Получение фрагментов водорастворимого гидролизованного клиноптилолита и нутрицевтические продукты, основанные на фрагментах водорастворимого гидролизованного клиноптилолита - RU2744886C2

Чертежи

Показать все 9 чертежа(ей)

Описание

ПЕРЕКРЕСТНЫЕ ССЫЛКИ НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

[1] Данная заявка заявляет приоритет предварительной заявки США с номером 62/061898, поданной 9 октября 2014, и международной заявки PCT/US 2014/072923, поданной 31 декабря 2014. Полные описания вышеупомянутых заявок включены в данное описание в виде ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[2] Данная технология относится к способам получения и применения фрагментов водорастворимого и биоабсорбируемого клиноптилолита и их композиций.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[3] В этом разделе представлена исходная информация, относящаяся к настоящему описанию, которая необязательно относится к известному уровню техники.

[4] Цеолит клиноптилолит, микропористый слой тетраэдров кремнезема и оксида алюминия (например, алюмосиликата натрия) представляет собой нерастворимую в воде небиоабсорбируемую соль с трехмерной сотовой конфигурацией. Благодаря своей трехмерной конфигурации, клиноптилолит может притягивать и удерживать различные тяжелые металлы in vitro. Опираясь на это свойство, клиноптилолит применяют в коммерчески доступных фильтрах в различных областях, от фильтрации воды в домашних условиях до фильтрации газа в нефтяной промышленности. Было предпринято несколько попыток применять свойства клиноптилолита in vivo. Такие попытки, в том числе связанные с коммерчески доступными пищевыми добавками, основывались на их простых водных суспензиях клиноптилолита и их не водорастворимых растворах. Эти продукты не могут реализовать способность клиноптилолита удалять тяжелые металлы in vivo. При пероральном приеме водная суспензия клиноптилолита высвобождает клиноптилолит в желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), но это не приведет к абсорбции клиноптилолита в ЖКТ. Клиноптилолит, вводимый таким образом, просто удаляется из организма после нескольких дефекаций.

[5] Существует потребность в водорастворимом препарате клиноптилолита, который возможно вводить перорально и абсорбировать в ЖКТ тракте, в тех случаях, когда абсорбированный клиноптилолит сохраняет способность связывать различные тяжелые металлы.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[6] В соответствии с настоящим описанием, было неожиданно обнаружено, что состав водорастворимого клиноптилолита, который возможно вводить перорально и абсорбировать в ЖКТ тракте, причем абсорбированный клиноптилолит сохраняет способность связывать различные тяжелые металлы.

[7] Настоящая технология включает композиции и способы, которые относятся к образованию и применению получаемого водорастворимого и биоабсорбируемого гидролизованного клиноптилолита, который может быть применен в качестве дополнения в рамках клеточной детоксикации. Водорастворимые гидролизованные фрагменты клиноптилолита могут быть абсорбированы в ЖКТ тракте и могут применяться отдельно или в комбинации с различными компонентами в качестве пищевой добавки. Композиции содержат водорастворимые гидролизованные фрагменты клиноптилолита и пищевую добавку, такую как витамин, минеральное вещество, клетчатка, жирная кислота, аминокислота, лекарственная трава, экстракт лекарственной травы и их комбинации. В некоторых вариантах реализации изобретения, фрагменты водорастворимого гидролизованного клиноптилолита комбинируют с витамином С. В некоторых вариантах реализации изобретения, фрагменты водорастворимого гидролизованного клиноптилолита комбинируют со вспомогательным средством для сна, таким как L-триптофан, L-теанин, ромашка, лимонный бальзам, страстоцвет, хмель, валериана и их комбинации.

[8] Представлены способы получения фрагментов водорастворимого гидролизованного клиноптилолита. Такие способы включают этап осуществления реакции гидролиза путем гидролиза клиноптилолита с помощью кислоты и этап разделения реакционной смеси при гидролизе на жидкую часть и твердую часть, причем жидкая часть содержит продукт реакции гидролиза, содержащий фрагменты водорастворимого гидролизованного клиноптилолита. В реакции гидролиза может быть применена фосфорная кислота. Реакция гидролиза может также включать этап нагревания и встряхивания клиноптилолита и кислоты.

[9] Дальнейшие области применения станут очевидными из приведенного в данном документе описания. Описание и конкретные примеры в этом резюме предназначены только для иллюстрации и не предназначены для ограничения объема настоящего описания.

ГРАФИЧЕСКИЕ МАТЕРИАЛЫ

[10] Описанные в данном документе графические материалы служат только в иллюстративных целях для выбранных вариантов реализации изобретения, а не для всех возможных реализаций, и не предназначены для ограничения объема настоящего раскрытия.

[11] Фигура 1 иллюстрирует спектрограмму, полученную из анализа с помощью жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (ЖХ-МС) фрагментов водорастворимого гидролизованного клиноптилолита, имеющих диапазон молекулярных масс от 218 до 620 Дальтон, полученных в соответствии с настоящей технологией.

[12] Фигура 2 иллюстрирует другую спектрограмму, полученную из анализа ЖХ-МС другого препарата на основе фрагментов водорастворимого гидролизованного клиноптилолита, имеющих диапазон молекулярных масс от 218 до 620 Дальтон, полученных в соответствии с настоящей технологией.

[13] Фигура 3 иллюстрирует еще одну спектрограмму, полученную из анализа ЖХ-МС еще одного препарата на основе фрагментов водорастворимого гидролизованного клиноптилолита, имеющих диапазон молекулярных масс от 218 до 620 Дальтон, полученных в соответствии с настоящей технологией.

[14] Фигура 4 иллюстрирует еще одну спектрограмму, полученную из анализа ЖХ-МС еще одного препарата на основе фрагментов водорастворимого гидролизованного клиноптилолита, имеющих диапазон молекулярных масс от 218 до 620 Дальтон, полученных в соответствии с настоящей технологией.

[15] Фигура 5 иллюстрирует еще одну спектрограмму, полученную из анализа ЖХ-МС еще одного препарата на основе фрагментов водорастворимого гидролизованного клиноптилолита, имеющих диапазон молекулярных масс от 218 до 620 Дальтон, полученных в соответствии с настоящей технологией.

[16] Фигура 6 иллюстрирует еще одну спектрограмму, полученную из анализа ЖХ-МС еще одного препарата на основе фрагментов водорастворимого гидролизованного клиноптилолита, имеющих диапазон молекулярных масс от 218 до 620 Дальтон, полученных в соответствии с настоящей технологией.

[17] Фигура 7 иллюстрирует дифракционную кривую в случае исходного материала цеолитного клиноптилолита.

[18] Фигура 8 иллюстрирует дифракционную кривую в случае препарата на основе фрагментов водорастворимого гидролизованного клиноптилолита (Препарат №1).

[19] Фигура 9 иллюстрирует дифракционную кривую в случае другого препарата на основе фрагментов водорастворимого гидролизованного клиноптилолита (Препарат №2).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

[20] Следующее описание технологии является просто иллюстративным по своему характеру предметом, получением и применением одного или нескольких изобретений и не предназначено для ограничения объема, применения или применений любого конкретного изобретения, заявленного в этой заявке или в подобных других заявках, которые могут быть поданы, заявляя приоритет этой заявки или выданных на ее основании патентов. Что касается раскрытых способов, порядок представленных этапов является по своему характеру иллюстративным и, следовательно, порядок этапов может быть различным в различных вариантах реализации изобретения. Если не указано иное, все числовые величины в этом описании следует понимать как модифицированные словом «около» при описании самого широкого объема технологии.

[21] Хотя не ограничивающий термин «содержащий» в качестве синонима не ограничительных терминов, таких как включающие, содержащие или имеющие, применяется в данном документе для описания и заявки вариантов реализации настоящей технологии, варианты реализации могут альтернативно быть описаны с применением более ограничивающих терминов, таких как «состоящий из» или «состоящий в основном из». Таким образом, в случае любого данного варианта реализации изобретения, описывающего материалы, компоненты или этапы способа, настоящая технология также конкретно включает варианты реализации изобретения, состоящие или в основном состоящие из таких материалов, компонентов или этапов способа, исключая дополнительные материалы, компоненты или способы (для их получения) и исключая дополнительные материалы, компоненты или способы, влияющие на существенные свойства варианта реализации изобретения (в основном состоящие из), даже если такие дополнительные материалы, компоненты или способы не указаны в этой заявке. Например, повторение композиции или способа, описывая элементы А, В и С, конкретно предусматривает варианты реализации изобретения, состоящие из и состоящие в основном из А, В и С, исключая элемент D, который может быть указан в уровне техники, даже если элемент D не является явно описанным в данном документе как исключенный.

[22] Как указано в данном документе, все процентные соотношения композиции являются процентными соотношениями по массе от общей массы композиции, если не указано иное. Раскрытия диапазонов, если не указано иное, являются содержащими конечные точки и содержат все различные значения и дополнительные разделенные диапазоны в пределах всего диапазона. Таким образом, например, диапазон «от А до В» или «от около А до около В» содержит и А и В. Раскрытие значений и диапазонов значений для конкретных параметров (таких как количества, массовые процентные соотношения и т.д.) являются не исключающими другие значения и диапазоны значений, применимые в данном документе. Предусматривается, что два или более конкретных приводимых в качестве примера значений данного параметра могут определять конечные точки диапазона значений, который может быть заявлен для параметра. Например, если Параметр X является приводимым в качестве примера в данном документе, который имеет значение А, а также приводимым в качестве примера в данном документе, который имеет значение Z, предполагается, что параметр X может иметь диапазон значений от около А до около Z. Аналогичным образом, предполагается, что раскрытие двух или более диапазонов значений параметра (независимо от того, являются ли такие диапазоны вложенными, перекрывающимися или отдельными), относится ко всем возможным комбинациям диапазонов значения, что может быть заявлено с применением конечных точек раскрытых диапазонов. Например, если Параметр X является приводимым в данном документе, чтобы иметь значения в диапазоне 1-10, 2-9 или 3-8, также предполагается, что Параметр X может иметь другие диапазоны значений, в том числе 1-9, 1-8, 1-3, 1-2, 2-10, 2-8, 2-3, 3-10, 3-9 и так далее.

[23] Настоящая технология включает фрагменты водорастворимого гидролизованного клиноптилолита, композиции, содержащие фрагменты водорастворимого гидролизованного клиноптилолита, и способы получения фрагментов водорастворимого гидролизованного клиноптилолита. Клиноптилолит может содержать природный цеолит с микропористым расположением диоксида кремния и тетраэдров оксида алюминия. Клиноптилолит имеет название по ИЮПАК диоксидо(оксо)силан натрия и его можно называть алюмосиликатом натрия или силикатом натрия алюминия. Его структура может содержать внешний каркас из тетраэдров диоксида кремния и оксида алюминия, в пределах которого могут мигрировать молекулы воды и обменные катионы (например, кальций, калий, натрий). Молекулярная формула клиноптилолита может варьироваться в композиции, в тех случаях, когда репрезентативные примеры могут быть представлены следующими молекулярными формулами: (К_0-1Na_0-1Са_0-0,5)₆(Al₆Si₃₀O₇₂)⋅2H₂O; (Na₂,K₂,Ca)₃Al₆Si₃₀O₇₂⋅24H₂O; и (Na,K)₆(Al₆Si₃₀O₇₂)⋅20H₂O. Как предусмотрено в данном документе, фрагменты водорастворимого гидролизованного клиноптилолита содержат водные растворы водорастворимых и биоабсорбируемых смесей фрагментов цеолита клиноптилолита. Фрагменты водорастворимого гидролизованного клиноптилолита могут быть получены путем гидролиза природного цеолита клиноптилолита при нагревании с применением кислоты, такой как фосфорная кислота.

[24] Природный цеолит, в том числе клиноптилолит, может быть гидролизован с образованием фрагментов водорастворимого гидролизованного клиноптилолита. Природный цеолит может быть водорастворимым и обеспечивать определенный профиль гидролизованных фрагментов с применением способов, описанных в данном документе. Примеры природных цеолитов включают цеолиты от St. Cloud Mining Company (Уинстон, Нью-Мексико), в том числе клиноптилолит, полученный из Уинстона, Нью-Мексико, который содержит алюмосиликат кальция и клиноптилолит, полученный от Ash Meadows, NV, который содержит алюмосиликат натрия.

[25] В некоторых вариантах реализации изобретения, природный цеолит, который гидролизуется с образованием фрагментов водорастворимого гидролизованного клиноптилолита, представляет собой Клиноптилолит NV-Na* от Ash Meadows, который содержит алюмосиликат натрия от St. Cloud Mining Company (Уинстон, Нью-Мексико). Таблица 1 демонстрирует типичные для этого цеолита свойства.

[26] Типичный химический анализ в случае цеолита может содержать процентные отношения компонентов, приведенные в Таблице 2.

[28] Цеолит может демонстрировать ионный обмен со следующими катионами: Rb⁺, Na⁺, Ва⁺², Mg⁺², Li⁺, Ag⁺, Sr⁺², Fe⁺³, K⁺, Cd⁺², Cu⁺², Co⁺³, Cs⁺, Pb⁺², Ca⁺², Al⁺³, NH₄⁺, Zn⁺², Hg⁺² и Cr⁺³.

[29] Фрагменты водорастворимого гидролизованного клиноптилолита могут быть получены следующим образом. Реакцию гидролиза возможно применять для получения фрагментов водорастворимого гидролизованного клиноптилолита в тех случаях, когда возможно контролировать ход реакции гидролиза с течением времени; например, реакция гидролиза может протекать в течение от нескольких часов до нескольких дней. В некоторых вариантах реализации изобретения, реакция гидролиза может быть осуществлена в течение дня. Продукт гидролиза (т.е., фрагменты водорастворимого гидролизованного клиноптилолита) может быть извлечен, например, с помощью сифонирования и фильтрации продукта.

[30] Реакция гидролиза может включать следующие аспекты. Реакционная смесь может быть получена включая клиноптилолит, кислоту (например, фосфорную кислоту) и воду. Реакционную смесь может быть компонирована с помощью нагревания воды и добавления клиноптилолита во время встряхивания реакционной смеси каким-либо способом, например, путем перемешивания нагретой воды при дозировании клиноптилолита со скоростью, которая сводит к минимуму комкование, с целью образования относительно однородной суспензии. В смесь клиноптилолит-вода может быть добавлена фосфорная кислота. Добавление фосфорной кислоты могут осуществлять со скоростью, поддерживающей желаемый температурный профиль реакционной смеси, в тех случаях, когда встряхивания или перемешивание могут поддерживать реакционную смесь в виде суспензии во время добавления фосфорной кислоты. Для завершения реакции гидролиза по мере необходимости нагревание может быть продолжено. По окончании реакции реакционной смеси могут давать остыть.

[31] Завершение реакции гидролиза может быть проконтролировано следующим образом. Через различные промежутки времени, такие как каждый час, полчаса или четверть часа, перемешивание и нагревание реакционной смеси может быть прекращено. Может наблюдаться морфология поверхности смеси. Если реакция гидролиза еще не завершена, нагревание и перемешивание реакционной смеси могут быть продолжены. Реакция гидролиза и контроль за ней могут быть продолжены.

[32] Сифонирование и фильтрование продукта реакции гидролиза могут включать следующие аспекты. Продукт реакции гидролиза может быть охлажден до комнатной температуры, а реакционной смеси могут позволить осесть. Оседание может привести к двум слоям или частям, в том числе, по существу, жидкому слою или части и, по существу, твердому слою или части, в тех случаях, когда жидкий слой включает продукт реакции гидролиза. Жидкий слой может быть отделен от твердого слоя путем сифонирования и/или декантирования. Жидкий слой может быть дополнительно отфильтрован, чтобы получить по существу прозрачную жидкость, которая может иметь светло-желтоватый оттенок. Жидкий слой может храниться после этого, тогда как хранение может включать охлаждение слоя жидкости.

[33] Жидкий слой, содержащий продукт реакции гидролиза, может быть охарактеризован следующим образом. Жидкий слой может иметь кислый рН, например, рН, который может колебаться от 4,5 до 5,5, в том числе, в диапазоне от 4,7 до 4,9. Жидкий слой может иметь твердую часть, например, твердую порцию около 15-21 мг/мл, в том числе, около 17-19 мг/мл. Определение твердых веществ может быть выполнено путем взятия определенного объема жидкого слоя, в том числе, продукта реакции гидролиза (например, 30-50 мл), и обеспечения испарения жидкой части. Например, объем слоя жидкости может быть помещен на пластину для выпаривания и оставлен в теплой камере при 60°C в течение 24 часов. Твердая часть может быть взвешена, как только жидкость испарится.

[34] Фрагменты водорастворимого гидролизованного клиноптилолита в продукте гидролиза могут быть исследованы следующим образом. Для определения преобразования неводного растворимого цеолитного клиноптилолита во фрагментах не растворимого в воде гидролизованного клиноптилолита может быть проведена жидкостная хроматография с масс-спектрометрией (ЖХ-МС). Подходящее оборудование для проведения ЖХ-МС содержит масс-спектрометр с ионизацией электрораспылением ВЭЖХ Agilent 1200, времяпролетный Agilent 6210. Продукт гидролиза, содержащий фрагменты водорастворимого гидролизованного клиноптилолита, может быть разведен в подвижную фазу для анализа способом масс-спектрометрии прямого ввода. Подвижная фаза может содержать 50/50 ацетонитрил/вода с 0,1% муравьиной кислотой. Образец может быть введен в подвижный фазовый поток, который может быть электрораспылен во времяпролетном масс-спектрометре. ЖХ-МС может подтвердить, что результат гидролиза цеолитного клиноптилолита, как описано в данном документе, представляет собой водный раствор полученных из гидролизованного цеолита клиноптилолита фрагментов.

[35] Каждая из Фигур 1-6 представляет пример масс-спектра, полученного для шести различных препаратов фрагментов водорастворимого гидролизованного клиноптилолита. Как можно видеть, масс-спектрометрический анализ фрагментов водорастворимого гидролизованного клиноптилолита может давать диапазон молекулярных масс в диапазоне от 218 до 620 Дальтон. Точная масса для каждого из наблюдаемых пиков и разница между соседними пиками может быть применена для определения присутствия ионов натрия. По меньшей мере один ион натрия может быть связан с каждым из имеющих различную молекулярную массу видов фрагментов водорастворимого гидролизованного клиноптилолита. Могут наблюдаться повторяющиеся единицы в 98 Дальтон и 120 Дальтон. Фрагменты водорастворимого гидролизованного клиноптилолита имеют существенно более низкие молекулярные массы, чем исходный цеолитный материал, в тех случаях, когда эти более низкие молекулярные массы могут способствовать водорастворимому характеру гидролизованных фрагментов клиноптилолита и могут способствовать улучшению абсорбции и поглощению фрагментов водорастворимого гидролизованного клиноптилолита в организме.

[36] Фрагменты водорастворимого гидролизованного клиноптилолита могут быть представлены сами по себе и в различных композициях и составах, в том числе различных дополнительных комбинациях и нутрицевтических продуктов. Как описано в данном документе, материал предшественника, применяемый для получения фрагментов водорастворимого гидролизованного клиноптилолита, представляет собой природный цеолит клиноптилолит. Нутрицевтические продукты, в том числе пищевые добавки, могут подвергаться предварительному анализу и одобрению U.S. Food & Drag Administration (FDA), в тех случаях, когда под 21 CFR FDA они могут удовлетворять статусу GRAS (Generally Regarded As Safe). Цеолит клиноптилолит (алюмосиликат натрия) имеет статус GRAS FDA по состоянию на апрель 2014 (21 CFR FDA § 182.2727 и Е-номер пищевой добавки: Е-554). Исходный цеолитный материал вместе с несколькими дополнительными компонентами, описанными в данном документе, можно найти в списке Toxic Substances Control Act List в качестве материалов GRAS.

[37] Фрагменты водорастворимого гидролизованного клиноптилолита могут быть разбавлены до желаемого количества или процентных соотношений по массе. Например, продукт гидролиза, полученный с применением способов, описанных в настоящем документе, может иметь твердую порцию около 15-21 мг/мл, что соответствует 1,5-2,1 масс. % фрагментов водорастворимого гидролизованного клиноптилолита. Разбавление могут осуществлять с помощью стерильной, дистиллированной и деионизированной воды. Растворы фрагментов водорастворимого гидролизованного клиноптилолита и воды, применяемой для разбавления фрагментов водорастворимого гидролизованного клиноптилолита, могут также содержать различные стабилизирующие средства и/или консерванты. Например, могут быть применены бензоат натрия и/или сорбат калия. Фрагменты водорастворимого гидролизованного клиноптилолита могут быть разбавлены водой и необязательными стабилизаторами и/или консервантами для получения растворов, имеющих определенные значения рН и твердые части. Например, разбавленные растворы фрагментов водорастворимого гидролизованного клиноптилолита могут иметь рН 4,0±1 и твердую часть в 0,35-9,00 мг/мл (т.е. 0,35%-0,9% по массе).

[38] Особая водорастворимая природа фрагментов водорастворимого гидролизованного клиноптилолита обеспечивает определенные преимущества и преимущества при введении фрагментов водорастворимого гидролизованного клиноптилолита. Например, пероральное введение фрагментов водорастворимого гидролизованного клиноптилолита может привести к абсорбции в ЖКТ по меньшей мере части фрагментов водорастворимого гидролизованного клиноптилолита. Абсорбированные фрагменты водорастворимого гидролизованного клиноптилолита могут проникать в кровь и транспортироваться в различные части тела для обеспечения различных преимуществ и эффектов. Не ограничивающие примеры таких преимуществ включают: связывание тяжелых металлов/токсинов окружающей среды для детоксикации; поглощение на клеточном уровне; переход в жировую ткань, в тех случаях, когда тяжелые металлы могут накапливаться или могут сохраняться в жировой ткани; снижение активных форм кислорода и связанного с ними воспаления; обеспечение увеличения энергии; и обеспечение увеличения одного или более из сосредоточенности, концентрации и памяти.

[39] Фрагменты водорастворимого гидролизованного клиноптилолита могут применяться отдельно и могут применяться как компонент в различных композициях, которые содержат одну или более различных пищевых добавок, таких как один или более различных витаминов и/или одна или несколько различных нутрицевтиков. Не ограничивающие примеры пищевых добавок дополнительно содержат витамины, минералы, клетчатку, жирные кислоты, аминокислоты, лекарственные травы, экстракты лекарственных трав и их комбинации. Диетическая добавка может содержать водорастворимый витамин, такой как один или более из витамина B₁, витамина В₂, витамина В₃, витамина В₅, витамина В₆, витамина В₇, витамина В₉, витамина В₁₂ и витамина С. В некоторых вариантах реализации изобретения, такие пищевые добавки не предназначены для диагностики, лечения, терапии или профилактики любого заболевания. Фрагменты водорастворимого гидролизованного клиноптилолита могут также быть применены для хелатирования или поглощения различных металлов, в том числе токсичных металлов, в тех случаях, когда фрагменты водорастворимого гидролизованного клиноптилолита могут способствовать детоксикации.

[40] В некоторых вариантах реализации изобретения, фрагменты водорастворимого гидролизованного клиноптилолита могут быть скомбинированы с витамином С (т.е., аскорбиновой кислотой), в том числе с ее различными солями, производными и сложными эфирами. Рецепторы витамина С существуют в ЖК тракте и в эндотелиальных клетках различных барьерных тканей в организме человека. Примеры включают рецептор GLUT1 для поглощения витамина С, а также глюкозы. Поглощение может происходить в ЖК тракте и через кровеносные сосуды. Например, число рецепторов витамина С может быть значительно увеличено в эндотелиальных клетках, которые являются частью гематоэнцефалического барьера. Как показано с помощью ЖХ-МС фрагментов водорастворимого гидролизованного клиноптилолита, по меньшей мере один ион натрия связан с каждым из имеющих различную молекулярную массу видов фрагментов водорастворимого гидролизованного клиноптилолита. Таким образом, комбинация витамина С с фрагментом водорастворимого гидролизованного клиноптилолита может обеспечивать соль [фрагмент гидролизованного клиноптилолита]-[натрий]-[аскорбиновая кислота]. Композиция, содержащая фрагменты водорастворимого гидролизованного клиноптилолита и витамин С, может в таком случае обеспечить комплекс между отдельными фрагментами водорастворимого гидролизованного клиноптилолита и молекулой витамина С, в тех случаях, когда ионная связь может образовываться между ионом натрия, связанным с фрагментом водорастворимого гидролизованного клиноптилолита и витамином С. Таким образом, ионно-связанная молекула витамина С может служить в качестве «нацеливающего устройства» для клеток, демонстрирующих рецепторы витамина С. Такие клетки могут связывать молекулу витамина С в комплексе с фрагментом водорастворимого гидролизованного клиноптилолита и нести отдельно фрагмент водорастворимого гидролизованного клиноптилолита во время поглощения молекулы витамина С. Один вариант реализации изобретения содержит раствор фрагментов водорастворимого гидролизованного клиноптилолита в комбинации с витамином С, имеющий следующие характеристики: рН 3,0-4,5; фрагменты водорастворимого гидролизованного клиноптилолита около 0,35-0,90 мг/мл; витамин С около 3,5-6,0 мг/мл.

[41] Преимущества и польза фрагментов водорастворимого гидролизованного клиноптилолита в комбинации с витамином С включают следующие не ограничивающие примеры: детоксикации тяжелых металлов/токсинов окружающей среды; повышенное поглощение на клеточном уровне; перехода в жировую ткань, в тех случаях, когда тяжелые металлы могут накапливаться в жировой ткани; снижения тяжелых металлов, связанных с воспалением; снижения активных форм кислорода, связанных с воспалением; проникновения через гематоэнцефалический барьер; уменьшения связанного с тяжелыми металлами воспаления в центральной нервной системе (ЦНС); снижения связанного с активными видами кислорода воспалительного процесса в ЦНС; обеспечения увеличения энергии; и обеспечения увеличения одного или более из сосредоточенности, концентрации и памяти.

[42] В некоторых вариантах реализации изобретения, фрагменты водорастворимого гидролизованного клиноптилолита могут быть скомбинированы с витамином С и другими компонентами, в том числе одним или более из вспомогательных средств для сна. Примеры вспомогательных средств для сна включают L-триптофан и Calming Blend от Alphawave® (коммерчески доступные от Ethical Naturals Inc., в тех случаях, когда Calming Blend Alphavave содержит очищенный L-теанин с растительными экстрактами ромашки, лимонным бальзамом, страстоцветом, хмелем и валерианой). Составы, содержащие один или более вспомогательных средств для сна, могут применять для налаживания инициирования и поддержания сна. Инициирование и поддержание сна могут быть связаны с уровнем получения, высвобождения и концентрации в крови мелатонина в соответствии со следующим путем:

[43] В мозге биосинтез серотонина может зависеть от количества триптофана, который проходит сквозь гематоэнцефалический барьер. L-теанин (ингредиент Calming Blend от Alphawave®) представляет собой аминокислоту, обнаруженную в листьях зеленого чая, и может функционировать в качестве природного релаксанта. Варианты реализации состава могут содержать: фрагменты водорастворимого гидролизованного клиноптилолита около 0,35-4,5 мг/мл; витамин С около 3,5-6,0 мг/мл; L-триптофан около 1,0-4,0 мг/мл; и Calming Blend от Alphawave® около 20-40 мг/мл. Преимущества и польза включают следующие не ограничивающие примеры: поглощения на клеточном уровне; проникновения через гематоэнцефалический барьер; поддержания инициирования и поддержания сна; поддержание расслабления без сонливости; уменьшения нервного напряжения; и поддержания чувства спокойствия с сосредоточенной энергией, без вынужденных пиков и срывов.

[44] Композиция, содержащая фрагменты водорастворимого гидролизованного клиноптилолита может быть составлена различными способами, как правило, для перорального введения. Примеры включают образование композиции в виде одного или более различных водных растворов, жидких капсул, обеспечивающих композицию в жидкой или суспензионной форме, и обеспечивающих композицию в виде геля или сиропа. Фрагменты водорастворимого гидролизованного клиноптилолита также могут быть высушены (например, лиофилизированы) или частично высушены и представлены в твердой или частично твердой форме, такой как порошок или паста. Композиционные компоненты могут быть полностью смешаны вместе в одну порцию, каждая из которых представлена в виде отдельной части, или могут быть примешаны различные компоненты, в тех случаях, когда весь состав обеспечивается более чем одной частью, но в том случае, когда общее количество частей меньше количества компонентов. Могут быть применены другие лекарственные формы, подходящие для перорального введения. В некоторых вариантах реализации изобретения, фрагменты водорастворимого гидролизованного клиноптилолита могут входить в рецептуру для других путей введения, таких как подъязычный, ректальный, местный, интраназальный, ингаляционный и офтальмологический пути.

[45] В композиции могут содержаться другие компоненты, такие как различные вспомогательные вещества, в том числе один или несколько антиадгезивов (например, стеарат магния), связующие вещества (например, сахариды, желатин, полимеры), покрытия (например, гидроксипропилметилцеллюлоза, энтеросолюбильные вещества, такие как воски, пластмассы, волокна и т.д.), разрыхлители (например, поливинилпирролидон, карбоксиметилцеллюлоза, модифицированные крахмалы), ароматизаторы, красители, смазывающие вещества (например, тальк, диоксид кремния, жиры), скользящие вещества (например, коллоидный диоксид кремния, тальк, карбонат магния), сорбенты, консерванты (например, антиоксиданты, такие как витамины А, Е и С, бензоат натрия, сорбат калия) и подсластители.

ПРИМЕРЫ

[46] Следующий протокол применяли для получения фрагментов водорастворимого гидролизованного клиноптилолита путем гидролиза цеолита.

[47] Реакцию гидролиза осуществляли следующим образом, в тех случаях, когда реакционная смесь включала 1 моль цеолита клиноптилолита и 0,16 моль фосфорной кислоты в УФ-обработанной о/о воде.

1. Чашу из нержавеющей стали помещали на пластину для нагревания.

2. Отфильтрованную и обработанную ультрафиолетовым излучением и обратным осмосом воду добавляли в чашу из нержавеющей стали и начинали перемешивание.

3. При постоянном перемешивании 1 М клиноптилолита медленно переносили в чашу из нержавеющей стали.

4. Смесь клиноптилолита - воды нагревали до 170-175°F (77-79°C)

5. При постоянном перемешивании к смеси клиноптилолит-вода добавляли 0,16 М фосфорной кислоты (85%). Этот момент реакции гидролиза являлся нулевой временной точкой.

6. При постоянном перемешивании смесь дополнительно нагревали до 170-175°F (77-79°C), насколько это необходимо для завершения реакции гидролиза.

7. После завершения реакции гидролиза перемешивание и нагревание прекращали. Чашу из нержавеющей стали с этой смесью немедленно удаляли с поверхности пластины для нагревания и оставляли для охлаждения при комнатной температуре в течение 24 часов.

[48] Через различные промежутки времени после нулевой временной точки, такие как каждый час, полчаса или четверть часа, перемешивание и нагревание реакционной смеси могло быть прекращено. Могла наблюдаться морфология поверхности смеси. Если реакция гидролиза еще не завершена, нагревание и перемешивание реакционной смеси могли быть продолжены. Реакция гидролиза и контроль за ней могли быть продолжены.

[49] Сифонирование и фильтрование продукта реакции гидролиза включали следующие аспекты.

1. Реакционную смесь охлаждали при комнатной температуре.

2. В результате реакции гидролиза в жидкости образовывались два различных слоя: жидкий слой и твердый слой.

3. Сифонирование жидкого слоя инициировали вакуумом и поддерживали с помощью силы гравитации.

4. Фильтрование жидкого продукта проводили по мере необходимости для сбора прозрачной жидкости со светло-желтым оттенком.

5. Жидкий продукт помещали в холодильник.

[50] Количественные характеристики продукта реакции гидролиза в жидком слое включали рН 4,7-4,9 и содержание твердых веществ 15-21 мг/мл. Количество фрагментов водорастворимого гидролизованного клиноптилолита в жидком слое или содержание твердых веществ определяли путем размещения определенного объема реакции гидролиза (например, 30-50 мл) на пластине для испарения и давали возможность сохнуть в теплой камере при 60°C в течение 24 часов. Количество остаточных твердых веществ измеряли после того, как жидкость, помещенная на пластину для испарения, полностью испарялась.

[51] Аналитическое химическое исследование на фрагменты водорастворимого гидролизованного клиноптилолита включало следующее. Для исследования успешного преобразования не растворимого в воде цеолита клиноптилолита в водорастворимые фрагменты клиноптилолита осуществляли жидкостную хроматографию с масс-спектрометрией (ЖХ-МС). Данные ЖХ-МС подтверждали, что гидролиз цеолита клиноптилолита, как описано выше, давал в результате водный раствор фрагментов полученных из гидролизованного цеолита клиноптилолита. ЖХ-МС анализ осуществляли с применением масс-спектрометра с ионизацией электрораспылением ВЭЖХ Agilent 1200, времяпролетного Agilent 6210. Продукт гидролиза разбавляли в подвижной фазе для анализа способом масс-спектрометрии прямого ввода. Подвижная фаза состояла из 50/50 ацетонитрил/вода с 0,1% муравьиной кислотой. Образец вводили в подвижный фазовый поток, который электрораспыляли во времяпролетном масс-спектрометре.

[52] Анализировали шесть различных препаратов фрагментов водорастворимого гидролизованного клиноптилолита.

[53] Фигура 1 иллюстрирует спектрограмму для первого препарата фрагмента водорастворимого гидролизованного клиноптилолита, содержащего образцы, имеющие диапазон молекулярных масс от 218 до 620 Дальтон, в тех случаях, когда применяли точную массу для каждого из наблюдаемых пиков и различия между соседними пиками для определения наличия ионов натрия, указывающие, по меньшей мере, на один ион натрия, связанный с каждым из имеющих различную молекулярную массу образцов. Получены данные о взаимообмене натрий-протон в интервале (+/- 22 Да). Обнаружены повторяющиеся единицы в 98 и 120 Дальтон.

[54] Фигура 2 иллюстрирует спектрограмму для второго препарата фрагмента водорастворимого гидролизованного клиноптилолита, содержащего образцы, имеющие диапазон молекулярных масс от 218 до 620 Дальтон, в тех случаях, когда применяли точную массу для каждого из наблюдаемых пиков и различия между соседними пиками для определения наличия ионов натрия, указывающие, по меньшей мере, на один ион натрия, связанный с каждым из имеющих различную молекулярную массу образцов. Получены данные о взаимообмене натрий-протон в интервале (+/- 22 Да). Обнаружены повторяющиеся единицы в 98 и 120 Дальтон.

[55] Фигура 3 иллюстрирует спектрограмму для третьего препарата фрагмента водорастворимого гидролизованного клиноптилолита, содержащего, имеющие диапазон молекулярных масс от 218 до 620 Дальтон, в тех случаях, когда применяли точную массу для каждого из наблюдаемых пиков и различия между соседними пиками для определения наличия ионов натрия, указывающие, по меньшей мере, на один ион натрия, связанный с каждым из имеющих различную молекулярную массу образцов. Получены данные о взаимообмене натрий-протон в интервале (+/- 22 Да). Обнаружены повторяющиеся единицы в 98 и 120 Дальтон.

[56] Фигура 4 иллюстрирует спектрограмму для четвертого препарата фрагмента водорастворимого гидролизованного клиноптилолита, содержащего образцы, имеющие диапазон молекулярных масс от 218 до 620 Дальтон, в тех случаях, когда применяли точную массу для каждого из наблюдаемых пиков и различия между соседними пиками для определения наличия ионов натрия, указывающие, по меньшей мере, на один ион натрия, связанный с каждым из имеющих различную молекулярную массу образцов. Получены данные о взаимообмене натрий-протон в интервале (+/- 22 Да). Обнаружены повторяющиеся единицы в 98 и 120 Дальтон.

[57] Фигура 5 иллюстрирует спектрограмму для пятого препарата фрагмента водорастворимого гидролизованного клиноптилолита, содержащего образцы, имеющие диапазон молекулярных масс от 218 до 620 Дальтон, в тех случаях, когда применяли точную массу для каждого из наблюдаемых пиков и различия между соседними пиками для определения наличия ионов натрия, указывающие, по меньшей мере, на один ион натрия, связанный с каждым из имеющих различную молекулярную массу образцов. Получены данные о взаимообмене натрий-протон в интервале (+/- 22 Да). Обнаружены повторяющиеся единицы в 98 и 120 Дальтон.

[58] Фигура 6 иллюстрирует спектрограмму для шестого препарата фрагмента водорастворимого гидролизованного клиноптилолита, содержащего образцы, имеющие диапазон молекулярных масс от 218 до 620 Дальтон, в тех случаях, когда применяли точную массу для каждого из наблюдаемых пиков и различия между соседними пиками для определения наличия ионов натрия, указывающие, по меньшей мере, на один ион натрия, связанный с каждым из имеющих различную молекулярную массу образцов. Получены данные о взаимообмене натрий-протон в интервале (+/- 22 Да). Обнаружены повторяющиеся единицы в 98 и 120 Дальтон.

[59] Два препарата фрагментов водорастворимого гидролизованного клиноптилолита (Препарат №1 и Препарат №2) анализировали с помощью дифракции рентгеновских лучей (ДРЛ). Для ДРЛ анализа применяли ДРЛ установку Philips-Norelco Model 3000, содержащую сканирующий гониометр. Для каждого Препарата образец водного раствора гидролизованных фрагментов клиноптилолита первоначально высушивали до постоянной массы при комнатной температуре и низкой влажности, затем превращали в порошок с помощью керамической ступки и пестика до менее, чем 200 меш. Для ДРЛ анализа этот пылевидный образец фрагментов гидролизованного клиноптилолита загружали в качестве ориентированного случайным образом порошка и отпрессовывали в кювету при 5 фунт/кв.дюйм. Диапазоны рентгеновских лучей составляли от 3° до 70° угла 2 тета для порошковых образцов и от 2° до 18° угла 2 тета для ориентированных покрытий.

[60] Исходный цеолит клиноптилолит анализировали с помощью дифракции рентгеновских лучей (ДРЛ). Для ДРЛ анализа применяли ДРЛ установку Philips-Norelco Model 3000, содержащую сканирующий гониометр. Образец порошка цеолита клиноптилолита первоначально высушивали до постоянной массы при комнатной температуре и низкой влажности, а затем превращали в порошок с помощью керамической ступки и пестика до менее чем 200 меш. Для ДРЛ анализа этот пылевидный образец исходного цеолитного клиноптилолита загружали в качестве случайным образом ориентированного порошка и отпрессовывали в кювету при 5 фунт/кв.дюйм. Диапазоны рентгеновских лучей составляли от 3° до 70° угла 2 тета для порошковых образцов и от 2° до 18° угла 2 тета для ориентированных покрытий. Для обнаружения смектитовой глины, часть этого образца клиноптилолита суспендировали в дистиллированной воде с последующим нанесением суспензии на стеклянное предметное стекло микроскопа. По мере того, как эта суспензия высыхает, любые рассредоточенные смектитовые глинистые пластинки ориентируются параллельно стеклянному предметному стеклу, усиливая его дифракционные пики слоя (0,0,Х). После оценки этого ориентированного покрытия с помощью ДРЛ от 2° до 18° угла 2 тета, его подвергали действию паров этиленгликоля в течение минимум 4 часов при 50°C, после чего проводили повторный анализ с помощью ДРЛ. При воздействии этиленгликоля любой дифракционный пик расширяющегося слоя (0,0,1) смектита расширяется до 17 ангстрем, что подтверждает отсутствие смектита в образце. Сообщали о концентрации кварца близкой к 0,1%. Результаты ДРЛ для исходного цеолита клиноптилолита представлены в Таблице 3 ниже.

[62] Дифракционная кривая для исходного цеолита клиноптилолита приведена на Фигуре 7.

[63] Дифракционная кривая для первого препарата фрагментов водорастворимого гидролизованного клиноптилолита (Препарат №1) приведена на Фигуре 8.

[64] Дифракционная кривая для второго препарата фрагментов водорастворимого гидролизованного клиноптилолита (Препарат №2) приведена на Фигуре 9.

[65] В Таблице 4, приведенной ниже, показаны расположения пиков ДРЛ (в ангстремах) для двух разных препаратов фрагментов водорастворимого гидролизованного клиноптилолита (Препарат №1 и Препарат №2) и исходного цеолита клиноптилолита (алюмосиликат натрия от Ash Meadows, NV, полученный от St. Cloud Mining Company (Уинстон, Нью-Мексико)).

[67] Как можно увидеть в Таблице 4 и на Фигурах 8 и 9, результаты ДРЛ анализа двух препаратов фрагментов водорастворимого гидролизованного клиноптилолита (Препараты №1 и №2) были идентичными. Отмечается, что на Фигурах 8 и 9 зарегистрирован широкий горб на графике между 18° и 35° угла 2 тета, что, по-видимому, связано с обнаружением аморфных (некристаллических) фрагментов материала. Очевидно, что реакция гидролиза при получении фрагментов водорастворимого гидролизованного клиноптилолита преобразовала исходный цеолит клиноптилолит.

[68] Основываясь на данных ЖХ-МС, фрагменты водорастворимого гидролизованного клиноптилолита имеют молекулярный вес от 218 до 620 Дальтон. Молекулярная масса элементарной ячейки исходного материала цеолита клиноптилолита составляет приблизительно 474 г/моль, в тех случаях, когда отмечается, что отдельные элементарные ячейки могут варьироваться по химической композиции, особенно со связанными обменными катионами. Поэтому заряженные частицы (т.е. фрагменты водорастворимого гидролизованного клиноптилолита), разделенные с помощью жидкостной хроматографии, которые впоследствии исследовали с помощью масс-спектроскопии, по-видимому, содержат от 0,46 до 1,31 элементарных ячеек клиноптилолита. Не желая быть связанными с теорией, полагают, что фрагменты водорастворимого гидролизованного клиноптилолита содержат фрагменты элементарных ячеек, полученных из исходного цеолита клиноптилолита, в тех случаях, когда реакция гидролиза служила для фрагментации повторяющейся структурной клеточной структуры цеолита клиноптилолита в различных лабильных положениях, чтобы дать фрагменты клиноптилолита, в том числе полные элементарные ячейки, неполные единичные ячейки и полные элементарные ячейки, которые остаются связанными с остатками ранее смежных элементарных ячеек.

[69] Дифракционная кривая фрагментов водорастворимого гидролизованного клиноптилолита может обеспечить характерный признак и способ идентификации специальных продуктов гидролиза, созданных с применением настоящей технологии. Например, уникальные для фрагментов водорастворимого гидролизованного клиноптилолита пики на дифракционной кривой, которые отсутствуют в случае исходного цеолита, могут обеспечить определяющий признак фрагментов водорастворимого гидролизованного клиноптилолита. Примеры таких значений для пиков в ангстремах перечислены в Таблице 4 как 11,54, 7,61, 5,75, 3,827, 3,303, 2,874 и 1,855. Соответственно, один или несколько из этих пиков могут быть применены для определения или идентификации фрагментов водорастворимого гидролизованного клиноптилолита, полученных с помощью реакции гидролиза, описанной в данном документе, и отличают гидролизованные фрагменты клиноптилолита от исходного материала цеолитного клиноптилолита. Фрагменты водорастворимого гидролизованного клиноптилолита таким образом могут отличаться одним или более характеристическими пиками на дифракционной кривой при 11,5+/-0,1 ангстрема, 7,6+/-0,1 ангстрема, 5,8+/-0,1 ангстрема, 3,8+/-0,1 ангстрема, 3,3+/-0,1 ангстрема, 2,9+1-0,1 ангстрема и 1,9+/-0,1 ангстрема.

[70] Альтернативно или в дополнение, фрагменты водорастворимого гидролизованного клиноптилолита возможно выделить по одному или более характеристическим пикам на дифракционной кривой порошковой ДРЛ при уникальных значениях угла 2 тета, как показано на Фигурах 7 и 8 по сравнению с исходным цеолитовым материалом на Фигуре 6. Например, одно или более уникальных значений угла 2 тета (в градусах) могут обеспечить характерный признак и способ идентификации специальных продуктов гидролиза, созданных с применением настоящей технологии. Соответствующие значения угла 2 тета для пиков, отмеченных 11,54, 7,61, 5,75, 3,827, 3,303, 2,874 и 1,855, составляют 7,5°, 11°, 15°, 23°, 26°, 31° и 49°. 3начения угла 2 тета также могут быть определены со стандартным отклонением или стандартной погрешностью +/-0,1°.

[71] Иллюстративные варианты реализации изобретения предложены таким образом, чтобы это раскрытие было тщательным и полностью передавало область применения специалистам в данной области техники. Представлены многочисленные конкретные детали, такие как примеры конкретных компонентов, устройств и способов, чтобы обеспечить полное понимание вариантов реализации настоящего раскрытия. Специалистам в данной области техники будет очевидно, что конкретные детали не должны применяться, что пример вариантов реализации изобретения может быть воплощен во многих различных формах и что ни одна из них не должна толковаться с целью ограничения объема раскрытия. В некоторых иллюстративных вариантах реализации изобретения, не описаны подробно хорошо известные способы, структуры хорошо известных устройств и хорошо известные технологии. Эквивалентные изменения, модификации и вариации некоторых вариантов реализации изобретения, материалов, составов и способов могут быть сделаны в рамках настоящей технологии, с существенно схожими результатами.

Реферат

Изобретение относится к композициям фрагментов водорастворимого и биоабсорбируемого клиноптилолита. Композиция содержит водный раствор водорастворимых фрагментов гидролизованного клиноптилолита и витамин С. Композиция имеет рН в диапазоне 3,0–4,5. Фрагменты гидролизованного клиноптилолита присутствуют в количестве 0,35–0,9 мг/мл, а витамин С присутствует в количестве 3,5-6,0 мг/мл. Указанные фрагменты гидролизованного клиноптилолита получены путем гидролиза клиноптилолита цеолита при нагревании до температуры 77-79°С с перемешиванием и встряхиванием в присутствии фосфорной кислоты. Далее разделяют гидролизованый клиноптилолит на жидкую и твердую части путем сифонирования и декантирования, при этом жидкая часть сдержит водорастворимые фрагменты гидролизованного клиноптилолита. Обеспечивается композиция, пригодная для перорального введения и способная абсорбироваться в желудочно-кишечном тракте. 2 н. и 14 з.п. ф-лы, 9 ил., 4 табл.

Формула