-3-ил, 2, 5-диметил-1-фенил-1Н-пиррол-3-ил, 2,5-диметил-1-пиридин-4-илметил-1Н-пирролил, 2,5-диметил-2Н-пиразол-3-ил, 2,6-дихлорпирид-3-ил, 2,6-диметоксипирид-3-ил, 2,6-диметилпирид-3-ил, 2-амино-4, 6-диметилпирид-3-ил, 2-амино-6-хлорпирид-3-ил, 2-аминопирид-3-ил, 2-хлор-6-метилпирид-3-ил, 2-хлорпирид-4-ил, 2-циклопропил-4-метилтиазол-5-ил, 2-диметиламино-4-метилтиазол-5-ил, 2-диметиламинопирид-4-ил, 2-этил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил, 2-гидрокси-6-метилпирид-3-ил, 2-метил-1Н-бензоимидазол-5-ил, 2-метил-3Н-бензоимидазол-5-ил, 2-метилпирид-3-ил, 2-метил-6-трифторметилпирид-3-ил, 2-метилтиазол-5-ил, 2-морфолин-4-илпиридин-4-ил, 2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил, 2-пирролидин-1-илпиридин-4-ил, 3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил, 3-амино-5, 6-диметилпиразин-2-ил, 3-амино-5-метилпиразин-2-ил, 3-аминопиразин-2-ил, 3-диметиламино-4-метилфенил, 3-диметиламинофенил, 3Н-бензоимидазол-5-ил, 1Н-бензоимидазол-5-ил, 3-метансульфониламино-2-метилфенил, 3-метансульфониламинофенил, 3-метилизоксазол-4-ил, 3-морфолин-4-илфенил, 3-пиперидин-1-илфенил, 3-пирролидин-1-илфенил, 4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил, 4, 6-диметилпирид-3-ил, 4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ил, 4-амино-2-метилпиримидин-5-ил, 4-хлор-3-метансульфониламинофенил, 4-хлор-3-сульфамоилфенил, 4-метил-3-метиламинофенил, 4-метилтиазол-5-ил, пиридин-2-ил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-ил, 5-амино-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил, 5-метансульфонил-2-метилфенил, 5-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил, 5-метилизоксазол-3-ил, 5-метилпирид-3-ил, 5-метилпиразин-2-ил, 6-хлорпирид-3-ил, 6-цианопирид-3-ил, 6-диметиламинопирид-3-ил, 6-этинилпирид-3-ил, 6-метоксиметилпирид-3-ил, 6-метоксипирид-3-ил, 6-метил-2-метиламинопирид-3-ил, 6-метиламинопиразин-2-ил, 6-метилпирид-3-ил, 6-морфолин-4-илпирид-3-ил, 6-пирролидин-1-илпирид-3-ил, имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил, 6-трифторметилпирид-3-ил и пиримидин-4-ил.

Гетероарил предпочтительно представляет 5-10-членный ароматический моно- или бициклический гетероцикл, содержащий один, два или три гетероатома, выбранные из группы, включающей N, O и S; наиболее предпочтительно гетероарил выбирают из группы, включающей фурил, пирролил, тиенил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, пиразолил, имидазолил, пиридазинил, пиразинил, пиридил, пиримидинил, бензоимидазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, хиназолил, индолил, бензофуранил, бензотиофенил и индазолил.

Группа Hetar предпочтительно представляет 5-10-членный ароматический моно- или бициклический гетероцикл, содержащий один, два или три гетероатома, выбранные из группы, включающей N, O и S; наиболее предпочтительно группу Hetar выбирают из группы, включающей фурил, пирролил, тиенил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, пиразолил, имидазолил, пиридазинил, пиразинил, пиридил, пиримидинил, бензоимидазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, хиназолил, индолил, бензофуранил, бензотиофенил и индазолил.

Арил предпочтительно представляет фенил.

m предпочтительно равно 0 или 2.

Объектом настоящего изобретения являются также соединения формулы (I), в которой некоторые или все вышеуказанные группы имеют вышеуказанные предпочтительные значения, более предпочтительные значения, еще более предпочтительные значения, наиболее предпочтительные значения или особенно предпочтительные значения.

Наиболее предпочтительные соединения общей формулы (I) в любых стереоизомерных формах или их смесях в любых соотношениях или фармацевтически приемлемые соли указанных соединений выбирают из группы, включающей:

(6,7,8, 9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 2,5-диметил-1-пиридин-4-илметил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,

(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 5-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты,

(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 1Н-индол-6-карбоновой кислоты,

(6,7,8, 9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 5-метилпиразин-2-карбоновой кислоты,

(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 2-метил-3Н-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты,

(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 2-метил-1Н-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты,

2-амино-6-хлор-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)никотинамид,

N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензамид,

6-пирролидин-1-ил-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)никотинамид,

6-метил-2-метиламино-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)никотинамид,

(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 3-амино-5,6-диметилпиразин-2-карбоновой кислоты,

4-фтор-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)-бензамид,

3-пирролидин-1-ил-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)бензамид,

(6,7,8, 9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 2,4-диметилтиазол-5-карбоновой кислоты,

2-амино-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)никотинамид,

2,6-диметил-N-(6,7, 8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)никотинамид,

(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 3-амино-5-метилпиразин-2-карбоновой кислоты и

(6,7,8, 9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 3-амино-пиразин-2-карбоновой кислоты.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения заместители R¹-R⁵, A, B, C и D, арильные и гетероарильные группы в соединениях формулы (I) имеют нижеследующие значения.

R¹ и R⁴ независимо друг от друга выбирают из группы, включающей Н, незамещенный и, по крайней мере, монозамещенный С₁-С₁₀-алкил, С₂-С₁₀-алкенил и С₂-С₁₀-алкинил, заместители которых выбирают из группы, включающей F, OH, С₁-С₆-алкокси, (С₁-С₆-алкил)меркапто, CN, COOR⁶, CONR⁷R⁸, незамещенный и, по крайней мере, монозамещенный фенил и гетероарил, заместители которых выбирают из группы, включающей галогены, псевдогалогены, С₁-С₃-алкил, С₁-С₃-алкокси и CF₃; незамещенный и, по крайней мере, монозамещенный фенил и гетероарил, заместители которых выбирают из группы, включающей галогены, псевдогалогены, С₁-С₃-алкил, С₁-С₃-алкокси и CF₃; R⁹CO, CONR¹⁰R¹¹, COOR12, CF₃, галогены, псевдогалогены, NR¹³R¹⁴, OR¹⁵, S(O)mR¹⁶, SO₂ NR¹⁷R¹⁸ и NO₂;

R² и R³ независимо друг от друга выбирают из группы, включающей Н, галогены, псевдогалогены, незамещенный и, по крайней мере, монозамещенный С₁-С₆-алкил, заместители которого выбирают из группы, включающей ОН, фенил и гетероарил; ОН, С₁-С₆-алкокси, фенокси, S(O)mR¹⁹, CF₃, CN, NO₂, (С₁-С₆-алкил)амино, ди(С₁-С₆-алкил)амино, (С₁-_С6-алкил)-CONH-, незамещенный и, по крайней мере, монозамещенный фенил-CONH и фенил-SO₂-O-, заместители которых выбирают из группы, включающей галогены, псевдогалогены, СН₃ и метокси; (С₁-С₆ -алкил)-SO₂-O-, незамещенный и, по крайней мере, монозамещенный (С₁-С₆-алкил)СО, заместители которого выбирают из группы, включающей F, ди(С₁-С₃ -алкил)амино, пирролидинил и пиперидинил; и фенил-СО, фенильная часть которого может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей С₁-С₃ -алкил, галогены и метокси;

А выбирают из группы, включающей СН₂, СНОН и СН-(С₁-С₃-алкил);

В выбирают из группы, включающей СН₂ и СН-(С₁-С₃-алкил);

С независимо имеет такие же значения, как В;

D независимо имеет такие же значения, как В;

R5 означает арильную или гетероарильную группу, которая может быть не замещена или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галогены, псевдогалогены, С₁-С₁₀-алкил, С₃-С₅-алкандиил, фенил, фенилзамещенный С₁-С₄-алкил, CF₃, OH, С₁-С₁₀-алкокси, фенокси, бензилокси, CF₃O, (С₁-С₁₀-алкил)СОО, S(O)mR²⁰, (C₁-С₁₀-алкил)амино, ди(С₁-С₁₀-алкил)амино, (С₁-С₁₀ -алкил)-CONH-, (С₁-С₁₀-алкил)-CON(C₁-С₃-алкил)-, (С₁-С₁₀-алкил)-СО, CF₃-CO,

-ОСН_2О-, -OCF₂O-, -ОСН₂СН₂О-, -СН₂СН₂О-, фениламино, фенил-СО, COOR²¹, CONR²²R²³, SO₂NR²⁴R²⁵, ароматические или алифатические одноядерные 5-7-членные гетероциклы, содержащие 1-3-гетероатома, выбранные из группы, включающей N, O и S, которые могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галогены, С₁-С₃-алкил, С₁-С₃-алкокси и CF₃, причем все фенильные и фенилсодержащие группы, которые необязательно имеются в указанных заместителях арильных или гетероарильных групп, могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из галогенов, псевдогалогенов, С₁ -С₃-алкила, С₁-С₃-алкокси и CF₃;

R⁶ означает Н, С₁-С₆-алкил или бензил;

R⁷ выбирают из группы, включающей Н, С₁-С₆-алкил, который может быть замещен фенилом; фенил, инданил и гетероарил; причем все вышеуказанные ароматические группы могут быть не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галогены, псевдогалогены, С₁-С₃-алкил, С₁-С₃-алкокси и CF₃;

R⁸ означает Н или С₁-С₆-алкил;

R⁹ означает С₁-С₆-алкил, который может быть не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей F, ди(С₁-С₃-алкил)амино, незамещенный и, по крайней мере, монозамещенный фенил и гетероарил, заместители которых выбирают из группы, включающей С₁-С₃-алкил, С₁-С₃-алкокси, галогены, псевдогалогены и CF₃;

R¹⁰ независимо имеет такие же значения, как R⁷;

R¹¹ независимо имеет такие же значения, как R⁸;

R¹² независимо имеет такие же значения, как R⁶;

R¹³ выбирают из группы, включающей Н, С₁-С₆-алкил, незамещенный и замещенный фенил, бензил, гетероарил, фенил-СО и гетероарил-СО, которые могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галогены, псевдогалогены, С₁-С₃-алкил, С₁-С₃ -алкокси и CF₃;

R¹⁴ означает Н или С₁-С₆-алкил;

R¹⁵ выбирают из группы, включающей Н, С₁-С₆ -алкил, замещенный и незамещенный бензил, фенил и гетероарил, которые могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галогены, псевдогалогены, С₁ -С₃-алкил, С₁-С₃-алкокси и CF₃;

R¹⁶ выбирают из группы, включающей С₁-С₆-алкил, CF₃, замещенный и незамещенный фенил и гетероарил, которые могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галогены, псевдогалогены, С₁-С₃-алкил, С₁-С₃-алкокси и CF₃;

R¹⁷ независимо имеет такие же значения, как R⁷;

R¹⁸ независимо имеет такие же значения, как R⁸;

R¹⁹ независимо имеет такие же значения, как R¹⁶;

R²⁰ независимо имеет такие же значения, как R¹⁶;

R²¹ независимо имеет такие же значения, как R⁶;

R²² независимо имеет такие же значения, как R⁷;

R²³ независимо имеет такие же значения, как R⁸;

R²⁴ независимо имеет такие же значения, как R⁷;

R₂₅ независимо имеет такие же значения, как R⁸;

гетероарил представляет 5-10-членный моно- или бициклический ароматический гетероцикл, содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей N, O и S;

арил представляет фенил, нафт-1-ил или нафт-2-ил;

m равно 0, 1 или 2.

Соединения общей формулы (I) предпочтительно получают ацилированием соответствующего 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептениламина, после чего, если необходимо, в полученные таким образом соединения вводят функциональные группы. Вышеуказанные амины ацилируют, подвергая их взаимодействию с кислотой и приемлемым связующим реагентом, таким как, например, карбодиимиды, HATU или TOTU, в присутствии основания, такого как, например, диизопропилэтиламин, либо вышеуказанные амины подвергают взаимодействию с хлорангидридом карбоновой кислоты, используя такие растворители, как, например, дихлорметан, ТГФ, толуол или диоксан, в присутствии основания, такого как, например, триэтиламин. Ацилирование предпочтительно осуществляют при комнатной температуре.

6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептениламины, используемые в качестве выделенных веществ, можно получить способами, описанными в научной литературе. Приемлемые способы описаны, например, в таких публикациях, как Vejdelek, Z.J. et al., Collect. Czech. Chem. Commun 39; (1974), 2819; Cannon, J.G. et al., J. Med. Chem. 23 (1980), 745; Seidl, G. et al., Chem. Ber. 97 (1964), 249; или Lal, B. et al., J. Med. Chem. 15 (1972), 23.

Все реакции, используемые для синтеза соединений формулы (I), известны специалистам в данной области и могут быть выполнены в стандартных условиях аналогично способам, описанным в научной литературе, например, в таких изданиях, как Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Thieme-Verlag, Stuttgart, или Organic Reactions, John Wiley & Sons, New York. В зависимости от каждого конкретного случая и во избежание побочных реакций в процессе синтеза соединения формулы (I) может быть необходимо или желательно временно защитить функциональные группы путем введения защитных групп и снять защиту на последующей стадии синтеза или ввести функциональные группы в виде предшествующих групп, которые на последующей стадии реакции превращаются в требуемые функциональные группы. Такие способы синтеза, защитные и предшествующие группы, которые можно использовать в каждом конкретном случае, известны специалистам в данной области. Соединения формулы (I) при желании можно очистить обычными методами очистки, например, такими как перекристаллизация или хроматография. Исходные соединения, используемые для получения соединений формулы (I), можно приобрести коммерческим путем или получить способами, описанными в научной литературе. Соединения, полученные вышеописанными способами синтеза, являются еще одним объектом настоящего изобретения.

В заявке на патент WO 00/51970 описаны соединения общей формулы (II) и их применение для усиления холинергической активности.

В приведенной выше формуле

Z¹ и Z² означают арил или арил(низший)алкил либо вместе взятые они образуют низший алкилен или низший алкенилен, которые могут быть замещены арилом или конденсированы с циклическим углеводородом, необязательно замещенным низшим алкилом, низшим алкокси, арилом, арилокси или галогеном;

Z³ означает низший алкил, низший алкокси, арил, ариламино или арилокси, которые могут быть замещены низшим алкокси или галогеном, пиридилом или пиридиламино;

Х означает СН или N;

Y означает прямую связь или -NH-; и

Q означает

Относительно определений Z¹ и Z² в формуле (II) указано, что предпочтительными низшими алкиленами являются тетраметилен или пентаметилен, предпочтительными низшими алкениленами являются бутенилен, пентенилен или метилпентенилен, предпочтительным циклическим углеводородом является бензол и предпочтительным арилом является фенил.

Кроме того, указано, что предпочтительными соединениями общей формулы (II) являются соединения, в которых Z¹ и Z², вместе взятые, означают низший алкенилен, который может быть замещен арилом или конденсирован с бензолом, необязательно замещенным низшим алкокси, Z³ означает арил или ариламино, которые могут быть замещены галогеном, пиридилом или пиридиламино, Х означает СН или N, Y означает прямую связь или -NH-, и Q означает

Таким образом, ацилированные 6,7,8, 9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептениламины общей формулы (I) лишь частично описаны в заявке на патент WO 00/51970. Соединения, описанные в заявке на патент WO 00/51970, не входят в объем настоящего изобретения.

Объектом настоящего изобретения являются также 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептениламины общей формулы (I) в любых стереоизомерных формах и их смесях в любых соотношениях и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений, предназначенные для использования в качестве фармацевтических препаратов

где:

R¹ и R⁴ независимо друг от друга выбирают из группы, включающей Н, незамещенный и, по крайней мере, монозамещенный С₁-С₁₀-алкил, С₂-С₁₀-алкенил и С₁-С₁₀-алкинил, заместители которых выбирают из группы, включающей F, OH, С₁-С₈-алкокси, (С₁-С₈-алкил)меркапто, CN, COOR⁶, CONR⁷R⁸; незамещенный и, по крайней мере, монозамещенный фенил и гетероарил, заместители которых выбирают из группы, включающей галогены, псевдогалогены, С₁-С₃-алкил, С₁-С₃-алкокси и CF₃; незамещенный и, по крайней мере, монозамещенный фенил и гетероарил, заместители которых выбирают из группы, включающей галогены, псевдогалогены, С₁-С₃-алкил, С₁-С₃-алкокси и CF₃; R⁹CO, CONR¹⁰R¹¹, COOR¹², CF₃, галогены, псевдогалогены, NR¹³R¹⁴, OR¹⁵, S(O)mR¹⁶, SO²NR¹⁷R¹⁸ и NO₂;

R² и R³ независимо друг от друга выбирают из группы, включающей Н, галогены, псевдогалогены, незамещенный и, по крайней мере, монозамещенный С₁-С₁₀-алкил, заместители которого выбирают из группы, включающей ОН, фенил и гетероарил; ОН, С₁-С₁₀-алкокси, фенокси, S(O)mR¹⁹, CF₃, CN, NO₂, (C₁-C₁₀-алкил)амино, ди(С₁-С₁₀-алкил)амино, (С₁-С₆-алкил)-CONH-, незамещенный и, по крайней мере, монозамещенный фенил-CONH- и фенил-SO₂-O-, заместители которых выбирают из группы, включающей галогены, псевдогалогены, СН₃ и метокси; (С₁-С₆-алкил)-SO₂-O-, незамещенный и, по крайней мере, монозамещенный (С₁-С₆-алкил)СО, заместители которого выбирают из группы, включающей F, ди(С₁-С₃-алкил)амино, пирролидинил и пиперидинил; и фенил-СО, фенильная часть которого может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей С₁-С₃-алкил, галогены и метокси;

А выбирают из группы, включающей СН₂, СНОН и СН-(С₁-С₃-алкил);

В выбирают из группы, включающей СН₂ и СН-(С₁-С₃-алкил);

С независимо имеет такие же значения, как В;

D независимо имеет такие же значения, как В;

R⁵ означает группы Ar или Hetar, которые могут быть не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галогены, псевдогалогены, NH₂, незамещенный и, по крайней мере, монозамещенный С₁-С₁₀-алкил, С₂-С₁₀-алкенил, С₂-С₁₀-алкинил, С₁-С₁₀ -алкокси, (С₁-С₁₀-алкил)амино, ди(С₁-С₁₀-алкил)амино, заместители которых выбирают из группы, включающей F, OH, С₁-С₈-алкокси, арилокси, (С₁-С₈-алкил)меркапто, NH₂, (С₁-С₈-алкил)амино и ди(С₁-С₈-алкил)амино; С₃-С₅-алкандиил, фенил, гетероарил, арил- или гетероарилзамещенный С₁-С₄-алкил, CF₃, NO₂, OH, фенокси, бензилокси, (С₁-С₁₀-алкил)СОО, S(O)mR²⁰, SH, фениламино, бензиламино, (С₁-С₁₀-алкил)-CONH-, (С₁-С₁₀-алкил)-CON(С₁-С₄-алкил)-, фенил-CONH-, фенил-CON(С₁ -С₄-алкил)-, гетероарил-CONH-, гетероарил-CON(C₁-C₄-алкил)-, (С₁-С₁₀-алкил)-СО, фенил-СО, гетероарил-СО, CF₃-CO, -ОСН₂О-, -OCF₂O-, -OCH₂CH₂O-, -CH₂CH₂O-, COOR²¹, CONR²²R²³, CNH(NH2), SO₂NR²⁴R²⁵, R²⁶SO₂NH-, R²⁷SO₂N-(C₁-C₆-алкил)-, и насыщенные или, по крайней мере, мононенасыщенные алифатические одноядерные 5-7-членные гетероциклы, содержащие 1-3 гетероатома, выбранные из группы, включающей N, O и S, которые могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галогены, С₁-С₃-алкил, С₁-С₃-алкокси, ОН, оксо и CF₃, причем указанные гетероциклы могут быть необязательно конденсированы с указанными группами Ar или Hetar, и все арильные, гетероарильные, фенильные, арилсодержащие, гетероарилсодержащие и фенилсодержащие группы, которые необязательно имеются в указанных заместителях групп Ar или Hetar, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галогены, псевдогалогены, С₁-С₃-алкил, ОН, С₁-С₃-алкокси и CF₃;

R⁶ выбирают из группы, включающей Н, С₁-С₁₀-алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбираемым из группы, включающей F, С₁-С₈-алкокси и ди(С₁-С₈-алкил)амино; арил(С₁-С₄-алкил) и гетероарил(С₁-С₄-алкил), которые могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галогены, С₁-С₄-алкокси и ди(С₁-С₆-алкил)амино;

R⁷ выбирают из группы, включающей Н, С₁-С₁₀-алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей F, С₁-С₈-алкокси, ди(С₁-С₈-алкил)амино и фенил; фенил, инданил и гетероарил, причем все вышеуказанные ароматические группы могут быть не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галогены, псевдогалогены, С₁-С₃-алкил, С₁-С₃-алкокси и CF₃;

R⁸ означает Н или С₁-С₁₀ -алкил;

R⁹ выбирают из группы, включающей С₁-С₁₀-алкил, который может быть не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей F, (С₁-С₄)-алкокси, ди(С₁-С₃-алкил)амино, незамещенный и, по крайней мере, монозамещенный фенил и гетероарил, заместители которых выбирают из группы, включающей С₁-С₃-алкил, С₁-С₃-алкокси, галогены, псевдогалогены и CF₃;

R¹⁰ независимо имеет такие же значения, как R⁷;

R¹¹ независимо имеет такие же значения, как R⁸;

R¹² независимо имеет такие же значения, как R⁶;

R¹³ выбирают из группы, включающей Н, С₁-С₆-алкил, незамещенный и замещенный фенил, бензил, гетероарил, (С₁-С₆-алкил)-СО, фенил-СО и гетероарил-СО, которые могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галогены, псевдогалогены, С₁-С₃-алкил, С₁ -С₃-алкокси и CF₃;

R¹⁴ независимо имеет такие же значения, как R¹³;

R¹⁵ выбирают из группы, включающей Н, С₁-С₁₀-алкил, (С₁-С₃-алкокси)-С₁-С₃-алкил, замещенный и незамещенный бензил, фенил и гетероарил, которые могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галогены, псевдогалогены, С₁-С₃-алкил, С₁-С₃-алкокси и CF₃;

R¹⁶ выбирают из группы, включающей С₁-С₁₀-алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей F, ОН, С₁-С₈-алкокси, арилокси, (С₁-С₈-алкил)меркапто, (С₁-С₈-алкил)амино и ди(С₁-С₈-алкил)амино; CF₃; замещенный или незамещенный фенил и гетероарил, которые могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галогены, псевдогалогены, С₁-С₃-алкил, С₁-С₃-алкокси и CF₃;

R¹⁷ независимо имеет такие же значения, как R⁷;

R¹⁸ независимо имеет такие же значения, как R⁸;

R¹⁹ независимо имеет такие же значения, как R¹⁶;

R²⁰ независимо имеет такие же значения, как R¹⁶;

R²¹ независимо имеет такие же значения, как R⁶;

R²² независимо имеет такие же значения, как R⁷;

R²³ независимо имеет такие же значения, как R⁸;

R²⁴ независимо имеет такие же значения, как R⁷;

R²⁵ независимо имеет такие же значения, как R⁸;

R²⁶ независимо имеет такие же значения, как R¹⁶;

R²⁷ независимо имеет такие же значения, как R¹⁶ ;

гетероарил представляет 5-10-членный ароматический, моно- или бициклический гетероцикл, содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей N, O и S;

группа Hetar представляет 5-10-членный ароматический, моно- или бициклический гетероцикл, содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей N, O и S;

арил представляет фенил, нафт-1-ил или нафт-2-ил;

группа Ar представляет фенил, нафт-1-ил или нафт-2-ил;

m равно 0, 1 или 2.

Объектом настоящего изобретения являются также соединения формулы (I), предназначенные для использования в качестве фармацевтического препарата, в которых одна или несколько, в том числе все вышеуказанные группы имеют приведенные выше предпочтительные значения, более предпочтительные значения, еще более предпочтительные значения, наиболее предпочтительные значения или особенно предпочтительные значения.

Объектом другого варианта осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы (I), предназначенные для использования в качестве фармацевтического препарата, в которых заместители R¹-R⁵, А, В, С и D, арильные и гетероарильные группы имеют указанные ниже значения.

R¹ и R⁴ независимо друг от друга выбирают из группы, включающей Н, незамещенный и, по крайней мере, монозамещенный С₁-С₁₀-алкил, С₂-С₁₀-алкенил и С₂-С₁₀-алкинил, заместители которых выбирают из группы, включающей F, OH, С₁-С₆-алкокси, (С₁-С₆-алкил)меркапто, CN, COOR⁶, CONR⁷R⁸, незамещенный и, по крайней мере, монозамещенный фенил и гетероарил, заместители которых выбирают из группы, включающей галогены, псевдогалогены, С₁-С₃-алкил, С₁-С₃-алкокси и CF₃, незамещенный и, по крайней мере, монозамещенный фенил и гетероарил, заместители которых выбирают из группы, включающей галогены, псевдогалогены, С₁-С₃-алкил, С₁-С₃-алкокси и CF₃; R⁹CO, CONR¹⁰R¹¹, COOR¹², CF₃, галогены, псевдогалогены, NR¹³R¹⁴, OR¹⁵, S(O)mR¹⁶, SO₂NR¹⁷R¹⁸ и NO₂;

R² и R³ независимо друг от друга выбирают из группы, включающей Н, галогены, псевдогалогены, незамещенный и, по крайней мере, монозамещенный С₁-_С6-алкил, заместители которого выбирают из группы, включающей ОН, фенил и гетероарил; ОН, С₁-С₆-алкокси, фенокси, S(O)mR¹⁹, CF₃, CN, NO₂, (C₁-C₆-алкил)амино, ди(С₁-С₆-алкил)амино, (С₁-С₆-алкил)-CONH-, незамещенный и, по крайней мере, монозамещенный фенил-CONH и фенил-SO₂-O-, заместители которых выбирают из группы, включающей галогены, псевдогалогены, СН₃ и метокси; (С₁-С₆-алкил)SO₂-O-; незамещенный и, по крайней мере, монозамещенный (С₁-С₆-алкил)СО, заместители которого выбирают из группы, включающей F, ди(С₁-С₃-алкил)амино, пирролидинил и пиперидинил; и фенил-СО, фенильная часть которого может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей С₁-С₃-алкил, галогены и метокси;

А выбирают из группы, включающей СН₂, СНОН и СН-(С₁-С₃-алкил);

В выбирают из группы, включающей СН₂ и СН-(С₁-С₃-алкил);

С независимо имеет такие же значения, как В;

D независимо имеет такие же значения, как В;

R⁵ означает арильную или гетероарильную группу, которая может быть не замещена или замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галогены, псевдогалогены, С₁-С₁₀-алкил, С₃-С₅-алкандиил, фенил, фенилзамещенный С₁-С₄-алкил, CF₃, OH, С₁-С₁₀-алкокси, фенокси, бензилокси, CF₃O, (С₁-С₁₀-алкил)СОО, S(O)mR²⁰, (С₁-С₁₀-алкил)амино, ди(С₁ -С₁₀-алкил)амино, (С₁-С₁₀-алкил)-CONH-, (С₁-С₁₀-алкил)-CON(С₁-С₄-алкил)-, (С₁-С₁₀-алкил)-СО, CF₃-CO, -ОСН₂О-, -OCF₂O-, -OCH₂CH₂O-, -CH₂CH₂O-, фениламино, фенил-СО, COOR²¹, CONR²²R²³, SO₂NR²⁴R²⁵, ароматические или алифатические одноядерные 5-7-членные гетероциклы, содержащие 1-3 гетероатома, выбранные из группы, включающей N, O и S, которые могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галогены, С₁-С₃-алкил, С₁-С₃-алкокси и CF₃, причем все фенильные и фенилсодержащие группы, которые необязательно имеются в указанных заместителях арильных или гетероарильных групп, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галогены, псевдогалогены, С₁-С₃-алкил, С₁-С₃-алкокси и CF₃;

R⁶ означает Н, С₁-С₆ -алкил или бензил;

R⁷ выбирают из группы, включающей Н, С₁-С₆-алкил, который может быть замещен фенилом; фенил, инданил и гетероарил, причем все вышеуказанные ароматические группы могут быть не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галогены, псевдогалогены, С₁-С₃-алкил, С₁-С₃-алкокси и CF₃;

R⁸ означает Н или С₁-С₆-алкил;

R⁹ означает С₁-С₆ -алкил, который может быть не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей F, ди(С₁-С₃-алкил)амино, незамещенный и, по крайней мере, монозамещенный фенил и гетероарил, заместители которых выбирают из группы, включающей С₁-С₃-алкил, С₁-С₃-алкокси, галогены, псевдогалогены и CF₃;

R¹⁰ независимо имеет такие же значения, как R⁷;

R¹¹ независимо имеет такие же значения, как R⁸;

R¹² независимо имеет такие же значения, как R⁶;

R¹³ выбирают из группы, включающей Н, С₁-С₆-алкил, незамещенный и замещенный фенил, бензил, гетероарил, фенил-СО и гетероарил-СО, которые могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галогены, псевдогалогены, С₁-С₃ -алкил, С₁-С₃-алкокси и CF₃;

R¹⁴ означает Н или С₁-С₆-алкил;

R¹⁵ выбирают из группы, включающей Н, С₁-С₆-алкил, замещенный и незамещенный бензил, фенил и гетероарил, которые могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галогены, псевдогалогены, С₁-С₃-алкил, С₁-С₃-алкокси и CF₃;

R¹⁶ выбирают из группы, включающей С₁-С₆-алкил, CF₃, замещенный и незамещенный фенил и гетероарил, которые могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галогены, псевдогалогены, С₁-С₃-алкил, С₁-С₃-алкокси и CF₃;

R¹⁷ независимо имеет такие же значения, как R⁷;

R¹⁸ независимо имеет такие же значения, как R⁸;

R¹⁹ независимо имеет такие же значения, как R¹⁶;

R²⁰ независимо имеет такие же значения, как R¹⁶;

R²¹ независимо имеет такие же значения, как R⁶;

R²² независимо имеет такие же значения, как R⁷;

R²³ независимо имеет такие же значения, как R⁸;

R²⁴ независимо имеет такие же значения, как R⁷;

R²⁵ независимо имеет такие же значения, как R⁸;

гетероарил представляет 5-10-членный моно- или бициклический ароматический гетероцикл, содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей N, O и S;

арил представляет фенил, нафт-1-ил или нафт-2-ил;

m равно 0, 1 или 2.

Соединения общей формулы (I) можно использовать для увеличения экспрессии эндотелиальной NO-синтазы, поэтому они являются полезными фармацевтическими соединениями для лечения различных болезней. В контексте настоящего изобретения термин "лечение" означает как терапию, так и профилактику соответствующих заболеваний.

Примеры заболеваний, которые можно лечить при помощи соединений по настоящему изобретению, включают сердечно-сосудистые заболевания, такие как стабильная и нестабильная стенокардия, ишемическая болезнь сердца, стенокардия Принцметала (спазм), острый коронарный синдром, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, инсульт, тромбоз, окклюзия периферической артерии (PAOD), нарушение функции эндотелия, атеросклероз, рестеноз, поражение эндотелия после РТСА, гипертензия, в том числе первичная артериальная гипертензия, легочная гипертензия и симптоматическая гипертензия (вазоренальная гипертензия, хронический гломерулонефрит), нарушение функции кавернозной ткани и желудочковая экстрасистолия, а также уменьшение риска сердечно-сосудистых заболеваний у женщин в возрасте постклимактерического периода или после приема противозачаточных средств.

Соединения формулы (I) можно дополнительно использовать для лечения и профилактики диабета и вызываемых диабетом осложнений (нефропатия, ретинопатия), ангиогенеза, бронхиальной астмы, хронической почечной недостаточности, цирроза печени, остеопороза, нарушения памяти или познавательной способности.

Предпочтительными показаниями являются стабильная стенокардия, ишемическая болезнь сердца, гипертензия, нарушение функции эндотелия, атеросклероз и вызываемые диабетом осложнения.

Соединения формулы (I) можно также использовать в сочетании с другими фармацевтически активными соединениями, предпочтительно с соединениями, которые способны усиливать действие соединений общей формулы (I). Примеры таких соединений включают статины, ингибиторы АСЕ, антагонисты АТ1, ингибиторы аргининазы, ингибиторы PDE V, антагонисты Са, блокаторы альфа-рецепторов, блокаторы бета-рецепторов, метимазол и аналогичные соединения, аргинин, тетрагидробиоптерин, витамины, в частности, витамин С и витамин В6, ниацин.

Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли необязательно в сочетании с другими фармацевтически активными соединениями можно вводить животным, предпочтительно млекопитающим и, в частности человеку в виде отдельных лекарственных средств, их смесей или в форме фармацевтических препаратов. Поэтому другими объектами настоящего изобретения являются также соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли, предназначенные для использования в качестве фармацевтических препаратов, их применение в качестве средств, стимулирующих транскрипцию эндотелиальной NO-синтазы, в частности их применение для лечения и профилактики вышеуказанных заболеваний, а также для получения лекарственных средств, пригодных для достижения указанных целей. Кроме того, объектами настоящего изобретения являются фармацевтические препараты (или фармацевтические композиции), которые содержат эффективную дозу, по крайней мере, одного соединения формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемый носитель, то есть один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей и/или добавок.

Фармацевтические препараты по данному изобретению можно вводить перорально, например, в виде пилюль, таблеток, таблеток с оболочкой, таблеток с сахарным покрытием, гранул, твердых и мягких желатиновых капсул, водных, спиртовых или масляных растворов, сиропов, эмульсий или суспензий, либо ректально, например, в форме суппозиториев. Указанные препараты можно также вводить парентерально, например, подкожно, внутримышечно или внутривенно в форме растворов для инъекций или вливаний. Другими приемлемыми формами введения являются, например, чрескожное или местное применение в форме мазей, настоек, распыляемых растворов или чрескожных лечебных систем, аэрозольных растворов, распыляемых в нос, или аэрозольных смесей, а также микрокапсул, имплантатов или палочек. Предпочтительная форма введения зависит от подлежащего лечению заболевания и степени его тяжести.

Количество соединений формулы (I) и/или их фармацевтически приемлемых солей в фармацевтических препаратах обычно составляет от 0,2 до 800 мг, предпочтительно от 0,5 до 500 мг, в частности от 1 до 200 мг в одной дозе, но указанное количество может быть больше в зависимости от типа фармацевтического препарата. Фармацевтические препараты обычно содержат 0,5-90 мас.% соединений формулы (I) и/или их фармацевтически приемлемых солей. Фармацевтические препараты можно получить известными способами. Одно или несколько соединений формулы (I) и/или их фармацевтически приемлемых солей вместе с одним или несколькими твердыми или жидкими фармацевтическими носителями и/или добавками (или вспомогательными веществами) и при желании в комбинации с другими фармацевтически активными соединениями, обладающими лечебным или профилактическим действием, используют для получения приемлемой для введения формы или дозированной лекарственной формы, которую можно использовать в виде фармацевтического препарата в медицине или ветеринарии.

Для получения пилюль, таблеток, таблеток с сахарным покрытием и твердых желатиновых капсул можно использовать, например, лактозу, крахмал, например, кукурузный крахмал или прозводные крахмала, тальк, стеариновую кислоту или ее соли и т.д. В качестве носителей для мягких желатиновых капсул и суппозиториев используют, например, жиры, воски, полутвердые и жидкие полиолы, натуральные или гидрированные масла и т.д. Приемлемыми носителями для получения растворов, например инъекционных растворов, эмульсий или сиропов являются, например, вода, физиологический раствор хлорида натрия, спирты, такие как этанол, глицерин, полиолы, сахароза, инвертированный сахар, глюкоза, маннит, растительные масла и т.д. Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли можно также лиофилизовать и использовать лиофилизаты, например, для получения препаратов для инъекций или вливаний. Приемлемыми носителями для микрокапсул, имплантатов или палочек являются сополимеры гликолевой кислоты и молочной кислоты.

Помимо одного или нескольких соединений по данному изобретению и носителей фармацевтические препараты могут также содержать добавки, например наполнители, дезинтеграторы, связывающие вещества, смазывающие вещества, смачивающие вещества, стабилизаторы, эмульгаторы, диспергаторы, консерванты, подсластители, красители, отдушки, ароматизаторы, загустители, разбавители, буферы, растворители, солюбилизаторы, вещества для достижения эффекта депо, соли для изменения осмотического давления, вещества для нанесения покрытий или антиоксиданты.

Доза предназначенного для введения соединения формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемой соли зависит от конкретных условий и может изменяться в каждом отдельном случае для достижения оптимального эффекта. Так, доза зависит от характера и тяжести заболевания, а также от пола, возраста, массы тела и индивидуальной восприимчивости человека или животного, от эффективности и продолжительности действия используемых соединений, от вида лечения, которое может быть неотложным, продолжительным или профилактическим, а также от введения других активных соединений помимо соединений формулы (I). Как правило, суточная доза, равная примерно 0,01-100 мг/кг, предпочтительно 0,1-10 мг/кг, в частности 0,3-5 мг/кг (во всех случаях мг/кг массы тела), достаточна для достижения требуемых результатов при введении взрослому человеку с массой тела около 75 кг. Суточную дозу можно вводить в виде однократной дозы или разделить на несколько доз, например две, три или четыре отдельных дозы, если необходимо ввести большее количество лекарственного средства. В некоторых случаях в зависимости от восприимчивости субъекта может быть необходимо увеличить или уменьшить указанную суточную дозу.

Соединения формулы (I) можно также использовать для других целей помимо указанных в приведенном выше описании. Неограничивающие примеры таких применений включают диагностику, биохимические методы исследования и получение промежуточных соединений, используемых для синтеза других соединений, например фармацевтически активных соединений.

Настоящее изобретение далее проиллюстрировано нижеследующими примерами.

ПРИМЕРЫ

Получение 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-иламина

12 г (75 ммоль) бензосуберона растворяют в 200 мл метанола при 45°С и добавляют 9,66 г (82,5 ммоль) изоамилнитрита. Затем по каплям добавляют 10 мл концентрированной HCl в течение 10 минут и перемешивают смесь в течение 3 часов при 45°С. Реакционную смесь концентрируют и образовавшийся остаток подвергают хроматографическому фракционированию на силикагеле, используя смесь метиленхлорид:метанол (98:2, об/об) в качестве подвижной фазы. Выход: 8,5 г (60%).

8 г вышеуказанного промежуточного продукта растворяют в 400 мл ледяной уксусной кислоты и добавляют 5 мл концентрированной серной кислоты, промежуточный продукт гидрируют, используя 3 г палладия-на-угле под давлением 10 бар в течение 20 часов.

Катализатор отфильтровывают, смесь выливают в воду и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Водную фазу обрабатывают раствором гидроксида натрия с образованием основной фазы и экстрагируют метиленхлоридом. Продукт сушат и концентрируют, после чего образовавшийся осадок выливают в этиловый эфир уксусной кислоты и добавляют раствор HCl в простом эфире, получая при этом соответствующий гидрохлорид. Выход: 4,2 г (50%).

Сокращая время гидрирования, аналогичным способом можно получить нижеследующий продукт:

6-амино-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-5-ол

Общий способ ацилирования бензоциклогептениламинов

2,5 ммоль соответствующего бензоциклогептениламина смешивают с 550 мг триэтиламина и 5 мл диоксана, добавляют 2,5 ммоль хлорангидрида карбоновой кислоты и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов.

Полученную смесь выливают в смесь HCl со льдом, образовавшийся осадок экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Полученный таким образом остаток фракционируют препаративной ВЭЖХ.

Нижеследующие соединения (примеры 1-6) получают описанным выше способом.

Пример 1

4-Фтор-N-(6,7,8, 9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)бензамид

Измеренное значение [M+H+]: 284

т.п.: 165°С

Энантиомеры разделяют препаративной ВЭЖХ (Chiralpeak AD, элюирующий агент н-гептан:изопропанол, 10:1):

а) (-)-4-фтор-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)бензамид

Время удерживания: 10,11

b) (+)-4-фтор-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)бензамид

Время удерживания: 11,52

Пример 2

4-Фтор-N-(5-гидрокси-6,7,8, 9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)бензамид

т.п.: 156°С

Пример 3

4-Хлор-2-метил-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)бензамид

Измеренное значение [M+H+]: 314

Время удерживания: 5,42

Условия хроматографии: с

Пример 4

2-Хлор-4-фтор-N-(6,7,8, 9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)бензамид

Измеренное значение [M+H+]: 318

Время удерживания: 5,19

Условия хроматографии: с

Пример 5

4-Этокси-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)-бензамид

Измеренное значение [M+H+]: 310

Время удерживания: 5,25

Условия хроматографии: с

Пример 6

2,4-Дифтор-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)-бензамид

Измеренное значение [M+H+]: 302

Время удерживания: 5,30

Условия хроматографии: с

Пример 7

(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид (S)-2-метил-3Н-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты

К раствору 1,2 г (6,8 ммоль) 2-метил-1Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты в 50 мл абсолютного ТГФ добавляют 2,44 г (7,44 ммоль) тетрафторбората О-[(цианоэтоксикарбонилметилен)амино]-N,N,N',N'-тетраметилурония (TOTU) в 4 мл диметилформамида (ДМФ) и 1,93 г (14,9 ммоль) этилдиизопропиламина и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавляют 1,0 г (6,2 ммоль) (S)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-иламина и реакционную смесь перемешивают в течение 3 часов. Полученную смесь добавляют к насыщенному раствору гидрокарбоната натрия, экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом натрия и хроматографируют на силикагеле, используя в качестве элюента смесь метиленхлорид/метанол (95:5). Выход: 1,38 г (70%), альтернативно соединение можно также очистить препаративной ВЭЖХ (RP18, ацетонитрил/вода, 0,1% ТФУ); т.п.: 206°С.

1H ЯМР (300 МГц, d6-ДМСО): 1,28-1,46 (м, 1Н, Н-алкил), 1,80-2, 13 (м, 3Н, Н-алкил), 2,5 (м, СН₃ и ДМСО), 2,72-2,90 (м, 3Н, Н-алкил), 3,07-3,20 (м, 1Н, Н-алкил), 3,80 (широкий квартет, 1Н, Н-6), 7,07-7,20 (м, 4Н, Н-1, Н-2, Н-3, Н-4), 7,47 (д, 1Н, Н-6'/H-7'), 7,67 (д, 1Н, Н-7'/H-6'), 7,98 (с, 1Н, Н-4'), 8,31 (д, 1Н, NHCO), 12,40 (с, 1Н, NH).

Указанное в заголовке соединение альтернативно синтезируют аналогичным способом, используя рацемический 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-иламин, с последующим разделением полученного рацемата при помощи хиральной препаративной ВЭЖХ. (Daicel Chiralpeak AD, 20 мкл, 250 х 50 мм, растворитель ацетонитрил/изопропанол = 95:5 + 0,1% диэтиламина, скорость потока: 50 мл/мин, режим очистки с обратным потоком).

Измеренное значение [M+H+]: 320

Время удерживания: 8,95

Условия хроматографии: а

Пример 8

(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид (R)-2-метил-3Н-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7, используя в качестве исходного вещества рацемический амин и разделяя полученный рацемат.

Измеренное значение [M+H+]: 320

Время удерживания: 13,33

Условия хроматографии: а

Пример 9

4-Бром-N-(6,7,8, 9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)-бензамид

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.

Измеренное значение [M+H+]: 344

Время удерживания: 5,42

Условия хроматографии: с

Пример 10

6-Хлор-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)никотинамид

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.

Измеренное значение [M+H+]: 301

Время удерживания: 4,96

Условия хроматографии: с

Пример 11

2-Гидрокси-6-метил-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)никотинамид

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.

Измеренное значение [M+H+]: 297

Время удерживания: 4,12

Условия хроматографии: с

Пример 12

(6,7,8, 9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 1Н-индол-4-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.

Измеренное значение [M+H+]: 305

Время удерживания: 4,66

Условия хроматографии: с

Пример 13

(6,7,8,9)-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 1Н-бензотриазол-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.

Измеренное значение [M+H+]: 307

Время удерживания: 4,26

Условия хроматографии: с

Пример 14

(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 1-(4-хлорфенил)-5-трифторметил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.

Измеренное значение [M+H+]: 434

Время удерживания: 5,59

Условия хроматографии: с

Пример 15

2,6-Диметокси-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)никотинамид

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.

Измеренное значение [M+H+]: 327

Время удерживания: 5,55

Условия хроматографии: с

Пример 16

2-Хлор-6-метил-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)никотинамид

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.

Измеренное значение [M+H+]: 315

Время удерживания: 4,87

Условия хроматографии: с

Пример 17

(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 4-метил-2-фенилтиазол-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.

Измеренное значение [M+H+]: 363

Время удерживания: 5,65

Условия хроматографии: с

Пример 18

(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 2-метил-4-трифторметилтиазол-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.

Измеренное значение [M+H+]: 355

Время удерживания: 5,17

Условия хроматографии: с

Пример 19

(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 5-трифторметилтиено[3,2-b]пиридин-6-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.

Измеренное значение [M+H+]: 391

Время удерживания: 4,87

Условия хроматографии: с

Пример 20

(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 1Н-индол-6-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.

Измеренное значение [M+H+]: 305

Время удерживания: 4,77

Условия хроматографии: с

Пример 21

6-Циано-N-(6,7,8, 9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)никотинамид

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.

Измеренное значение [M+H+]: 292

Время удерживания: 4,86

Условия хроматографии: с

Пример 22

N-(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид бензо-[1,2,3]тиадиазол-4-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.

Измеренное значение [M+H+]: 324

Время удерживания: 5,12

Условия хроматографии: с

Пример 23

2-Амино-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)никотинамид (энантиомер I)

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7, используя в качестве исходного вещества рацемический амин и разделяя полученный рацемат.

Измеренное значение [M+H+]: 282

Время удерживания: 5, 21

Условия хроматографии: а

Пример 24

2-Амино-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)никотинамид (энантиомер II)

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7, используя в качестве исходного вещества рацемический амин и разделяя полученный рацемат.

Измеренное значение [M+H+]: 282

Время удерживания: 5,90

Условия хроматографии: а

Пример 25

Гидрохлорид 2-амино-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)никотинамида

223 мг (0,79 ммоль) соединения по примеру 24 растворяют в 20 мл метанола, обрабатывают 0,5 мл 2 н. раствора HCl и частично упаривают. Указанное в заголовке соединение кристаллизуют из оставшегося раствора и собирают фильтрованием. Выход: 183 мг (73%).

Измеренное значение [M+H+]: 282

Пример 26

2-Метил-N-(6,7,8, 9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)никотинамид (энантиомер I)

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7, используя в качестве исходного вещества рацемический амин и разделяя полученный рацемат.

Измеренное значение [M+H+]: 281

Время удерживания: 4,27

Условия хроматографии: b

Пример 27

2-Метил-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)никотинамид (энантиомер II)

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7, используя в качестве исходного вещества рацемический амин и разделяя полученный рацемат.

Измеренное значение [M+H+]: 281

Время удерживания: 6,94

Условия хроматографии: b

Пример 28

(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 2,4-диметилтиазол-5-карбоновой кислоты (энантиомер I)

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7, используя в качестве исходного вещества рацемический амин и разделяя полученный рацемат.

Измеренное значение [M+H+]: 301

Время удерживания: 5, 26

Условия хроматографии: b

Пример 29

(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 2,4-диметилтиазол-5-карбоновой кислоты (энантиомер II)

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7, используя в качестве исходного вещества рацемический амин и разделяя полученный рацемат.

Измеренное значение [M+H+]: 301

Время удерживания: 5,99

Условия хроматографии: b

Пример 30

(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 5-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (энантиомер I)

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7, используя в качестве исходного вещества рацемический амин и разделяя полученный рацемат.

Измеренное значение [M+H+]: 346

Время удерживания: 5,44

Условия хроматографии: а

Пример 31

(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 5-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (энантиомер II)

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7, используя в качестве исходного вещества рацемический амин и разделяя полученный рацемат.

Измеренное значение [M+H+]: 346

Время удерживания: 6,28

Условия хроматографии: а

Пример 32

(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 5-метилпиразин-2-карбоновой кислоты (энантиомер I)

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7, используя в качестве исходного вещества рацемический амин и разделяя полученный рацемат.

Измеренное значение [M+H+]: 282

Время удерживания: 6,17

Условия хроматографии: b

Пример 33

(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 5-метил-пиразин-2-карбоновой кислоты (энантиомер II)

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7, используя в качестве исходного вещества рацемический амин и разделяя полученный рацемат.

Измеренное значение [M+H+]: 282

Время удерживания: 7,53

Условия хроматографии: b

Пример 34

(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 1-фенил-5-трифторметил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (энантиомер I)

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7, используя в качестве исходного вещества рацемический амин и разделяя полученный рацемат.

Измеренное значение [M+H+]: 400

Время удерживания: 3,64

Условия хроматографии: а

Пример 35

(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 1-фенил-5-трифторметил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (энантиомер II)

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7, используя в качестве исходного вещества рацемический амин и разделяя полученный рацемат.

Измеренное значение [M+H+]: 400

Время удерживания: 3,81

Условия хроматографии: а

Пример 36

Гидрохлорид (6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амида (S)-2-метил-1Н-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получают, используя соединение по примеру 7, способом по примеру 25.

Измеренное значение [M+H+]: 320

Пример 37

N-(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)-6-трифторметилникотинамид (энантиомер I)

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7, используя в качестве исходного вещества рацемический амин и разделяя полученный рацемат.

Измеренное значение [M+H+]: 335

Время удерживания: 4,06

Условия хроматографии: а

Пример 38

N-(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)-6-трифторметилникотинамид (энантиомер II)

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7, используя в качестве исходного вещества рацемический амин и разделяя полученный рацемат.

Измеренное значение [M+H+]: 335

Время удерживания: 5,96

Условия хроматографии: а

Пример 39

2-Метил-N-(6,7,8, 9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)-6-трифторметилникотинамид (энантиомер I)

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7, используя в качестве исходного вещества рацемический амин и разделяя полученный рацемат.

Измеренное значение [M+H+]: 349

Время удерживания: 3,29

Условия хроматографии: а

Пример 40

2-Метил-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)-6-трифторметилникотинамид (энантиомер II)

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7, используя в качестве исходного вещества рацемический амин и разделяя полученный рацемат.

Измеренное значение [M+H+]: 349

Время удерживания: 3,82

Условия хроматографии: а

Пример 41

Соль 2-диметиламино-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)изоникотинамида с трифторуксусной кислотой

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 148.

Измеренное значение [M+H+]: 310

Время удерживания: 1,72

Условия хроматографии: d

Пример 42

2-Хлор-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)-изоникотинамид

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.

Измеренное значение [M+H+]: 301

Время удерживания: 2,40

Условия хроматографии: d

Пример 43

3-Диметиламино-N-(6,7,8, 9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)бензамид (энантиомер I)

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7, используя в качестве исходного вещества рацемический амин и разделяя полученный рацемат.

Измеренное значение [M+H+]: 309

Время удерживания: 6,17

Условия хроматографии: b

Пример 44

3-Диметиламино-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)бензамид (энантиомер II)

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7, используя в качестве исходного вещества рацемический амин и разделяя полученный рацемат.

Измеренное значение [M+H+]: 309

Время удерживания: 7,71

Условия хроматографии: b

Пример 45

(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 3-амино-пиразин-2-карбоновой кислоты (энантиомер I)

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7, используя в качестве исходного вещества рацемический амин и разделяя полученный рацемат.

Измеренное значение [M+H+]: 283

Время удерживания: 5, 05

Условия хроматографии: b

Пример 46

(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 3-амино-пиразин-2-карбоновой кислоты (энантиомер II)

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7, используя в качестве исходного вещества рацемический амин и разделяя полученный рацемат.

Измеренное значение [M+H+]: 283

Время удерживания: 5,60

Условия хроматографии: b

Пример 47

(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид (+)-2, 5-диметил-1-пиридин-4-илметил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (энантиомер I)

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7, используя в качестве исходного вещества рацемический амин и разделяя полученный рацемат.

Измеренное значение [M+H+]: 374

Время удерживания: 7,42

Условия хроматографии: b

Пример 48

(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид (-)-2,5-диметил-1-пиридин-4-илметил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (энантиомер II)

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7, используя в качестве исходного вещества рацемический амин и разделяя полученный рацемат.

Измеренное значение [M+H+]: 374

Время удерживания: 9,07

Условия хроматографии: b

Пример 49

(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид (+)-2,5-диметил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (энантиомер I)

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7, используя в качестве исходного вещества рацемический амин и разделяя полученный рацемат.

Измеренное значение [M+H+]: 283

Время удерживания: 3,63

Условия хроматографии: е

Пример 50

(6,7,8, 9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид (-)-2,5-диметил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (энантиомер II)

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7, используя в качестве исходного вещества рацемический амин и разделяя полученный рацемат.

Измеренное значение [M+H+]: 283

Время удерживания: 4,02

Условия хроматографии: е

Пример 51

(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 5-метил-изоксазол-3-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.

Измеренное значение [M+H+]: 271

Время удерживания: 2,41

Условия хроматографии: d

Пример 52

(6,7,8,9)-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 2,4-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.

Измеренное значение [M+H+]: 296

Время удерживания: 1,99

Условия хроматографии: d

Пример 53

(6,7,8, 9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 6-пирролидин-1-илпиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.

Измеренное значение [M+H+]: 336

Пример 54

6-Метил-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)никотинамид (энантиомер I)

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7, используя в качестве исходного вещества рацемический амин и разделяя полученный рацемат.

Измеренное значение [M+H+]: 281

Время удерживания: 8,96

Условия хроматографии: b

Пример 55

6-Метил-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)никотинамид (энантиомер II)

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7, используя в качестве исходного вещества рацемический амин и разделяя полученный рацемат.

Измеренное значение [M+H+]: 281

Время удерживания: 14,54

Условия хроматографии: b

Пример 56

2-Амино-4,6-диметил-N-(6,7,8, 9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)никотинамид (энантиомер I)

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7, используя в качестве исходного вещества рацемический амин и разделяя полученный рацемат.

Измеренное значение [M+H+]: 310

Время удерживания: 8,13

Условия хроматографии: b

Пример 57

2-Амино-4,6-диметил-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)никотинамид (энантиомер II)

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7, используя в качестве исходного вещества рацемический амин и разделяя полученный рацемат.

Измеренное значение [M+H+]: 310

Время удерживания: 13,88

Условия хроматографии: b

Пример 58

(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 2,4-диметилоксазол-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.

Измеренное значение [M+H+]: 285

Время удерживания: 1,75

Условия хроматографии: f

Пример 59

Соль (6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амида 3-амино-5-метилпиразин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.

Измеренное значение [M+H+]: 297

Время удерживания: 1,86

Условия хроматографии: f

Пример 60

Соль 6-этинил-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)никотинамида с трифторуксусной кислотой

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.

Измеренное значение [M+H+]: 291

Время удерживания: 1,79

Условия хроматографии: f

Пример 61

Соль (6,7,8, 9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амида 5-амино-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.

Измеренное значение [M+H+]: 347

Время удерживания: 1,80

Условия хроматографии: f

Пример 62

(6,7,8, 9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 4-амино-2-пиридин-3-илпиримидин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.

Измеренное значение [M+H+]: 360

Время удерживания: 2,86

Условия хроматографии: f

Пример 63

(6,7,8, 9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 4-амино-2-пиридин-4-илпиримидин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.

Измеренное значение [M+H+]: 360

Время удерживания: 2,82

Условия хроматографии: f

Пример 64

Соль (6,7,8, 9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амида 2-морфолин-4-илпиримидин-5-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.

Измеренное значение [M+H+]: 353

Время удерживания: 1,75

Условия хроматографии: f

Пример 65

Соль (6,7,8, 9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амида 2-фениламинопиримидин-5-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.

Измеренное значение [M+H+]: 359

Время удерживания: 1,84

Условия хроматографии: f

Пример 66

(6,7,8, 9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 4-амино-2-пиридин-2-илпиримидин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.

Измеренное значение [M+H+]: 360

Время удерживания: 2,71

Условия хроматографии: f

Пример 67

Соль (6,7,8, 9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амида 3-метил-2-пиридин-4-ил-1Н-индол-5-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.

Измеренное значение [M+H+]: 396

Время удерживания: 2,57

Условия хроматографии: f

Пример 68

Соль (6,7,8, 9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амида 2-(2-гидроксипиридин-4-ил)-1Н-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.

Измеренное значение [M+H+]: 399

Время удерживания: 2,62

Условия хроматографии: f

Пример 69

Соль (6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амида пиримидин-4-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.

Измеренное значение [M+H+]: 268

Время удерживания: 2,80

Условия хроматографии: f

Пример 70

Соль 2,6-дихлор-N-(6,7,8, 9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)никотинамида с трифторуксусной кислотой

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.

Измеренное значение [M+H+]: 335

Время удерживания: 2,96

Условия хроматографии: f

Пример 71

(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 2-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.

Измеренное значение [M+H+]: 282

Время удерживания: 2,86

Условия хроматографии: f

Пример 72

Соль (6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амида 3-амино-5,6-диметилпиразин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.

Измеренное значение [M+H+]: 311

Время удерживания: 3, 05

Условия хроматографии: f

Пример 73

Соль (6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амида 2,6-бис-диметиламинопиримидин-4-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.

Измеренное значение [M+H+]: 354

Время удерживания: 3,07

Условия хроматографии: f

Пример 74

Соль (6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амида 4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.

Измеренное значение [M+H+]: 343

Время удерживания: 2,89

Условия хроматографии: f

Пример 75

Соль (6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амида 6-пирролидин-1-илпиразин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.

Измеренное значение [M+H+]: 337

Время удерживания: 3,03

Условия хроматографии: f

Пример 76

Соль (6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амида 6-метиламинопиразин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.

Измеренное значение [M+H+]: 297

Время удерживания: 2,80

Условия хроматографии: f

Пример 77

(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.

Измеренное значение [M+H+]: 365

Время удерживания: 2,59

Условия хроматографии: f

Пример 78

Соль 5-пирролидин-1-ил-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)никотинамида с трифторуксусной кислотой

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.

Измеренное значение [M+H+]: 336

Время удерживания: 2,56

Условия хроматографии: f

Пример 79

5-(4-Метилпиперазин-1-ил)-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)никотинамид

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.

Измеренное значение [M+H+]: 365

Время удерживания: 2,51

Условия хроматографии: f

Пример 80

Соль 5-морфолин-4-ил-N-(6,7,8, 9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)никотинамида с трифторуксусной кислотой

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.

Измеренное значение [M+H+]: 352

Время удерживания: 2,57

Условия хроматографии: f

Пример 81

Соль 6-диметиламино-N-(6,7,8, 9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)никотинамида с трифторуксусной кислотой

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.

Измеренное значение [M+H+]: 310

Время удерживания: 2,44

Условия хроматографии: f

Пример 82

Соль 6-пирролидин-1-ил-N-(6,7,8, 9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)никотинамида с трифторуксусной кислотой

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.

Измеренное значение [M+H+]: 336

Время удерживания: 2,64

Условия хроматографии: f

Пример 83

Соль этилового эфира 5-(6,7,8, 9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-илкарбамоил)пиридин-2-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.

Измеренное значение [M+H+]: 453

Время удерживания: 2,81

Условия хроматографии: f

Пример 84

(6,7,8, 9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 4-амино-2-(4,4-диметил-2-оксоимидазолидин-1-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.

Измеренное значение [M+H+]: 281

Время удерживания: 2,67

Условия хроматографии: f

Пример 85

(6,7,8, 9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид имидазо-[1,2-a]пиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.

Измеренное значение [M+H+]: 306

Время удерживания: 2,91

Условия хроматографии: f

Пример 86

(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 2-метил-1-фенил-1Н-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.

Измеренное значение [M+H+]: 396

Время удерживания: 2,75

Условия хроматографии: f

Пример 87

(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 1-изопропил-2-трифторметил-1Н-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.

Измеренное значение [M+H+]: 416

Время удерживания: 3,06

Условия хроматографии: f

Пример 88

Соль N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)-4-трифторметилникотинамида с трифторуксусной кислотой

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.

Измеренное значение [M+H+]: 335

Время удерживания: 2,83

Условия хроматографии: f

Пример 89

(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 3,5-диметил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.

Измеренное значение [M+H+]: 284

Время удерживания: 2,64

Условия хроматографии: f

Пример 90

Соль (6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амида циннолин-4-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.

Измеренное значение [M+H+]: 318

Время удерживания: 2,76

Условия хроматографии: f

Пример 91

Соль 5-метил-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)никотинамида с трифторуксусной кислотой

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.

Измеренное значение [M+H+]: 281

Время удерживания: 2,65

Условия хроматографии: f

Пример 92

(6,7,8, 9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 2-этил-5-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.

Измеренное значение [M+H+]: 298

Время удерживания: 2,90

Условия хроматографии: f

Пример 93

(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 4-метил-[1,2,3]тиадиазол-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.

Измеренное значение [M+H+]: 288

Время удерживания: 2,85

Условия хроматографии: f

Пример 94

(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 3-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.

Измеренное значение [M+H+]: 271

Время удерживания: 2,28

Условия хроматографии: f

Пример 95

(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 1-(4-фторфенил)-3,5-диметил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.

Измеренное значение [M+H+]: 378

Время удерживания: 2,60

Условия хроматографии: f

Пример 96

(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 2,5-диметил-1-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.

Измеренное значение [M+H+]: 359

Время удерживания: 2,87

Условия хроматографии: f

Пример 97

3-Метансульфониламино-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.

Измеренное значение [M+H+]: 359

Время удерживания: 4,68

Условия хроматографии: f

Пример 98

4-Хлор-3-метансульфониламино-N-(6,7,8, 9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.

Измеренное значение [M+H+]: 393

Время удерживания: 4,90

Условия хроматографии: f

Пример 99

3-Метансульфониламино-2-метил-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.

Измеренное значение [M+H+]: 373

Время удерживания: 4,61

Условия хроматографии: f

Пример 100

Соль (6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амида 4-амино-2-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.

Измеренное значение [M+H+]: 297

Время удерживания: 2,07

Условия хроматографии: f

Пример 101

Соль 6-морфолин-4-ил-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)никотинамида с трифторуксусной кислотой

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.

Измеренное значение [M+H+]: 352

Время удерживания: 4,40

Условия хроматографии: f

Пример 102

Соль 6-метокси-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)никотинамида с трифторуксусной кислотой

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.

Измеренное значение [M+H+]: 297

Время удерживания: 4,9

Условия хроматографии: f

Пример 103

Соль (6,7,8, 9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амида 2,6-диморфолин-4-илпиримидин-4-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.

Измеренное значение [M+H+]: 438

Время удерживания: 5,56

Условия хроматографии: f

Пример 104

(6,7,8, 9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 2-метилтиазол-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.

Измеренное значение [M+H+]: 287

Время удерживания: 4,63

Условия хроматографии: f

Пример 105

(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 2-(4-цианофенил)-1Н-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.

Измеренное значение [M+H+]: 407

Время удерживания: 5,02

Условия хроматографии: f

Пример 106

3-Пиперидин-1-ил-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.

Измеренное значение [M+H+]: 349

Время удерживания: 4,73

Условия хроматографии: f

Пример 107

3-(4-Метилпиперазин-1-ил)-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.

Измеренное значение [M+H+]: 364

Время удерживания: 3,49

Условия хроматографии: f

Пример 108

3-Морфолин-4-ил-N-(6,7,8, 9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.

Измеренное значение [M+H+]: 351

Время удерживания: 5,11

Условия хроматографии: f

Пример 109

(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.

Измеренное значение [M+H+]: 287

Пример 110

4,6-Диметил-N-(6,7,8, 9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)никотинамид (энантиомер I)

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7, используя в качестве исходного вещества рацемический амин и разделяя полученный рацемат.

Измеренное значение [M+H+]: 295

Время удерживания: 10,32

Условия хроматографии: b

Пример 111

4,6-Диметил-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)никотинамид (энантиомер II)

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7, используя в качестве исходного вещества рацемический амид и разделяя полученный рацемат.

Измеренное значение [M+H+]: 295

Время удерживания: 17,01

Условия хроматографии: b

Пример 112

2,6-Диметил-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)никотинамид (энантиомер I)

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7, используя в качестве исходного вещества рацемический амин и разделяя полученный рацемат.

Измеренное значение [M+H+]: 295

Время удерживания: 6,37

Условия хроматографии: b

Пример 113

2,6-Диметил-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)никотинамид (энантиомер II)

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7, используя в качестве исходного вещества рацемический амин и разделяя полученный рацемат.

Измеренное значение [M+H+]: 295

Время удерживания: 10,41

Условия хроматографии: b

Пример 114

(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид (S)-3-амино-5-метилпиразин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.

Измеренное значение [M+H+]: 297

Время удерживания: 2,52

Условия хроматографии: d

Пример 115

(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид (S)-3-амино-5,6-диметилпиразин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.

Измеренное значение [M+H+]: 311

Время удерживания: 2,60

Условия хроматографии: d

Пример 116

(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид (S)-6-метиламинопиразин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.

Измеренное значение [M+H+]: 297

Время удерживания: 2,28

Условия хроматографии: d

Пример 117

(S)-6-Диметиламино-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)никотинамид

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.

Измеренное значение [M+H+]: 310

Время удерживания: 1,75

Условия хроматографии: d

Пример 118

(S)-6-Пирролидин-1-ил-N-(6,7,8, 9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)никотинамид

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.

Измеренное значение [M+H+]: 336

Время удерживания: 1,82

Условия хроматографии: d

Пример 119

(S)-3-Метансульфониламино-4-метил-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.

Измеренное значение [M+H+]: 373

Время удерживания: 2,26

Условия хроматографии: d

Пример 120

(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид (S)-2-циклопропил-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.

Измеренное значение [M+H+]: 327

Время удерживания: 2,52

Условия хроматографии: d

Пример 121

(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид (S)-2,5-диметил-1-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.

Измеренное значение [M+H+]: 359

Время удерживания: 2,83

Условия хроматографии: d

Пример 122

(6,7,8, 9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид (S)-2,5-диметил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.

Измеренное значение [M+H+]: 284

Время удерживания: 2,28

Условия хроматографии: d

Пример 123

6-Метил-2-метиламино-N-(6,7,8, 9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)никотинамид (энантиомер I)

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7, используя в качестве исходного вещества рацемический амин и разделяя полученный рацемат.

Измеренное значение [M+H+]: 310

Время удерживания: 9,35

Условия хроматографии: g

Пример 124

6-Метил-2-метиламино-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)никотинамид (энантиомер II)

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7, используя в качестве исходного вещества рацемический амин и разделяя полученный рацемат.

Измеренное значение [M+H+]: 310

Время удерживания: 9,88

Условия хроматографии: g

Пример 125

(S)-N-(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.

Измеренное значение [M+H+]: 364

Пример 126

(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид (S)-3Н-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.

Измеренное значение [M+H+]: 306

Время удерживания: 3,81

Условия хроматографии: d

Пример 127

(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 1-метил-3-оксо-1,2,3, 4-тетрагидрохиноксалин-6-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.

Измеренное значение [M+H+]: 350

Пример 128

(S)-2-Амино-6-хлор-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)никотинамид

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.

Измеренное значение [M+H+]: 316

Время удерживания: 2,52

Условия хроматографии: d

Пример 129

(6,7,8, 9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид (S)-2-диметиламино-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.

Измеренное значение [M+H+]: 330

Время удерживания: 1,91

Условия хроматографии: d

Пример 130

(S)-6-Метокси-N-(6,7,8, 9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)никотинамид

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.

Измеренное значение [M+H+]: 297

Время удерживания: 2,34

Условия хроматографии: d

Пример 131

(S)-3-Диметиламино-4-метил-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.

Измеренное значение [M+H+]: 323

Время удерживания: 1,85

Условия хроматографии: d

Пример 132

(S)-3-Пирролидин-1-ил-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.

Измеренное значение [M+H+]: 335

Время удерживания: 2,71

Условия хроматографии: d

Пример 133

(S)-6-Метоксиметил-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)никотинамид

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.

Измеренное значение [M+H+]: 311

Время удерживания: 2,00

Условия хроматографии: d

Пример 134

Соль (6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амида 5,6, 7,8-тетрагидрохинолин-3-карбоновой кислоты с трифторуксусной кислотой

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.

Измеренное значение [M+H+]: 321

Время удерживания: 1,83

Условия хроматографии: f

Пример 135

4-Метил-3-метиламино-N-(6,7,8, 9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.

Измеренное значение [M+H+]: 309

Время удерживания: 2,15

Условия хроматографии: f

Пример 136

2-Хлор-5-метансульфониламино-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.

Измеренное значение [M+H+]: 393

Время удерживания: 2,78

Условия хроматографии: f

Пример 137

Соль 2-амино-6-хлор-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)никотинамида с трифторуксусной кислотой

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.

Измеренное значение [M+H+]: 316

Время удерживания: 2,91

Условия хроматографии: f

Пример 138

Соль 4-хлор-3-сульфамоил-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)бензамида с трифторуксусной кислотой

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.

Измеренное значение [M+H+]: 379

Время удерживания: 2,75

Условия хроматографии: f

Пример 139

3-Метансульфонил-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.

Измеренное значение [M+H+]: 344

Время удерживания: 2,74

Условия хроматографии: f

Пример 140

5-Метансульфонил-2-метил-N-(6,7,8, 9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.

Измеренное значение [M+H+]: 358

Время удерживания: 2,77

Условия хроматографии: f

Пример 141

(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 3,6-дихлорпиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7.

Измеренное значение [M+H+]: 336

Время удерживания: 5,19

Условия хроматографии: с

Пример 142

(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 4-бензиламинопиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получают, используя (6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 4-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты в качестве исходного вещества и бензиламин в качестве растворителя при 130°С. Через 4 часа растворитель удаляют в вакууме. Остаток перемешивают с этилацетатом и Н₂О. Твердое кристаллическое вещество фильтруют, получая продукт замещения с выходом 52%.

Измеренное значение [M+H+]: 372

Время удерживания: 2,00

Условия хроматографии: d

Пример 143А

(6,7,8, 9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 3-бензиламино-6-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты

Раствор соединения по примеру 141 (383 мг, 1,14 ммоль) в 6 мл бензиламина перемешивают в течение 4 часов при 130°С. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате и промывают Н₂О и 1 н. раствором HCl. Органический слой сушат над Na₂SO₄ и концентрируют в вакууме. Продукт очищают хроматографией на силикагеле, получая указанные в заголовке соединения в виде твердых кристаллических веществ с выходом 56% (пример 143А) и 35% (пример 143В).

Измеренное значение [M+H+]: 406

Время удерживания: 6,20

Условия хроматографии: с

Пример 143В

(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 6-бензиламино-3-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 143А.

Измеренное значение [M+H+]: 406

Время удерживания: 5,46

Условия хроматографии: с

Пример 144

(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 3-аминопиридин-2-карбоновой кислоты

255 мг (0,63 ммоль) соединения по примеру 143А растворяют в 15 мл метанола и 1 мл дихлорметана. К реакционной смеси добавляют каталитическое количество Pd/C (10%) и перемешивают в атмосфере Н₂ в течение 3 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют через целит и фильтрат концентрируют в вакууме.

Измеренное значение [M+H+]: 282

Время удерживания: 2,58

Условия хроматографии: d

Пример 145

(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 3-метансульфониламинопиридин-2-карбоновой кислоты

К раствору соединения по примеру 144 (113 мг, 0,40 ммоль) в 3 мл пиридина добавляют каталитическое количество DMAP и раствор 50,4 мг (0,44 ммоль) метансульфонилхлорида в 0,5 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут при 0°С и в течение 5 часов при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение ночи, добавляют 1,2 эквивалента метансульфонилхлорида и перемешивают при 50°С в течение 10 часов. Растворитель удаляют в вакууме, сырой продукт растворяют в этилацетате, трижды промывают Н₂О и сушат над Na₂SO₄. Продукт очищают хроматографией на силикагеле, получая 138 мг указанного в заголовке соединения в виде твердого кристаллического вещества.

Измеренное значение [M+H+]: 360

Время удерживания: 2,68

Условия хроматографии: d

Пример 146

(6,7,8,9-Тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)амид 4-амино-пиридин-2-карбоновой кислоты

Соединение по примеру 142 дебензилируют способом, описанным для получения соединения по примеру 144, используя в качестве растворителя метанол/муравьиную кислоту (23:1), и получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества.

Измеренное значение [M+H+]: 282

Время удерживания: 1,69

Условия хроматографии: d

Пример 147

(R)-(+)-4-Бром-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 7, используя в качестве исходного вещества (R)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-иламин.

Измеренное значение [M+H+]: 344

Время удерживания: 5,42

Условия хроматографии: с

Пример 148

Соль 2-(4-метилпиперазин-1-ил)-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)изоникотинамида с трифторуксусной кислотой

200 мг (0,67 ммоль) 2-хлор-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)изоникотинамида (пример 42) и 2 мл N-метилпиперазина нагревают до 180°С в автоклаве в течение 8 часов. Полученную смесь упаривают досуха и очищают препаративной ВЭЖХ (RP18, ацетонитрил/вода, 0,1% ТФУ). Выход: 170 мг (70%).

Измеренное значение [M+H+]: 365

Время удерживания: 3,75

Условия хроматографии: с

Пример 149

(+)-2-Пирролидин-1-ил-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)изоникотинамид

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 148 с последующим разделением энантиомеров при помощи хиральной ВЭЖХ.

Измеренное значение [M+H+]: 336

Время удерживания: 6,60

Условия хроматографии: b

Пример 150

(-)-2-Пирролидин-1-ил-N-(6,7,8, 9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)изоникотинамид

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 148 с последующим разделением энантиомеров при помощи хиральной ВЭЖХ.

Измеренное значение [M+H+]: 336

Время удерживания: 8,15

Условия хроматографии: b

Пример 151

(-)-2-Морфолин-4-ил-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)изоникотинамид

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 148 с последующим разделением энантиомеров при помощи хиральной ВЭЖХ.

Измеренное значение [M+H+]: 352

Время удерживания: 5,25

Условия хроматографии: b

Пример 152

(+)-2-Морфолин-4-ил-N-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-ил)изоникотинамид

Указанное в заголовке соединение получают способом по примеру 148 с последующим разделением энантиомеров пр помощи хиральной ВЭЖХ.

Измеренное значение [M+H+]: 352

Время удерживания: 6,22

Условия хроматографии: b

Условия выполнения хроматографии (ВЭЖХ) для примеров 3-152

Значения времени удерживания указаны в минутах (для всех условий хроматографии).

Измерение активации транскрипции eNOS

Активацию транскрипции eNOS измеряют способом, подробно описанным в статье Li et al. "Activation of protein kinase C alpha and/or epsilon enhances transcription of the human endothelial nitric oxide synthase gene", Mol. Pharmacol. 1998; 53: 630-637.

В соответствии с указанным способом 5'-концевой фрагмент инициирующего кодона гена eNOS длиной 3,5 т.п.о. клонируют, секвенируют и клонируют в экспрессирующих плазмидах люциферазы светляка для определения активации промотора eNOS на основании активности репортерного гена. Для испытания соединений используют стабильно трансфецированную линию эндотелиальных клеток человека, экспрессирующую конструкцию "промотор-репортер". Клетки инкубируют с испытуемыми соединениями в течение 18 часов.

Все соединения предварительно растворяют в стерильном ДМСО. Конечную концентрацию доводят до 0,5% ДМСО в полной среде. Индукцию экспрессии репортерного гена в указанных клетках измеряют при помощи стандартной системы анализа люциферазы (Promega, № по каталогу Е150) в соответствии с инструкциями изготовителя. Индукцию люциферазы в клетках, инкубируемых с испытуемыми соединениями, сравнивают с аналогичным показателем у клеток, инкубируемых только с одним растворителем. На основании значений соотношения обеих активностей (соотношение индукции транскрипции, TIR) строят график зависимости от концентрации соединения. Значения TIR обычно начинают регистрировать при низких концентрациях с соотношением 1, свидетельствующим об отсутствии действия соединения, и доводят до максимального значения TIR (TIRmax), указывающего на увеличение транскрипции eNOS. Значения ЕС50 соотношений индукции транскрипции в зависимости от концентрации соединения определяют графически.

Воздействие испытуемых соединений на транскрипцию eNOS подтверждают вторым анализом на основе обнаружения белка eNOS. Первичные эндотелиальные клетки аллантоисной вены человека (HUVEC) выделяют и культивируют стандартными способами. Сливающиеся клетки инкубируют с испытуемыми соединениями в течение 18 часов, после чего производят количественное определение воздействия указанных соединений на экспрессию белка eNOS методом вестерн-блоттинга. После инкубации с испытуемыми соединениями HUVEC лизируют в охлаждаемом льдом буфере для лизиса, содержащем 10 мМ трис-HCl, рН 8,0, 1% додецилсульфата натрия (SDS) и ингибиторы протеазы. Лизат подвергают денатурирующему электрофорезу в полиакриламидном геле и блотируют на нитроцеллюлозных мембранах. Используя специфическое первичное моноклональное антитело (Transduction Laboratories, UK) и меченое щелочной фосфатазой вторичное антитело (Jackson Labs), визуализируют полосу специфического белка eNOS и производят количественное определение методом хемифлуоресцентного обнаружения. Полученные результаты приведены в нижеследующей таблице.

Действие соединений по настоящему изобретению можно также исследовать с использованием нижеследующих животных моделей. (Эксперименты с использованием животных выполнены в соответствии с законом о защите животных Германии и инструкциями по использованию подопытных животных, приведенными в руководстве "Guide for the Care and Use of Laboratory Animals of the US National Institutes of Health.)

Подопытные животные и выполняемые исследования (эксперименты А-С)

Для исследований используют мышей с отсутствием АроЕ и eNOS (генетический фон С57BL/6J, Jackson Laboratory, Bar Harbor, Me). Все животные находятся в возрасте 10-12 недель и имеют массу тела 22-28 г. За три дня до хирургического вмешательства мышей делят на 4 группы (контрольная группа мышей с отсутствием АроЕ, n=10-12; группа мышей с отсутствием АроЕ, подвергаемых лечению испытуемым соединением, n=10-12; контрольная группа мышей с отсутствием eNOS, n=10-12; группа мышей с отсутствием eNOS, подвергаемых лечению испытуемым соединением, n=10-12) и кормят или обычным кормом для грызунов (содержащим 4% жира и 0,001% холестерина; далее указанный корм определяется как плацебо), или обычным кормом для грызунов + испытуемое соединение (10 или 30 мг/кг/сутки, пероральное введение).

А. Гипотензивное действие, оказываемое на мышей с отсутствием АроЕ

Кровяное давление измеряют у находящихся в сознании мышей при помощи хвостовой манжеты, присоединенной к компьютерной системе (Visitech Systems, Apex, Nc). После введения испытуемых соединений показатели кровяного давления у мышей с отсутствием АроЕ и eNOS сравнивают с результатами в группе, получавшей плацебо.

В. Ингибирование образования неоинтимы и атерогенеза (манжета для бедренной артерии)

Мышам с отсутствием АроЕ в течение 3 дней вводят соответствующее соединение (10 мг/кг/сутки, впрессованное в корм), затем животных анестезируют при помощи внутрибрюшинной инъекции пентобарбитала (60 мг/кг) и последующей внутримышечной инъекции ксилазина (2 мг/кг), после чего на бедренную артерию накладывают манжету в соответствии с описанием, приведенным Морои и др. (Moroi et al., J. Clin. Invest. 101:1225-32, 1998). Для этого обнажают левую бедренную артерию. Открытую 2,0 мм полиэтиленовую манжету в виде трубки из РЕ-50 (внутренний диаметр 0,56 мм, наружный даметр 0,965 мм, Becton Dickinson, Mountain View, Ca) накладывают на артерию и закрепляют при помощи двух швов, выполняемых нитью 7-0. Правую бедренную артерию отделяют от окружающих тканей, не накладывая на нее манжету. Лечение соответствующим соединением продолжают в течение 14 дней после хирургического вмешательства. Затем животных умерщвляют. У животных удаляют аорту для количественного определения экспрессии eNOS в сосудах при помощи вестерн-блоттинга. Удаляют обе бедренные артерии, фиксируют их в формалине и погружают в парафин. Делают 20 поперечных срезов (10 мкм) с левой бедренной артерии, на которую была наложена манжета, и с соответствующего участка правой артерии. Срезы обрабатывают гематоксилином и окрашивают эозином. Выполняют морфометрические анализы при помощи компьютерной программы анализа изображений (LeicaQWin, Leica Imaging Systems, Cambridge, GB). Для каждого поперечного среза определяют площадь полости, неоинтимы и средней оболочки. Площадь неоинтимы определяют между полостью и внутренним эластичным тонким слоем и площадь средней оболочки определяют между внутренним и наружным эластичным тонким слоем. Соотношение между площадью неоинтимы и площадью средней оболочки выражают как "соотношение неоинтима/средняя оболочка". Результаты в группе, получавшей испытуемое соединение, сравнивают с результатами в группе, получавшей плацебо.

С. Предотвращение образования атеросклеротических бляшек при длительном лечении

Мышей с отсутствием АроЕ лечат в течение 16 недель соответствующим соединением, впрессованным в корм, и затем умерщвляют. У всех мышей удаляют аорты, фиксируют их в формалине и погружают в парафин. Образование бляшек измеряют на основании скопления липидов в аорте (от дуги аорты до диафрагмы) и анализируют методом окрашивания красным маслом О. Для количественного определения воздействия соответствующего соединения на экспрессию eNOS в сосудах в данном эксперименте используют бедренные артерии. Результаты в группе, получавшей испытуемое соединение, сравнивают с результатами в группе, получавшей плацебо.

D. Улучшение функции коронарной артерии у больных мышей с отсутствием АроЕ

В указанных экспериментах используют старых самцов мышей дикого типа С57BL/6J (Charles River Wiga GmbH, Sulzfeld) и мышей с отсутствием АроЕ (генетический фон С57BL/6J, Jackson Laboratory, Bar Harbor, Me) в возрасте 6 месяцев с массой тела 28-36 г. Мышей делят на 3 группы (С57BL/6, n=8; контрольная группа мышей с отсутствием АроЕ, n=8; группа мышей с отсутствием АроЕ, подвергаемых лечению соответствующим соединением, n=8) и в течение 8 недель кормят или обычным кормом для грызунов (содержащим 4% жира и 0,001% холестерина), или обычным кормом для грызунов + соответствующее соединение (30 мг/кг/сутки, перорально).

Мышей анестезируют пентобарбитоном натрия (100 мг/кг, внутрибрюшинно), быстро удаляют сердца и помещают в охлаждаемый льдом перфузируемый буфер. В аорту вводят катетер и присоединяют к аппарату искусственного кровообращения (HUGO SACHS ELECTRONICS, Freiburg, Germany), который сразу же обеспечивает постоянное давление перфузии, равное 60 мм Hg. Сердца перфузируют в обратном направлении модифицированным бикарбонатным буфером Кребса, уравновешенным 95% О₂ и 5% СО₂ при 37,5°С.

Маленькую трубку со скошенным концом (РЕ 50) вводят через легочную вену в левый желудочек, протягивают через стенку желудочка, закрепляют у верхушки легкого при помощи рифленого конца и присоединяют к микроманометру (Millar 1.4 French). В левое предсердие вводят катетер через ту же легочную вену и задают сердцу режим работы при постоянном давлении преднагрузки, равном 10 мм Hg, и давлении после преодоления нагрузки, равном 60 мм Hg. Отток из аорты и приток в предсердие постоянно измеряют при помощи ультразвуковых датчиков потока (HSE/Transonic Systems Inc.). Коронарный поток измеряют в виде разности между потоком в предсердии и потоком в аорте. Данные гемодинамики преобразуют в цифровые с частотой дискретизации 1000 Гц и регистрируются в ПК при помощи специальной программы (НЕМ, Notocord).

Сердца стабилизируют в течение 30 минут. Данные функциональной гемодинамики измеряют в гомеостазе и во время нагрузки при увеличении объема и давления.

Кривые функционирования левого желудочка вычерчивают, изменяя давление преднагрузки. Для получения кривых преднагрузки давление после преодоления нагрузки задают равным 60 мм Hg и давление преднагрузки регулируют в виде приращений, равных 5 мм Hg, в интервале от 5 до 25 мм Hg. Сердца стабилизируют в базовых условиях в период между увеличением давления и объема.

Реферат

Описываются ацилированные 6,7,8, 9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептениламины общей формулы (I)

где R¹ и R⁴ независимо означают Н, монозамещенный F C₁-С₁₀-алкил; R² и R³независимо обозначают Н и C₁-С₁₀-алкил; А обозначает CH₂, CHOH; В, С, D каждый обозначают СН₂; R⁵ обозначает фенил или группу Hetar, возможно замещенные. Описывается способ синтеза указанных соединений, а также фармацевтический препарат, предназначенный для стимуляции экспрессии эндотелиальной NO-синтазы. Высвобождаемый эндотелием оксид азота (NO) имеет важное значение для функционирования ряда основных механизмов сердечно-сосудистой системы. Он оказывает сосудорасширяющее действие и ингибирует агрегацию тромбоцитов, адгезию лейкоцитов к эндотелию и пролиферацию клеток гладких мышц внутренней оболочки сосудов. 6 н. и 10 з.п. ф-лы, 1 табл.

Формула

1. Ацилированный 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептениламин общей формулы (I) в любых стереоизомерных формах или их смеси в любых соотношениях или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения

где R¹ и R⁴ независимо друг от друга выбирают из группы, включающей Н, незамещенный и, по крайней мере, монозамещенный C₁-С₁₀-алкил, заместители которого выбирают из F;

R² и R³ независимо друг от друга выбирают из группы, включающей Н и C₁-С₁₀-алкил;

А выбирают из группы, состоящей из СН₂, СНОН;

В означает СН₂;

С означает СН₂;

D означает СН₂;

R⁵ означает фенил или группу Hetar, которые могут быть не замещены или замещены одним или тремя заместителями, выбранными из группы, включающей галогены, C₁-С₆-алкил, С₂-С₆-алкенил, C₁-С₆-алкоксиметил, CF₃, фенил, бензил, фениламино, бензиламино, пиридил, пиридилметил, ОН, C₁-С₆-алкокси, 2,2,2-трифторэтокси, (С₁-С₃-алкил)меркапто, (C₁-С₆-алкил)сульфонил, NH₂, (С₁ -С₆-алкил)амино, ди(С₁-С₆-алкил)амино, (C₁-С₆-алкил)-SO₂NH-, СОО(С₁-С₆-алкил), CN, -SO₂NH₂, пирролидинил, пиперидинил и морфолинил, где фенил может быть замещен галогеном и CN и пиридил может быть замещен ОН;

группа Hetar представляет 5-10-членный ароматический, моно- или бициклический гетероцикл, содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей N, О и S.

11. Ацилированный 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептениламин общей формулы (I)

как определено по любому из пп.1-10 в любых стереоизомерных формах или их смеси в любых соотношениях или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, предназначенные для использования в качестве фармацевтического препарата для стимуляции экспрессии эндотелиальной NO-синтазы.