Фармацевтическая или диетическая композиция для снижения уровня igf-1 в крови млекопитающих и способ снижения уровня igf-1 - RU2242220C2
Код документа: RU2242220C2
Описание
Это изобретение относится к фармацевтическим и диетическим композициям, включающим комбинацию соединений полезных для предотвращения заболевания раком, и к использованию указанных композиций и указанной комбинации соединений для указанной цели. Более конкретно, это изобретение относится к фармацевтической или диетической композиции для снижения в плазме уровня инсулиноподобного фактора роста-I (IGF-I) у млекопитающих.
Было найдено, что уровень IGF-I является главньм фактором риска для возникновения рака простаты (Chan J.M., Stampfer M.J., Giovannucci E., Gann P.H., Winkinson P., Hannekens C.H. и Pollak M. "Инсулиноподобный фактор роста-I в плазме и опасность рака простаты: Предстоящее исследование" ("Plasma insulin-like growth factor-I and prostate cancer risk: A prospective study"), Science. 279:563-566, 1998) и рака молочной железы (Hankinson S.E., Willett W.C., Colditz G.A., Hunter D.J, Michaud D.S., Deroo В., Rosner В., Speizer F.E. и Pollak M. "Концентрации в кровотоке инсулиноподобного роста фактора I и опасность возникновения рака молочной железы" ("Circulating concentrations of insulin-like growth factor-I and risk of breast cancer"), Lancet. 351: 1396-1397, 1988). Полагают, что уровень этого фактора роста в кровотоке человека непосредственно связан с опасностью возникновения этих и других злокачественных образований. Каротиноиды, которые являются окрашенными пигментами с липофильными свойствами, широко распространены в фруктах и овощах (например, β-каротин в моркови и ликопен в томатах) и являются активными для предотвращения воздействия IGF-I (Неопубликованные результаты). Каротиноиды перемещаются внутри липопротеинов кровотока, когда они подвергаются пищеварению в организме человека.
Как было показано в предыдущих эпидемиологических исследованиях, потребление каротиноидов сопровождается снижением смертности, связанной с заболеванием раком, хотя последние данные не демонстрируют аналогичных благоприятных эффектов (смотри, например: Hennekens C.H., Buring J.E., Manson J.E., Stampfer M., Rosier В., Cook N.R., Belanger C., LaMotte F., Gaziano J.M., Ridker P.M., Willet W. и Peto R. "Отсуствие эффекта при длительном добавлении бета-каротина в случае злокачественных новообразований и сердечно-сосудистого заболевания" ("Lack of effect of long-term supplementation with beta carotene on the incidence of malignant neoplasms and cardiovascular disease" (N. Engl. J. Med. 1996; 334: 1145-1149).
Данные, касающиеся способности добавки β-каротина in vitro или in vivo защищать от заболевания раком, являются противоречивыми: некоторые исследования находят ингибирующий эффект добавки β-каротина, в то время как некоторые другие не находят такого эффекта.
Ликопен, аналог β-каротина с открытой цепью, обладает аналогичной ему структурой, включающей протяженные сопряженные двойные связи. В плазме крови человека, ликопен и β-каротин являются количественно главными каротиноидами. Как было показано, ликопен обладает наибольшей способностью тушения синглетного кислорода среди различных каротиноидов (DiMascio P., Kaiser S. и Sies H. "Ликопен как наиболее эффективный биологический каротиноидный тушитель синглетного кислорода" ("Lycopene as the most efficient biological carotenoid singlet oxygen quencher"), Arch. Biochem. Biophys., 1989, 274: 532-538) и было показано, что он, по меньшей мере, в два раза эффективнее в качестве антиоксиданта по сравнению с β-каротином при защите лимфоцитов крови от повреждения NО2 радикалом (Bohm F., Tinkler J.H. и Troscott T.G. "Каротиноидная защита клеточной мембраны от повреждения диоксидным радикалом азота" ("Carotenoids protect against cell membrane damage by the nitrogen dioxide radical"), Nature Medicine, 1995, 2: 98-99).
Как было показано, ликопен значительно снижает IGF-индуцированное тирозинное фосфорилирование инсулинового рецепторного субстрата-I и снижает повышающую регуляцию связующей способности АР-I транскрипционного комплекса (Karas и соавт. 2000. Nutr, Cancer 36(1): 101-111). Однако до сих пор не показано, что ликопен вызывает снижение уровней IGF-I в плазме крови.
Целью этого изобретения является создание фармацевтической или диетической композиции или препарата, который является эффективным для снижения уровней IGF-I в плазме с сопутствующими полезными воздействиями.
Целью этого изобретения также является создание такой композиции или препарата, который включает продукты являющиеся приемлемыми и желательными компонентами диеты человека.
Другой целью настоящего изобретения является разработка способа снижения уровней IGF-I в плазме крови у млекопитающего, нуждающегося в таком снижении.
Краткое описание изобретения
Цели достигнуты тем, что, согласно изобретению, заявляемая фармацевтическая или диетическая композиция для снижения уровня IGF-I в крови млекопитающих, включает эффективное для снижения уровня IGF-I количество ликопена.
Заявляемая композиция в качестве ликопена может содержать ликопен из томатов, природную смолу из томатов или синтетический ликопен.
Стандартная доза указанной композиции предпочтительно включает по меньшей мере около 3 мг ликопена.
Указанная композиция может содержать соединения, выбранные из группы, включающей диетические компоненты, добавки, наполнители, связующие агенты, покрытия, консерванты и их смеси.
Указанная композиция может быть применена в виде лекарственных форм, выбранных из группы, включающей таблетки, таблетки с оболочкой, капсулы с растительными добавками и капсулы с твердой желатиновой оболочкой.
Настоящее изобретение основывается на открытии того, что наблюдается неожиданное и удивительное снижение уровней инсулиноподобного фактора роста-I (IGF-I) в плазме крови после добавления ликопена в организм млекопитающего.
Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает способ снижения уровней IGF-I в плазме крови у млекопитающего, где указанный способ включает введение млекопитающему в случае необходимости, снижающего IGF-I эффективного количества ликопена. В качестве ликопена может быть применен ликопен из томатов, природная смола из томатов или синтетический ликопен. Стандартная доза вводимого ликопена составляет по меньшей мере около 3 мг.
Подробное описание изобретения
Предлагаемое описание является иллюстрацией предпочтительных вариантов изобретения. Предлагаемое описание не должно рассматриваться как ограничивающее, следует понимать, что специалисты в данной области могут выполнить много очевидных вариантов изобретения.
Изобретение включает способ снижения в плазме крови уровня IGF-I, который включает введение в организм пациента ликопена, в количестве, по меньшей мере, 3 мг в сутки.
Ликопен, который является природным продуктом и присутствует в томатах в различных концентрациях, но который можно также производить синтетически, синтетический ликопен, композиции, включающие его и их использование, входят в состав настоящего изобретения. Композиция может содержать другие диетические компоненты, добавки, наполнители, связующие агенты, покрытия и пр., или другие соединения, которые не обладают значительным влиянием на снижение IGF-I. Композиции, согласно изобретению, с точки зрения их назначения являются фармацевтической композицией. Однако так как их компоненты являются индивидуально приемлемыми ингредиентами диеты человека и, фактически, индивидуально присутствуют в продуктах питания их можно рассматривать и использовать в качестве диетических или улучшающих здоровье композиций.
Природная смола из томатов включает комбинацию ликопена с витамином Е, β-каротином, фитоеном и фитофлуеном, и, следовательно, использование природной смолы из томатов для снижения уровней инсулиноподобного фактора роста-I в плазме крови представляет специфический аспект настоящего изобретения. Как природная смола из томатов, так и чистый ликопен снижают уровни IGF-I в плазме крови по меньшей мере на 10% у пациентов, подвергшихся испытаниям.
В предпочтительном способе осуществления изобретения и в примерах, которые будет описаны, ликопен получали из природной смолы из томатов. Природная смола из томатов поставлялась LycoRed Natural Products Industries, Ltd., Beer Sheva, Israel. Она содержала кристаллический ликопен (5%), суспендированный в липидной фазе томата.
Жирные кислоты, такие как триглицериды, составляли основную часть (72%) природной смолы, тогда как 19% составляли неомыленные вещества, включающие, между прочим, 5% ликопена, 0,1% β-каротина, 1% витамина Е, а также фитоен и фитофлуен. Используемый ликопен экстрагировали и очищали, в основном, в конфигурации, которая была полностью трансконфигурацией. Ликопен можно экстрагировать из природной смолы томатов путем известного в данной области способа кристаллизации с последующей фильтрацией.
Указанную композицию можно готовить согласно обычным методам хорошо известным в данной области, когда ликопен добавляют к композиции.
Примеры
Пример 1: Воздействие добавки природной смолы из томатовна уровни IGF-I в плазме крови
Изучалось воздействие добавки ликопена на уровни IGF-I в крови пациентов, подвергнутых избирательной геморроидэктомии. Вводили ликопен (5% в природной смоле томатов, две 15 мг капсулы в сутки) или плацебо в течение трех-четырех недель перед хирургической операцией. Концентрацию ликопена и распределение изомера в крови и в удаляемых тканях измеряли с помощью жидкостной хроматографии высокого разрешения ЖХВР. Уровни ликопена в крови снижались у большинства субъектов, которые получали добавку ликопена. В группу, где вводили плацебо, уровень ликопена в плазме крови перед введением был аналогичен уровню ликопена в группе, которую подвергали воздействию ликопена, и не изменялся значительно после добавки. Уровень IGF-I измеряли, используя набор IRMA (DSL-5600 Active. Diagnostic System Laboratories, Webster, TX). Базисные уровни IGF-I в плазме крови изменялись среди субъектов в значительной степени. У 15 из 28 пациентов в группе, которую подвергали воздействию ликопена (53%), уровень IGF-I в крови уменьшился более чем на 10%. У 7 пациентов (25%) не наблюдалось каких-либо изменений. Напротив, только 4 из 28 пациентов, которых подвергали воздействию плацебо (14%), показывали уменьшение уровня IGF-I в плазме крови, а 20 пациентов (71%) не обнаруживали каких-либо изменений. Эти данные ясно показывают, что добавка ликопена является эффективной для значительного снижения уровней IGF-I у определенной части субъектов, которые являются "реагирующими" ("responders"). Напротив, когда проверяли воздействия добавки ликопена на уровни IGF-II и IGF-BP-3 в крови, никаких различий не было обнаружено между группой, которую подвергали воздействию ликопеном, и группой, которую подвергали воздействию плацебо. IGF-I измеряли с помощью ELIZA (DSL-10-91000), а IGF-BP-3 измеряли с помощью IRMA (DSL-6600), используя наборы из Diagnostic System Laboratories, Webster, TX.
Пример 2.
Проводили измерение поглощения диетического ликопена и влияние этой добавки на уровни IGF-I в крови у пациентов, подвергаемых хирургическому вмешательству, связанному с раковым заболеванием:
- Ликопен томатов (30 мг/сутки) или плацебо вводили орально в течение нескольких суток (4-7) перед операцией.
- Концентрацию ликопена в крови измеряли с помощью HPLC (жидкостной хроматографии высокого разрешения).
- IGF-I, -IGF-II и IGFBP-3 в крови измеряли с помощью рутинных лабораторных анализов.
Объекты и лечение
Изучение проводилось посредством двойного слепого статистического метода путем сравнения группы пациентов, принимавших при лечении экстракционное эфирное масло томатов, с группой пациентов, принимавших плацебо. Добровольцев (в количестве 40 человек), кандидатов на операцию, связанную с раком толстой кишки, набирали из местного сообщества приблизительно за неделю перед операцией в течение периода ноября 1998 года - октября 2000 года. Участие пациентов в исследовании не противоречило их планам, связанным с лечением, и не влияло на время между диагнозом и операцией, которое определялось, исключительно, клиническими условиями. Исследование было одобрено местным медицинским комитетом по этике и Израильским Министерством здравоохранения. Пациентов просили подписать соглашение на основе полученной информации до того, как начнется исследование, и их статистически разделяли на группу пациентов, которая будет принимать ликопен, и группу пациентов, которая будет принимать плацебо. Информацию, касающуюся BMI, состояния здоровья и медицинских условий, получали от пациентов и из историй болезни. Демографические характеристики двух групп пациентов были аналогичными и какие-либо различия между группами пациентов, которые могли оказать влияние на результаты изучения, отсутствовали.
Добровольцам давали добавки ликопена из природного источника или плацебо в течение изменяющегося периода времени перед операцией (в зависимости от времени между обращением за помощью и операцией). Ликопен вводили в виде экстракционного эфирного масла томатов (LYC-О-MATO®; LycoRed Natural Products Industries Ltd, Beer-Sheva, Israel), которое производится из патентованных томатных продуктов богатых ликопеном и изготавливается в виде мягких гелевых капсул. Каждая капсула содержит 15 мг ликопена и около 1,5 мг фитоена, 1,4 мг фитофлуена, 0,4 мг β-каротина и 5 мг токоферолов. Плацебо содержало рафинированное соевое масло вместо компонента эфирного масла томатов. Пациентов просили принимать по одной капсуле дважды в сутки (30 мг ликопена/сутки) с пищей и не менять их постоянную диету.
Для анализа получали по два образца крови (до и после лечения). Образцы сывороток хранили при -70°С. От медицинского и лабораторного персонала скрывали лечебное назначение образцов крови и ткани.
Результаты
Добавка Lycomato вызывала почти двукратное увеличение уровня ликопена в сыворотке. Интересно, что небольшое, незначительное увеличение уровня ликопена в сыворотке наблюдали у пациентов, принимавших плацебо (Фиг.1).
Добавка Lycomato вызывала значительное (29%) падение уровня IGF-I в сыворотке при незначительном изменении, которое наблюдалось у пациентов, принимавших плацебо.
IGF-II и ВР-3 уровни не изменялись (не показаны) в большинстве случаев. В некоторых случаях, подъем или падение уровня не отличался между группой пациентов, принимавших добавку ликопена, и группой пациентов, принимавших плацебо.
Заключение
Добавка томатного экстракта может снижать опасность ракового заболевания за счет снижения уровней IGF-I в сыворотке.
В то время как варианты изобретения и экспериментальные данные были охарактеризованы путем иллюстрации, должно быть понятно, что изобретение не ограничивается этим и может осуществляться со многими модификациями, вариациями и адаптациями, не отступая от сути или не выходя за пределы объема формулы изобретения.
Реферат
Настоящее изобретение относится к области медицины и обеспечивает фармацевтическую или диетическую композицию для снижения уровня IGF-I в крови у млекопитающих, которая включает эффективное количество каротиноида ликопена, снижающего уровень IGF-I. Кроме того, обеспечивается способ снижения уровней IGF-I, который включает введение субъекту, в случае необходимости, снижающего IGF-I эффективного количества ликопена. Преимущество изобретения заключается в создании препарата, эффективно снижающего уровень IGF-I в крови млекопитающих. 2 н. и 12 з.п.ф-лы, 1 ил.
